CN118271177A - 一种2-氟-3-硝基苯甲酸的生产工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种2‑氟‑3‑硝基苯甲酸的生产工艺，涉及化学合成的技术领域，其包括步骤a：将2‑氯‑3‑硝基甲苯在催化剂的作用下，经氧化反应生成2‑氯‑3‑硝基苯甲醛，步骤b：在氟化试剂的作用下，经氯‑氟交换反应得到2‑氟‑3‑硝基苯甲醛，步骤c：在催化剂的作用下，经氧化反应得到2‑氟‑3‑硝基苯甲酸。本发明中反应的污染较小，反应条件较为温和，易于操作，适用于工业化大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成的技术领域，尤其是涉及一种2-氟-3-硝基苯甲酸的生产工艺。
背景技术
2-氟-3-硝基苯甲酸是一种重要的有机合成中间体，是BRAF抑制剂达拉非尼的主要合成原料之一，并广泛应用于苯磺酰胺噻唑类药物、喹诺酮衍生物、酪氨酸激酶等药物的合成。
传统制备2-氟-3-硝基苯甲酸的方法通常是以2-氟甲苯为原料，先经过硝化后分离邻对位产物，再用高锰酸钾或三氧化铬进行氧化得到目标产物，其邻对位产物分离困难，氧化剂的危险性较高且污染较大，收率较低。此外，利用2-氟甲苯先经三氧化铬或高锰酸钾氧化制得2-氟苯甲酸，再经硝化反应合成2-氟-3-硝基苯甲酸，反应的速率较低，反应条件苛刻，收率较低。
公开号为CN113861034A的中国专利提出了一种2-氟-3-硝基苯甲酸的制备方法，利用二异丙基氨基锂或叔丁基锂在-80℃下，2-氟硝基苯经氟邻位锂化和干冰插羰反应后，酸性水解制得目标产物2-氟-3-硝基苯甲酸。该方法使用锂试剂价格昂贵且腐蚀性强，需要严格控制进行低温反应，有机废水处理成本较高。
公开号为CN113024384A的中国专利提出了一种2-氟-3-硝基苯甲酸中间体原料的合成方法，将邻甲基苯酚经硝化反应和氯化反应生成2-氯-3-硝基甲苯，然后再经氟代反应和氧化反应制得2-氟-3-硝基苯甲酸。该方法工艺复杂，危险性高，废水难处理，不适合大规模生产。
公开号为CN114560774A的中国专利提出了一种2-氟-3-硝基苯甲酸的合成方法，以2-甲基-6-硝基苯胺为原料，经重氮化和氯化反应，生成2-氯-3-硝基甲苯，然后经过氯-氟交换反应制备得到2-氟-3-硝基甲苯，最后氧化得到目标产物。该方法同样使用高锰酸钾或重铬酸钾作为氧化剂，危险性较高且污染较大，废水难处理。
公开号为CN115322102A的中国专利提出了一种2-氯-3-硝基甲苯生产2-氟-3-硝基苯甲酸的合成方法，将2-氯-3-硝基甲苯经氯-氟交换反应和光氯化反应得到2-氟-3-硝基三氯甲苯，最后水解得到目标产物。该方法使用光氯化反应和水解反应将甲基转化为羧基，具体为使用高压汞灯和氯气进行光氯化反应，操作成本较高，同样具有危险性高，污染较大，不适合大规模生产的缺点。
针对上述技术方案，现有制备2-氟-3-硝基苯甲酸的方法存在危险性较高、污染较大等缺陷，需要开发一种绿色清洁易于工业化的生产方法。
发明内容
为了能够降低对环境的污染，本发明提供一种2-氟-3-硝基苯甲酸的生产工艺。
本发明提供一种2-氟-3-硝基苯甲酸的生产工艺，采用如下的技术方案：
一种2-氟-3-硝基苯甲酸的生产工艺，包括以下步骤：
a：将2-氯-3-硝基甲苯在催化剂的作用下，经氧化反应生成2-氯-3-硝基苯甲醛；
b：将2-氯-3-硝基苯甲醛在氟化试剂的作用下，经氯-氟交换反应得到2-氟-3-硝基苯甲醛；
c：将2-氟-3-硝基苯甲醛在催化剂的作用下，经氧化反应得到2-氟-3-硝基苯甲酸。
通过采用上述技术方案，将2-氯-3-硝基甲苯氧化为2-氯-3-硝基苯甲醛，再经氯氟交换反应和氧化反应制得目标产物，将甲苯氧化为苯甲醛，再将苯甲醛氧化为苯甲酸，相比于现有技术中利用强氧化剂直接将甲苯氧化为苯甲酸的方法，易于操作，可用于氧化反应的催化剂选择种类较多，反应条件较为温和，避免了高污染、高毒性、难制备的催化剂的使用，反应废液处理方便，有利于降低对环境的污染，适用于工业化大规模生产。
可选的，步骤c中氧化反应具体为：
将2-氟-3-硝基苯甲醛与催化剂加入有机溶剂中，滴加30%双氧水，回流3～8h，将混合物倒入水中，过滤，干燥，得到淡黄色固体2-氟-3-硝基苯甲酸；
其中，催化剂为：钨酸钠、过渡金属离子、钴铝水滑石中的一种，催化剂的用量为2-氟-3-硝基苯甲醛质量的1～7%。
通过采用上述技术方案，利用双氧水和催化剂将2-氟-3-硝基苯甲醛氧化为2-氟-3-硝基苯甲酸，相比于现有技术中利用强氧化剂直接将甲苯氧化为苯甲酸的方法，易于操作，可用于氧化反应的催化剂选择种类较多，使用上述催化剂时，反应的产率和选择性较高，催化剂绿色、清洁、易制得，反应条件较为温和，反应废液处理方便，有利于降低对环境的污染，适用于工业化大规模生产；2-氟-3-硝基苯甲酸的收率随催化剂的用量增加,但仅在一定范围内呈上升趋势，当催化剂用量过高时，容易造成过氧化氢过量分解，钨酸钠的催化活性也容易受酸性的影响而下降，进而造成2-氟-3-硝基苯甲酸的收率反而下降，因此催化剂的用量为2-氟-3-硝基苯甲醛质量的1～7%较佳，优选5%；步骤c中回流反应5h时，反应基本完全，若反应不足5h，将导致反应不彻底，反应产率低于理论值，若继续延长反应时间，生成的苯酚副产物将增加，收率随时间的增加反而有所下降，因此回流时间为3～8h较佳，优选5h。
可选的，步骤c中摩尔比为2-氟-3-硝基苯甲醛：过氧化氢=1:1.5～3。
通过采用上述技术方案，2-氟-3-硝基苯甲酸的收率并随双氧水的用量增加，但仅在一定范围内呈上升趋势，当双氧水用量过高时，副产物随之增加，结晶过滤后得到的2-氟-3-硝基苯甲酸固体颜色偏深,且纯度和熔点相较于文献值均降低，因此，摩尔比为2-氟-3-硝基苯甲醛：过氧化氢=1:1.5～3的反应收率和纯度较佳，优选1：2。
可选的，步骤c中有机溶剂为水、乙醇、乙腈、丙酮中的一种，体积比为2-氟-3-硝基苯甲醛：有机溶剂=1：1～3。
可选的，步骤c中还加入了酸性添加物，具体为对甲苯磺酸、碳酸氢钠、硫酸氢钠中的一种或两种以上的组合物，酸性添加物用量为2-氟-3-硝基苯甲醛质量的3～6%。
通过采用上述技术方案，加入酸性添加物有机酸后，有机酸易与钨酸钠和过氧化氢形成过钨酸盐配合物，进而促进反应的进行，使得苯甲酸的收率相比于加入无机酸较高，有机酸优选为对甲苯磺酸、碳酸氢钠、硫酸氢钠，优选对甲苯磺酸。
可选的，步骤c中还加入了非离子表面活性剂，具体为聚乙二醇、β-环糊精、烷基醇酰胺中的一种或两种以上的组合物，表面活性剂的用量为2-氟-3-硝基苯甲醛质量的1～7%。
通过采用上述技术方案，加入非离子表面活性剂后，表面活性剂具有一定的乳化性，有利于苯甲醛在液相中分散更均匀，从而增大了反应面积，促进反应的进行，使得苯甲酸的收率相比于仅加入钨酸钠或加入离子表面活性剂较高，非离子表面活性剂优选为聚乙二醇，聚乙二醇还可起到相转移催化剂的作用，通过络合钠离子将过氧钨酸负离子转移至有机相中反应，进一步提高生产效率。
可选的，步骤a中氧化反应具体为：将2-氯-3-硝基甲苯和催化剂加入有机溶剂中，滴入30%双氧水，45-55℃反应2-4h，反应结束后，过滤，回收催化剂，二氯甲烷萃取，洗涤有机相，干燥过滤脱溶得到淡黄色固体2-氯-3-硝基苯甲醛。
通过采用上述技术方案，利用双氧水和催化剂将2-氯-3-硝基甲苯氧化为2-氯-3-硝基苯甲醛，再经氯氟交换反应和氧化反应制得目标产物，相比于现有技术中利用强氧化剂直接将甲苯氧化为苯甲酸的方法，易于操作，可用于氧化反应的催化剂选择种类较多，双氧水参与反应较为清洁，反应条件较为温和，避免了高污染、高毒性、难制备的催化剂的使用，反应废液处理方便，有利于降低对环境的污染，适用于工业化大规模生产。
可选的，步骤a中，有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸酐、甲醇中的一种或两种以上的组合物，投料摩尔比为2-氯-3-硝基甲苯：双氧水=1：1～1.5，催化剂用量为2-氯-3-硝基甲苯质量的3～6%，体积比为2-氯-3-硝基甲苯：有机溶剂=1：1～5。
可选的，步骤a中催化剂为负载型离子液体，其制备方法为：将咪唑和3-氯丙基三乙氧基硅烷加入有机溶剂中，回流20-24h，加入三乙胺继续反应2h，回收溶剂，将剩余固体与1-氯己烷加入有机溶剂中，回流10-14h，回收溶剂，将剩余固体与过渡金属改性分子筛M-ZSM-5加入有机溶剂中，回流20-24h，回收溶剂，将剩余固体与氯离子化合物加入乙腈中回流20-24h，过滤,干燥，得到负载型离子液体催化剂；
其中，过渡金属为钴或铁，氯离子化合物为氯化铜或氯化亚锡，有机溶剂为乙醇、丙酮、氯仿、正己烷中的一种或两种以上的组合物。
通过采用上述技术方案，采用过渡金属改性分子筛负载型咪唑离子液体作为催化体系，在温和的条件下，双氧水液相控制氧化制备苯甲醛，甲苯的转化率和苯甲醛的收率均较高，催化剂制备方便，稳定性好，产物和催化剂分离简单，可循环使用，反应体系绿色高效、反应条件温和，反应废液处理方便，有利于降低对环境的污染，适用于工业化大规模生产。
可选的，步骤b具体为：将2-氯-3-硝基苯甲醛和氟化钾加入DMF中，150℃反应4h，回收DMF，在剩余固体中加入二氯甲烷，洗涤，干燥，提纯得到淡黄色固体2-氟-3-硝基苯甲醛。
综上所述，本发明包括以下至少一种有益技术效果：
1.通过利用双氧水和催化剂将2-氯-3-硝基甲苯氧化为2-氯-3-硝基苯甲醛，再经氯氟交换反应和氧化反应制得目标产物，将甲苯氧化为苯甲醛，再将苯甲醛氧化为苯甲酸，相比于现有技术中利用强氧化剂直接将甲苯氧化为苯甲酸的方法，易于操作，可用于氧化反应的催化剂选择种类较多，催化剂绿色、清洁、易制得，反应条件较为温和，避免了高污染、高毒性、难制备的催化剂的使用，反应废液处理方便，有利于降低对环境的污染，适用于工业化大规模生产。
2.通过使用双氧水作为步骤c的氧化剂，使用钨酸钠或过渡金属离子等物质作为催化剂，将2-氟-3-硝基苯甲醛进行氧化得到2-氟-3-硝基苯甲酸，相比于现有技术中利用强氧化剂如高锰酸钾等直接将甲苯氧化为苯甲酸的方法，易于操作，使用上述氧化剂和催化剂时，反应的产率和选择性较高，催化剂绿色、清洁、易制得，反应条件较为温和，反应废液处理方便，有利于降低对环境的污染，适用于工业化大规模生产。
3.通过加入酸性添加物有机酸，有机酸易与钨酸钠和过氧化氢形成过钨酸盐配合物，进而促进反应的进行，使得苯甲酸的收率相比于加入无机酸较高，有机酸优选为对甲苯磺酸、碳酸氢钠、硫酸氢钠，优选对甲苯磺酸。
4.通过加入非离子表面活性剂后，表面活性剂具有一定的乳化性，有利于苯甲醛在液相中分散更均匀，从而增大了反应面积，促进反应的进行，使得苯甲酸的收率相比于仅加入钨酸钠或加入离子表面活性剂较高，非离子表面活性剂优选为聚乙二醇，聚乙二醇还可起到相转移催化剂的作用，通过络合钠离子将过氧钨酸负离子转移至有机相中反应，进一步提高生产效率。
5.通过采用过渡金属改性分子筛负载型咪唑离子液体作为催化体系，在温和的条件下，双氧水液相控制氧化制备苯甲醛，甲苯的转化率和苯甲醛的收率均较高，催化剂制备方便，稳定性好，产物和催化剂分离简单，可循环使用，反应体系绿色高效、反应条件温和，反应废液处理方便，有利于降低对环境的污染，适用于工业化大规模生产。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步详细说明。
一种2-氟-3-硝基苯甲酸的生产工艺，包括以下步骤：
a：将2-氯-3-硝基甲苯和催化剂负载型离子液体加入有机溶剂中，滴入30%双氧水，45-55℃反应2-4h，反应结束后，过滤，回收催化剂，二氯甲烷萃取，洗涤有机相，干燥过滤脱溶得到淡黄色固体2-氯-3-硝基苯甲醛；
其中，有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸酐、甲醇中的一种或两种以上的组合物，投料摩尔比为2-氯-3-硝基甲苯：双氧水=1：1～1.5，催化剂用量为2-氯-3-硝基甲苯质量的3～6%，体积比为2-氯-3-硝基甲苯：有机溶剂=1：1～5；
催化剂负载型离子液体的制备方法为：将咪唑和3-氯丙基三乙氧基硅烷加入有机溶剂中，回流20-24h，加入三乙胺继续反应2h，回收溶剂，将剩余固体与1-氯己烷加入有机溶剂中，回流10-14h，回收溶剂，将剩余固体与过渡金属改性分子筛M-ZSM-5加入有机溶剂中，回流20-24h，回收溶剂，将剩余固体与氯离子化合物加入乙腈中回流20-24h，过滤,干燥，得到负载型离子液体催化剂；
其中，过渡金属为钴或铁，氯离子化合物为氯化铜或氯化亚锡，有机溶剂为乙醇、丙酮、氯仿、甲苯、正己烷中的一种或两种以上的组合物。
b：将2-氯-3-硝基苯甲醛和氟化钾加入DMF中，150℃反应4h，回收DMF，在剩余固体中加入二氯甲烷，洗涤，干燥，提纯得到淡黄色固体2-氟-3-硝基苯甲醛。
c：将2-氟-3-硝基苯甲醛与催化剂、酸性添加物、非离子表面活性剂加入有机溶剂中，滴加30%双氧水，回流3～8h，将混合物倒入水中，过滤，干燥，得到淡黄色固体2-氟-3-硝基苯甲酸；
其中，催化剂为：钨酸钠、过渡金属离子、钴铝水滑石中的一种，质量比为2-氟-3-硝基苯甲醛：催化剂：酸性添加物：表面活性剂=100：1～7：3～6：1～7，摩尔比为2-氟-3-硝基苯甲醛：过氧化氢=1:1.5～3，有机溶剂为水、乙醇、乙腈、丙酮中的一种，体积比为2-氟-3-硝基苯甲醛：有机溶剂=1：1～3，酸性添加物具体为对甲苯磺酸、碳酸氢钠、硫酸氢钠中的一种或两种以上的组合物，非离子表面活性剂具体为聚乙二醇、β-环糊精、烷基醇酰胺中的一种或两种以上的组合物。
（1）2-氯-3-硝基苯甲醛的制备：
实施例1：催化剂负载型离子液体的制备：将6.8g咪唑和24g 3-氯丙基三乙氧基硅烷加入300mL丙酮中，回流20h，回收溶剂，将剩余固体加入200mL丙酮中，回流12h，回收溶剂，将剩余固体与10g金属钴改性分子筛Co-ZSM-5加入150mL丙酮中，回流24h，回收溶剂，将剩余固体与0.02g氯化铜加入100mL乙腈中回流24h，过滤，干燥，得到负载型咪唑氯化铜盐离子液体催化剂Co-ZSM-5-CuCl3。
将5.0g 2-氯-3-硝基甲苯和0.02g催化剂Co-ZSM-5-CuCl3加入20mL乙酸酐中，滴入0.03mol 30%双氧水，50℃反应3h，反应结束倒入冰水中，过滤，回收催化剂，二氯甲烷萃取，2%碳酸氢钠洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，脱溶得到4.0g淡黄色固体2-氯-3-硝基苯甲醛，收率74%。
实施例2：催化剂负载型离子液体的制备：将6.8g咪唑和24g 3-氯丙基三乙氧基硅烷加入300mL丙酮中，回流20h，加入1mol三乙胺继续反应2h，回收溶剂，将剩余固体与0.2mol 1-氯己烷加入200mL丙酮中，回流12h，回收溶剂，将剩余固体与10g金属钴改性分子筛Co-ZSM-5加入150mL丙酮中，回流24h，回收溶剂，将剩余固体与0.02g氯化亚锡加入100mL乙腈中回流24h，过滤，干燥，得到负载型咪唑氯化亚锡盐离子液体催化剂Co-ZSM-5-SnCl3。
将5.0g 2-氯-3-硝基甲苯和0.02g催化剂Co-ZSM-5-CuCl3加入20mL乙酸酐中，滴入0.03mol 30%双氧水，50℃反应3h，反应结束倒入冰水中，过滤，回收催化剂，二氯甲烷萃取，2%碳酸氢钠洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，脱溶得到4.3g淡黄色固体2-氯-3-硝基苯甲醛，收率79.5%。
实施例3：催化剂负载型离子液体的制备：将6.8g咪唑和24g 3-氯丙基三乙氧基硅烷加入300mL正己烷中，回流24h，加入1mol三乙胺继续反应2h，回收溶剂，将剩余固体加入200mL正己烷中，回流12h，回收溶剂，将剩余固体与10g金属铁改性分子筛Fe-ZSM-5加入150mL正己烷中，回流24h，回收溶剂，将剩余固体与0.02g氯化铜加入100mL乙腈中回流24h，过滤，干燥，得到负载型咪唑氯化铜盐离子液体催化剂Fe-ZSM-5-CuCl3。
将5.0g 2-氯-3-硝基甲苯和0.02g催化剂Fe-ZSM-5-CuCl3加入20mL乙酸乙酯中，滴入0.03mol 30%双氧水，50℃反应3h，反应结束倒入冰水中，过滤，回收催化剂，二氯甲烷萃取，2%碳酸氢钠洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，脱溶得到4.2g淡黄色固体2-氯-3-硝基苯甲醛，收率77.7%。
由实施例1、实施例2和实施例3可知，采用过渡金属改性分子筛负载型咪唑离子液体作为催化体系，在温和的条件下，双氧水液相控制氧化制备苯甲醛，甲苯的转化率和苯甲醛的收率均较高，催化剂制备方便，稳定性好，产物和催化剂分离简单，可循环使用，反应体系绿色高效、反应条件温和，反应废液处理方便，有利于降低对环境的污染，适用于工业化大规模生产。
（2）2-氟-3-硝基苯甲醛的制备：
实施例4：将15.0g 2-氟-3-硝基苯甲醛加入75mLDMF中，加入10.0g氟化钾，150℃加热4h，减压蒸馏除去DMF，将剩余固体加入二氯甲烷中，用水洗涤，干燥，提纯得到11.4g淡黄色固体2-氟-3-硝基苯甲醛，收率83%。
实施例5：将15.0g 2-氟-3-硝基苯甲醛加入75mLDMF中，加入8.0g氟化钾，150℃加热4h，减压蒸馏除去DMF，将剩余固体加入二氯甲烷中，用水洗涤，干燥，提纯得到10.5g淡黄色固体2-氟-3-硝基苯甲醛，收率77%。
（3）2-氟-3-硝基苯甲醛的制备：
实施例6：将8.0g 2-氟-3-硝基苯甲醛与0.15g催化剂钨酸钠加入20mL水中，滴加12.5mL 30%双氧水，回流5h，冷却，将混合物倒入水中，过滤，干燥，得到5.8g淡黄色固体2-氟-3-硝基苯甲酸，收率66%。
实施例7：将8.0g 2-氟-3-硝基苯甲醛与0.15g催化剂过渡金属离子硫酸铜加入20mL乙腈中，滴加12.5mL 30%双氧水，回流5h，将混合物倒入水中，过滤，干燥，得到5.1g淡黄色固体2-氟-3-硝基苯甲酸，收率57%。
实施例8：将8.0g 2-氟-3-硝基苯甲醛与0.15g催化剂钨酸钠、0.15g酸性添加物硫酸氢钠加入20mL丙酮中，滴加12.5mL 30%双氧水，回流5h，将混合物倒入水中，过滤，干燥，得到7.1g淡黄色固体2-氟-3-硝基苯甲酸，收率81%。
实施例9：将8.0g 2-氟-3-硝基苯甲醛与0.4g催化剂钨酸钠、0.15g酸性添加物硫酸氢钠加入20mL丙酮中，滴加12.5mL 30%双氧水，回流5h，将混合物倒入水中，过滤，干燥，得到6.9g淡黄色固体2-氟-3-硝基苯甲酸，收率78.8%。
由实施例8和实施例9对比可知，2-氟-3-硝基苯甲酸的收率随催化剂的用量增加,但仅在一定范围内呈上升趋势，当催化剂用量过高时，容易造成过氧化氢过量分解，钨酸钠的催化活性也容易受酸性的影响而下降，进而造成2-氟-3-硝基苯甲酸的收率反而下降，因此催化剂的用量为2-氟-3-硝基苯甲醛质量的1～7%较佳，优选5%。
实施例10：将8.0g 2-氟-3-硝基苯甲醛与0.15g催化剂钨酸钠、0.15g酸性添加物硫酸氢钠加入20mL丙酮中，滴加15mL 30%双氧水，回流5h，将混合物倒入水中，过滤，干燥，得到7.0g淡黄色固体2-氟-3-硝基苯甲酸，收率79.9%，纯度较实施例8降低。
由实施例8和实施例10对比可知，2-氟-3-硝基苯甲酸的收率随双氧水的用量增加，但仅在一定范围内呈上升趋势，当双氧水用量过高时，副产物随之增加，结晶过滤后得到的2-氟-3-硝基苯甲酸固体颜色偏深,且纯度和熔点相较于文献值均降低，因此摩尔比为2-氟-3-硝基苯甲醛：过氧化氢=1:1.5～3的反应收率和纯度较佳，优选1：2。
实施例11：将8.0g 2-氟-3-硝基苯甲醛与0.15g催化剂钨酸钠、0.15g酸性添加物硫酸氢钠加入20mL丙酮中，滴加12.5mL 30%双氧水，回流8h，将混合物倒入水中，过滤，干燥，得到6.7g淡黄色固体2-氟-3-硝基苯甲酸，收率76.5%。
由实施例8和实施例11对比可知，步骤c中回流反应5h时，反应基本完全，若反应不足5h，将导致反应不彻底，反应产率低于理论值，若继续延长反应时间，生成的苯酚副产物将增加，收率随时间的增加反而有所下降，因此回流时间为3～8h较佳，优选5h。
实施例12：将8.0g 2-氟-3-硝基苯甲醛与0.15g催化剂钨酸钠、0.15g酸性添加物对甲苯磺酸加入20mL丙酮中，滴加12.5mL 30%双氧水，回流5h，将混合物倒入水中，过滤，干燥，得到7.4g淡黄色固体2-氟-3-硝基苯甲酸，收率84.5%。
由实施例8和实施例12对比可知，加入酸性添加物有机酸后，有机酸易与钨酸钠和过氧化氢形成过钨酸盐配合物，进而促进反应的进行，使得苯甲酸的收率相比于加入无机酸较高，有机酸优选为对甲苯磺酸、碳酸氢钠、硫酸氢钠，优选对甲苯磺酸。
实施例13：将8.0g 2-氟-3-硝基苯甲醛与0.15g催化剂钨酸钠、酸性添加物碳酸氢钠、非离子表面活性剂聚乙二醇加入20mL丙酮中，滴加12.5mL 30%双氧水，回流5h，将混合物倒入水中，过滤，干燥，得到7.8g淡黄色固体2-氟-3-硝基苯甲酸，收率89%。
实施例14：将8.0g 2-氟-3-硝基苯甲醛与0.15g催化剂钨酸钠、酸性添加物碳酸氢钠、非离子表面活性剂β-环糊精加入20mL丙酮中，滴加12.5mL 30%双氧水，回流5h，将混合物倒入水中，过滤，干燥，得到8.0g淡黄色固体2-氟-3-硝基苯甲酸，收率91%。
通过加入非离子表面活性剂后，表面活性剂具有一定的乳化性，有利于苯甲醛在液相中分散更均匀，从而增大了反应面积，促进反应的进行，使得苯甲酸的收率相比于仅加入钨酸钠或加入离子表面活性剂较高，非离子表面活性剂优选为聚乙二醇，聚乙二醇还可起到相转移催化剂的作用，通过络合钠离子将过氧钨酸负离子转移至有机相中反应，进一步提高生产效率。
本发明一种2-氟-3-硝基苯甲酸的生产工艺的实施原理为：
采用过渡金属改性分子筛负载型咪唑离子液体作为催化体系，在温和的条件下，双氧水液相控制氧化制备苯甲醛，甲苯的转化率和苯甲醛的收率均较高，催化剂制备方便，稳定性好，产物和催化剂分离简单，可循环使用，反应体系绿色高效、反应条件温和，反应废液处理方便，有利于降低对环境的污染，适用于工业化大规模生产。
2-氟-3-硝基苯甲酸的收率随双氧水的用量增加，但仅在一定范围内呈上升趋势，当双氧水用量过高时，副产物随之增加，结晶过滤后得到的2-氟-3-硝基苯甲酸固体颜色偏深,且纯度和熔点相较于文献值均降低，因此，摩尔比为2-氟-3-硝基苯甲醛：过氧化氢=1:1.5～3的反应收率和纯度较佳，优选1：2。
2-氟-3-硝基苯甲酸的收率随催化剂的用量增加,但仅在一定范围内呈上升趋势，当催化剂用量过高时，容易造成过氧化氢过量分解，钨酸钠的催化活性也容易受酸性的影响而下降，进而造成2-氟-3-硝基苯甲酸的收率反而下降，因此催化剂的用量为2-氟-3-硝基苯甲醛质量的1～7%较佳，优选5%。
步骤c中回流反应5h时，反应基本完全，若反应不足5h，将导致反应不彻底，反应产率低于理论值，若继续延长反应时间，生成的苯酚副产物将增加，收率随时间的增加反而有所下降，因此回流时间为3～8h较佳，优选5h。
加入酸性添加物有机酸后，有机酸易与钨酸钠和过氧化氢形成过钨酸盐配合物，进而促进反应的进行，使得苯甲酸的收率相比于加入无机酸较高，有机酸优选为对甲苯磺酸、碳酸氢钠、硫酸氢钠，优选对甲苯磺酸。
加入非离子表面活性剂后，表面活性剂具有一定的乳化性，有利于苯甲醛在液相中分散更均匀，从而增大了反应面积，促进反应的进行，使得苯甲酸的收率相比于仅加入钨酸钠或加入离子表面活性剂较高，非离子表面活性剂优选为聚乙二醇，聚乙二醇还可起到相转移催化剂的作用，通过络合钠离子将过氧钨酸负离子转移至有机相中反应，进一步提高生产效率。
以上均为本发明的较佳实施例，并非依此限制本发明的保护范围，故：凡依本发明的结构、形状、原理所做的等效变化，均应涵盖于本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种2-氟-3-硝基苯甲酸的生产工艺，其特征在于，包括以下步骤：
a：将2-氯-3-硝基甲苯在催化剂的作用下，经氧化反应生成2-氯-3-硝基苯甲醛；
b：将2-氯-3-硝基苯甲醛在氟化试剂的作用下，经氯-氟交换反应得到2-氟-3-硝基苯甲醛；
c：将2-氟-3-硝基苯甲醛在催化剂的作用下，经氧化反应得到2-氟-3-硝基苯甲酸。
2.根据权利要求1所述的一种2-氟-3-硝基苯甲酸的生产工艺，其特征在于，步骤c中氧化反应具体为：
将2-氟-3-硝基苯甲醛与催化剂加入有机溶剂中，滴加30%双氧水，回流3～8h，将混合物倒入水中，过滤，干燥，得到淡黄色固体2-氟-3-硝基苯甲酸；
其中，催化剂为：钨酸钠、过渡金属离子、钴铝水滑石中的一种，催化剂的用量为2-氟-3-硝基苯甲醛质量的1～7%。
3.根据权利要求2所述的一种2-氟-3-硝基苯甲酸的生产工艺，其特征在于：步骤c中摩尔比为2-氟-3-硝基苯甲醛：过氧化氢=1:1.5～3。
4.根据权利要求2所述的一种2-氟-3-硝基苯甲酸的生产工艺，其特征在于：步骤c中有机溶剂为水、乙醇、乙腈、丙酮中的一种，体积比为2-氟-3-硝基苯甲醛：有机溶剂=1：1～3。
5.根据权利要求2所述的一种2-氟-3-硝基苯甲酸的生产工艺，其特征在于：步骤c中还加入了酸性添加物，具体为对甲苯磺酸、碳酸氢钠、硫酸氢钠中的一种或两种以上的组合物，酸性添加物用量为2-氟-3-硝基苯甲醛质量的3～6%。
6.根据权利要求2所述的一种2-氟-3-硝基苯甲酸的生产工艺，其特征在于：步骤c中还加入了非离子表面活性剂，具体为聚乙二醇、β-环糊精、烷基醇酰胺中的一种或两种以上的组合物，表面活性剂的用量为2-氟-3-硝基苯甲醛质量的1～7%。
7.根据权利要求1所述的一种2-氟-3-硝基苯甲酸的生产工艺，其特征在于，步骤a中氧化反应具体为：将2-氯-3-硝基甲苯和催化剂加入有机溶剂中，滴入30%双氧水，45-55℃反应2-4h，反应结束后，过滤，回收催化剂，二氯甲烷萃取，洗涤有机相，干燥过滤脱溶得到淡黄色固体2-氯-3-硝基苯甲醛。
8.根据权利要求7所述的一种2-氟-3-硝基苯甲酸的生产工艺，其特征在于：步骤a中，有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸酐、甲醇中的一种或两种以上的组合物，投料摩尔比为2-氯-3-硝基甲苯：双氧水=1：1～1.5，催化剂用量为2-氯-3-硝基甲苯质量的3～6%，体积比为2-氯-3-硝基甲苯：有机溶剂=1：1～5。
9.根据权利要求7所述的一种2-氟-3-硝基苯甲酸的生产工艺，其特征在于：步骤a中催化剂为负载型离子液体，其制备方法为：将咪唑和3-氯丙基三乙氧基硅烷加入有机溶剂中，回流20-24h，加入三乙胺继续反应2h，回收溶剂，将剩余固体与1-氯己烷加入有机溶剂中，回流10-14h，回收溶剂，将剩余固体与过渡金属改性分子筛M-ZSM-5加入有机溶剂中，回流20-24h，回收溶剂，将剩余固体与氯离子化合物加入乙腈中回流20-24h，过滤,干燥，得到负载型离子液体催化剂；
其中，过渡金属为钴或铁，氯离子化合物为氯化铜或氯化亚锡，有机溶剂为乙醇、丙酮、氯仿、正己烷中的一种或两种以上的组合物。
10.根据权利要求1所述的一种2-氟-3-硝基苯甲酸的生产工艺，其特征在于，步骤b具体为：将2-氯-3-硝基苯甲醛和氟化钾加入DMF中，150℃反应4h，回收DMF，将剩余固体加入二氯甲烷中，洗涤，干燥，提纯得到淡黄色固体2-氟-3-硝基苯甲醛。
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|---|---|---|---|---|
| CN102753549A (zh) * | 2009-12-23 | 2012-10-24 | 普莱希科公司 | 用于激酶调节的化合物和方法及其适应症 |
| CN114560774A (zh) * | 2020-11-27 | 2022-05-31 | 瑞博(杭州)医药科技有限公司 | 一种2-氟-3-硝基苯甲酸的合成方法 |
Patent Citations (2)
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