CN118146098A - 一种和厚朴酚碳酸酯衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药领域，具体涉及一种和厚朴酚碳酸酯衍生物及其制备方法和应用。该衍生物为式（Ⅰ）化合物，式中，R1和R2各自独立地选自C4烷基、C5烷基或C6烷基；该制备方法包括：将和厚朴酚与氯甲酸酯在碱条件下反应制备式（Ⅰ）化合物。该衍生物作为和厚朴酚的前药不仅显著提高了生物利用度，还显著延长半衰期，在血浆中有较好的稳定性，释放出的和厚朴酚更有利于在疾病部位积累和渗透，药物综合性能优异，为和厚朴酚药物提供了新的更优的选择。

Description

一种和厚朴酚碳酸酯衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，特别涉及一种和厚朴酚碳酸酯衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
和厚朴酚(Honokiol)，化学式为C18H18O2，化学名为3',5-二-2-丙烯基-1,1'-联苯-2,4'-二酚，具有明显的、持久的中枢性肌肉松弛，中枢神经抑制作用，抗炎，抗菌，抗病原微生物，抗溃疡，抗氧化，抗衰老，抗肿瘤，降低胆固醇等药理作用，用于治疗急性肠炎.细菌性或阿米巴痢疾.慢性胃炎等。临床上主要用作消除胸腹满闷、镇静中枢神经、运动员肌肉松弛、抗真菌、抗溃疡等药。根据现有报道和厚朴酚新的医药用途还可拓展到精神类疾病。但和厚朴酚因其生物利用度低，药物研发时为了提高其临床疗效，需要制备成复杂的特殊制剂，对制剂工艺要求高；同时和厚朴酚半衰期短，临床给药次数频繁，限制了其医药应用范围。
前药(Prodrug)是指一类在体外无活性或活性较小，在体内经一个或多个步骤的酶和/或化学种类的生物转化，释放出活性物质而产生药理作用的化合物，又称为生物可逆性药物。前药是一种很有用的药物设计方法，广泛应用于多种药物分子的设计中。许多药物以前药的形式给予，与潜在的活性组分相比，所述前药表现出改善的生物利用度，例如改善的物理化学性质，更具体地说是溶解度、主动或被动吸收性质或组织特异性分布。通常通过前药残基改善潜在活性组分的性质，且为了达到最佳的作用曲线，根据活性组份的性质、适应症、作用靶点与给药途径等特点，设计合理的前药残基以及理想的释放机制是十分必要的。现有技术已报道采用和厚朴酚前药提高和厚朴酚的半衰期，比如邸静发表的文献《白藜芦醇纳米粒与和厚朴酚前药纳米粒的制备及体内外研究》公开了HK-己酸酯前药：
，HK-葵酸酯前药：，其中HK-葵酸酯前药纳米粒转化出的HK（和厚朴酚）半衰期为2.97h，相对HK纳米粒中HK的半衰期（2.18h）有所提高，但提高程度有限，亟需开发新的和厚朴酚前药，以提高和厚朴酚生物利用度及半衰期。
发明内容
本发明的目的在于提供一种高生物利用度、长半衰期的和厚朴酚碳酸酯衍生物及其制备方法和应用。
本发明提供一种如式（Ⅰ）所示的化合物：
，
式中，R1和R2各自独立地选自C4烷基、C5烷基或C6烷基。
优选地，所述R1和R2各自独立地选自正丁基、正戊基或正己基。
更优选地，所述化合物为：
、/>或。
本发明还提供一种上述化合物的制备方法，包括：
将和厚朴酚与氯甲酸酯在碱条件下反应制备式（Ⅰ）化合物。
优选地，所述氯甲酸酯包括氯甲酸正丁酯、氯甲酸正戊酯或氯甲酸正己酯，更优选氯甲酸正丁酯。
优选地，所述和厚朴酚、氯甲酸酯和碱的摩尔比为1:(2.5～3.0):(3.0～3.5)，更优选1:2.5:3.0。
优选地，所述反应的溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种或两种以上，更优选N,N-二甲基甲酰胺。
优选地，所述碱包括碳酸钾、三乙胺、叔丁醇钠中的一种或两种以上，更优选碳酸钾。
优选地，所述反应温度为40℃~70℃，更优选50℃~60℃，反应时间为5h~11h，更优选5~8h。
本发明还提供一种上述式（Ⅰ）化合物在制备治疗肿瘤药物中的用途。
所述肿瘤包括但不限于肺癌、乳腺癌、脑部原发性肿瘤、转移性肿瘤、颅内脓肿、脑膜瘤、黑色素瘤、结肠癌、腺癌、肝癌或脑胶质瘤。
本发明若无特殊说明，生物利用度是指绝对生物利用度。
本发明的有益效果如下：
本发明和厚朴酚碳酸酯衍生物作为和厚朴酚的前药不仅显著提高了生物利用度，还显著延长半衰期，在血浆中有较好的稳定性，释放出的和厚朴酚更有利于在疾病部位积累和渗透，药物综合性能优异，为和厚朴酚药物提供了新的更优的选择。
和厚朴酚碳酸酯衍生物制备方法简单，收率和纯度高，适于工业化生产。
附图说明
图1为本发明和厚朴酚碳酸丁酯衍生物的反应路线图。
图2为实施例2制备的和厚朴酚碳酸丁酯衍生物的HPLC检测图。
图3为实施例2制备的和厚朴酚碳酸丁酯衍生物的1HNMR检测图。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明进行更详细的说明。以下实施例是为了示例性地对本发明进行说明，不用于限定本发明的范围。
在本发明实施例中，若无特殊说明，所有原料组分均为本领域技术人员熟知的市售产品；在本发明实施例中，若未具体指明，所用的技术手段均为本领域技术人员所熟知的常规手段。
本发明采用和厚朴酚与氯甲酸正丁酯进行反应纯化制备和厚朴酚碳酸丁酯衍生物，反应式如图1所示。
本发明的纯度是经HPLC测试得到。
本发明实施例涉及的BALB/c雄性小鼠来源于成都达硕实验动物有限公司，和厚朴酚来源于成都金瑞基业生物科技有限公司。
实施例1
本实施例提供一种和厚朴酚碳酸丁酯衍生物的制备方法，包括如下步骤：
将和厚朴酚5.0g (18.77mmol)投入25ml N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌溶清，加入碳酸钾9.1g（65.7mmol），滴加氯甲酸正丁酯7.7g(56.31mmol)，升温50-60℃反应5h，TLC监控原料反应完毕，滴加水75ml淬灭反应，乙酸乙酯萃取产物（20ml/次*3次），经20ml水洗，20ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，20ml饱和盐水洗涤，有机相经硫酸钠干燥后过滤浓缩得到无色油状物7.14g。纯度：99.17%，收率：81.56%。
实施例2
本实施例提供一种和厚朴酚碳酸丁酯衍生物的制备方法，包括如下步骤：
将和厚朴酚100.0g (375.46mmol)投入500ml N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌溶清，加入碳酸钾156.2g（1.13mol）控温40-50℃滴加氯甲酸正丁酯128.2g(938.65mmol)反应8h，TLC监控原料反应完毕，滴加1.5L水淬灭反应，乙酸乙酯萃取产物（400ml/次*3次），合并有机相用400ml水洗涤，用400ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，400ml饱和盐水洗涤，有机相经硫酸钠干燥过滤浓缩得到无色油状物144.5g。经HPLC测得纯度：99.298%，如图2所示；收率：82.48%。
如图3所示，1H NMR(400MHz,CDCl3 )：0.92-0.95(3H)，1.00-1.04(3H)，1.30-1.38(2H)，1.48-1.53(2H)，1.56-1.63(2H)，1.74-1.82(2H)，3.41-3.47(4H)，4.09-4.12(2H)，4.29-4.32(2H)，5.10-5.19(4H)，5.93-6.05(2H)，7.16-7.25(4H)，7.35-7.37(2H)。
实施例3
本实施例提供一种和厚朴酚碳酸丁酯衍生物的制备方法，包括如下步骤：
将和厚朴酚5.0g(18.77mmol)投入25ml四氢呋喃中，搅拌溶清，加入三乙胺5.7g（56.31mmol），滴加氯甲酸正丁酯6.4g(46.93mmol)，升温50-60℃反应6h，TLC监控原料反应完毕，滴加水75ml淬灭反应，乙酸乙酯萃取产物（20ml/次*3次），经20ml水洗，20ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，20ml饱和盐水洗涤，有机相经硫酸钠干燥后过滤浓缩得到无色油状物6.85g。纯度：99.05%，收率：78.20%。
实施例4
通过BALB/c小鼠静脉给药（17.518 mg/kg）（与10mg/kg和厚朴酚同摩尔数）和灌胃给药（17.518 mg/kg）（与10mg/kg和厚朴酚同摩尔数），考察和厚朴酚碳酸丁酯衍生物（取实施例1制备得到的和厚朴酚碳酸丁酯衍生物）的药代动力学情况。
通过BALB/c小鼠静脉给药（10 mg·kg-1）和灌胃给药（10 mg·kg-1），考察和厚朴酚的药代动力学情况。
称量5 mg的和厚朴酚碳酸丁酯衍生物，加30 µLDMSO溶解，再加注射用氯化钠溶液，配成1 mg·mL-1的化合物溶液，待给药用。
称量3 mg的HK（和厚朴酚）化合物，加30 µLDMSO溶解，再加注射用氯化钠溶液，配成1 mg·mL-1的HK化合物溶液，待给药用。
称量HK对照品约10 mg加入甲醇稀释至1 mg·ml-1得和厚朴酚储备液。
具体实验过程如下：
一、样品采集
将12只BALB/c雄性小鼠（体重约25g）分成四组，每组3只，第1组：静脉给药和厚朴酚碳酸丁酯衍生物，第2组：灌胃给药和厚朴酚碳酸丁酯衍生物，第3组：静脉给药和厚朴酚，第4组：灌胃给药和厚朴酚，给药后5 min、15 min、30 min、1 h、2 h、4 h、6 h、8 h、10 h和24h采集约0.05 mL血液，将收集的血液3500 rpm化合物离心15 min，收集上清血浆，-40 ℃冻存待测。
二、样品测定
1.标准溶液的配制
用移液枪准确吸取一定量的和厚朴酚储备液（1 mg·ml-1），用甲醇稀释至浓度分别为10 ng·ml-1，30 ng·ml-1，100 ng·ml-1，300 ng·ml-1，1000 ng·ml-1，3000 ng·ml-1的和厚朴酚（HK）标准品混合溶液。
2.流动相及洗针液的配制
A相：0.1 % 甲酸水（v/v），
B相：乙腈，
洗针液：90%甲醇水。
3.标准曲线的建立
取9 µL空白血浆于各个EP管中，分别加入1 µL上述“标准溶液的配制”项下各浓度的和厚朴酚标准品混合溶液，涡旋混匀，加入40 µL乙腈沉淀蛋白，涡旋30 s，于13000 rpm离心15 min，取上清装进样瓶待测。得到和厚朴酚理论浓度分别为1 ng·ml-1，3 ng·ml-1，10 ng·ml-1，30 ng·ml-1，100 ng·ml-1，300 ng·ml-1。
4.血浆样品的制备
采集的血浆样品经室温解冻后，涡旋混合均匀。取10 µL血浆于各个EP管中，加入40 µL乙腈沉淀蛋白，涡旋30 s，于13000 rpm离心15 min，取上清装进样瓶待测。
5.样品测定方法
5.1液相条件
流速 0.6 mL·min-1；样品室温度：15 °C；柱温：35 ℃；平衡时间1 min，进样1uL。色谱柱：ACQUITY UPLC®BEH C18 1.7um, 2.1×100mm column，梯度洗脱如表1所示。
表1.液相条件
5.2质谱参数
电喷雾离子化（ESI）方式，检测离子为负离子；毛细管电压-4.5 kV，离子源温度500 ℃，去簇电压（DP）为-100 V。采用多级反应检测模式（MRM）模式，测定HK，其对应的监测离子对和碰撞能量如表2所示。
表2. HK的质谱参数
6.实验结果
实测和厚朴酚碳酸丁酯衍生物静脉给药和灌胃给药后血浆中和厚朴酚浓度与时间（c-t）的数据，如表3所示。
表3. 和厚朴酚碳酸丁酯衍生物给药后血浆中和厚朴酚的c-t数据
和厚朴酚碳酸丁酯衍生物灌胃、静脉给药数据DAS 2.0软件处理结果如表4、表5所示，名词解释见表6。
表4. 和厚朴酚碳酸丁酯衍生物灌胃给药结果
表5. 和厚朴酚碳酸丁酯衍生物静脉给药结果
表6.名词解释
实测和厚朴酚静脉给药和灌胃给药后血浆中和厚朴酚浓度与时间（c-t）的数据，如表7所示。
表7.和厚朴酚给药后血浆中和厚朴酚的c-t数据
和厚朴酚灌胃、静脉给药数据DAS 2.0软件处理结果如表8、表9所示，名词解释见表6。
表8.和厚朴酚灌胃给药结果
表9.和厚朴酚静脉给药结果
结果分析：
依据CDE的《化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》2005版，绝对生物利用度（F）值其公式为：
F= AUCpo · Div / AUCiv ·Dpo ×100%（AUCpo：灌胃药时曲线下面积，AUCiv：静脉药时曲线下面积，Div：静脉给药浓度，Dpo：灌胃给药浓度）。
和厚朴酚碳酸丁酯衍生物的F=（35.70*10）/（84.91*10）*100%=42.04%。
和厚朴酚的F=（39.33*10）/（2451.936*10）*100%=1.6%。
和厚朴酚碳酸丁酯衍生物和和厚朴酚生物利用度、半衰期对比如表10所示。
表10.生物利用度和半衰期的对比
由表10可知，和厚朴酚碳酸丁酯衍生物的生物利用度高于和厚朴酚，不同给药情况下半衰期大于和厚朴酚。
实施例5
本发明化合物不仅显著提高了和厚朴酚生物利用度和半衰期，发明人还意外地发现本发明化合物（特别是实施例1中和厚朴酚碳酸丁酯衍生物）相比其他衍生物（如和厚朴酚二乙酸酯衍生物）具有优异的血浆稳定性。具体实验过程如下：
1.和厚朴酚二乙酸酯衍生物的制备方法
和厚朴酚二乙酸酯衍生物合成路线如下所示：
制备过程：取和厚朴酚（5.0g），加入二氯甲烷25ml溶解，加入三乙胺5.7g（3.0eq），控温0℃左右滴加醋酸酐4.8g（2.5eq），滴毕25℃反应4h，原料反应完全，滴加20ml水淬灭反应，分液，水相加入二氯甲烷25ml萃取产物，分液、合并有机相用20ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，20ml饱和盐水洗涤，有机相经硫酸钠干燥、浓缩得和厚朴酚二乙酸酯衍生物5.8g。
2.测定大鼠血浆中稳定性的实验过程
（1）、方法参数
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（色谱柱，Phenomenex Gemini C18,4.6mm×150mm，5μm或效能相当的色谱柱）；以含0.1%甲酸的10%乙腈水溶液为流动相A，含0.05%甲酸的乙腈为流动相 B，按下表11进行线性梯度洗脱；流速为每分钟1.0ml；柱温为30℃；检测波长为254nm；进样体积10μl。
表11. 线性梯度洗脱条件
注：该方法参数以分离和厚朴酚、和厚朴酚衍生物主成分为目标。
（2）、试验过程
0.5ml PBS（磷酸盐缓冲盐溶液，pH值为6.8）+0.1ml大鼠血浆的孵育体系下降解速率研究：
供试品贮备溶液：取本品，精密称定，加DMSO溶解并定量稀释成每1ml约含2mg的溶液。
供试品溶液：反应体系中加入0.5ml的PBS（pH值为6.8）溶液，0.1ml的大鼠血浆，于37℃下保温15min(或冰浴)后，加入0.5ml供试品贮备溶液，反应一段时间后加入3.9ml乙腈，涡旋振荡混匀30s，沉淀蛋白，在12000rpm离心10min，取上清液，注入进样瓶，HPLC法测定。
（3）、试验结果
化合物在0.1ml大鼠血浆孵育体系中37℃试验结果，如表12所示。
表12. 化合物在大鼠血浆孵育体系中37℃试验结果
（4）、结论
和厚朴酚二乙酸酯衍生物在0.1ml大鼠血浆孵育体系下反应5min，主成分消失，30min基本转化成和厚朴酚；和厚朴酚碳酸丁酯衍生物在0.1ml大鼠血浆孵育体系下下反应2h，主成分未检出，6h基本转化成和厚朴酚，说明和厚朴酚和厚朴酚碳酸丁酯衍生物在大鼠血浆体系中稳定性明显好于和厚朴酚二乙酸酯衍生物，和厚朴酚碳酸丁酯衍生物通过酶水解释放出的和厚朴酚含量更高。
在此有必要指出的是，以上实施例仅限于对本发明的技术方案做进一步的阐述和说明，并不是对本发明的技术方案的进一步的限制，本发明的方法仅为较佳的实施方案，并非用于限定本发明的保护范围。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种如式（Ⅰ）所示的化合物：
，
式中，R1和R2各自独立地选自C4烷基、C5烷基或C6烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述R1和R2各自独立地选自正丁基、正戊基或正己基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述化合物为：
、/>或。
4.一种如权利要求1~3任一项所述化合物的制备方法，其特征在于，包括：
将和厚朴酚与氯甲酸酯在碱条件下反应制备式（Ⅰ）化合物。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述氯甲酸酯包括氯甲酸正丁酯、氯甲酸正戊酯或氯甲酸正己酯。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述和厚朴酚、氯甲酸酯和碱的摩尔比为1:2.5～3.0:3.0～3.5。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述反应的溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种或两种以上。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述碱包括碳酸钾、三乙胺、叔丁醇钠中的一种或两种以上。
9.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述反应温度为40℃~70℃，反应时间为5h~11h。
10.一种如权利要求1~3任一项所述式（Ⅰ）化合物在制备治疗肿瘤药物中的用途。
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