CN118126034A - 一种罗通定拆分母液综合利用的方法 - Google Patents
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Classifications
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Abstract
本发明是一种罗通定拆分母液综合利用的方法。本发明以黄藤素还原为消旋四氢巴马汀后使用手性拆分剂拆分得到左旋四氢巴马汀(即罗通定)，拆分后母液中回收的四氢巴马汀(包括右旋四氢巴马汀、拆分过程中损失的左旋四氢巴马汀及未拆分完全的消旋四氢巴马汀)为原料，用溶剂溶解完全，在氧化剂作用下氧化脱氢得巴马汀氢溴酸盐或巴马汀氢碘酸盐，通过盐酸转化得到黄藤素或通过还原剂还原后为消旋的四氢巴马汀，再使用手性拆分剂拆分得到罗通定。工艺操作简单，罗通定拆分母液回收所得的四氢巴马汀能充分利用，变废为宝，节约成本。
Description
技术领域
本发明属药物技术领域。具体的说，涉及一种镇痛药物罗通定拆分母液综合利用，一方面用于制备抗菌药物黄藤素，另一方面用于制备罗通定。
背景技术
罗通定(Rotundine)亦称左旋四氢巴马汀(levo-tetrahydropalmatine, l-THP)、左旋延胡索乙素或颅痛定等，是从罂粟科紫堇属或防己科千金藤属等草本植物的块根或块茎中提取的一种生物碱。延胡索在中国已有上千年的应用历史，《本草纲目》就有延胡索“治一身上下诸痛，用之中的，妙不可言”的镇痛效能描述。左旋延胡索乙素为延胡索的主要活性成分，其药理作用明确，毒副作用小，于上世纪六十年代在中国批准应用于临床，并载入1977版中国药典，适应证是镇痛和助眠，临床上主要用于治疗胃溃疡及十二指肠溃疡的疼痛、月经痛、分娩后宫缩痛、紧张性失眠等。目前罗通定原料药有植物提取和化学合成(包括半合成与全合成)两种来源。其中植物提取来源以延胡索、地不容、山乌龟等为提取原料进行提取，随着市场需求量不断增加，含罗通定成分植物资源的锐减，通过提取途径来获得罗通定已经不能满足市场需求。半合成或全合成是罗通定的主要来源，半合成路线中多以盐酸小檗碱为原料，全合成路线中主要以愈创木酚或邻苯二酚为原料，最终都转化为黄藤素，而黄藤素进一步转化为罗通定有两种方式：一种是使用手性催化剂，发生不对称氢化还原；另一种是经还原后得消旋四氢巴马汀再使用手性拆分剂拆分。黄藤素使用不对称手性催化剂还原制备罗通定的方法(CN113896728A，实质审查)，虽然收率高，但是不对称催化剂价格昂贵，目前只有少量的研究报道，不具备工业化生产可行性；通过黄藤素还原为消旋四氢巴马汀后使用手性拆分剂拆分是很多药企获得罗通定的主要方法之一，消旋四氢巴马汀使用手性拆分剂拆分为左旋四氢巴马汀(即罗通定)平均收率在30%左右，损失约70%(其中约50%是右旋的四氢巴马汀，约20%是重结晶过程中的损失)。将这些损失的四氢巴马汀(主要存在于罗通定拆分母液中)回收利用，转化成黄藤素或者再利用是亟待解决的问题，如何才能廉价有效的实现转化，直接关系到生产企业的生产成本和竞争优势。赵娟等(罗通定的合成工艺改进, 中国药物化学杂志, 2015, 25(5), 378-380)报道了对罗通定拆分母液中的右旋体进行回收，将拆分后的母液经碱化，用碘粒在乙酸等酸性条件下氧化得到碘化黄藤素，文中没有涉及碘化黄藤素的利用，报道的工艺中碘粒价格昂贵，所得碘化黄藤素中含有结构中5,6-位过渡氧化脱氢的杂质而造成纯度降低，按照文献报道的工艺进行重复发现因为碘粒加热会升华需要量大，所得产品纯度低，产生大量的废乙酸。霍立等(罗通定的合成, 中国医药工业杂志 2012, 43(5), 323-325)报道了将罗通定拆分母液中的右旋四氢巴马汀(30 g, 0.08 mol)，加甲醇900 ml，乙酸钾(30 g, 0.33 mol)，加热至回流，缓慢滴加含碘(30 g, 0.12 mol)的甲醇溶液1 L，回流6 h，冷却，过滤，得到橙色固体碘化巴马汀，该工艺路线中碘粒昂贵且用量大，使用大量的甲醇溶剂，回流状态下产生的甲醇蒸气和碘升华产生的气体对环境及操作不友好。Kiparissides等(A regiospecific synthesis ofprotoberberine alkaloids. Canadian Journal of Chemistry, 1980, 58(24), 2770–2779)报道了用碘可以将四氢小檗碱氧化成原小檗鎓盐，具体为在四氢巴马汀(100 mg)、乙酸钾(100 mg)和甲醇(15 mL)的回流溶液中，滴加含碘(100 mg)的甲醇(20 mL)，滴加完后继续回流搅拌2 h，冷却，过滤得到针状晶体，该工艺路线所用氧化剂为碘粒，碘粒价格贵，加热条件下易升华且用量大，不适合工业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种罗通定拆分母液综合利用的方法。利用本发明的制备方法，以黄藤素还原为消旋四氢巴马汀，使用手性拆分剂拆分左旋四氢巴马汀(即罗通定)，罗通定拆分后母液中回收的四氢巴马汀原料(包括右旋四氢巴马汀、拆分过程中损失的左旋四氢巴马汀及未拆分完全的消旋四氢巴马汀)能够充分利用，变废为宝，实现资源合理利用和减少罗通定废液处理成本。本发明的制备方法无剧毒试剂使用，操作简单，后处理方便，所得产品纯度高，适合工业化生产。
为了实现本发明的目的，本发明的技术方案如下：
一方面，罗通定拆分母液回收所得的四氢巴马汀(包括任何比例的左旋四氢巴马汀、右旋四氢巴马汀及未拆分完全的消旋四氢巴马汀，用四氢巴马汀组合物或混合物1表示)用溶剂溶解完全后，加入氧化剂(如N-溴代丁二酰亚胺、N-碘代丁二酰亚胺等)氧化脱氢得到巴马汀的氢溴酸盐或巴马汀的氢碘酸盐(化合物2)；巴马汀的氢溴酸盐或巴马汀的氢碘酸盐在盐酸水溶液中发生盐转化得到巴马汀的盐酸盐(即黄藤素，化合物3)。
另一方面，罗通定拆分母液回收所得的四氢巴马汀(包括任何比例的左旋四氢巴马汀、右旋四氢巴马汀及未拆分完全的消旋四氢巴马汀，用四氢巴马汀组合物或混合物1表示)用溶剂溶解完全后，加入氧化剂(如N-溴代丁二酰亚胺、N-碘代丁二酰亚胺等)氧化脱氢得到巴马汀的氢溴酸盐或巴马汀的氢碘酸盐(化合物2)；巴马汀的氢溴酸盐或巴马汀的氢碘酸盐用还原剂还原得到消旋的四氢巴马汀(化合物4)，在热稳定剂存在下，使用手性拆分剂R-扁桃酸或S-扁桃酸拆分得到罗通定(即左旋四氢巴马汀，化合物5)。
本发明涉及的制备工艺路线如下(见下式1和式2)：
式1 本发明的由罗通定拆分母液回收所得四氢巴马汀制备黄藤素工艺路线
式2 本发明的由罗通定拆分母液回收所得四氢巴马汀制备罗通定工艺路线
本发明的要点在于化学合成制备方法，其原理是：以罗通定拆分母液回收所得的四氢巴马汀(包括任何比例的左旋四氢巴马汀、右旋四氢巴马汀及未拆分完全的消旋四氢巴马汀，用四氢巴马汀组合物或混合物1表示)为原料，用溶剂溶解完全，在氧化剂作用下发生氧化脱氢得巴马汀的氢溴酸盐或巴马汀的氢碘酸盐(化合物2)；化合物2一方面可以用盐酸水溶液处理，发生盐转化得到四氢巴马汀盐酸盐(即黄藤素，化合物3)；化合物2另一方面可以用还原剂还原得到消旋的四氢巴马汀(化合物4)，在热稳定剂存在下，使用手性拆分剂R-扁桃酸或S-扁桃酸拆分得到罗通定(即左旋四氢巴马汀，化合物5)。
所述的母液中回收的原料四氢巴马汀为左旋四氢巴马汀、右旋四氢巴马汀、未拆分完全的消旋四氢巴马汀、任何比例的左旋或右旋或消旋四氢巴马汀组合物或混合物；所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙醇、甲醇、水、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、乙醚中的一种或两种；所述氧化剂为1,3-二溴-5,5-二甲基海因、N-溴代丁二酰亚胺、N-碘代丁二酰亚胺、5,5-二溴梅尔德伦酸、N-溴代乙酰胺、N-碘代乙酰胺、N-溴代邻磺酰苯酰亚胺、N-碘代邻磺酰苯酰亚胺、N-碘代邻苯二甲酰亚胺和N-溴代邻苯二甲酰亚胺中的一种；其中所述四氢巴马汀:溶剂:氧化剂的摩尔量比为1:(1-100):(2-2.2)。
所述盐酸浓度为10%-36%或氯化氢气体溶于水形成的各浓度盐酸溶液；其中所述的巴马汀氢溴酸盐或巴马汀氢碘酸盐:盐酸的重量比为1:(8-10)。
所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、氢化铝锂、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、锌粉、铁粉、钯炭/氢气、镍/氢气和三氟化硼乙醚中的一种；所述热稳定剂为吡啶硼酸二甲酯、四羟基二硼、硼酸三异丙酯、硼酸三正辛酯、双联频哪醇硼酸酯、硼酸三甲酯和硼酸中的一种或两种；所述手性拆分剂为R-扁桃酸或S-扁桃酸；其中所述的消旋的四氢巴马汀:热稳定剂:拆分剂重量比为1:(0.26-0.52):(0.85-1.28)。
本发明的罗通定拆分母液综合利用的方法与现有的技术相比，现有的以黄藤素还原为消旋四氢巴马汀，使用手性拆分剂拆分左旋四氢巴马汀(即罗通定)，罗通定拆分后母液回收利用中，仅仅只是回收右旋四氢巴马汀，而且多用碘粒氧化，用量大，回收成本高，氧化制备成的碘化黄藤素也未报道再利用方式。本发明的罗通定拆分母液回收利用中，回收的四氢巴马汀原料包括了右旋四氢巴马汀、拆分过程中损失的左旋四氢巴马汀及未拆分完全的消旋四氢巴马汀，实现了罗通定拆分母液中四氢巴马汀(包括任何比例的左旋四氢巴马汀、右旋四氢巴马汀及未拆分完全的消旋四氢巴马汀)的完全回收；将回收的四氢巴马汀为原料，一方面转化为黄藤素，另一方面重新制备罗通定，明确了罗通定拆分母液中回收的四氢巴马汀的再利用方式；本发明的罗通定拆分母液综合利用的方法节约了资源和成本，变废为宝，无剧毒试剂的使用，工艺中所需氧化剂廉价易得，操作简单，后处理方便，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明，以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明，应当指出的是，对本领域内的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形或改进，这些都属于本发明的保护范围。
实施例1
一方面，以罗通定拆分后母液中回收的四氢巴马汀(包括任何比例的左旋四氢巴马汀、右旋四氢巴马汀及未拆分完全的消旋四氢巴马汀，用四氢巴马汀组合物或混合物1表示)为原料，用溶剂溶解完全，在氧化剂作用下氧化脱氢得巴马汀氢溴酸盐或巴马汀氢碘酸盐(化合物2)，经一定浓度盐酸转化得到巴马汀盐酸盐(即黄藤素，化合物3)：
步骤(1) 巴马汀氢溴酸盐(化合物2)的制备
在装有温度计、冷凝管和搅拌器的3 L三颈圆底烧瓶中加入四氢巴马汀组合物或混合物1(400 g, 1.12 mol, 1.0 eq)和二氯甲烷(2.2 L)，搅拌至完全溶解，加入N-溴代丁二酰亚胺(400.5 g, 2.2 mol, 2.0 eq)，室温搅拌2 h。TLC(二氯甲烷:甲醇=8:1)检测，以反应液中原料消失为反应终点。浓缩回收溶剂，残余物加入5%硫代硫酸钠溶液(2.5 L)，控温5℃，搅拌0.5 h。过滤，滤饼用少量纯水洗涤，收集滤饼，65℃减压干燥4 h得巴马汀氢溴酸盐(化合物2)的黄色固体449 g，HPLC纯度98.5%，收率约92.3%。
HR-ESI-MS m/z 352.15834 [M-Br ]+(Calcd. for C21H22BrNO4 431.07377).
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ: 9.89(s, 1H), 9.16(s, 1H), 8.21(d,J= 9.2Hz, 1H), 8.01(d,J= 9.1 Hz, 1H), 7.80(s, 1H), 7.09(s, 1H), 4.94(t,J= 6.3, 7.3Hz, 2H), 4.09(s, 3H), 4.07(s, 3H), 3.93(s, 3H), 3.86(s, 3H), 3.27(m, 2H).
13C-NMR(100 MHz, DMSO-d 6) δ: 151.87, 150.68, 149.14, 145.87, 144.03,138.09, 133.57, 129.00, 127.12, 123.94, 121.79, 120.45, 119.38, 111.70,109.20, 62.39, 57.48, 56.66, 56.31, 55.79, 26.43.
步骤(2) 黄藤素(化合物3)的制备
在装有温度计、滴液漏斗和搅拌器的3 L三颈圆底烧瓶中加入巴马汀氢溴酸盐(250 g, 0.58 mol, 1.0 eq)和36%的盐酸(2.0 kg)，室温搅拌3-8 h。取出少量反应混悬液，加四氯化碳溶解，通入氯气，至四氯化碳层不再出现橙红色为反应终点。降温到5℃，滴加纯水(1.0 L)，滴完后继续搅拌1 h。过滤，滤饼用饱和食盐水洗涤至pH为3-5，收集滤饼，60℃减压干燥6 h得黄藤素329 g，HPLC纯度99.4%，收率约83.3%。
HR-ESI-MS m/z 352.15816 [M-Cl ]+(Calcd. for C21H26ClNO4387.12374).
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 9.91(s, 1H), 9.12(s, 1H), 8.20(d,J= 9.2 Hz,1H), 8.05(d,J = 9.1 Hz, 1H), 7.73(s, 1H), 7.09(s, 1H), 4.96(t,J= 6.3 Hz, 2H),4.10(s, 3H), 4.07(s, 3H), 3.94(s, 3H), 3.86(s, 3H), 3.23(t,J= 6.3 Hz, 2H).
13C-NMR(100 MHz, CDCl3) δ: 151.45, 150.26, 148.72, 145.45, 143.61,137.68, 133.13, 128.59, 126.72, 123.48, 121.36, 119.99, 118.95, 111.28,108.76, 61.95, 57.05, 56.21, 55.88, 55.35, 25.99.
熔点：154-156℃，与文献报道的155-160℃相吻合。
经HRMS、1H-NMR、13C-NMR和熔点数据与文献数据(Bioorganic and MedicinalChemistry, 2014, 22(22): 6047-6052; Asian Journal of Chemistry, 2023, 25(17):9667-9671)对照，确定所得物质为黄藤素。
另一方面，以罗通定拆分后母液中回收的四氢巴马汀(包括任何比例的左旋四氢巴马汀、右旋四氢巴马汀及未拆分完全的消旋四氢巴马汀，用四氢巴马汀组合物或混合物1表示)为原料，用溶剂溶解完全，在氧化剂作用下氧化脱氢得巴马汀氢溴酸盐或巴马汀氢碘酸盐(化合物2)，通过还原剂还原后得到消旋的四氢巴马汀(化合物4)，在热稳定剂存在下，使用手性拆分剂拆分为罗通定(即左旋四氢巴马汀，化合物5)：
步骤(1) 巴马汀氢溴酸盐(化合物2)的制备
在装有温度计、冷凝管和搅拌器的3 L三颈圆底烧瓶中加入四氢巴马汀组合物或混合物1(400 g, 1.12 mol, 1.0 eq)和二氯甲烷(2.2 L)，搅拌至完全溶解，加入N-溴代丁二酰亚胺(400.5 g, 2.2 mol, 2.0 eq)，室温搅拌2 h。TLC(二氯甲烷:甲醇=8:1)检测，以反应液中原料消失为反应终点。浓缩回收溶剂，残余物加入5%硫代硫酸钠溶液(2.5 L)，控温5℃，搅拌0.5 h。过滤，滤饼用少量纯水洗涤，收集滤饼，65℃减压干燥4 h得巴马汀氢溴酸盐(化合物2)的黄色固体449 g，HPLC纯度98.5%，收率约92.3%。
步骤(2) 消旋四氢巴马汀的制备(化合物4)的制备
在装有温度计和搅拌器的3 L三颈圆底烧瓶中加入巴马汀氢溴酸盐(200 g, 0.46mol, 1.0 eq)和甲醇(2.0 L)，加热至完全溶解，分批加入硼氢化钠(35 g, 0.92 mol, 2.0eq)，加完后继续搅拌2 h。TLC(二氯甲烷:甲醇=6:1)检测，以反应液中原料消失为反应终点。浓缩除去溶剂，残余物中加入5%的氢氧化钠溶液约1.5 L调pH至10-12，二氯甲烷(1.5L)萃取，收集有机相，加入二氯甲烷(1.5 L)萃取，合并有机相，饱和食盐水(1 L)洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液浓缩得到类白色固体(无须进一步纯化)，55℃减压干燥4 h得化合物4的类白色固体141.6 g，HPLC纯度99.1%，收率约86.6%。
测得比旋光度为0°(c = 0.1 g/ml, 氯仿)。
HR-ESI-MS m/z 356.17559 [M+H ]+(Calcd. for C21H26NO4 356.17436).
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 6.87(d,J= 8.4 Hz, 1H), 6.78(d,J= 8.3 Hz,1H), 6.73(s, 1H), 6.61(s, 1H), 4.24(d,J = 15.8 Hz, 1H), 3.92(s, 3H), 3.89(s,3H), 3.75(s, 6H), 3.53(d,J= 14.5 Hz, 2H), 3.30-3.08(m, 4H), 2.82(dd,J= 15.1,12.0 Hz, 1H), 2.71-2.57(m, 2H).
13C-NMR(100 MHz, CDCl3) δ: 150.34, 147.55, 147.50, 145.14, 129.79,128.78, 127.82, 126.88, 123.95, 111.42, 111.01, 108.68, 60.24, 59.40, 56.15,55.94, 55.92, 54.09, 51.60, 36.43, 29.20.
步骤(3) 罗通定(化合物5)的制备
在装有温度计、冷凝管和搅拌器的500 ml三颈圆底烧瓶中加入化合物4(50 g,0.14 mol, 1.0 eq)、R-扁桃酸(63.9 g, 0.42 mol, 3.0 eq)、硼酸(13 g, 0.21 mol, 1.5eq)和95%乙醇(500 ml)，回流搅拌2 h。室温静置析晶12-24 h，过滤，滤饼用少量95%乙醇淋洗，收集滤饼，滤饼转移至烧杯中，用5%的氢氧化钠溶液调节pH至11，加入二氯甲烷(400ml)萃取，收集有机相，水相用二氯甲烷(300 ml)萃取，合并有机相，有机相纯水(400 ml)洗涤，饱和食盐水(400 ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩得到类白色固体。将所得固体转移到单口反应瓶中，加入乙醇(50 ml)，加热至完全溶解，趁热过滤，收集滤液室温静置析晶12 h。过滤，少量乙醇洗涤滤饼，收集滤饼55℃减压干燥4 h得白色罗通定固体15.7 g，收率为31.1%，HPLC纯度100%，对映体过量百分率(ee%)为99.7%。
m.p. 141-142℃，中国药典二部(2020版)罗通定项下熔点(通则0612) m.p. 141-144℃。
测得比旋光度为-293°(c = 0.1 g/ml, 氯仿)，中国药典二部罗通定项下(通则0621)比旋光度-290°~-300°。
HR-ESI-MS m/z 356.17839 [M+H ]+(Calcd. for C21H26NO4 356.18436).
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 6.88(dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.79(dd, J =8.5, 2.8 Hz, 1H), 6.74(s, 1H), 6.63(d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.24(dd, J = 15.8,1.9 Hz, 1H), 3.93-3.78(m, 12H), 3.59-3.47(m, 2H), 3.29-3.09(m, 3H), 2.89-2.76(m, 1H), 2.72-2.58(m, 2H).
13C-NMR(100 MHz, CDCl3) δ: 150.39, 147.62, 147.56, 145.19, 129.81,128.75, 127.85, 126.91, 123.98, 111.50, 111.10, 108.76, 60.28, 59.43, 56.20,55.99, 55.96, 54.11, 51.63, 36.40, 29.19.
实施例2
一方面，以罗通定拆分后母液中回收的四氢巴马汀(包括任何比例的左旋四氢巴马汀、右旋四氢巴马汀及未拆分完全的消旋四氢巴马汀，用四氢巴马汀组合物或混合物1表示)为原料，用溶剂溶解完全，在氧化剂作用下氧化脱氢得巴马汀氢溴酸盐或巴马汀氢碘酸盐(化合物2)，经一定浓度盐酸转化得到巴马汀盐酸盐(即黄藤素，化合物3)：
步骤(1) 巴马汀氢碘酸盐(化合物2)的制备
在装有温度计和搅拌器的5 L三颈圆底烧瓶中加入四氢巴马汀组合物或混合物1(300 g, 0.84 mol, 1.0 eq)和乙醇(3.0 L)，控温40-50℃，搅拌至完全溶解，加入N-碘代丁二酰亚胺(398.8 g, 1.77 mol, 2.1 eq)，继续搅拌2 h。TLC(二氯甲烷:甲醇=8:1)检测，以反应液中原料消失为反应终点。降温至0℃，搅拌0.5 h。过滤，收集滤饼，滤饼转移到反应瓶中，加入5%硫代硫酸钠溶液(1.2 L)，搅拌1 h。过滤，滤饼用少量纯水洗涤，收集滤饼，65℃减压干燥4 h得巴马汀氢碘酸盐(化合物2)类黄色固体342 g，HPLC纯度98.7%，收率约84.6%。
HR-ESI-MS m/z 352.15834 [M-I ]+(Calcd. for C21H22INO4 479.05935).
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 9.90(s, 1H), 9.14(s, 1H), 8.19(d,J= 9.2 Hz,1H), 8.04(d,J= 9.1 Hz, 1H), 7.72(s, 1H), 7.08(s, 1H), 4.97(t,J= 6.3 Hz, 2H),4.09(s, 3H), 4.06(s, 3H), 3.93(s, 3H), 3.86(s, 3H), 3.23(d,J = 6.2 Hz, 2H).
13C-NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 151.43, 150.25, 148.70, 145.43, 143.60,137.65, 133.13, 128.56, 126.68, 123.50, 121.35, 120.01, 118.94, 111.27,108.76, 61.95, 57.05, 56.22, 55.87, 55.35, 25.97.
在装有温度计、冷凝管和搅拌器的3 L三颈圆底烧瓶中加入巴马汀氢碘酸盐(200g, 0.42 mol, 1.0 eq)和10%的盐酸溶液(2 kg )，回流搅拌3-8 h。取出少量反应混悬液，加四氯化碳溶解，通入氯气，至四氯化碳层不再出现紫红色为反应终点。加入纯水(0.8 L)，降温到5℃，搅拌1 h。过滤，滤饼用饱和食盐水洗涤至pH为3-5，收集滤饼，60℃减压干燥6 h得黄藤素132 g，HPLC纯度99.2%，收率约81.6%。
HR-ESI-MS m/z 352.16706 [M-Cl ]+(Calcd. for C20H24ClNO4 387.12374).
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 9.97(s, 1H), 9.31(s, 1H), 8.34(d,J= 10.4 Hz,1H), 8.12(d,J = 9.1 Hz, 1H), 7.84(s, 1H), 7.11(s, 1H), 4.98(t,J= 5.8 Hz, 2H),4.16(s, 3H), 4.04(s, 3H), 3.98(s, 3H), 3.85(s, 3H), 3.36(t,J= 8.2 Hz, 2H).
13C-NMR(100 MHz, CDCl3) δ: 151.47, 150.25, 148.73, 145.44, 143.62,137.66, 133.15, 128.58, 126.72, 123.48, 121.37, 119.98, 118.94, 111.29,108.77, 61.96, 57.03, 56.21, 55.88, 55.35, 25.95.
另一方面，以罗通定拆分后母液中回收的四氢巴马汀(包括任何比例的左旋四氢巴马汀、右旋四氢巴马汀及未拆分完全的消旋四氢巴马汀，用四氢巴马汀组合物或混合物1表示)为原料，用溶剂溶解完全，在氧化剂作用下氧化脱氢得巴马汀氢溴酸盐或巴马汀氢碘酸盐(化合物2)，通过还原剂还原后得到消旋的四氢巴马汀(化合物4)，在热稳定剂存在下，使用手性拆分剂拆分为罗通定(即左旋四氢巴马汀，化合物5)：
步骤(1) 巴马汀氢碘酸盐(化合物2)的制备
在装有温度计、滴液漏斗和搅拌器的5 L三颈圆底烧瓶中加入四氢巴马汀组合物或混合物1(300 g, 0.84 mol, 1.0 eq)和乙醇(3.0 L)，控温40-50℃，搅拌至完全溶解，加入N-碘代丁二酰亚胺(398.8 g , 1.77 mol, 2.1 eq)，继续搅拌2 h。TLC(二氯甲烷:甲醇=8:1)检测，以反应液中原料消失为反应终点。降温至0℃，搅拌0.5 h。过滤，收集滤饼，滤饼转移到反应瓶中，加入5%硫代硫酸钠溶液(1.2 L)，搅拌1 h。过滤，滤饼用少量纯水洗涤，收集滤饼，65℃减压干燥4 h得巴马汀氢碘酸盐(化合物2)黄色固体342 g，HPLC纯度98.7%，收率约84.6%。
步骤(2) 消旋四氢巴马汀的制备(化合物4)的制备
在氢化反应釜中加入巴马汀氢碘酸盐(145 g, 0.31 mol, 1.0 eq)和乙醇1.5 L，钯炭催化剂(湿品，钯含量10%) 14.5 g，氢气置换3次，通入氢气升压至0.5 Mpa，开始搅拌并升温至70℃。通入氢气进行氢化反应，控制釜内氢气压力达到0.5 Mpa，直至反应不再吸氢，TLC(二氯甲烷:甲醇=7:1)检测，以反应液中原料消失为反应终点。加硅藻土助滤，滤液浓缩得白色固体，无须进一步纯化，55℃减压干燥4 h得化合物5的白色固体93 g，HPLC纯度98.9%，收率约86.5%。
测得比旋光度为0°(c = 0.1 g/ml, 氯仿)。
HR-ESI-MS m/z 356.18171 [M+H ]+(Calcd. for C21H26NO4 356.17436).
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 6.87(d,J= 8.4 Hz, 1H), 6.75(d,J= 9.8 Hz,1H), 6.63(s, 1H), 6.57(s, 1H), 4.29(d,J = 14.6 Hz, 1H), 3.89(s, 3H), 3.84(s,3H), 3.73(s, 6H), 3.44(d,J= 14.5 Hz, 2H), 3.39-3.02(m, 4H), 2.76(dd,J= 14.8,11.5 Hz, 1H), 2.73-2.37(m, 2H).
13C-NMR(100 MHz, CDCl3) δ: 150.44, 147.59, 147.63, 145.22, 129.84,128.65, 127.75, 126.48, 123.75, 111.57, 111.04, 108.51, 60.14, 59.28, 56.36,55.81, 55.32, 54.21, 51.53, 36.53, 29.16.
步骤(3) 罗通定(化合物5)的制备
在装有温度计、冷凝管和搅拌器的500 ml三颈圆底烧瓶中加入化合物4(50 g,0.14 mol, 1.0 eq)、R-扁桃酸(42.6 g, 0.28 mol, 2.0 eq)、硼酸三异丙酯(26.3 g,0.14 mol, 1.0 eq)和95%乙醇500 ml，回流搅拌2 h。室温静置析晶12-24 h，过滤，滤饼用少量乙醇淋洗，收集滤饼，转移至烧杯中，用5%的氢氧化钠溶液调节pH至11，加入二氯甲烷400 ml萃取，收集有机相，水相用二氯甲烷400 ml萃取，合并有机相，有机相纯水400 ml洗涤，饱和食盐水400 ml洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩得到淡黄色固体。将所得固体转移到单口反应瓶中，加入乙醇50 ml，加热至完全溶解，加入3 g活性炭搅拌0.5 h，趁热加硅藻土过滤，收集滤液，室温静置析晶12 h。过滤，少量乙醇洗涤滤饼，收集滤饼55℃减压干燥4 h得白色罗通定固体17.2 g，收率约34.4%，HPLC纯度100%，对映体过量百分率(ee%)为99.5%。
m.p. 141-142℃，中国药典二部(2020版)罗通定项下熔点(通则0612) m.p. 141-144℃。
测得比旋光度为-294°(c = 0.1 g/ml, 氯仿)，中国药典二部罗通定项下(通则0621)比旋光度-290°~-300°。
HR-ESI-MS m/z 356.18059 [M+H ]+(Calcd. for C21H26NO4 356.18436).
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 6.89(d,J= 8.4 Hz, 1H), 6.76(d,J= 8.3 Hz,1H), 6.71(s, 1H), 6.63(s, 1H), 4.25(d,J = 15.8 Hz, 1H), 3.92(s, 3H), 3.88(s,3H), 3.76(s, 6H), 3.54(d,J= 14.5 Hz, 2H), 3.29-3.01(m, 4H), 2.84(dd,J= 12.4,15.2 Hz, 1H), 2.72-2.55(m, 2H).
13C-NMR(100 MHz, CDCl3) δ: 150.33, 147.54, 147.51, 145.12, 129.78,128.76, 127.84, 126.84, 123.97, 111.43, 111.06, 108.61, 60.22, 59.51, 56.17,55.84, 55.62, 54.21, 51.53, 36.39, 29.21。
Claims (4)
1.一种罗通定拆分母液综合利用的方法，其特征在于：该方法为以黄藤素还原为消旋四氢巴马汀，使用手性拆分剂拆分左旋四氢巴马汀，左旋四氢巴马汀拆分后母液中回收的四氢巴马汀为原料，用溶剂溶解完全，在氧化剂作用下氧化脱氢得巴马汀氢溴酸盐或巴马汀氢碘酸盐；巴马汀氢溴酸盐或巴马汀氢碘酸盐通过盐酸转化得到黄藤素或通过还原剂还原后得到消旋的四氢巴马汀，在热稳定剂存在下，使用手性拆分剂拆分得罗通定。
2.根据权利要求1所述的一种罗通定拆分母液综合利用的方法，其特征在于：所述的母液中回收的原料四氢巴马汀为左旋四氢巴马汀、右旋四氢巴马汀、未拆分完全的消旋四氢巴马汀、任何比例的左旋或右旋或消旋四氢巴马汀组合物或混合物；所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙醇、甲醇、水、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、乙醚中的一种或两种；所述氧化剂为1,3-二溴-5,5-二甲基海因、N-溴代丁二酰亚胺、N-碘代丁二酰亚胺、5,5-二溴梅尔德伦酸、N-溴代乙酰胺、N-碘代乙酰胺、N-溴代邻磺酰苯酰亚胺、N-碘代邻磺酰苯酰亚胺、N-碘代邻苯二甲酰亚胺和N-溴代邻苯二甲酰亚胺中的一种；其中所述四氢巴马汀:溶剂:氧化剂的摩尔量比为1:(1-100):(2-2.2)。
3.根据权利要求1所述的一种罗通定拆分母液综合利用的方法，其特征在于：所述盐酸浓度为10%-36%或氯化氢气体溶于水形成的各浓度盐酸溶液；其中所述的巴马汀氢溴酸盐或巴马汀氢碘酸盐:盐酸的重量比为1:(8-10)。
4.根据权利要求1所述的一种罗通定拆分母液综合利用的方法，其特征在于：所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、氢化铝锂、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、锌粉、铁粉、钯炭/氢气、镍/氢气和三氟化硼乙醚中的一种；所述热稳定剂为吡啶硼酸二甲酯、四羟基二硼、硼酸三异丙酯、硼酸三正辛酯、双联频哪醇硼酸酯、硼酸三甲酯和硼酸中的一种或两种；所述手性拆分剂为R-扁桃酸或S-扁桃酸；其中所述的消旋的四氢巴马汀:热稳定剂:拆分剂重量比为1:(0.26-0.52):(0.85-1.28)。
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