CN101314601B

CN101314601B - 一种高纯度盐酸帕洛诺司琼的制备工艺

Info

Publication number: CN101314601B
Application number: CN 200810122766
Authority: CN
Inventors: 张连第; 郭仁平; 张斐; 丁磊
Original assignee: Jiangsu Simcere Pharmaceutical R&D Co Ltd
Current assignee: SIMCERE PHARMACEUTICAL GROUP; Jiangsu Simcere Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2008-06-30
Filing date: 2008-06-30
Publication date: 2011-01-12
Anticipated expiration: 2028-06-30
Also published as: CN101314601A

Abstract

本发明涉及一种高纯度2-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷基]-2，3，3aS，4，5，6-六氢-1H-苯并[de]异喹啉-1-酮盐酸盐(即盐酸帕洛诺司琼)的新的制备工艺，该工艺包括以下三个步骤：a，将硅胶柱层析后的盐酸帕洛诺司琼粗品用乙醇溶解，浓缩干；b，用水溶解，过滤除去不溶于水的杂质，浓缩干；c，重结晶。

Description

一种高纯度盐酸帕洛诺司琼的制备工艺

技术领域

本发明涉及有机合成领域，更具体的说，涉及一种高纯度2-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷基]-2，3，3aS，4，5，6-六氢-1H-苯并[de]异喹啉-1-酮盐酸盐(即盐酸帕洛诺司琼)的新的制备工艺。

发明背景

盐酸帕洛诺司琼(Palonosetron Hydrochloride，商品名：喜乐多，Aloxi)是瑞士Helsinn公司研发的选择性5-HT3受体拮抗剂，化学名为：2-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷基]-2，3，3aS，4，5，6-六氢-1H-苯并[de]异喹啉-1-酮盐酸盐，分子结构式(见I)。它于2003年7月25日获美国食品与药物管理局(FDA)批准，用于预防中度或高度致呕性化疗引发的急性和迟发性恶心呕吐。

盐酸帕洛诺司琼是第4个获批准的的5-HT3受体拮抗剂。它的重要特性是半衰期长，其它5-HT3受体拮抗剂的半衰期只有数小时，而盐酸帕洛诺司琼约有40个小时，且与受体的亲合力几乎是其它5-HT3拮抗剂的100倍。帕洛诺司琼克服了昂丹司琼、多拉司琼和格拉司琼需在不同阶段给药的缺点，可以改善患者的顺从性。

欧洲专利EP0430190最早公开了盐酸帕洛诺司琼的制备方法，美国专利US5510486则公开了另外一种制备盐酸帕洛诺司琼的工艺。通过调研文献，目前公开的盐酸帕洛诺司琼的合成工艺有三条，路线一以1，8-萘二甲酸酐为起始原料(Synhtesis，1996，7，816-818)，其路线为：

路线二则以1-萘甲酸为起始原料(Synhtesis，1996，7，816-818)，其路线为：

路线三以四氢萘为起始原料(US5510486)，合成工艺流程图见图1，其合成路线为：

以上合成路线各有缺点，合成路线一在用硼氢化钠还原时需要-70℃的低温，而且加氢时条件难以控制，反应的选择性不高；路线二存在加氢时条件难以控制，反应的选择性不高；氢解时萘甲酸原料中含有的金属容易使催化剂中毒等缺点。

路线三除了第一步需要无水无氧和低温(-30℃)的条件下进行，条件要求苛刻之外，其余各步反应操作相对比较简单，不需要特殊的反应装置，易于工业化生产。根据美国专利US5510486公开的合成工艺，得到的盐酸帕洛诺司琼粗品用异丙醇重结晶一次来除去杂质，但是采用该方法制备得到粗品重结晶后，产品中还存有较多的杂质，并且多次重结晶后成品的纯度才能达到99％，单一杂质含量也超过0.1％，若要进一步提高产品的质量非常困难。

因此，有必要开发一种新的高纯度盐酸帕洛诺司琼的制备工艺。

发明内容

本发明的目的是开发一种新的高纯度盐酸帕洛诺司琼的制备工艺。

为实现上述目的，本发明采用如下的技术方案，新路线的制备工艺流程图见图2。

美国专利US5510486公开的合成路线中采用四氢萘为起始原料合成得到(S)-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酸，该过程中需要使用正丁基锂，在无水无氧和低温(-30℃)的条件下进行，条件要求苛刻，而目前市场上有(S)-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酸出售，因此在合成时直接从市场上购买，可以大大简化操作，降低生产成本。

按照美国专利US5510486公开的合成路线，采用(S)-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酸作为起始原料制备得到盐酸帕洛诺司琼柱前粗品后，溶解上硅胶层析柱，经过多次洗脱后，收集目标组分，得到盐酸帕洛诺司琼粗品。

将盐酸帕洛诺司琼粗品制备成高纯度的盐酸帕洛诺司琼的工艺步骤如下：

a，将硅胶柱层析后的盐酸帕洛诺司琼粗品用乙醇溶解，浓缩干；

b，用水溶解，过滤除去不溶于水的杂质，浓缩干；

c，重结晶，得到盐酸帕洛诺司琼成品。

步骤a的乙醇含水量为0％～25％，优选0％～5％，进一步优选无水乙醇。

步骤a乙醇的用量为盐酸帕洛诺司琼粗品重量的5～40倍，优选10～20倍。

步骤b水的用量为盐酸帕洛诺司琼粗品重量的2～20倍，优选3～10倍。

硅胶柱层析后得到的盐酸帕洛诺司琼粗品也可以先用氯仿溶解，加入0.5％～5％质量比的活性炭脱色后，过滤浓缩至干，然后用乙醇溶解浓缩干后，再用水溶解，过滤除去不溶于水的杂质后浓缩干，最后重结晶，得到盐酸帕洛诺司琼成品。

该技术方案中所述的盐酸帕洛诺司琼柱前粗品指其中存在大部分的目标化合物盐酸帕洛诺司琼，同时存在盐酸帕洛诺司琼其它三种异构体((S，R)异构体，(R，S)异构体和(R，R)异构体)中的一种或者几种，以及由于合成工艺引入的一些其他杂质。

该技术方案中所述的盐酸帕洛诺司琼粗品指其中存在大部分的目标化合物盐酸帕洛诺司琼，同时存在盐酸帕洛诺司琼其它三种异构体((S，R)异构体，(R，S)异构体和(R，R)异构体)中的一种或者几种，以及少量由于合成工艺引入的一些其他杂质。

盐酸帕洛诺司琼柱前粗品可溶于氯仿、甲醇或二者的混合溶液，优选溶剂为氯仿。

上述柱层析方法中所述的硅胶柱层析条件为：样品上样后，先用氯仿∶甲醇＝100∶2.5比例配制的溶液洗脱柱床，然后用氯仿∶甲醇＝100∶6比例配制的溶液洗脱，待目标组分出现后，收集洗脱液，将收集得到的洗脱液浓缩后，得到盐酸帕洛诺司琼粗品。

得到的盐酸帕洛诺司琼粗品还含有较多的氯仿、甲醇甚至甲苯等残留溶剂，需要采取一种方法将这些残留溶剂除去绝大部分。将盐酸帕洛诺司琼粗品用适量低毒性的乙醇溶解完全，再浓缩干，这样就可以除去里面残留溶剂的绝大部分，剩余的极少部分可以在后面的重结晶步骤进一步除去。

将蒸除乙醇的盐酸帕洛诺司琼固体物用水溶解，过微孔滤膜，除去不溶于水的杂质。可选用的疏水微孔滤膜规格有0.1μm，0.22μm，0.45μm，0.8μm，优选0.45μm。将蒸除乙醇后的盐酸帕洛诺司琼固体物用适量的水溶解，过微孔滤膜，然后蒸干母液。也可以在盐酸帕洛诺司琼水溶液中加入适量的无水乙醇，加快蒸干速度。

过微孔滤膜后浓缩得到的盐酸帕洛诺司琼固体物还需要进一步重结晶来除去其它异构体和杂质，提高产品的纯度。可用于重结晶的溶剂有乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇和异丁醇，优选异丙醇。将含有盐酸帕洛诺司琼的固体物加入适量的重结晶溶剂和0.5～1倍固体物重量的水，加热使之溶解。当固体物全部溶解后，常压蒸馏出一部分溶剂，蒸出量为总溶剂量的25％～35％。冷却到室温，然后冰浴降温析晶，将析出的固体过滤，烘干，经检测，产品纯度达到99.5％以上，单一杂质在0.05％以下。

为了继续提高盐酸帕洛诺司琼的纯度，可以用异丙醇再重结晶1～2次。

采用本工艺制备盐酸帕洛诺司琼不仅质量可控，而且可以提高产品质量，产品纯度达到99.5％以上，单一杂质在0.05％以下，远高于ICH中关于化学原料药纯度的要求。

附图说明

图1为US5510486公开的盐酸帕洛诺司琼合成工艺路线图

图2为本发明改进后的合成工艺路线图

具体实施方法

实施例1新方法1制备盐酸帕洛诺司琼

以(S)-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酸为起始原料，根据US5510486公开的方法制备盐酸帕洛诺司琼柱前粗品。(S)-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酸的用量为105g，其他试剂的用量可以按比例调整，最后得到100.3g盐酸帕洛诺司琼柱前粗品。称取20.0g盐酸帕洛诺司琼柱前粗品用120mL氯仿溶解后上硅胶柱。上样完毕后，TLC监控，先用氯仿∶甲醇＝100∶2.5混合溶液洗脱5倍硅胶柱床体积；然后用氯仿∶甲醇＝100∶6混合溶液洗脱，收集目标组分，减压浓缩得到10.1g盐酸帕洛诺司琼粗品。加入200mL无水乙醇，加热溶解完全，然后减压浓缩至干；再加入50mL水溶解完全，过0.45μm微孔滤膜，滤除少量不溶物，将母液减压浓缩至干；加入230mL异丙醇和9mL水，加热使固体全部溶解，然后继续加热，常压蒸馏，待蒸出70mL液体后停止蒸馏，冷却至室温，冰浴下析晶2小时，过滤，将析出物减压干燥，得到9.1g成品。经HPLC检测，产品纯度为99.85％，单一杂质在0.05％以下；经气相检测，无氯仿、甲醇、甲苯、四氢呋喃残留。

实施例2新方法2制备盐酸帕洛诺司琼

称取实施例1制备的盐酸帕洛诺司琼柱前粗品20.0g，按照实施例1的洗脱条件进行洗脱，制备得到10.0g盐酸帕洛诺司琼粗品。将该盐酸帕洛诺司琼粗品用250mL氯仿溶解，再加入0.1g活性炭，室温下搅拌30分钟，过滤浓缩干后再加入200mL 95％乙醇，加热溶解完全，然后减压浓缩至干；加入60mL水溶解，过0.22μm微孔滤膜，滤除少量不溶物，将母液减压浓缩；加入230mL异丙醇和9mL水，加热使固体全部溶解，然后继续加热，常压蒸馏，待蒸出70mL液体后停止蒸馏，冷却至室温，冰浴下析晶2小时，过滤，将析出物减压干燥，得到9.0g成品。经HPLC检测，产品纯度为99.89％，单一杂质在0.05％以下；经气相检测，无氯仿、甲醇、甲苯、四氢呋喃残留。

实施例3新方法3制备盐酸帕洛诺司琼

称取实施例1制备的盐酸帕洛诺司琼柱前粗品20.0g，按照实施例1的洗脱条件进行洗脱，制备得到10.3g盐酸帕洛诺司琼粗品。加入250mL 80％乙醇，加热溶解完全，然后减压浓缩至干；再加入100mL水溶解，过0.8μm微孔滤膜，滤除少量不溶物，将母液减压浓缩，最后加45mL×2无水乙醇带水至干；加入200mL无水乙醇，加热使固体全部溶解，冷却至室温，冰浴下析晶2小时，过滤，将析出物减压干燥，得到9.2g成品。经HPLC检测，产品纯度为99.82％，单一杂质在0.05％以下；经气相检测，无氯仿、甲醇、甲苯、四氢呋喃残留。

Claims

1.一种纯度达到99.5％以上的盐酸帕洛诺司琼的制备工艺，其特征在于所述制备工艺的步骤为：

b，用水溶解，过滤除去不溶于水的杂质，浓缩干；

c，重结晶。

2.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于步骤a的乙醇含水量为0％～25％。

3.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于步骤a的乙醇含水量为0％～5％。

4.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于步骤a的乙醇为无水乙醇。

5.根据权利要求1～4中任一项所述的制备工艺，其特征在于步骤a乙醇的用量为盐酸帕洛诺司琼粗品重量的5～40倍。

6.根据权利要求5所述的制备工艺，其特征在于步骤a乙醇的用量为盐酸帕洛诺司琼粗品重量的10～20倍。

7.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于步骤b水的用量为盐酸帕洛诺司琼粗品重量的2～20倍。

8.根据权利要求7所述的制备工艺，其特征在于步骤b水的用量为盐酸帕洛诺司琼粗品重量的3～10倍。

9.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于：用于重结晶的溶剂为乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇或异丁醇。

10.根据权利要求9所述的制备工艺，其特征在于：用于重结晶的溶剂为异丙醇。