CN118076342A - 用于缓激肽b2受体拮抗剂的口服给药的脂质基组合物 - Google Patents

用于缓激肽b2受体拮抗剂的口服给药的脂质基组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于口服给药的药物组合物,其包含具有根据式1的化学结构的缓激肽(BK)B2受体拮抗剂或其盐或溶剂化物,其中R是氘或;例如,(S)‑N‑(1‑氘代‑1‑(3‑氯‑5‑氟‑2‑((2‑甲基‑4‑(1‑甲基‑1H‑1,2,4‑三唑‑5‑基)喹啉‑8‑基氧基)甲基)苯基)乙基)‑2‑(二氟甲氧基)乙酰胺。所述组合物包含溶解在液体载体中的BK B2受体拮抗剂,所述液体载体包含丙二醇单辛酸酯、聚氧乙烯蓖麻油和丙二醇。此外,提供了所述组合物的治疗用途。

Description

用于缓激肽B2受体拮抗剂的口服给药的脂质基组合物
技术领域
本发明涉及包含具有根据式1的化学结构的缓激肽B2受体拮抗剂的药物组合物、制备这种组合物的方法以及它们作为药物治疗可从缓激肽B2受体拮抗剂受益的受试者的用途。
背景技术
缓激肽(BK)是一种肽类激素,其通过激活内皮细胞参与炎症过程,导致血管舒张、增加的血管通透性、产生一氧化氮和动员花生四烯酸。BK还刺激感觉神经末梢,引起灼烧性感觉迟钝。因此,炎症的经典参数(例如,发红、发热、肿胀和疼痛)都可能由BK形成导致。BK是激肽释放酶-激肽系统的一种寿命较短的成分。正常生理条件下循环BK的浓度保持在低水平,而在病理情况下可能通过称为激肽原的循环糖蛋白前体的酶促降解而迅速增加。两种最有效的激肽原代谢酶是胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶血浆激肽释放酶和组织激肽释放酶。这些酶的前体通常存在于所有组织中,并由生理或病理生理过程激活。BK B2受体在大多数细胞和组织类型中组成性表达,并在血浆或组织中产生时介导BK的大多数已知作用。大量体内研究表明,阻断BK B2受体的药物在哮喘、过敏性鼻炎、胰腺炎、骨关节炎、创伤性脑损伤、阿尔茨海默病和血管性水肿等病理疾病中提供治疗益处。
现有技术中已经描述了BK B2受体的许多肽和非肽拮抗剂。具有BK B2受体拮抗剂活性的喹啉衍生物例如在WO 2014/159637、WO 2010/031589、WO 2008/116620、WO 2006/40004、WO 03/103671、WO 03/87090、WO 00/23439、WO 00/50418、WO 99/64039、WO 97/41104、WO 97/28153、WO 97/07115、WO 96/13485、EP 0 795 547、EP 0 796 848、EP 0 867432和EP 1 213 289中公开。然而,正如WO 2014/159637中所公开的,这些化合物的许多缺点阻碍其作为药物的用途,包括代谢稳定性低、生物利用度低、形成谷胱甘肽加合物和生物活化(毒性)。
最近,提出了式1的化合物作为一种新型、生物活性且耐受性良好的BK B2受体拮抗剂(参见例如WO 2019/101906)。虽然这些化合物表现出颇有吸引力的药理学性质,但它们也表现出相当具有挑战性的物理或物化性质,包括在生理介质中的水溶性非常差。因此,需要克服这些挑战性化合物性质导致的困难的制剂设计和药物组合物,例如能够有效地口服递送及在人类受试者中实现显著的全身暴露和生物利用度。还需要包含式1的化合物的制剂或药物组合物,例如通过快速口服吸收(即口服给药后快速吸收)到全身循环中实现快速生效,目的是提供对与BK相关的急性症状或病症的有效治疗,这对这种难溶性化合物是特别的挑战。还需要提供性能稳定且可通过已建立的药物制备技术制备的包含式1的化合物的制剂或药物组合物。
式1的化合物的水溶性非常低,例如使开发导致足够的生物利用率和利用度以及有效的血浆水平、特别是在口服给药后足够迅速地全身吸收,允许对与BK相关的急性症状和病症进行有效的非侵入性治疗的口服制剂极具挑战性。
本发明的目的是满足这些需求中的任何一个或多个需求。另一个目的是克服现有技术在口服递送BK B2受体拮抗剂、例如具有根据式1的化学结构的化合物方面的缺陷、差距和局限性。根据以下说明、示例和专利权利要求,其它目的将显而易见。
发明内容
一方面,本发明涉及口服给药的液体药物组合物,其包含具有根据式1的化学结构的缓激肽(BK)B2受体拮抗剂或其立体异构体、盐或溶剂化物:
其中R是氘或氢;所述组合物进一步的特征在于将所述BK B2受体拮抗剂溶于包含丙二醇单辛酸酯、聚氧乙烯蓖麻油和丙二醇的液体载体中。特别地,BK B2受体拮抗剂可以是(S)-N-(1-氘代-1-(3-氯-5-氟-2-((2-甲基-4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)喹啉-8-基氧基)甲基)苯基)乙基)-2-(二氟甲氧基)乙酰胺,丙二醇单辛酸酯可以是II型丙二醇单辛酸酯,聚氧乙烯蓖麻油可以是聚氧乙烯40氢化蓖麻油。
另一方面,本发明涉及包含这种液体药物组合物的胶囊,例如软胶囊或软凝胶。
另一方面,本发明涉及根据本发明的这种胶囊或液体药物组合物的用途,特别是在治疗中的用途。通常,本文所述的液体药物组合物或胶囊可用于治疗对缓激肽B2受体调节有响应的疾病或病症。例如,它们有利于治疗水肿,例如遗传性血管性水肿。
附图说明
图1以线性和半对数标度示出了猴子的血浆中各个API浓度与时间的关系。图1A和1B示出了施用含甲基纤维素(1重量%)的水性载体中的API后3只猴子的血浆中的API浓度。图1C和1D示出了施用根据本发明的制剂中的API后3只猴子的血浆中的API浓度。
图2示出了施用根据本发明配制的1、2、4.5、12和22mg剂量的人类受试者血浆中API浓度的平均值和标准偏差。
图3示出了禁食状态(空心圆圈)或高热量/高脂肪(HCHF)早餐后(实心圆圈)施用22mg剂量的人类受试者血浆中API浓度的平均值和标准偏差。
具体实施方式
本发明提供了口服给药的液体药物组合物,其包含具有根据式1的化学结构的缓激肽(BK)B2受体拮抗剂或其盐或溶剂化物:
其中R是氘或氢;所述组合物进一步的特征在于将所述BK B2受体拮抗剂溶于包含丙二醇单辛酸酯、聚氧乙烯蓖麻油和丙二醇的液体载体中。
发明人惊奇地发现,这种组合物显著增强BK B2受体拮抗剂的口服递送,因为它允许以溶解形式加入,而在用水性介质稀释时不易快速结晶,并导致化合物出乎意料地快速吸收到受试者的血流中,鉴于其物理性质,特别是其大分子尺寸、不存在易电离的化学基团以及其低水溶性,这特别引人注意。
在式1中,R可以选自氢和氘。在一个优选实施例或一组实施例中,R是氘:
该化合物,其也可称为(S)-N-(1-氘代-1-(3-氯-5-氟-2-((2-甲基-4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)喹啉-8-基氧基)甲基)苯基)乙基)-2-(二氟甲氧基)乙酰胺(CAS2340111-58-0),或替代地称为N-[(1S)-1-[3-氯-5-氟-2-[[[2-甲基-4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基]-8-喹啉基]氧基]甲基]苯基]乙基-1-d]-2-(二氟乙氧基)-乙酰胺,是本发明中根据式1的化合物的特别有利的示例。应该理解的是,无论是否具体提及,此优选也与以下描述中公开的所有其他任选特征或优选组合应用。
替代地,在式1中,R可以是氢:
其也可以称为(S)-N-(1-(3-氯-5-氟-2-((2-甲基-4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)喹啉-8-基氧基)甲基)苯基)乙基)-2-(二氟甲氧基)乙酰胺。
式1的化合物可以以基本上非电离的形式存在,或者以电离的形式,即以盐的形式存在。此外,它可以任选地是溶剂化物的形式。例如,所述化合物可以是水合物,例如(S)-N-(1-氘代-1-(3-氯-5-氟-2-((2-甲基-4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)喹啉-8-基氧基)甲基)苯基)乙基)-2-(二氟甲氧基)乙酰胺一水合物。
在一个优选实施例中,所述化合物在液体组合物中的状态基本上是非电离的,例如完全非电离的。此外,存在于本文所述液体药物组合物中的式1的化合物通常不是盐或溶剂化物的形式,或任何固体形式。然而,为免生疑问,当所述化合物与其它组分组合形成本发明的组合物时,所述化合物可以是固体形式,或者是盐和/或溶剂化物的形式。例如,化合物的水合物,例如一水合物,任选呈结晶形式,可用于制备液体药物组合物。然而,认为一旦转化为完全溶解状态,即化合物存在于液体药物组合物中的形式,化合物不再是结晶材料或水合物的形式。
在一个优选实施例中,式1的BK B2受体拮抗剂是本发明的液体药物组合物中唯一的活性药物成分(API)。这在本发明中也应当理解为通常的优选。替代地,所述组合物可以包含一种或多种其它活性成分。
在本发明中,药物组合物应理解为技术上适合作为药物向受试者(例如人类患者)施用的组合物。它的形成、配制和加工符合一般药物标准,如例如FDA和EMA等监管机构发布的官方药典或指南中可能定义的。在一个优选实施例中,所述组合物适于口服给药,这意味着,例如,所使用的赋形剂,包括其级别和用量,对于口服使用、特别是对于人类受试者的口服给药是安全的和可接受的。
本文使用的术语“液体”是指材料在正常条件下、即在室温和标准大气压下的液态。更精确定义的一组正常条件的示例是美国国家标准与技术研究院(NIST)定义的正常温度和压力(简称NTP),其使用温度20℃(293.15K,68°F)和绝对压力1atm(14.696psi,101.325kPa)。
本发明中使用的液体载体是药学上可接受的液体赋形剂或赋形剂混合物,其中包含至少一种活性药物成分、例如根据式1的化合物。从形式上讲,API即使溶解在其中也不视为液体载体的一部分。也不会将任何悬浮的固体赋形剂视为载体的一部分。因此,液体载体的重量不包括其中包含的API的重量和悬浮在其中的材料的重量(如果存在的话)。液体载体也可以称为载体。
为了避免疑问,不需要单独提供包含其所有成分的液体载体,然后与至少一种API组合而形成本发明的液体药物组合物。相反,也可以将至少一种API溶解在液体载体的一种液体成分中,随后添加剩余成分,或同时组合液体药物组合物的所有成分。此外,为了避免疑问,不要求液体载体的所有成分在正常条件下本身(单独地)是液体,只要它们组合时形成液相(即溶解)即可。
本文使用的术语“药学上可接受的”是指经联邦或州政府监管机构或美国以外国家的相应机构批准或可批准,或美国药典或其他公认药典中列出用于动物并且尤其是人类。特别地,药学上可接受的是指在本文所述的药物组合物和方法中使用的药物活性化合物和其他成分适合用于与人类和低等动物的组织接触,而没有过度的毒性、刺激性、过敏反应等,与合理的利益/风险比相称。
如前所述,液体药物组合物包含溶解在本文定义的液体载体中的BK B2受体拮抗剂。在这种情况下,表述“溶解”是指溶解的状态,即化合物以完全溶解的状态存在。这意味着该化合物以分子形式分散在液体载体中,而不是以悬浮的颗粒的形式包含在液体载体中。因此,在此也可称为活性成分、API或原料药的BK B2受体拮抗剂以非固体形式存在于液体药物组合物中。
本文所用的表述“丙二醇单辛酸酯”应在药学背景中而不是严格的化学命名法中理解。在药学背景中,丙二醇单辛酸酯是指符合普遍接受的关于丙二醇单辛酸酯的简编专论的赋形剂。例如,这包括《美国药典和国家处方集》(USP/NF)的专论“I型丙二醇单辛酸酯”和“II型丙二醇单辛酸酯”,例如在其版本USP-NF 2021中,和/或其他药典(如欧洲药典)的相关专论。
一般来说,称为丙二醇单辛酸酯的材料或赋形剂包含几种化学物质的混合物。它可以描述为主要由辛酸组成的脂肪酸的丙二醇单酯和二酯的混合物。单酯和二酯含量可能因丙二醇单辛酸酯的类型而异:根据USP-NF,代表I型丙二醇单辛酸酯的赋形剂含55.0%至80.0%的单酯和20至45%的二酯,而代表II型丙二醇单辛酸酯的材料含至少90.0%的单酯和不超过10.0%的二酯。关于I型或II型中的脂肪酸残基,至少90.0%的脂肪酸酯是辛酸酯(或辛酸酯),并且(这些残基中每一个残基单独)不超过3.0%的分别是癸酸酯(癸酸酯)、月桂酸酯(或十二烷酸酯)和肉豆蔻酸酯(或十四烷酸酯)。I型和II型丙二醇单辛酸酯含不超过1.0%的棕榈酸酯(或十六烷酸酯)。目前可获得的市售级别的I型丙二醇单辛酸酯的非限制性示例包括PGMC(Gattefossé)和PG-8-70NF(Abitec),II型丙二醇单辛酸酯的市售版本包括PG-8NF(Abitec)和90(Gattefossé)。
在一个优选实施例中,本发明的液体药物组合物包含的液体载体包含的丙二醇单辛酸酯是II型丙二醇单辛酸酯,例如II型丙二醇单辛酸酯(USP/NF)。在另一个优选实施例中,II型丙二醇单辛酸酯是包含在液体载体中的唯一类型的丙二醇单辛酸酯。替代地,也可以使用丙二醇单辛酸酯的混合物。
在另一个实施例中,选择呈现亲水-亲油平衡值(HLB值)在约5至6范围的丙二醇单辛酸酯。
类似地,根据本发明的技术背景,术语“聚氧乙烯蓖麻油”应解释为指符合相关药典(如上文提及的药典)的相应专论中规定的任何聚氧乙烯蓖麻油的普遍接受的药物标准的赋形剂或材料。因此,该术语指的是药用级别的聚氧乙烯蓖麻油衍生物。聚氧乙烯蓖麻油是不同化学物质的混合物,并且通常通过环氧乙烷与蓖麻油或氢化蓖麻油反应制备。
一种类型的聚氧乙烯蓖麻油是符合专论“聚氧乙烯40氢化蓖麻油”(USP,当前版本)的材料,该专论基本上对应于专论“聚乙二醇甘油羟基硬脂酸酯”(欧洲药典,当前版本),也称为PEG-40氢化蓖麻油。聚氧乙烯40氢化蓖麻油通常在室温下呈白色至黄色半固体糊状,在约30℃以上液化。该赋形剂的主要成分是甘油聚乙二醇羟基硬脂酸酯,它还包含脂肪酸甘油聚乙二醇酯、聚乙二醇和聚氧乙基甘油醚。根据《欧洲药典》,它主要含7至60分子环氧乙烷(标称值)乙氧基化的三羟基硬脂基甘油的反应产物、少量聚乙二醇羟基硬脂酸酯和相应游离的乙二醇。市售级别的聚氧乙烯40氢化蓖麻油的示例包括RH40(BASF),先前以名称RH40出售,以及Croduret(Croda)。
另一种类型的聚氧乙烯蓖麻油符合专论“聚氧乙烯35蓖麻油”(USP,当前版本),该专论对应于专论“聚乙二醇甘油蓖麻油酸酯”(欧洲药典,当前版本),也称为PEG-35蓖麻油。它主要含30-50分子环氧乙烷(标称值)乙氧基化的蓖麻油酸甘油,以及少量的聚乙二醇蓖麻油酸酯和相应游离的乙二醇。它由蓖麻油与环氧乙烷反应导致。市售级别的聚氧乙烯35蓖麻油的示例包括EL(BASF),其先前以EL销售。
在一个优选实施例中,本发明的液体药物组合物的液体载体中包含的聚氧乙烯蓖麻油是聚氧乙烯40氢化蓖麻油,例如聚氧乙烯40氢化蓖麻油(USP/NF)。在另一个优选实施例中,聚氧乙烯40氢化蓖麻油是包含在液体载体中的唯一类型的聚氧乙烯蓖麻油。替代地,也可以存在另一种类型的聚氧乙烯蓖麻油。
根据另一个优选实施例,包含在液体载体中的聚氧乙烯蓖麻油是聚氧乙烯40氢化蓖麻油,丙二醇单辛酸酯是II型丙二醇单辛酸酯,并且不存在其它类型的聚氧乙烯蓖麻油或丙二醇单辛酸酯。换言之,液体药物组合物可包含溶解在液体载体中的式1化合物,所述液体载体包含如本文所定义的聚氧乙烯40氢化蓖麻油、II型丙二醇单辛酸酯和丙二醇,不包含其它丙二醇单辛酸酯或聚氧乙烯蓖麻油。
根据另一个优选实施例,液体载体,并且因此本发明的药物组合物,可以进一步包含水。水可以作为液体载体成分的一部分有意添加,或者可能由于用于制备液体药物组合物的原料或中间产物的水含量或其进一步加工(例如将其包封在明胶软胶囊中),水成为液体载体的一部分。例如,如果用于制备液体药物组合物的式1的化合物以结晶水合物的形式提供,则水合物的结晶水将成为液体载体的一部分。此外,如果液体药物组合物与通常用于制备明胶软胶囊的湿明胶物质组合,明胶物质的一些水可以迁移到液体药物组合物中并形成液体载体的一部分。
在本发明的液体药物组合物的另一个优选实施例中,缓激肽B2受体拮抗剂是根据式1的化合物,其中R是氘,并且其溶解在包含聚氧乙烯40氢化蓖麻油、II型丙二醇单辛酸酯、丙二醇和水的液体载体中。
通常,液体载体可以任选包含一种或多种其它赋形剂。在一个实施例中,其可以包含其它溶剂和/或其它表面活性剂。此种情况下,其它溶剂是指除任何情况下根据本发明均存在的丙二醇以外的溶剂。优选地,溶剂是有机溶剂,例如与水混溶的有机溶剂,例如药学上可接受的与水混溶的有机溶剂,例如甘油或乙醇。在一个实施例中,液体载体包含乙醇。
在一个实施例中,可以使用其它表面活性剂,例如其它药学上可接受的表面活性剂。在这种情况下,“其它表面活性剂”是指除丙二醇单辛酸酯和聚氧乙烯蓖麻油(这两者中的任一种都可以视为表面活性剂,即使这些赋形剂也可以使用其它一些功能性标签)以外的表面活性剂。在一个优选实施例中,液体载体可以包含辛酰己酰聚氧-8甘油酯作为其它表面活性剂,也称为辛酰己酰聚乙二醇-8甘油酯。代表辛酰己酰聚氧-8甘油酯的市售赋形剂的示例是产品ALF(Gattefossé)。
此外,一种或多种其它赋形剂可以包含在液体药物组合物中,任选作为液体载体的一部分(例如,包含一种或多种液体赋形剂的情况下),并且可以选自稳定剂、抗氧剂、防腐剂、pH调节剂、调味剂、着色剂和粘度调节剂。还可以使用两种或多种上述其它赋形剂的混合物或组合。
在一个实施例中,液体药物组合物适于多次给药,例如在多剂量容器中存在的液体,并且其进一步的特征在于其包含至少一种调味剂且不含任何防腐剂。事实上,本发明的一个优点是,即使以多剂量液体制剂的形式存在时,也不需要添加防腐剂。在这种情况下,术语“防腐剂”应理解为指其唯一或主要功能是提供安全和永久抗菌功能的赋形剂。防腐剂的示例有抗微生物防腐剂,例如苯甲酸及其盐、山梨酸及其盐、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等。
如上所述,发明人惊奇地发现,本文所述的液体药物组合物在体外和体内都显示出显著的性能。它显著增强了BK B2受体拮抗剂的口服递送,因为允许其以完全溶解(非固体)的形式包含在内,而没有一旦用水性介质(例如水、酸化水或模拟胃液)稀释易快速结晶。不希望受理论约束,发明人认为,本文所述的液体药物组合物表现为或代表所谓的自乳化或自微乳化药物递送系统(分别为SEDDS或SMEDDS)。这些系统可能描述为各向同性液体混合物,当用水性介质稀释时,通常甚至不需要机械搅拌,它们自发形成水包油(o/w)乳液或微乳液。在本发明中,SEDDS应理解为包括SMEDDS的更广泛的表述。SMEDDS的特征在于<800nm的小的平均液滴尺寸,有时甚至在100nm范围内。在一个优选实施例中,液体药物组合物是SMEDDS的形式。这是通常的优选,并且应理解为也适于与本文所述的所有其他优选组合。
尽管已经建议将SEDDS作为难溶性药物的潜在配方策略,但实际上并没有多少药物产品作为SEDDS成功开发并获得上市批准。许多SEDDS制剂的失败之处在于,它们未能实现足够的药物负荷(使得单剂量药物不能容纳在例如一个或两个明胶软胶囊中),或者包含的活性成分无法在采用水或胃液稀释后形成的(微)乳液中保持溶解。事实上,即使在活性成分在液体载体中具有足够溶解度的情况下,常见的问题是活性成分发生快速沉淀,这也是SEDDS制剂策略在实践中经常不成功的原因之一。此外,SEDDS中溶解的药物往往表现出较差的稳定性和快速的化学降解,导致短的保质期,从市场和供应链的角度来看,这是没有吸引力的,甚至是不可行的。
此外,在根据式1的BK B2受体拮抗剂的情况下,发明人发现,许多预期具有自乳化或自微乳化性质的液体载体组合物与该活性成分不相容,因为当包含式1的化合物时,它们出现快速的药物沉淀或液相分离。然而,发明人出乎意料地发现了一种特殊的赋形剂组合,即丙二醇单辛酸酯、聚氧乙烯蓖麻油和丙二醇组合,如示例中所示,其在制备后立即在室温下采用酸化水稀释后的几个小时内既不会导致化合物沉淀,也不会导致液相分离。更重要地和特别值得注意的是,发明人发现这种液体载体提供了优异的稳定性,并允许足够的药物负荷。亦如示例所示,在高温(例如40℃)下储存6个月后,没有观察到BK B2受体拮抗剂沉淀,也没有观察到液相分离。
除了关于如上所述本发明的液体载体或液体药物组合物的其它成分的优选实施例之外,发明人还发现,液体载体中相应赋形剂的某些含量似乎特别有利。特别地,发明人已经发现,丙二醇单辛酸酯相对较高的含量是有利,例如相对于液体载体的重量约40重量%或更高,其显著高于其他药物的一些已知SMEDDS制剂中的含量。例如,在另一个优选实施例中,基于液体载体的重量,液体载体中丙二醇单辛酸酯的含量为约40-60重量%、例如约45-55重量%、例如约48-52重量%。在使用多于一种类型的丙二醇单辛酸酯的情况下,约40-60重量%的含量应理解为指液体载体中所有丙二醇单辛酸酯的总含量。在相关实施例中,液体载体包含约40-60重量%、例如约45-55重量%、例如约48-52重量%的II型丙二醇单辛酸酯。
在另一优选实施例中,基于液体载体的重量,液体组合物中聚氧乙烯蓖麻油的含量为约30-50重量%、例如约35-45重量%、例如约38-42重量%。同样,在载体中存在多于一种类型的聚氧乙烯蓖麻油的情况下,该范围是指液体载体中聚氧乙烯蓖麻油的总含量。此外,如果全部30-50重量%的聚氧乙烯蓖麻油是聚氧乙烯40氢化蓖麻油,这也是优选实施例。在一个实施例中,液体组合物包含约40-60重量%、例如约45-55重量%、例如约48-52重量%的丙二醇单辛酸酯(优选II型)和30-50重量%、例如约35-45重量%、例如约38-42重量%的聚氧乙烯蓖麻油(优选聚氧乙烯40氢化蓖麻油)。
关于液体载体中丙二醇的含量,发现相对低的含量是有利的,基于液体载体的总重量,例如约15重量%或更低、优选地约2.5-15重量%的范围是有利的。此外,基于液体载体的总重量,优选的是丙二醇含量在约2.5-11重量%、例如约3.5-11重量%、例如约4.5-10重量%的范围。
在一个优选的实施例中,液体载体包含上述含量的丙二醇单辛酸酯(优选II型)、聚氧乙烯蓖麻油(优选聚氧乙烯40氢化蓖麻油)、丙二醇,以及任选余下为水。例如,液体载体可包含约40-60重量%的丙二醇单辛酸酯(优选II型)、30-50重量%的聚氧乙烯蓖麻油(优选聚氧乙烯40氢化蓖麻油)和2.5-15重量%的丙二醇。
本文所述的液体药物组合物还可以包含水。水的含量可为至多5重量%。例如,水可以是液体载体的成分,例如液体载体可以包含含量至多5重量%的水。在本发明中,应注意的是,在液体药物组合物用于胶囊的情况下,例如下文进一步描述的明胶软胶囊中,包含丙二醇和/或水的某些成分的含量可能在储存过程中随时间而变化,部分原因是一些包封的丙二醇和/或水可能迁移到胶囊壳中。例如,液体药物组合物可以制备为例如呈现约10重量%的丙二醇含量,但是在包封到明胶软胶囊中并储存数月或数年之后,由于迁移,明胶软胶囊的液体填充物中丙二醇的含量可能更低,例如约8重量%或9重量%。反之亦然,胶囊壁制备为例如包含丙二醇,储存后丙二醇的迁移量可能增加胶囊壁中丙二醇的含量。
在液体药物组合物的另一个优选实施例中,基于液体载体中丙二醇单辛酸酯、聚氧乙烯蓖麻油和丙二醇的组合重量,丙二醇单辛酸酯(优选II型)的含量为约50重量%,聚氧乙烯蓖麻油(优选聚氧乙烯40氢化蓖麻油)的含量为约40重量%,丙二醇的含量为约10重量%。本文所用的术语“约”是指可能的微小变化,例如为了补偿不同级别的赋形剂之间的微小差异,请记住,其中一些本身是不同化学物质的混合物(例如,在丙二醇单辛酸酯或聚氧乙烯蓖麻油的情况下),或者可能含有不同含量的某些杂质,例如水(例如,在丙二醇的情况下)。例如,相对偏差至多10%(例如在50±5重量%),例如1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%或9%,通常视为具有基本相同的功能的组合物。
根据液体药物组合物的另一个优选实施例,基于液体载体中所有液体成分的组合重量,液体载体基本上由丙二醇单辛酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、丙二醇和不超过约10重量%的其它液体成分组成。如上所述,液体载体可以包含其它液体成分,例如任选液体表面活性剂、水或有机溶剂,例如乙醇,并且根据该具体实施例,这些成分的总含量相对于液体载体的重量限制为约10重量%。
关于液体药物组合物中式1的BK B2受体拮抗剂的含量,这应当根据待治疗的受试者的类型(例如,儿科人类患者、成年人类患者)、治疗指征和组合物形式(即是否为例如口服给药的液体、明胶软胶囊等)选择。优选地,化合物的相对含量在每克液体组合物约1毫克至约160毫克的范围。在本发明中,当以重量表示时,式1的BK B2受体拮抗剂的含量应解释为是指活性成分的非电离、非溶剂化形式的含量,或者换句话说,也称为剂量的化合物的药理学活性部分的含量。例如,如果使用化合物的水合物形式制备液体药物组合物,则活性成分的重量不包括水合的水(如上所述,水合的水是液体载体的一部分)。在具体实施例中,式1的化合物的含量为每克液体组合物至少约5mg,对应约0.5重量%。在另一个具体实施例中,所述含量为每克液体组合物至少约10mg,对应约1重量%。
在另一个优选实施例中,液体药物组合物呈现的BK B2受体拮抗剂的含量在每克液体药物组合物约5mg至约100mg、例如约20mg至约70mg的范围。在优选实施例中,其含量在约5mg/g至约65mg/g、例如约5mg/g至约50mg/g的范围。本发明的液体药物组合物的特别的优点是,发明人鉴定并在本文描述的液体载体能够容纳如此相对大量的活性成分。在进一步优选的实施例中,BK B2受体拮抗剂的含量在约10mg/g至约65mg/g、例如约20mg/g至约65mg/g的范围。在特定的实施例中,所述含量为约20、25、30、40或50mg/g,分别对应于约2、2.5、3、4或5重量%。
关于以上讨论的BK B2受体拮抗剂的所有含量,应当理解的是,这些优选也特别适于其中R是氘的根据式1的BK B2受体拮抗剂。
另一个优选的液体药物组合物可以基本上由以下组成:
(a)基于液体药物组合物的总重量,约0.5至6.5重量%、例如5重量%的根据式1的化合物或其立体异构体、盐或溶剂化物,其中R是氘;(b)基于液体药物组合物的总重量,约93.5至99.5重量%的液体载体;其中所述液体载体基本上由以下组成:(i)约50份(重量)丙二醇单辛酸酯,例如II型丙二醇单辛酸酯;(ii)约40份(重量)聚氧乙烯蓖麻油,例如40氢化蓖麻油;(iii)约5至10份(重量)丙二醇;和(iv)至多约5份(重量)水;以及任选(c)余下是溶解或分散在液体载体中的一种或多种其它赋形剂。在另一个具体实施例中,所述液体药物组合物包含约5重量%的式1化合物,并且不含溶解或分散在液体载体中的其它赋形剂。
本发明的液体药物组合物可以这样使用,即作为以口服给药的液体配制和提供的药物,或者可以进一步处理,例如通过将其包含在固体单位剂型(如胶囊)中。作为液体剂型提供时,它可以装到合适的初级包装单元或容器中,例如包含单剂量或多剂量的活性成分。本文所用的初级包装单元是容纳药物制剂(例如与药物制剂直接接触)的包装装置或包装装置的组合。一起形成初级包装单元的包装装置的组合的示例是带旋口式盖的瓶子。
单剂量可以容纳在例如玻璃或塑料瓶、小瓶或安瓿瓶中。替代地,也可以使用小袋或条状包装。至于容纳多剂量液体组合物的初级包装单元,玻璃或塑料瓶是合适的。为了便于取出测量用量的组合物,可以使用定量或分配辅助装置,其可以是初级包装单元的一部分或是独立的。根据一个这样的实施例,本发明提供了一种初级包装单元,其包含如上所述的液体组合物和定量或分配辅助装置。在另一个实施例中,定量或分配辅助装置是计量泵。任选地,计量泵直接与初级包装装置可连接;例如,初级包装容器可以是配备盖的玻璃或塑料瓶,盖可以拧下来并由旋口式计量泵代替。
在另一个优选的实施例中,液体药物组合物以填装液体药物组合物的胶囊形式的单剂量单元提供。因此,本发明的另一个方面是包含如上所述液体药物组合物的口服给药的胶囊。任选地,胶囊可以是硬胶囊,特别是明胶硬胶囊。
在一个优选实施例中,胶囊是软胶囊,也称为明胶软胶囊或软凝胶。更具体地说,软胶囊优选包含胶囊壁,所述胶囊壁包含明胶、水和至少一种增塑剂。在本发明中,胶囊壁是指包围或包封液体填充材料的胶囊的壳,在当前情况中,液体填充材料是本文公开的液体药物组合物。同样在明胶软胶囊的情况中,“增塑剂”是一种用于使胶囊壁更具弹性和柔韧性且最小化其脆性和破裂风险的药物赋形剂。在一定程度上,水对明胶胶囊壁材料也有塑化作用;然而,在本发明中,术语“增塑剂”应理解为不包括水。
明胶软胶囊壁的主要成分通常是明胶本身。明胶是通过从牛骨和猪骨、牛皮(生皮)、猪皮和鱼皮获得的动物胶原蛋白部分酸水解(A型明胶)或部分碱水解(B型明胶)得到的纯化蛋白质部分的混合物的通用术语。明胶也可以是这两种类型的混合物。蛋白质部分几乎完全由通过酰胺键连接在一起形成线性聚合物的氨基酸组成,分子量从20000到200000不等。
明胶材料的机械强度可以通过Bloom数表征,Bloom数也称为Bloom值,通过Bloom测试确定,表示标准化柱塞将明胶凝胶样品表面下压4mm而不没有破裂所需的重量(克)。通常,明胶凝胶样品配制为6.67%的明胶溶液,在约10℃下固化数小时。通常,高平均分子量的明胶材料的Bloom数更高,反之亦然。如果使用不同类型的明胶的混合物,则在本发明中,Bloom值应解释为与混合物有关。
发明人发现,原则上,两种类型(即A型和B型)的明胶都可以用于制备根据本发明的软胶囊。此外,也可以使用不同凝胶强度的明胶,只要它们适当塑化即可。在一个实施例中,胶囊壁的明胶的Bloom值在约100至约250的范围。在另一个优选的实施例中,明胶的Bloom值(或Bloom数)在约130至约220的范围,在另一个实施例中,Bloom值分别为约150±20或约200±20。在另外一些具体实施例中,明胶分别是Bloom值约195的A型明胶,或Bloom值约150的B型明胶。
关于增塑剂,可以例如选自甘油、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇、脱水山梨醇、麦芽糖醇、玉米糖浆、柠檬酸酯(如柠檬酸三乙酯)或这些的任何组合。在一个优选实施例中,明胶软胶囊包含胶囊壁,所述胶囊壁包含明胶、水和至少一种增塑剂,所述增塑剂选自丙二醇、甘油、山梨醇、脱水山梨醇、山梨醇基增塑剂混合物或它们的任何组合。
如果使用脱水山梨醇,则优选的是还使用山梨醇。例如,可以使用山梨醇和脱水山梨醇的混合物(目前由ISP以Sorbitol销售)。山梨醇与一种或多种调节增塑剂性质的其他赋形剂的这种混合物,也称为山梨醇基增塑剂混合物,通常还具有的优点是它们包含基本上非结晶形式的山梨醇。在这种情况下,表述“非结晶的山梨醇”也用于包括山梨醇基增塑剂混合物,例如山梨醇-脱水山梨醇组合,例如Sorbitol其中通过添加脱水山梨醇和/或其他添加剂使山梨醇是非结晶的。另一种优选的山梨醇基增塑剂混合物是Roquette销售的85/70/00,它描述为液体、部分脱水的山梨醇。更准确地,该产品是山梨醇(20-40%)、1,4-脱水-D-葡萄糖醇(20-30%)和氢化玉米糖浆(20-25%)的混合物。这种产品在USP专论“山梨醇脱水山梨醇溶液”(以前的“无水液体山梨醇”)或欧洲药典专论“部分脱水的液体山梨醇”中也进行了描述。
在另一个优选的实施例中,胶囊壁至少通过甘油增塑。还优选的是包含甘油和至少一种其它增塑剂的胶囊壁组合物。在一个优选实施例中,第二增塑剂选自非结晶的山梨醇(或山梨醇-脱水山梨醇或部分脱水的液体山梨醇)和丙二醇。
在包封和胶囊干燥之前,胶囊壁组合物中增塑剂的含量,或在使用超过一种增塑剂的情况下增塑剂的总含量(即用于包封过程的湿凝胶组合物中的含量)应优选地选择为相对于湿胶囊壁组合物的总重量在约15-35重量%的范围。再次,在本发明中,增塑剂含量不包括水。在另一个优选实施例中,胶囊壁组合物中增塑剂含量在约15-30重量%的范围、特别是约18-28重量%的范围。
增塑剂的含量也可以以(总)明胶含量与胶囊壁中(总)增塑剂含量之比表示。使用该比的优点在于其相对独立于水含量;在制备后,该比在湿明胶物质和干明胶软胶囊壁之间并不存在显著差异,尽管它可能因增塑剂可能从胶囊壁迁移到胶囊填充物中而随时间发生变化,反之亦然。在一些优选实施例中,该比分别在约1.0至3.0、或约1.3至2.8或约1.3至2.5的范围中选择。
如果软胶囊壁除甘油之外还包含第二增塑剂,其优选为丙二醇或山梨醇(包括山梨醇-脱水山梨醇混合物或部分脱水的液体山梨醇),则可以如本领域中通常已知的那样选择甘油与第二增塑剂的重量比。例如,该比可以在约0.1-10或者约0.2-5的范围。在一个优选实施例中,该比在约0.5-2的范围。
发明人发现,当遵守关于明胶软胶囊壁的组成的优选时,液体组合物可以成功地包封,并且可以在很大程度上避免胶囊脆性和薄皮形成。
软胶囊壁中水的含量,或最初用于制备胶囊的湿凝胶物质中水对的含量可以在确保加工性所需的典型范围中选择。例如,湿明胶物质初始水含量约20-60重量%。在一些实施例中,水含量在约25-45重量%的范围中选择。应注意的是,水含量应计算为例如包括其他赋形剂、例如甘油(例如,如果使用85%的甘油)或山梨醇-脱水山梨醇溶液引入的水。(总)明胶与(总)水的重量比也可以按照软凝胶制造中常用的选择,即在约0.5-2的范围。
任选地,胶囊壁可以包含一种或多种其它成分,例如选自着色剂、颜料、遮光剂、调味剂和润滑剂中的一种或多种赋形剂。通常,这些赋形剂可以以相对低的含量加入,以使它们发挥各自的功能。例如,二氧化钛可用作遮光剂,通常含量至多3重量%。类似地,如果需要彩色胶囊,则可以添加着色剂,例如一种或多种氧化铁,通常也以低含量,例如至多约5重量%。胶囊壁还可以包含少量加工助剂,例如润滑剂。可能合适的润滑剂的示例是中性脂肪油(液体甘油三脂)。任选地,可以将表面活性剂例如卵磷脂添加到油中。
根据另一方面,本发明涉及本文所述的液体药物组合物制备胶囊、特别是如上所述的软胶囊的用途。就方法而言,本发明提供了一种使用本文所述的液体药物组合物制备软胶囊的方法。所述方法的特征在于以下步骤:
(a)提供本文所述的液体组合物;
(b)提供包含明胶、水、为甘油的第一增塑剂和选自山梨醇和丙二醇的第二增塑剂的湿胶囊壁材料;
(c)将所述液体组合物包封在湿胶囊材料内,形成胶囊;
(d)干燥步骤(c)中形成的胶囊;以及任选地
(e)储存干胶囊。
关于工艺参数,所述方法可以使用标准设备和设置执行。关于步骤(a)中提供的液体药物组合物,强调的是,在本发明的该方面中描述的相同的任选特征和优选均适用。例如,这也是制备软胶囊的方法的优选实施例之一,其中在步骤(a)中,提供基本上由以下组成的液体组合物:
-基于液体组合物的总重量,约0.5至6.5重量%、例如5重量%的根据式1的化合物,或其立体异构体、盐或溶剂化物,其中R是氘;
-基于液体组合物的总重量,约93.5至99.5重量%的液体载体,所述液体载体基本上由以下组成:
(i)约50份(重量)丙二醇单辛酸酯,例如II型丙二醇单辛酸酯;
(ii)约40份(重量)蓖麻油,例如40氢化蓖麻油;
(iii)约5至10份(重量)丙二醇;和任选地
(iv)至多约5份(重量)水;
以及任选地
-余下是溶解或分散在液体载体中的一种或多种其它赋形剂。
在另一优选实施例中,本发明提供了通过以步骤(a)至(e)为特征的方法可获得的软胶囊。考虑到软胶囊在其保质期内可能发生的变化,例如由于增塑剂从胶囊壁迁移到填充液体中或成分从液体填充物迁移到胶囊壁中,从而随时间改变液体填充物和胶囊壁的定量组成,因此,按照软胶囊的制造工艺及其起始(或中间)材料定义软胶囊似乎完全合适。
根据本发明的另一方面,液体药物组合物或包含这种组合物的胶囊可用于患有对缓激肽B2受体调节有响应的任何疾病或病症的受试者的急性或慢性治疗。对BK B2受体调节有响应的疾病或病症的示例包括疾病或病症,例如皮肤病;眼部疾病;耳部疾病;口腔、咽喉和呼吸道疾病;胃肠道疾病;肝脏、胆囊和胰腺疾病;尿路和肾脏疾病;男性生殖器官和女性生殖器官疾病;激素系统疾病;代谢性疾病;心血管疾病;血液病;淋巴疾病;中枢神经系统疾病;脑部疾病;肌肉骨骼系统疾病;过敏性疾病;疼痛;传染病;炎症性疾病;损伤;免疫学疾病;癌症;遗传性疾病;和水肿。换言之,本发明的一个方面涉及治疗患有对缓激肽B2受体调节有响应的任何疾病或病症的受试者的方法,其中所述方法包括施用如上所述的组合物或胶囊。类似地,本发明提供了本文所述的组合物或胶囊在制备用于治疗对缓激肽B2受体调节有响应的任何疾病或病症、例如急性或慢性治疗对BK B2受体调节有响应的疾病或病症的药物中的用途。
本文所用的表述“治疗”等应解释为包括任何类型的预防性或治疗性治疗。因此,它包括疾病或其复发或与此类疾病或病症相关的任何症状的预防、管理或治疗。此外,在本发明中,“急性”包括任何非慢性给药方案,例如本文所述的组合物或胶囊的有效单剂量单次给药,以及在相对较短的时间段内(例如至多四周或至多两周)的偶尔或常规给药方案。在一个优选的实施例中,本发明提供的液体组合物或胶囊用于对缓激肽B2受体调节有响应的疾病或病症的急性治疗。
以下疾病或病症可认为对缓激肽B2受体调节有响应或至少潜在地有响应:
皮肤病,包括但不限于皮肤老化、皮肤风化包括压疮、褥疮、受刺激、敏感性和不美观的皮肤、红斑、皮疹、皮肤水肿、牛皮癣、湿疹、内瑟顿综合征、苔癣、细菌、病毒、真菌和寄生虫引起的皮肤感染(包括疖、脓肿、蜂窝织炎、丹毒、毛囊炎和脓疱病)、虱子、疥疮和单纯疱疹、痤疮、皮疹、皮炎(包括特应性皮炎、过敏性接触性皮炎、神经性皮炎)、辐射损伤、晒伤、瘙痒、疥癣、胆汁淤积性瘙痒、慢性瘙痒、慢性湿疹、结节性痒疹、荨麻疹、慢性自发性荨麻疹、慢性诱导性荨麻疹、冷激性荨麻疹、冷吡啉相关周期性综合征(CAPS)、家族性寒冷性自身炎症综合征(FCAS)、FXII相关寒冷性自身炎症综合征(FACA)、牛皮癣、真菌病、组织溃疡、大疱性表皮松解症、伤口(包括异常伤口愈合、烧伤、冻伤、皮肤炎症和毒液引起的水肿)、脱发、头屑、鸡眼、疣和指头脓炎。
眼部疾病,包括但不限于炎症性疾病,例如巩膜炎、结膜炎、结膜水肿、虹膜炎、虹膜睫状体炎、葡萄膜炎、脉络膜视网膜炎,以及疾病,例如视网膜脉络膜循环障碍、细菌性眼部感染、非特异性结膜炎和眼部刺激、早产儿视网膜病变、增殖性玻璃体视网膜病变、黄斑变性(包括与年龄相关的黄斑变性,包括湿型和干型),角膜疾病,包括角膜移植排斥、角膜损伤、角膜瘢痕、角膜溃疡、角膜混浊、圆锥角膜、青光眼(优选开角型青光眼)、近视、青光眼、高眼压、眼血管损伤、血管生成、眼部纤维化(例如前囊下纤维化、后囊下混浊、后囊膜混浊、激光手术后角膜混浊、青光眼手术后结膜下瘢痕形成)、增殖性玻璃体视网膜病变(PVR)、细菌性眼部感染,包括麦粒肿和睫毛脱落。
耳部疾病,包括但不限于梅尼埃病、中耳炎、外耳道炎症和急性听力损失等疾病。
口腔、咽喉和呼吸系统疾病,包括但不限于口腔粘膜和牙龈炎症,包括口疮和口炎、牙周炎、会厌炎、咽炎、喉气管炎、扁桃体炎、普通感冒、咽喉痛、鼻炎(包括季节性过敏性鼻炎或常年性过敏性鼻炎)、鼻出血、任何类型、病因或发病机制的鼻窦炎或选自化脓性或非化脓性鼻窦炎、急性和慢性鼻窦炎和筛窦炎、额窦炎、上颌窦炎或蝶窦炎的鼻窦炎,咳痰、任何类型或起源的尘肺病,包括例如铝尘肺、煤沉肺、石棉肺、石末肺、铁尘肺、矽肺病、烟尘肺,和特别是棉尘肺,支气管炎、咳嗽、气管炎、充血、肺炎、嗜酸性粒细胞性肺浸润、慢性嗜酸性粒细胞性肺炎、特发性肺纤维化和其他纤维化肺部疾病、治疗相关纤维化肺部疾病(例如与辐射、甲氨蝶呤、化疗、胺碘酮或硝基呋喃妥因相关),结节病、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、严重急性呼吸综合征(SARS)、2019冠状病毒病(新冠肺炎)、支气管收缩,任何类型、病因或发病机制的哮喘,或选自以下的哮喘:变应性哮喘、非变应性哮喘、过敏性和非过敏性哮喘、环境因素引起的外因性哮喘、病理生理紊乱引起的内因性哮喘、支气管哮喘、IgE介导的哮喘、特发性哮喘和未知或不明原因特发性哮喘、真哮喘、肺气肿性哮喘、运动性哮喘、职业性哮喘、由细菌、真菌、原生动物或病毒感染引起的感染性哮喘、初期哮喘、婴儿喘息性综合征、支气管高反应性、慢性阻塞性肺病(COPD)、以不可逆、进行性气道阻塞为特征的COPD、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和其他药物治疗引起的气道高反应性恶化、呼吸困难、高氧肺泡损伤、肺气肿、胸膜炎、肺结核、暴露于高海拔地区(即急性高山症,优选高海拔肺水肿(HAPE))、顽固性咳嗽、支气管低反应性。
胃肠道疾病,包括但不限于食道炎、胃炎、胃易激性疾病、胃和十二指肠溃疡、肠梗阻、结肠易激性疾病、炎症性肠病(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)、肠炎、高血压性胃和结肠病、结肠炎、腹膜炎、阑尾炎、直肠炎、由门脉高压、侧支循环或充血引起的胃肠坏死、胃切除术后倾倒综合征、消化不适、腹泻、痔疮、蠕虫病、腹部绞痛和胃肠系统部分绞痛。
肝脏、胆囊和胰腺疾病,包括但不限于肝炎、肝硬化、肝纤维化(例如由于病毒(HBV/HCV)感染、毒素(酒精)、脂肪肝、胆汁淤积、缺氧)、门脉高压、肝肾综合征、肝原性水肿、非恶性腹水、胆管炎、胆囊炎、急性和慢性胰腺炎和胆绞痛等疾病。
尿路和肾脏疾病,包括但不限于尿路感染(例如急性和慢性膀胱炎、间质性膀胱炎、刺激性膀胱、膀胱过度活动症、失禁(包括但不仅限于压力性、急迫性和反射性失禁))、良性前列腺增生、慢性肾脏疾病、尿道炎、炎症性肾脏疾病(包括肾小球性肾炎、肾脏肾小球疾病、间质性肾炎、肾盂肾炎)、多尿症、蛋白尿、钠尿、钙尿、水平衡紊乱、电解质平衡紊乱、酸碱平衡紊乱和肾绞痛、肾纤维化、慢性移植肾功能不全、造影剂肾病。
男性生殖器官和女性生殖器官疾病,包括但不限于精子活动能力改变、男性不育、睾丸炎、前列腺炎、前列腺增生、乳腺炎、炎症性骨盆疾病、阴道感染和疼痛、附件炎、阴道炎、软溃疡、梅毒、淋病和卵巢过度刺激综合征。
激素系统疾病,包括但不限于月经失调和疼痛、更年期障碍、呕吐、子宫过早收缩、早产、子宫内膜异位症、子宫内膜炎、肌瘤、先兆子痫。
代谢性疾病,包括但不限于糖尿病等疾病,包括非胰岛素依赖性糖尿病、糖尿病视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、糖尿病肾病和糖尿病神经病变、胰岛素抵抗和糖尿病溃疡,蛋白和嘌呤代谢疾病(例如痛风和脂肪代谢紊乱)、低血糖。
心血管疾病,包括但不限于血管通透性、血管舒张、充血、外周循环障碍、心脏容量超负荷、动脉循环障碍(包括主动脉瘤、腹主动脉瘤、脑主动脉瘤)、高血压、透析低血压和败血症相关低血压,经皮冠状动脉腔内成形术后再狭窄、动脉粥样硬化(包括动脉粥样硬化斑块破裂)、血管瘤、血管纤维瘤、静脉疾病(如血栓形成、静脉曲张、静脉炎、血栓性静脉炎、静脉血栓形成)、心脏病、充血性心力衰竭、冠心病、类癌综合征、心绞痛、心律失常、炎症性心脏病,包括心内膜炎、心包炎和缩窄性心包炎、心肌炎、心肌梗死、心肌梗死后综合征、左心室扩张、缺血再灌注后损伤、休克和虚脱,包括脓毒性、过敏性、创伤后和血液动力学休克、羊水栓塞、全身炎症反应综合征(SIRS),包括手术期间心肺转流引起的SIRS,心肺转流术期间的脓毒症以及内外并发症(包括但不限于硫酸鱼精蛋白逆转肝素后的不良血液动力学影响)。
血液病,包括但不限于凝血、弥散性血管内凝血病、出血、出血素质、高胆固醇血症和高血脂症、低血容量性休克、阵发性夜间血红蛋白尿等疾病。
淋巴疾病,包括但不限于脾肿大、淋巴管炎、淋巴结炎和腺样体增生。
中枢神经系统疾病,包括但不限于中枢神经系统炎症性疾病,包括脑炎、脑膜炎、脑脊髓炎、脑膜脑炎、脑积水、肌萎缩性侧索硬化症、脊髓创伤、脊髓水肿、神经系统脱髓鞘疾病、多发性硬化症、急性和慢性神经退行性疾病,包括衰老、阿尔茨海默病和帕金森病、多发性硬化症、肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征、神经炎和周围神经病变、抑郁症、厌食症、焦虑症和精神分裂症、睡眠障碍。
脑部疾病,包括但不限于促智或认知增强、脑淀粉样血管病、中风、头部和大脑创伤、创伤性脑损伤、脑肿瘤、脑热损伤、脑缺血、脑出血、创伤后和缺血后脑水肿、一般性脑水肿、急性高山症和优选高海拔脑水肿(HACE)、细胞毒性脑水肿、血管源性脑水肿、手术后脑水肿、代谢性疾病相关脑水肿、血脑屏障或血脑肿瘤屏障通透性增加。
肌肉骨骼系统疾病,包括但不限于炎症性肌肉骨骼疾病、关节病、骨关节病、骨性关节炎、关节创伤后或半月板或髌骨损伤或韧带撕裂后关节相对长时间固定软骨疏松症,任何类型、病因或发病机制的类风湿性关节炎,包括急性关节炎、急性痛风性关节炎、慢性炎症性关节炎、退行性关节炎和传染性关节炎、莱姆氏关节炎、增殖性关节炎、脊椎关节炎、脓毒性关节炎、银屑病关节炎、慢性多关节炎、风湿病、干燥综合征、系统性红斑狼疮、腰痛、脊椎炎、脊椎关节炎、强直性脊柱炎、骨髓炎、扭伤、腱鞘炎、炎症引起的骨吸收、骨折等、骨质疏松、肌肉骨骼疼痛和硬化、椎间盘综合征。
过敏性疾病,包括但不限于一般过敏性反应、食物过敏、过敏性休克、过敏性接触性超敏反应、过敏性皮肤反应、过敏性哮喘、春季结膜炎和季节性或常年性过敏性鼻炎等疾病。
疼痛,包括但不限于中枢和外周介导的疼痛、血管痛、内脏痛、炎症介导的疼痛、神经痛、牵涉痛、伤害性痛、反射性痛、心身疼痛、急性疼痛,如由骨骼、肌肉、组织、软组织、器官的急性损伤、创伤或手术引起的急性疼痛、阿片类药物诱导的痛觉过敏、昆虫叮咬后的疼痛、卒中后疼痛综合征、术后疼痛、进行性疾病相关疼痛,慢性疼痛,如由神经性疼痛引起的(包括但不限于复杂性区域性疼痛综合征、灼痛、morbussudeck、反射性交感神经营养不良、糖尿病周围神经病变、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、癌症相关疼痛、类风湿性关节炎相关疼痛、骨关节炎、腱鞘炎、痛风、经期痛和心绞痛、纤维肌痛、眼部疼痛、背部疼痛、头痛、集群性头痛、紧张性头痛、偏头痛、可能与急性炎症或慢性炎症有关的炎症性疼痛)。炎症性疼痛包括但不限于神经性疼痛、缺血性疼痛、关节炎引起的疼痛、急性或慢性炎症引起的肌肉疼痛、慢性或急性炎症引起的神经痛、痛觉过敏。还有化疗诱导的周围神经病变、痛觉过敏、阿片类药物诱导的痛觉过敏和发烧。此外,本发明的化合物可用作全身麻醉和监测麻醉期间使用的镇痛剂。
传染病,包括但不限于由细菌、病毒、真菌、寄生虫、原生动物、朊病毒或分枝杆菌感染介导的疾病。特别是,本发明可用于治疗由链球菌、大肠杆菌、沙门氏菌、葡萄球菌、克雷伯菌、莫拉克斯氏菌、嗜血杆菌和耶尔森菌引起的细菌感染。属于本发明范围内的细菌感染的示例包括但不限于鼠疫、败血症、流行性斑疹伤寒、食物中毒、破伤风、猩红热、百日咳、白喉等疾病。属于本发明范围内的病毒感染的示例包括但不限于例如水痘和带状疱疹、艾滋病、流感、登革热、SARS-CoV-2疾病(新冠肺炎)、汉坦病毒病、天花和儿童疾病(例如麻疹、风疹、腮腺炎、急性脊髓前角灰质炎等疾病。本发明可用于治疗由曼氏血吸虫、Dermatofagoidesfarinae、克氏锥虫、利什曼原虫引起的原生动物和寄生虫感染,及疟原虫诱导的疟疾。本发明范围内的朊病毒感染的示例包括但不限于牛海绵状脑病(BSE)、克雅氏病和库鲁病、登革热、出血热等疾病。
炎症性疾病,包括但不限于急性期反应、局部和全身性炎症以及由无论其类型、病因或发病机制的其他疾病引起的炎症,以及由本申请中规定的炎症性疾病引起的炎症。
损伤:在本申请中,术语“损伤”包括但不限于多发性创伤、头部和大脑创伤、高血压组织损伤、肺损伤、外部、内部和手术创伤、烧伤,包括但不局限于热损伤、电损伤、化学烧伤、低温损伤、电离辐射和阳光灼伤。
免疫学疾病,包括但不限于感觉过敏、自身免疫性疾病、移植中的移植排斥、移植毒性、肉芽肿性炎症、组织重塑、重症肌无力、免疫抑制、免疫复合物病、抗体产生过多和过少、血管炎、移植物功能延迟、狼疮等疾病。
癌症,包括但不限于实体瘤癌症,包括乳腺癌、肺癌(非小细胞肺癌和小细胞肺癌)、前列腺癌、口腔癌和咽癌(唇、舌、口、咽)、食道癌、胃癌、小肠癌、大肠癌、结肠癌、直肠癌、胆囊癌和胆道癌、胰腺癌、喉癌、肺癌、骨癌、骨肉瘤、结缔组织癌、皮肤癌(包括卡波西综合征)、黑色素瘤和皮肤转移癌、表皮样癌、基底细胞癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、睾丸癌、膀胱、输尿管和尿道癌症、肾癌、眼癌、大脑和中枢神经系统癌症、脑假瘤、肉瘤、类肉瘤、甲状腺癌和其他内分泌腺癌(包括但不限于类癌瘤)、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤,血液系统恶性肿瘤,包括白血病,淋巴瘤,包括淋巴细胞性、粒细胞性和单核细胞性淋巴瘤,肿瘤侵袭、转移、腹水、肿瘤生长和血管生成。
遗传性疾病,包括但不限于遗传性血管性水肿和血管神经性水肿、软骨钙质沉着症、亨廷顿舞蹈症、粘稠液阻塞症等疾病。
本文所述水肿包括但不限于全身性水肿,包括任何形式和/或类型的血管性水肿(AE),以及由炎症引起的水肿、因子XII缺乏引起的水肿,其他药物,例如药物引起的血管性水肿,包括但不限于血管紧张素转换酶抑制剂引起的血管性水肿、药物诱导的血管性水肿、溶栓治疗诱导的血管性水肿、感染、烧伤、损伤、创伤、冻伤、手术、扭伤、骨折、暴露于高海拔(例如,高海拔肺水肿(HAPE)和高海拔脑水肿(HACE))、遗传性、自身免疫性和其他疾病和病症,特别是但不限于本申请中规定的那些疾病,压力引起的肠道水肿(明显肿胀)。
毛细血管渗漏综合征,包括但不限于败血症、烧伤、过敏、药物/毒素诱导疾病、器官移植和IL-2细胞因子治疗中的全身性毛细血管渗漏综合症。
在优选实施例中,液体药物组合物或胶囊用于急性或慢性治疗血管性水肿(AE),包括遗传性血管性水肿(HAE)、获得性血管性水肿(AAE)、缓激肽介导的非组胺能特发性血管性水肿、过敏性血管性水肿或药物诱导的血管性水肿或不明原因的缓激肽介导的血管性水肿。遗传性血管性水肿(HAE)是一种在严重肿胀反复发作中显现的疾病。肿胀通常影响手臂、腿部、面部、肠道以及气道。如果肠道受到影响,可能出现腹痛和呕吐。气道肿胀可能导致支气管阻塞和呼吸困难。急性发作通常持续数天,HAE患者的发作频率约为每两周。HAE可以是任何类型,包括I型HAE、II型HAE或III型HAE,优选I型HAE或II型HAE。
根据另一个优选的实施例,液体药物组合物或胶囊用于患有例如遗传性血管性水肿的受试者的血管性水肿前驱症状或急性发作的治疗。如前所述,根据本发明的液体药物组合物显示出显著的式1的缓激肽B2受体拮抗剂的释放速率,尽管该化合物的大分子尺寸且在生理液体中差的溶解度。由于活性成分如此快速递送到患者的血流中,当用于治疗要求药物快速作用的急性发作或严重肿胀发作时,所述组合物特别有利。
在另一个实施例中,液体药物组合物或胶囊用于包括每天口服一次或两次相应的组合物或胶囊的治疗中,优选在至少两周的时间段。虽然所述组合物几乎像注射一样提供快速药物释放,但其口服给药比注射方便得多,这使得这种方案也特别有利。
本发明的其他方面、实施例、任选特征和偏好将在示例和权利要求的基础上变得清楚。
其它定义
为了清楚起见,给出了说明书和权利要求中所用术语的一些其它定义。除非上下文要求不同的含义,否则应使用这些定义来确定相应表述的含义。
术语“一”并不排除复数,即单数形式“一”、“该”应理解为包括复数对象,除非上下文明确指示或另有要求。换言之,本公开的单数特征或限制都应包括相应的复数特征或限制,反之亦然,除非另外明确规定或上下文明确暗示。因此,除非另外定义,否则术语“一”、“该”和“至少一个”或“一个或多个”具有相同含义。例如,“一种成分”包括成分的混合物等。
术语“约”或“约”将补偿制药工业中允许的和药物产品中固有的变化性,例如由于制造变化和/或时间引起产品降解而导致的含量差异。该术语允许任何变化,在药物实践中,这些变化将允许评估的产品在受试者中视为与所述产品的所述强度具有生物等效性。
术语“活性剂”、“治疗剂”、‘活性药物成分(API)’、‘活性成分’、‘药物’、‘生物活性剂’同义地使用,指的是对不期望的疾病具有药物活性的化合物或化合物的组合。
术语“组合物”是指任何类型的组合物,其中可以包含特定的成分,任选地与任何其他成分一起。
术语“化合物”是指化学物质,它是由具有基本相同的化学结构和性质的分子组成的材料。对于小分子化合物,分子在其原子组成和结构构型方面通常是相同的。对于大分子或聚合物化合物,化合物的分子高度相似,但并非所有分子都必须相同。
术语“包含”以及类似表达应在开放和包容的意义上解释为“包括但不限于”。
与属性或数值相关的术语“基本上”、“约”、“近似”、“大体上”等包括精确属性或精确数值,以及通常认为落入相关技术领域可接受的正常范围或变化的任何属性或数值。例如,“基本上无水”指组合物中不含有意添加的水,但不排除残留水分的存在。
术语“基本上由……组成”是指除所列成分外未添加其他成分的组合物或剂型。然而,可能存在非常少量的其他材料,例如材料固有杂质。此外,当提及例如“基本上由A、B、C和任选D组成”时,指的是除A、B、C和D之外,没有添加其他组分到组合物或剂型中,其中D是所述组合物或剂型的任选(即非强制性的)组分。
术语“基本上不含”是指含有少于相应成分的功能含量的组合物,通常少于1重量%,优选少于0.1重量%或甚至0.01重量%,并且包括零重量%的相应成分。
示例
示例1:液体组合物A-H
基于丙二醇单辛酸酯、聚氧乙烯蓖麻油和丙二醇的几种液体组合物(参见表1A和1B)通过称量和混合相应的液体成分并且然后将液体混合物与规定含量的活性成分混合使活性成分(API)溶于液体混合物中制备。关于API,使用化合物(S)-N-(1-氘代-1-(3-氯-5-氟-2-((2-甲基-4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)喹啉-8-基氧基)甲基)苯基)乙基)-2-(二氟甲氧基)乙酰胺一水合物。API的用量或含量以一水合物规定。因此,液体组合物包含规定含量的API一水合物。关于丙二醇单辛酸酯,使用市售级别的II型丙二醇单辛酸酯(90)。关于聚氧乙烯蓖麻油,使用市售级别的聚氧乙烯40氢化蓖麻油(RH40)。
表1A
表1B
结果,观察到这些组合物A-H包含完全溶解形式的活性成分,得到澄清、乳白色或浑浊的溶液,没有任何可能表明未溶解的API的固体残留物。
示例2:液体组合物A-H在水性介质中的稀释
测试用水性介质稀释时组合物A-H将API维持溶解状态的能力。为此,将胃液的简单替代物,即用盐酸溶液酸化至pH3的水,添加到组合物的样品中,将其稀释10倍,即至10倍重量。将稀释的样品在室温下储存3小时。
稀释后,所有组合物A-H形成了物理稳定的乳液或微乳液,如肉眼所见的那样,没有任何两个液相分离。因此,发现所述组合物呈现本文所定义的SEDDS或SMEDDS。此外,稀释的样品没有出现药物沉淀的迹象。换言之,即使用显著过量的水稀释时,所述组合物也能够将活性成分稳定在完全溶解的形式。
此外,由组合物E获得的稀释样品在室温下再储存几天并且非常稳定:即使5天后,样品仍然是乳白色微乳液的形式,几乎没有沉淀,表明该组合物特别有利并且能够使活性成分溶解,从而能够快速吸收和快速作用。
示例3:液体组合物的性能稳健性
众所周知,由于不一致的性能或差的性能稳健性,许多最初有希望的各种药物的SMEDDS制剂最终在商业产品开发过程中失败,因此,对根据本发明的代表性液体组合物、即示例1的组合物E进行了一系列性能稳健性测试。
在FaSSIF-V2中稀释
液体组合物进行治疗性给药后(例如通过软胶囊),可能的是组合物最初由胃肠液稀释。为了模拟这种情况,将组合物的样品与FaSSIF-V2(禁食状态模拟肠液V2)混合,例如分别获得1/10和1/100的稀释比,FaSSIF-V2是一种广泛认可的胃肠液的生物相关替代物。为了进行比较,使用相同的稀释比用水稀释另一系列样品。稀释的样品,其均为不透明微乳液(鉴于其亚微米液滴尺寸,也称为纳米乳液),保持在37℃。在刚稀释和6小时后使用Malvern Zetasizer Nano ZS测量乳液液滴尺寸。
结果发现,所有稀释样品都呈现z平均粒径在约50至200nm范围的亚微米乳液。观察到的微小差异在于,稀释比为1/10的样品最初稀释和稀释6小时后比稀释比为1/100的样品显示出略大的液滴尺寸(例如,对于FaSSIF-V2,分别是197nm vs 119nm)。此外,储存超过6小时导致所有稀释液的液滴尺寸都增加。虽然与水作为稀释剂相比,在FaSSIF-V2的情况下这种效果略微更明显,但令人惊讶地发现,即使在37℃下6小时后,FaSSIF-V2稀释液也呈现亚微米乳液,因此表明制剂在性能方面显著的稳健性,特别是考虑到FaSSIF-V2不仅是缓冲体系而且还包括表面活性剂牛磺胆酸钠和卵磷脂这一事实。该系列实验中测量的液滴的z平均值总结在下面的表2中。
表2
不同介质中的分散
在37℃下,将三到五滴组合物E分别添加到10mL以下介质中:水、0.01n盐酸、pH6.8磷酸盐缓冲液、模拟胃液(SGF)、禁食状态模拟肠液(FaSSIF)和进食状态模拟肠液(FeSSIF)。在刚混合后、倒置后和储存2至6小时后,立即目视检查样品的药物沉淀迹象。结果,没有观察到任何沉淀迹象。
温度循环
将约5g液体组合物E的等分试样装入小瓶中,并冷藏(2℃至8℃)储存约24小时。然后对小瓶进行目视检查,特别是关于任何药物沉淀或相分离。随后,将小瓶在高温(30℃至40℃)下储存约24小时,并再次进行检查。这两种温度条件之间的循环执行六天。在任何时候,目视检查都没有发现制剂的任何变化,特别是没有药物沉淀或相分离。
示例4:液体组合物I-N
如示例1中所述,制备基于丙二醇单辛酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、丙二醇和其他液体赋形剂的另一系列液体组合物(见表2)。同样,使用化合物(S)-N-(1-氘代-1-(3-氯-5-氟-2-((2-甲基-4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)喹啉-8-基氧基)甲基)苯基)乙基)-2-(二氟甲氧基)乙酰胺一水合物作为API,并且使用相同级别的丙二醇单辛酸酯和聚氧乙烯蓖麻油。对于赋形剂,使用市售级别的辛酰己酰聚氧-8甘油酯,也称为辛酰己酰聚乙二醇-8甘油酯。
表3
目视检查后,发现这些组合物I-N也能够包含完全溶解形式的活性成分,得到澄清、乳白色或浑浊的溶液,没有任何可能表明未溶解的API的固体残留物。该示例还表明,除了丙二醇单辛酸酯、聚氧乙烯蓖麻油和丙二醇外,还可以加入其他赋形剂,例如其它有机溶剂(以乙醇为代表)和其它表面活性剂(以辛酰己酰聚氧-8甘油酯为代表)。
示例5:液体组合物的稳定性
将液体组合物E的等分试样装入玻璃瓶中,并在不同的温度和湿度条件下储存,包括25℃/60%相对湿度。在长达36个月的不同时间间隔取样和测试样品,包括药物含量(测定)和化学杂质,以及物理外观、水含量和乳化行为。
结果,并没有发现明显的化学或物理变化。即使在36个月后,所述组合物也呈透明的浅褐色乳化溶液,但在用水稀释后没有沉淀或相分离。值得注意的是,36个月后的药物含量几乎与初始值相同(94.1%vs标签声明的94.5%),并且总杂质含量仅略微增加(从1.65%到2.00%)。这些结果不仅保证了商业吸引力的产品保质期,而且考虑到在高功能赋形剂的混合物中包含完全溶解的、无定形形式的活性成分的液体SMEDDS制剂通常比传统药物制剂更容易发生药物降解的事实,这些结果也非常令人吃惊。
示例6:液体组合物I-N在水性介质中的稀释
与示例2类似,测试用水性介质稀释时组合物I-N将API维持溶解状态的能力。同样,所有组合物自发形成物理稳定且无液相分离的乳液或微乳液。因此还发现这些组合物呈现SEDDS或SMEDDS。稀释样品没有出现任何药物沉淀的迹象。
比较例
常用于制备其他活性成分的SEDDS或SMEDDS制剂的几种其他赋形剂和赋形剂组合用根据式1的缓激肽B2受体拮抗剂进行测试,但没有成功。例如,在以下的混合物中加入(S)-N-(1-氘代-1-(3-氯-5-氟-2-((2-甲基-4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)喹啉-8-基氧基)甲基)苯基)乙基)-2-(二氟甲氧基)乙酰胺一水合物:
(a)辛酸甘油酯/癸酸酯(MCM)和辛酰己酰聚氧-8甘油酯重量比为50:50;
(b)辛酸甘油酯/癸酸酯(MCM)、辛酰己酰聚氧-8甘油酯和乙醇,重量比为50:40:10;
(c)II型丙二醇单辛酸酯(90)和辛酰己酰聚氧-8甘油酯重量比为20:80;和
(d)不同重量比的II型丙二醇单辛酸酯(90)、辛酰己酰聚氧-8甘油酯和丙二醇,
不仅导致活性成分在用酸化水稀释时快速沉淀,而且导致液-液相分离,即乳液或微乳液系统发生物理破坏并转化为两个分离的、非分散的液相。
此外,将相同的式1的化合物溶解在其他常用的赋形剂混合物中:
(e)II型丙二醇单辛酸酯(90)和聚氧乙烯40氢化蓖麻油(RH40),重量比为40:60;
(f)辛酰己酰聚氧-8甘油酯和辛酸甘油酯/癸酸酯(MCM),重量比为95:5;和
(g)聚氧乙烯40氢化蓖麻油(RH40)、II型丙二醇单辛酸酯(90)和乙醇,重量比为70:20:10,
虽然没有出现液-液相分离,但活性成分快速沉淀。
示例7:明胶软胶囊的制备
使用标准胶囊设备和技术,将示例1的组合物E作为液体填充材料用于制造明胶软胶囊。
使用表4所示的湿明胶胶囊壳组合物制备两种原型胶囊组合物(原型E-1和E-2)。使用市售级别的山梨醇糖浆或部分脱水液体山梨醇85/70/00(Roquette)。
表4
经经验丰富的技术人员目视检查,发现这两种胶囊制剂的软胶囊外观都非常好。表面光滑,密封区域成型良好。没有观察到明胶拉伸和特定缺陷,从而发现胶囊壳组合物适于包封液体组合物E。
在不同温度和湿度条件(25℃/60%相对湿度;30℃/65%相对湿度;40℃/75%相对湿度)下储存三个月,期间对胶囊的硬度进行测试和监测。发现只出现微小的变化,没有影响胶囊的整体性能。
示例8:猴子单剂量药代动力学研究
研究了根据本发明的液体组合物在单次口服施用于食蟹猴后的药代动力学特性,并与相同API在包含甲基纤维素(1重量%)的水性载体中的悬浮液的药代动力学特性进行比较。试验制剂基于示例1的组合物E,除了API在与组合物E基本相同的液体载体中的浓度为5mg/mL。比较制剂包含浓度为2mg/mL的相同API,配制为进一步包含甲基纤维素(1重量%)的水性药物悬浮液。
材料和方法:
该研究在3只动物中进行,分为两个阶段,两个阶段之间至少清洗5天,如下所示:
1阶段:
一旦第一阶段完成,在第二阶段将猴子以相同的顺序重新分配。
2阶段:
标称剂量水平用于药代动力学评估。
非人灵长类动物是本研究特别合适的物种,因为体外药理学测试表明,API对人和猴B2受体具有类似的高拮抗剂效力,但对狗、大鼠和小鼠B2受体具有低拮抗剂效力。
在给药前的两个阶段以及给药后0.5、1、2、3、4、6、8和24小时,从所有动物采集用于药代动力学评估的血液样本。在严格低于标称采样时间20%的间隔内采集所有血液样本,并考虑药代动力学评估的理论采样次数。
使用KineticaTM 4.4.1(赛默飞世尔公司)通过非房室模型分析由单个血浆浓度确定药代动力学参数。低于LLOQ的血浆浓度(即试验项目的血浆浓度<1.2ng/mL)取为0。使用KineticaTM4.4.1绘制线性和半对数标度的浓度与时间的关系图(图1A-1D)。
药代动力学参数、比值、SD和CV(或Δ%)对于小于100的数值报告3位有效数字,对于大于或等于100的所有数值精确到整数,时间值和n除外。
主要药代动力学参数
根据测定结果确定最大血浆浓度(Cmax)、Cmax采样时间(Tmax)和最后一次血浆浓度>LLOQ采样时间(Tlast)参数。使用线性上/对数下梯形规则计算从给药时间到最后可定量浓度的血浆浓度-时间曲线下的面积(AUClast)。至少3个连续可定量浓度必须可用于AUC计算。
次要药代动力学参数
通过KineticaTM4.4.1计算浓度-时间曲线的对数线性末期的线性回归系数(R),其中除Cmax外提供至少3个数据点。回归系数(R)以绝对值表示,周期确定为用于计算对数线性末期的线性回归的时间点跨度。当R的绝对值大于或等于0.8且周期是半衰期的两倍时,线性回归的消除速率常数值(k)可用于进一步计算,因此在单次给药后使用方程ln2/k计算t1/2。
从Tlast到无穷大的外推AUC百分数使用以下方程通过KineticaTM 4.4.1计算:
AUCextra(%)=(Clast/k)×100/AUCinf
当该外推低于20%且满足上述2个条件(R和周期)时,在单次给药后给出以下参数:
AUCinf:从给药时间到无穷大的曲线下的估计面积,使用以下方程计算:
AUCinf=AUClast+AUCextra
分析物或制剂的剂量效应和比较
剂量比例性:通过图形和计算单个剂量标准化Cmax和AUClast来评估这种效应。
制剂的比较:通过计算对比制剂和试验制剂之间的单个Cmax和AUClast比值来评估这种效应。
结果
药代动力学参数在表5中列出。此外,图1以线性和半对数标度示出了API血浆浓度与时间的关系。图1A和1B示出了施用在含甲基纤维素(1重量%)的水性载体中的API后的API血浆浓度。图1C和1D示出了施用在根据本发明的组合物中的API后的API血浆浓度。
表5:平均药代动力学参数
所有动物均暴露于API。
动物之间的计算参数变化很大:67%的值的CV或Δ%高于30%。
给药后至多24小时对API血浆浓度进行定量,但试验制剂治疗的一只动物除外,对于该动物24小时未检测到任何化合物(表6和表7)。对比制剂给药后0.5至3小时和试验制剂给药后1至4小时观察到最大API血浆浓度(表6和表7)。
表6:对猴子给药后的平均药代动力学参数
对于对比制剂,无法报告半衰期值,因此无法得出有关清除的结论。对于试验制剂,无论剂量如何,半衰期值都相对类似:各个值在2.72至4.57小时之间(表7)。
表7:对猴子给药后的各个药代动力学参数
表7(续)
制剂比较:试验制剂的API全身暴露远高于对比制剂。平均值Cmax和AUClast比值(对比制剂与试验制剂之比)分别为0.679和0.430(表8)。换言之,试验制剂的口服生物利用度是比较制剂的两倍多。
表8:对比制剂/试验制剂Cmax和AUClast比值
死亡率。本研究期间未发生死亡事件。
示例9:人体口服生物利用度
评估了单次口服给药后根据本发明的液体组合物的口服生物利用度、药代动力学特性和安全性。该组合物与示例1的组合物E相同。
方法:在健康志愿者的首次人体研究中,该组合物以双盲安慰剂对照单次递增剂量的口服溶液形式给药。表9示出了研究的实验设计。
表9:实验设计
直到给药后72小时通过体检、生命体征、不良事件、安全实验室和心电图(ECG)评估安全性。直到给药后72小时评估血浆药代动力学(PK)参数。
药代动力学结果:
在禁食条件下,在给药后30至60分钟内,所述组合物在所有受试者中迅速吸收并达到峰值血浆水平。全身暴露与剂量成比例,剂量之间的平均t1/2为3.5至5.6小时。对于所有剂量API血浆水平在15分钟内达到治疗有效阈值浓度(估计EC50 2.4ng/mL和EC8513.8ng/mL),并在12和22mg剂量时维持约12小时(图2)。
HCHF早餐的22mg剂量给药导致Cmax低32%,AUClast高49%,中位tmax延迟约2小时。血浆水平仍在15分钟内达到预期治疗有效的水平,并维持超过12小时(图3)。观察到的药代动力学参数总结如表10所示。
表10:人体受试者的药代动力学参数。对于Cmax、C0.25h、C12h、AUClast、T1/2、VZ/F和CL/F,值为平均值,标准偏差在括号中示出。对于Tmax,值是中值,范围在括号中示出。*表示禁食状态。§表示在HCHF后。
这些结果不仅证实了示例8的结果已经表明的组合物的显著特征,表明可靠地达到了治疗相关血浆水平,而且它们还表明尽管其水溶性非常低,但活性成分显著快速地吸收到全身血液循环中。通过这样的药代动力学特性,所述组合物显然用于口服治疗患有对缓激肽B2受体调节有响应的疾病或病症的患者,甚至用于治疗需要即刻有效干预的急性发作或症状。

Claims (18)

1.一种用于口服给药的液体药物组合物,其包含具有根据式1的化学结构的缓激肽(BK)B2受体拮抗剂或其立体异构体、盐或溶剂化物:
其中R是氘或氢;
其中所述BK B2受体拮抗剂溶于包含丙二醇单辛酸酯、聚氧乙烯蓖麻油和丙二醇的液体载体中。
2.根据权利要求1所述的液体药物组合物,其中所述BK B2受体拮抗剂是根据式1的化合物或其盐或溶剂化物,其中R是氘。
3.根据权利要求1或2所述的液体药物组合物,其中基于液体载体的重量,液体载体中丙二醇单辛酸酯的含量为约40-60重量%。
4.根据前述权利要求中任一项所述的液体药物组合物,其中基于液体载体的重量,液体载体中聚氧乙烯蓖麻油的含量为约30-50重量%。
5.根据前述权利要求中任一项所述的液体药物组合物,其中基于液体载体的重量,丙二醇的含量为约2.5-15重量%。
6.根据前述权利要求中任一项所述的液体药物组合物,其中丙二醇单辛酸酯是II型丙二醇单辛酸酯(USP/NF)。
7.根据前述权利要求中任一项所述的液体药物组合物,其中聚氧乙烯蓖麻油是聚氧乙烯40氢化蓖麻油(USP/NF)。
8.根据前述权利要求中任一项所述的液体药物组合物,其中基于液体载体中丙二醇单辛酸酯、聚氧乙烯蓖麻油和丙二醇的总重量,丙二醇单辛酸酯的含量为约50重量%,聚氧乙烯蓖麻油的含量为约40重量%,丙二醇的含量为约10重量%。
9.根据前述权利要求中任一项所述的液体药物组合物,每克液体药物组合物的BK B2受体拮抗剂的含量在约5mg至约100mg、例如约5mg至约65mg或例如约20mg至70mg的范围。
10.根据前述权利要求中任一项所述的液体药物组合物,其基本上由以下组成
(a)基于液体药物组合物的总重量,约0.5至6.5重量%、例如5重量%的根据式1的化合物或其立体异构体、盐或溶剂化物,其中R是氘;
(b)基于液体药物组合物的总重量,约93.5至99.5重量%的液体载体,所述液体载体基本上由以下组成:
(i)约50份(重量)丙二醇单辛酸酯,例如II型丙二醇单辛酸酯(USP/NF);
(ii)约40份(重量)聚氧乙烯蓖麻油,例如40氢化蓖麻油(USP/NF);
(iii)约5至10份(重量)丙二醇;和任选
(iv)至多约5份(重量)水;以及任选
(c)余下是溶解或分散在液体载体中的一种或多种其它赋形剂。
11.一种用于口服给药的胶囊,其包含根据前述权利要求中任一项所述的液体药物组合物。
12.根据权利要求11所述的胶囊,其中所述胶囊是软胶囊。
13.根据权利要求12所述的软胶囊,其包含胶囊壁,所述胶囊壁包含明胶、水和至少一种增塑剂,所述增塑剂选自丙二醇、甘油、山梨醇、脱水山梨醇、山梨醇基增塑剂混合物或它们的任何组合。
14.根据权利要求1至10中任一项所述的液体药物组合物或根据权利要求11至13中任一项所述的胶囊,用于急性或慢性治疗患有对BK B2受体调节有响应的疾病或病症的受试者。
15.根据权利要求14所述的液体药物组合物的用途或根据权利要求14所述的胶囊的用途,其中对BK B2受体调节有响应的疾病或病症是水肿、例如遗传性血管性水肿。
16.一种治疗或预防受试者中对BK B2受体调节有响应的疾病或病症的方法,包括对患有对BK B2受体调节有响应的疾病或病症的受试者口服施用:
(i)有效剂量的权利要求1至10中任一项所述的液体药物组合物;或
(ii)权利要求11至13中任一项所述的至少一个胶囊。
17.权利要求1至10中任一项所述的液体药物组合物或权利要求11至13中任一项所述的胶囊用于制备治疗或预防对BK B2受体调节有响应的疾病或病症的药物的用途。
18.根据权利要求16所述的方法或根据权利要求17所述的用途,其中对BK B2受体调节有响应的疾病或病症是水肿、例如遗传性血管性水肿。
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