KR20240039185A - 브래디키닌 b2-수용체 길항제의 경구 투여용 지질 기반 조성물 - Google Patents

브래디키닌 b2-수용체 길항제의 경구 투여용 지질 기반 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 1에 따른 화학 구조를 갖는 브래디키닌(BK) B2 수용체 길항제, 또는 이의 염 또는 용매화물을 포함하는 경구 투여용 약학적 조성물에 관한 것으로, 여기서, R은 중수소 또는 수소이고, 화학식 1은 예컨대 (S)-N-(1-듀테로-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((2-메틸-4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)퀴놀린-8-일옥시)메틸)페닐)에틸)-2-(디플루오로메톡시)아세트아미드이다. 상기 조성물은 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 폴리옥실 피마자유 및 프로필렌 글리콜을 포함하는 액체 비히클에 용해된 형태의 BK B2 수용체 길항제를 포함한다. 또한, 조성물의 치료적 용도가 제공된다:
[화학식 1]

Description

브래디키닌 B2-수용체 길항제의 경구 투여용 지질 기반 조성물
본 발명은 화학식 1에 따른 화학 구조를 갖는 브라디키닌 B2 수용체 길항제를 포함하는 약학적 조성물, 이러한 조성물의 제조 방법, 및 브라디키닌 B2 수용체 길항제로부터 혜택을 받을 수 있는 대상체의 치료에서 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
브래디키닌(BK)은 혈관 확장, 혈관 투과성 증가, 산화질소 생성 및 아라키돈산 동원으로 이어지는 내피 세포의 활성화를 통해 염증 과정에 참여하는 펩티드 호르몬이다. BK는 또한 감각 신경 말단을 자극하여 작열 감각이상을 유발한다. 따라서, 염증의 고전적 파라미터(예: 발적, 발열, 부종 및 통증)는 모두 BK 형성으로 인해 발생할 수 있다. BK는 칼리크레인-키닌(kallikrein-kinin) 시스템의 단기 성분이다. 순환하는 BK의 농도는 정상적인 생리학적 조건에서는 낮은 수준으로 유지되며 병리학적 상황에서는 키니노겐이라고 불리는 순환하는 당단백질 전구체의 효소적 분해에 의해 급격히 증가할 수 있다. 가장 강력한 두 가지 키니노겐 대사 효소는 트립신 유사 세린 프로테아제인 혈장 칼리크레인과 조직 칼리크레인이다. 이들 효소의 전구체는 보통 모든 조직에 존재하며 생리학적 또는 병리생리학적 과정에 의해 활성화될 준비가 되어 있다. BK B2 수용체는 대부분의 세포 및 조직 유형에서 구성적으로 발현되며 이것이 혈장이나 조직에서 생성될 때 BK의 알려진 효과 대부분을 매개한다. 다수의 생체 내 연구에서 BK B2 수용체를 차단하는 제제가 천식, 알레르기성 비염, 췌장염, 골관절염, 외상성 뇌 손상, 알츠하이머병 및 혈관부종과 같은 병리학적 상태에서 치료 효과를 제공하는 것으로 나타났다.
BK B2 수용체의 수많은 펩티드 및 비펩티드 길항제가 선행 기술에 기재되어 있다. BK B2 수용체 길항제로서 활성을 갖는 퀴놀린 유도체가 예를 들어 WO 2014/159637, WO 2010/031589, WO 2008/116620, WO2006/40004, WO 03/103671, WO 03/87090, WO 00/23439, WO 00/50418, WO 99/64039, WO 97/41104, WO 97/28153, WO 97/07115, WO 96/13485, EP 0 795 547, EP 0 796 848, EP 0 867 432 및 EP 1 213 289에 개시되어 있다. 그러나, 이들 화합물은 WO 2014/159637에 개시된 바와 같이 낮은 대사 안정성, 낮은 생체 이용률, 글루타티온 부가물의 형성 및 생체 활성화(독성)를 포함하여 약물로서의 유용성을 방해하는 많은 결함을 나타내었다.
보다 최근에, 화학식 1의 화합물이 신규하고 생물학적으로 활성이며 내약성이 좋은 BK B2 수용체 길항제로서 제안되었다(예를 들어 WO 2019/101906 참조). 이들 화합물은 매력적인 약리학적 특성을 나타내지만 생리학적 매질에서 매우 낮은 수용해도를 포함하여 다소 까다로운 물리적 또는 물리화학적 특성도 나타낸다. 따라서, 효과적인 경구 전달을 가능하게 하고 인간 대상체에서 상당한 전신 노출 및 생체 이용률을 달성하는 것과 같이 이러한 까다로운 화합물 특성으로 인해 발생하는 어려움을 극복하는 제형 설계 및 약학적 조성물이 필요하다. 또한, 이러한 난용성 화합물에 대한 특별한 도전을 나타내는 BK와 관련된 급성 증상 또는 상태에 대한 효과적인 치료를 제공할 목적으로 전신 순환계로의 신속한 경구 흡수(즉, 경구 투여 후 빠른 흡수)에 의해 신속한 작용 개시를 달성하기 위한 화학식 1의 화합물을 포함하는 제형 또는 약학적 조성물이 필요하다. 추가 요구는 성능이 안정하고 확립된 제약 제조 기술에 의해 제조될 수 있는 화학식 1의 화합물을 포함하는 제형 또는 약학적 조성물의 제공이다.
화학식 1의 화합물은 수용성이 매우 낮아서 BK와 관련된 급성 증상 및 상태의 효과적인 비침습적 치료를 가능하게 하는, 경구 투여 후 충분한 속도 및 정도의 생체이용률 및 효과적인 혈장 수준으로, 특히 충분히 빠른 전신 흡수를 초래하는 경구 제형을 개발하는 것은 매우 어렵다.
본 발명의 한가지 목적은 이들 요구 중 하나 이상을 해결하는 것이다. 추가 목적은 화학식 1에 따른 화학 구조를 갖는 화합물과 같은 BK B2 수용체 길항제의 경구 전달과 관련하여 선행 기술의 결함, 격차 및 한계를 극복하는 것이다. 추가 목적은 다음 설명, 실시예 및 특허 청구범위를 기초로 명백해질 것이다.
발명의 요약
일 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 1에 따른 화학 구조를 갖는 브라디키닌(BK) B2 수용체 길항제, 또는 이의 입체이성질체, 염 또는 용매화물을 포함하는 경구 투여용 액체 약학적 조성물에 관한 것이다:
[화학식 1]
상기 식에서, R은 중수소 또는 수소이다; 조성물은 BK B2 수용체 길항제가 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 폴리옥실 피마자유 및 프로필렌 글리콜을 포함하는 액체 비히클에 용해되는 것을 추가 특징으로 한다. 특히, BK B2 수용체 길항제는 (S)-N-(1-듀테로-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((2-메틸-4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)퀴놀린-8-일옥시)메틸)페닐)에틸)-2-(디플루오로메톡시)아세트아미드)일 수 있으며, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트는 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 유형 II일 수 있고, 폴리옥실 피마자유는 폴리옥실 40 수소화 피마자유일 수 있다.
추가 측면에서, 본 발명은 이러한 액체 약학적 조성물을 포함하는 연질 캡슐 또는 소프트겔과 같은 캡슐에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 특히 치료에서의 본 발명에 따른 캡슐 또는 액체 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 일반적으로, 본원에 기재된 액체 약학적 조성물 또는 캡슐은 브라디키닌 B2 수용체 조절에 반응하는 질환 또는 상태의 치료에 사용될 수 있다. 예를 들어, 이는 유전성 혈관부종과 같은 부종의 치료에 유리하다.
도 1은 원숭이 혈장 내 개별 API 농도 대 시간을 선형 및 반대수 척도로 나타낸다. 도 1A 및 1B는 메틸셀룰로오스(1 중량%)를 포함하는 수성 담체 중의 API가 투여된 원숭이 3 마리의 혈장 내 API 농도를 나타낸다. 도 1C 및 ID는 본 발명에 따른 제형 중의 API를 투여한 원숭이 3 마리의 혈장 내 API 농도를 나타낸다.
도 2는 본 발명에 따라 제형화된 용량 1, 2, 4.5, 12 및 22 mg을 투여한 인간 대상체에 대한 혈장 내 API 농도의 평균 및 표준 편차를 나타낸다.
도 3은 공복 상태(빈 원) 또는 고칼로리/고지방(HCHF) 아침 식사 후(채워진 원)에 22 mg 용량을 투여한 인간 대상체에 대한 혈장 내 API 농도의 평균 및 표준 편차를 나타낸다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 하기 화학식 1에 따른 화학 구조를 갖는 브라디키닌(BK) B2 수용체 길항제, 또는 이의 염 또는 용매화물을 포함하는 경구 투여용 액체 약학적 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
상기 식에서, R은 중수소 또는 수소이다; 조성물은 BK B2 수용체 길항제가 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 폴리옥실 피마자유 및 프로필렌 글리콜을 포함하는 액체 비히클에 용해되는 것을 추가 특징으로 한다.
놀랍게도 본 발명자들은 이러한 조성물이 수성 매질로 희석 시 신속한 결정화에 대한 민감성 없이 용해된 형태로 혼입될 수 있고, 화합물의 물리적 특성, 특히 큰 분자 크기, 쉽게 이온화 가능한 화학기의 부재 및 낮은 수용성 용해도를 고려할 때 특히 주목할 만한 것으로 대상체의 혈류로 화합물이 예상치 못하게 빠르게 흡수되도록 유도된다는 점에서 BK B2 수용체 길항제의 경구 전달을 실질적으로 향상시킨다는 사실을 발견하였다.
상기 화학식 1에서, R은 수소 및 중수소 중에서 선택될 수 있다. 바람직한 일 실시양태 또는 실시양태 그룹에서, R은 중수소이다:
[화학식 1]
(S)-N-(1-듀테로-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((2-메틸-4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)퀴놀린-8-일옥시)메틸)페닐)에틸)-2-(디플루오로메톡시)아세트아미드 (CAS 2340111-58-0), 또는 대안적으로 아세트아미드, N-[(1S)-1-[3-클로로-5-플루오로-2-[[[2-메틸-4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8-퀴놀리닐]옥시]메틸]페닐]에틸-1-d]-2-(디플루오로메톡시)-로도 지칭될 수 있는 이 화합물이 본 발명의 맥락에서 화학식 1에 따른 화합물의 특히 유리한 예이다. 이 선호 사항은 구체적으로 언급되었는지 여부에 관계없이 아래 설명에 개시된 다른 모든 선택적인 특징 또는 선호 사항과 조합하여 적용된다는 점을 이해해야 한다.
대안적으로, 상기 화학식 1에서 R은 수소일 수 있으며:
이는 (S)-N-(1-(3-클로로-5-플루오로-2-((2-메틸-4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)퀴놀린-8-일옥시)메틸)페닐)에틸)-2-(디플루오로메톡시)아세트아미드)로도 지칭될 수 있다.
화합물은 실질적으로 비이온화 형태, 또는 이온화 형태, 즉 염 형태로 존재할 수 있다. 또한, 화합물은 선택적으로 용매화물 형태로 존재할 수도 있다. 예를 들어, 화합물은 (S)-N-(1-듀테로-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((2-메틸-4-(1-메틸-1H)-1,2,4-트리아졸-5-일)퀴놀린-8-일옥시)메틸)페닐)에틸)-2-(디플루오로메톡시)아세트아미드 일수화물과 같은 수화물일 수 있다.
바람직한 실시양태 중 하나에서, 액체 조성물 중 화합물의 상태는 실질적으로 비이온화, 예컨대 완전히 비이온화된다. 또한, 본원에 기재된 액체 약학적 조성물에 존재하는 화학식 1의 화합물은 일반적으로 염 또는 용매화물 형태, 또는 임의의 고체 형태가 아닐 것이다. 그러나, 의심의 여지를 없애기 위해, 화합물은 다른 성분과 조합되어 본 발명의 조성물을 형성하는 경우 고체 형태이거나 염 및/또는 용매화물 형태일 수 있다. 예를 들어, 선택적으로 결정질 형태의 일수화물과 같은 화합물의 수화물이 액체 약학적 조성물을 제조하는데 사용될 수 있다. 그러나, 완전히 용해된 상태, 즉 화합물이 액체 약학적 조성물에 존재하는 형태로 전환되면, 화합물은 더 이상 결정질 물질 또는 수화물의 형태가 아닌 것으로 여겨진다.
바람직한 실시양태 중 하나에서, 화학식 1의 BK B2 수용체 길항제는 본 발명의 액체 약학적 조성물에서 유일한 활성 약학 성분(API)이다. 이는 또한 본 발명의 맥락에서 일반적인 선호 사항으로 이해되어야 한다. 대안적으로, 조성물은 하나 이상의 추가 활성 성분(들)을 포함할 수 있다.
본 발명의 맥락에서 약학적 조성물은 인간 환자와 같은 대상체에게 약제로서 투여되기에 기술적으로 적합한 조성물로 이해되어야 한다. 이는 예를 들어 공식 약전이나 FDA 및 EMA와 같은 규제 기관이 발행한 지침에 정의되어 있을 수 있는 일반적인 약학적 표준에 따라 구성, 제형화 및 가공된다. 바람직한 실시양태 중 하나에서, 조성물은 경구 투여에 적합하며, 즉 예를 들어 등급 및 양을 포함하여 사용된 부형제가 경구 사용, 특히 인간 대상체에 대한 경구 투여에 안전하고 허용가능함을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "액체"는 정상 조건, 즉 실온 및 정상 대기압 하에서 물질의 액체 상태를 지칭한다. 보다 정확하게 정의된 정상 조건 세트의 일례는 20 ℃(293.15 K, 68 ℉)의 온도 및 1 atm (14.696 psi, 101.325 kPa)의 절대 압력을 사용하는 미국 국립 표준 기술 연구소(NIST)에서 정의한 정상 온도 및 압력(NTP로 약칭)이다.
본 발명의 맥락에서 사용되는 액체 비히클은 화학식 1에 따른 화합물과 같은 적어도 하나의 활성 약학적 성분이 도입된 약학적으로 허용되는 액체 부형제 또는 부형제 혼합물이다. 공식적으로, API는 액체에 용해되더라도 액체 비히클의 일부로 간주되지 않는다. 현탁된 고체 부형제(들)도 비히클의 일부로 간주되지 않는다. 따라서, 액체 비히클의 중량은 그 안에 포함된 API(들)의 중량뿐만 아니라 그 안에 현탁된 물질(존재하는 경우)의 중량도 제외한다. 액체 비히클은 담체로도 지칭될 수 있다.
의심의 여지를 없애기 위해, 모든 구성성분을 포함하는 액체 비히클을 별도로 제공한 후 적어도 하나의 API와 조합하여 본 발명의 액체 약학적 조성물을 형성할 필요는 없다. 오히려, 액체 비히클의 액체 구성성분 중 하나에 적어도 하나의 API를 용해시키고 이어서 나머지 구성성분을 첨가하거나, 액체 약학적 조성물의 모든 구성성분을 동시에 조합하는 것도 가능하다. 또한, 의심의 여지를 없애기 위해, 조합 시 액체상을 형성(즉, 용해)한다면 액체 비히클의 모든 구성성분이 정상 조건에서 그 자체로 (개별적으로) 액체일 필요는 없다.
본원에 사용된 "약학적으로 허용되는"이라는 용어는 동물, 더욱 특히 인간에서의 사용을 위해 연방 또는 주 정부의 규제 기관 또는 미국 이외 국가의 해당 기관에 의해 승인되거나 승인 가능한 것을 의미하거나, 미국 약전 또는 기타 일반적으로 인정되는 약전에 등재되어 있음을 의미한다. 특히, 약학적으로 허용되는이란 본원에 기재된 약학적 조성물 및 방법에 사용되는 약학적 활성 화합물(들) 및 기타 성분이 합리적인 이익/위험 비율에 상응하게 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하다는 것을 의미한다.
언급된 바와 같이, 액체 약학적 조성물은 본원에 정의된 바와 같은 액체 비히클에 용해되는 BK B2 수용체 길항제를 포함한다. 이러한 맥락에서, "용해된"이라는 표현은 용해된 상태, 즉 완전히 용해된 상태의 화합물의 존재를 지칭한다. 이는 화합물이 현탁 입자 형태로 통합되기보다는 액체 비히클에 분자적으로 분산되어 있음을 의미한다. 따라서, 이러한 맥락에서 활성 성분, API 또는 약물 물질로도 지칭될 수 있는 BK B2 수용체 길항제는 비고체 형태로 액체 약학적 조성물에 존재한다.
본원에서 사용된 표현 "프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트"는 엄격한 화학적 명명보다는 약학의 맥락에서 이해되어야 한다. 약학의 맥락에서, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트는 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트와 관련하여 일반적으로 인정되는 개요 모노그래프를 준수하는 부형제를 지칭한다. 여기에는 USP/NF(the United States Pharmacopeia and The National Formulary), 예를 들어 USP-NF 2021 버전에서의 모노그래프 "프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 유형 I" 및 "프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 유형 II" 및/또는 유럽 약전(Ph.Eur.)과 같은 다른 약전에서의 관련 모노그래프가 포함된다.
일반적으로 말하면, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트로 지정된 물질 또는 부형제는 여러 화학종의 혼합물을 포함한다. 이는 주로 카프릴산으로 구성된 지방산의 프로필렌 글리콜 모노에스테르와 디에스테르의 혼합물로 설명될 수 있다. 모노에스테르와 디에스테르 함량은 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트의 유형에 따라 다를 수 있다: USP-NF에 따르면, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 유형 I을 나타내는 부형제는 55.0 내지 80.0%의 모노에스테르와 20 내지 45%의 디에스테르를 함유하고 있는 반면, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 유형 II는 적어도 90.0%의 모노에스테르와 10.0% 이하의 디에스테르를 함유한다. 유형 I 또는 유형 II의 지방산 잔기와 관련하여 지방산 에스테르의 적어도 90.0%가 카프릴레이트 (또는 옥타노에이트)이고, 이들 잔기 각각에 대해 개별적으로 3.0% 이하가 카프레이트 (또는 데카노에이트), 라우레이트 (또는 도데카노에이트) 및 미리스테이트 (또는 테트라데카노에이트)이다. 유형 I이나 유형 II의 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트에는 팔미테이트(또는 헥사데카노에이트)가 1.0% 이상 포함되어 있지 않다. 현재 이용 가능한 상용 등급의 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 유형 I의 비제한적인 예에는 Capryol® PGMC(Gattefoss) 및 Capmul® PG-8-70 NF(Abitec)가 포함되며, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 유형 II의 시판 버전에는 Capmul® PG-8 NF(Abitec) 및 Capryol® 90(Gattefoss)이 포함된다.
바람직한 실시양태 중 하나에서, 본 발명의 액체 약학적 조성물에 포함된 액체 비히클에 포함된 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트는 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 유형 II(USP/NF)와 같은 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 유형 II이다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 유형 II는 액체 비히클에 도입된 단독 유형의 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트이다. 대안적으로, 모노카프릴레이트의 혼합물이 사용될 수도 있다.
추가 실시양태에서, 약 5 내지 6 범위의 친수성-친유성 균형(HLB 값)을 나타내는 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트가 선택된다.
유사하게, 본 발명의 기술적 맥락에 따르면 용어 "폴리옥실 피마자유"는 위에 언급된 약전과 같은 관련 참고 문헌의 각 모노그래프에 확립된 임의의 폴리옥실 피마자유에 대해 일반적으로 인정되는 제약 표준에 부합하는 부형제 또는 물질을 의미하는 것으로 해석되어야 한다. 따라서 이 용어는 의약품 등급의 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체를 지칭한다. 폴리옥실 피마자유는 다양한 화학종의 혼합물이며 전형적으로 산화에틸렌을 피마자유 또는 수소화 피마자유와 반응시켜 생성된다.
폴리옥실 피마자유의 한 유형은 모노그래프 "Polyoxyl 40 Hydrogenated Castor Oil"(USP, 최신판)에 따르는 물질이며, 이는 본질적으로 모노그래프 ""Macrogolglycerol Hydroxystearate"(유럽 약전, 최신판)에 해당하고 PEG-40 수소화 피마자유라고도 한다. 폴리옥실 40 수소화 피마자유는 전형적으로 실온에서 흰색에서 노란색을 띠는 반고체 페이스트로 발생하며 약 30 ℃ 이상에서 액화된다. 이 부형제의 주성분은 글리세롤 폴리에틸렌 글리콜 하이드록시 스테아레이트이고, 지방산 글리세롤 폴리글리콜 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 및 글리세롤 에톡실레이트를 추가로 포함한다. 유럽 약전에 따르면, 이것은 주로 에틸렌 옥사이드 7 내지 60 분자(명목값)로 에톡실화된 트리하이드록시스테아릴 글리세롤과 소량의 마크로골 하이드록시스테아레이트 및 상응하는 유리 글리콜의 반응 생성물을 함유하고 있다. 상업적으로 이용 가능한 등급의 폴리옥실 40 수소화 피마자유의 예로는 이전에 Cremophor® RH40이라는 명칭으로 판매되었던 Kolliphor® RH40(BASF) 및 Croduret(Croda)이 포함된다.
또 다른 유형의 폴리옥실 피마자유는 모노그래프 "Polyoxyl 35 Castor Oil"(USP, 최신판)에 따르며, 이는 모노그래프 "Macrogolglycerol Ricinoleate"(유럽 약전, 최신판)에 해당하고, PEG-35 피마자유라고도 한다. 주로 30 내지 50 분자의 에틸렌 옥사이드(명목값)로 에톡실화된 리시놀레일 글리세롤과 소량의 마크로골 리시놀리에이트 및 상응하는 유리 글리콜을 함유한다. 이는 피마자유와 에틸렌옥사이드의 반응으로 인해 발생한다. 상업적으로 이용 가능한 등급의 폴리옥실 35 피마자유의 예에는 이전에 Cremophor® EL로 판매되었던 Kolliphor® EL(BASF)이 포함된다.
바람직한 실시양태 중 하나에서, 본 발명의 액체 약학적 조성물의 액체 비히클에 포함된 폴리옥실 피마자유는 폴리옥실 40 수소화 피마자유(USP/NF)와 같은 폴리옥실 40 수소화 피마자유이다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 폴리옥실 40 수소화 피마자유는 액체 비히클에 도입되는 유일한 유형의 폴리옥실 피마자유이다. 대안적으로, 추가 유형의 폴리옥실 피마자유가 존재할 수도 있다.
추가의 바람직한 실시양태에 따르면, 액체 비히클에 포함된 폴리옥실 피마자유는 폴리옥실 40 수소화 피마자유이고 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트는 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 유형 II이고, 다른 유형의 폴리옥실 피마자유 또는 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트는 존재하지 않는다. 즉, 액체 약학적 조성물은 본원에 정의된 바와 같은 폴리옥실 40 수소화된 피마자유, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 유형 II 및 프로필렌 글리콜을 포함하고 다른 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 또는 폴리옥실 피마자유를 포함하지 않는 액체 비히클에 용해된 화학식 1의 화합물을 포함할 수 있다.
추가의 바람직한 실시양태에 따르면, 액체 비히클, 따라서 또한 본 발명의 약학적 조성물은 물을 추가로 포함할 수 있다. 물은 액체 비히클의 구성성분의 일부로서 의도적으로 첨가될 수 있거나, 예를 들어 연질 젤라틴 캡슐 내에 캡슐화함으로써 액체 약학적 조성물의 제조 또는 그의 처리에 사용되는 원료 또는 중간체 생성물의 수분 함량의 결과로 액체 비히클의 일부가 될 수 있다. 예를 들어, 액체 약학적 조성물을 제조하기 위해 사용되는 화학식 1의 화합물이 결정성 수화물 형태로 제공되는 경우, 수화물의 결정수는 액체 비히클의 일부가 될 것이다. 더욱이, 액체 약학적 조성물이 연질 젤라틴 캡슐의 제조에 전형적으로 사용되는 습식 젤라틴 매스와 조합되는 경우, 젤라틴 매스의 물 중 일부가 액체 약학적 조성물로 이동하여 액체 비히클의 일부를 형성할 수 있다.
본 발명의 액체 약학적 조성물의 추가의 바람직한 실시양태에서, 브라디키닌 B2 수용체 길항제는 R이 중수소인 화학식 1에 따른 화합물이고, 이는 폴리옥실 40 수소화 피마자유, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 유형 II, 프로필렌 글리콜 및 물을 포함하는 액체 비히클에 용해된다.
일반적으로, 액체 비히클은 선택적으로 하나 이상의 추가 부형제를 포함할 수 있다. 일 실시양태에서, 이는 추가 용매 및/또는 추가 계면활성제를 포함할 수 있다. 이러한 맥락에서, 추가 용매는 어떤 경우에도 본 발명에 따라 존재하는 프로필렌 글리콜에 대한 추가 용매를 의미한다. 바람직하게는, 용매는 글리세롤 또는 에탄올과 같은 약학적으로 허용되는 수혼화성 유기 용매와 같은 수혼화성 유기 용매 등의 유기 용매이다. 일 실시양태에서, 액체 비히클은 에탄올을 포함한다.
일 실시양태에서, 추가의 약학적으로 허용되는 계면활성제와 같은 추가의 계면활성제가 사용될 수 있다. 이러한 맥락에서, "추가 계면활성제"는 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 및 폴리옥실 피마자유 외의 계면활성제를 의미하며, 이 둘은 이들 부형제에 몇 가지 다른 기능성 라벨이 또한 사용될 수 있더라도 계면활성제로 간주된다. 바람직한 실시양태에서, 액체 비히클은 카프릴로카프로일 마크로골-8 글리세리드라고도 불리는 카프릴로카프로일 폴리옥실-8 글리세리드를 추가의 계면활성제로 포함할 수 있다. 카프릴로카프로일 폴리옥실-8 글리세리드를 나타내는 시판 부형제의 일례는 Labrasol® ALF(Gattefoss) 제품이다.
또한, 하나 이상의 추가의 부형제가 선택적으로 액체 비히클의 일부로서 액체 약학적 조성물에 도입될 수 있고(예를 들어, 하나 이상의 액체 부형제를 도입하는 경우), 안정화제, 항산화제, 방부제, pH-개질제, 맛개량제, 착색제 및 점도개질제 중에서 선택될 수 있다. 상기 언급된 추가 부형제 중 2 이상의 혼합물 또는 배합물이 또한 사용될 수 있다.
일 실시양태에서, 액체 약학적 조성물은 다중 투여 용기에 제시된 액체와 같이 다중 투여에 적합하며, 적어도 하나의 맛개량제를 포함하고 어떤 방부제도 없는 것을 추가 특징으로 한다. 실제로, 다회 용량의 액체 제형으로 제조되더라도 방부제를 첨가할 필요가 없다는 점이 본 발명의 장점 중 하나이다. 이러한 맥락에서, "방부제"라는 용어는 안전하고 영구적인 항미생물 기능을 전달하는 것이 유일한 또는 주요 기능인 부형제를 지칭하는 것으로 이해되어야 한다. 방부제의 예는 벤조산 및 이의 염, 소르브산 및 이의 염, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤 등과 같은 항미생물 방부제이다.
언급한 바와 같이, 본 발명자들은 놀랍게도 본원에 기재된 액체 약학적 조성물이 시험관내 및 생체내 모두에서 놀라운 성능을 나타낸다는 것을 발견하였다. 이는 물, 산성수 또는 모의 위액과 같은 수성 매질로 희석 시 빠른 결정화에 대한 민감성 없이 완전히 용해된 (비고체) 형태로 도입될 수 있다는 점에서 BK B2 수용체 길항제의 경구 전달을 실질적으로 향상시킨다. 이론에 구애됨이 없이, 본 발명자들은 본원에 기재된 액체 약학적 조성물이 소위 자가유화 또는 자가-미세유화 약물 전달 시스템(각각 SEDDS 또는 SMEDDS)으로서 작용하거나 이를 나타낸다고 믿는다. 이는 전형적으로 기계적 교반의 필요 없이 수성 매질로 희석되는 경우 자발적으로 수중유(o/w) 에멀젼 또는 -마이크로에멀젼을 형성하는 등방성 액체 혼합물로 설명될 수 있다. 본 발명의 맥락에서, SEDDS는 SMEDDS를 포함하는 더 넓은 표현으로 이해되어야 한다. SMEDDS는 800 nm 미만, 때때로 100 nm 범위의 작은 평균 액적 크기를 특징으로 한다. 바람직한 실시양태 중 하나에서, 액체 약학적 조성물은 SMEDDS의 형태이다. 이는 일반적인 선호 사항이며 여기에 설명된 다른 모든 선호 사항과 조합하여 적용할 수도 있는 것으로 이해되어야 한다.
SEDDS가 난용성 약물 물질의 잠재적인 제형 전략으로 제안되었음에도 불구하고 실제로 SEDDS로 성공적으로 개발되어 시장 승인을 받은 약물은 많지 않다. 많은 SEDDS 제형은 충분한 약물 부하를 달성하지 못하거나(단일 용량의 약물이 예를 들어 1개 또는 2개의 연질 젤라틴 캡슐에 수용될 수 없도록), 활성 성분이 물이나 위액으로 희석 시 형성되는 (마이크로)에멀젼에 용해되는 방식으로 통합되지 않는다는 점에서 실패하였다. 실제로, 액체 담체 내 활성 성분의 충분한 용해도의 경우에도 빈번한 문제는 활성 성분의 급속한 침전이 발생한다는 것이며, 이는 SEDDS 제형화 전략이 실제로 종종 성공하지 못하는 이유 중 하나이다. 또한, SEDDS에 용해된 약물 성분은 안정성이 낮고 화학적 분해가 빠르게 진행되어 유통기한이 짧아지는 경우가 많으며 이는 마케팅 및 공급망 관점에서 매력적이지 않거나 심지어 실행 불가능하기도 하다.
또한, 화학식 1에 따른 BK B2 수용체 길항제의 경우, 발명자들은 자가 유화 또는 자가 미세 유화 특성을 가질 것으로 예상되었던 많은 액체 비히클 조성물이 화학식 1의 화합물이 도입된 경우 빠른 약물 침전 또는 액상 분리를 나타낸다는 점에서 이 활성 성분과 양립할 수 없음을 발견하였다. 그러나, 발명자들은 실시예에서 입증된 바와 같이 제조 직후 실온에서 산성수로 희석한 후 수 시간 이내에 화합물의 침전이나 액상 분리를 초래하지 않는 부형제, 즉 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 폴리옥실 피마자유 및 프로필렌 글리콜의 특정 조합을 예기치 않게 발견하였다. 더 중요하고 특히 주목할 만한 점은, 본 발명자들은 이 액체 비히클이 탁월한 안정성을 제공하고 충분한 약물 부하를 가능하게 한다는 것을 발견했다는 것이다. 또한 실시예에 예시된 바와 같이, 40 ℃와 같은 승온에서 6개월간 보관한 후에도 BK B2 수용체 길항제의 침전이나 액상 분리가 관찰되지 않았다.
상기 기재된 바와 같은 본 발명의 액체 비히클 또는 액체 약학적 조성물의 추가 구성성분에 관한 바람직한 실시양태 외에, 발명자들은 또한 액체 비히클 중 특정 양의 각각의 부형제가 특히 유리한 것으로 보인다는 것을 발견하였다. 특히, 발명자들은 상대적으로 많은 양, 예컨대 액체 비히클의 중량에 대해 약 40 중량% 이상의 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트가 유리하며, 이는 기타 약물 물질의 일부 공지된 SMEDDS 제형에 사용되는 양보다 상당히 높다는 것을 발견하였다. 예를 들어, 추가의 바람직한 실시양태에서, 액체 비히클 중 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트의 양은 액체 비히클의 중량을 기준으로 약 40 내지 60 중량%, 예를 들어 약 45 내지 55 중량%, 예를 들어 약 48 내지 52 중량%이다. 복수의 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트가 사용되는 경우, 약 40 내지 60 중량%의 양은 액체 비히클 중 전체 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트의 총량을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 관련 실시양태에서, 액체 비히클은 약 40 내지 60 중량%, 예컨대 약 45 내지 55 중량%, 예컨대 약 48 내지 52 중량%의 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 유형 II를 포함한다.
더욱 바람직한 실시양태에서, 액체 조성물 중 폴리옥실 피마자유의 양은 액체 비히클의 중량을 기준으로 약 30 내지 50 중량%, 예컨대 약 35 내지 45 중량%, 예컨대 약 38 내지 42 중량%이다. 다시 말하면, 범위는 복수 유형의 폴리옥실 피마자유가 비히클에 존재하는 경우 액체 비히클 내 폴리옥실 피마자유의 총량을 지칭한다. 또한, 폴리옥실 피마자유의 전체 30 내지 50 중량%가 폴리옥실 40 경화피마자유인 경우도 바람직한 실시양태이다. 일 실시양태에서, 액체 조성물은 약 40 내지 60 중량%, 예컨대 약 45 내지 55 중량%, 예컨대 약 48 내지 52 중량%의 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트(바람직하게는 유형 II) 및 30 내지 50 중량%, 예컨대 약 35 내지 45 중량%, 예컨대 약 38 내지 42 중량%의 폴리옥실 피마자유(바람직하게는 폴리옥실 40 수소화 피마자유)를 포함한다.
액체 비히클 내의 프로필렌 글리콜의 양과 관련하여, 액체 비히클의 총 중량을 기준으로 상대적으로 적은 양, 예컨대 약 15 중량% 이하가 유리하며, 바람직하게는 약 2.5 내지 15 중량%가 유리하다. 또한 액체 비히클의 총 중량을 기준으로 약 2.5 내지 11 중량%, 예컨대 약 3.5 내지 11 중량%, 또는 예컨대 약 4.5 내지 10 중량% 범위의 프로필렌 글리콜 양이 바람직하다.
바람직한 실시양태에서, 액체 비히클은 상기 기재된 양의 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트(바람직하게는 유형 II), 폴리옥실 피마자유(바람직하게는 폴리옥실 40 수소화 피마자유), 프로필렌 글리콜, 및 선택적으로 잔량의 물을 추가로 포함한다. 예를 들어, 액체 비히클은 약 40 내지 60 중량%의 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트(바람직하게는 유형 II), 30 내지 50 중량%의 폴리옥실 피마자유(바람직하게는 폴리옥실 40 수소화 피마자유) 및 2.5 내지 15 중량%의 프로필렌 글리콜을 포함할 수 있다.
본원에 기재된 액체 약학적 조성물은 또한 물을 포함할 수 있다. 물은 최대 5 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 물은 액체 비히클의 구성성분일 수 있으며, 예컨대 액체 비히클은 최대 5 중량%의 양으로 물을 포함할 수 있다. 이러한 맥락에서, 액체 약학적 조성물이 예를 들어 아래에 추가로 설명되는 연질 젤라틴 캡슐에 캡슐화하기 위한 것인 경우, 프로필렌 글리콜 및/또는 물을 포함하는 특정 구성성분의 함량은 부분적으로 캡슐화된 프로필렌 글리콜 및/또는 물의 일부가 캡슐 외피로 이동할 가능성이 있기 때문에 저장 중에 시간이 지남에 따라 변할 수 있다는 점에 유의해야 한다. 예를 들어, 액체 약학적 조성물은 약 10 중량%의 프로필렌 글리콜 함량을 나타내도록 제조될 수 있지만, 연질 젤라틴 캡슐로 캡슐화하고 수개월 또는 수년에 걸쳐 저장한 후에는 이동으로 인해 연질 젤라틴의 액체 충전물 중 프로필렌 글리콜 함량이 약 8 또는 9 중량%와 같이 더 적어질 수 있다. 반대로, 캡슐 벽은 프로필렌 글리콜을 포함하도록 제조되며, 이동된 프로필렌 글리콜의 양은 저장 후 캡슐 벽의 프로필렌 글리콜 함량을 증가시켰을 수 있다.
액체 약학적 조성물의 더욱 바람직한 실시양태에서, 액체 비히클 중 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트, 폴리옥실 피마자유 및 프로필렌 글리콜을 합한 중량을 기준으로 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트(바람직하게는 유형 II)의 함량은 약 50 중량%이고, 폴리옥실 피마자유(바람직하게는 폴리옥실 40 수소화 피마자유)의 함량은 약 40 중량%이며, 프로필렌 글리콜의 함량은 약 10 중량%이다. 본원에서 사용된 용어 "약"은 예를 들어 부형제 중 일부는 그 자체가 서로 다른 화학종의 혼합물(예를 들어 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 또는 폴리옥실 피마자유의 경우)이거나, 물과 같은 특정 불순물을 다양한 양으로 함유(예를 들어 프로필렌 글리콜의 경우)할 수 있는 점을 염두에 두고 다양한 등급의 부형제 간의 약간의 차이를 보완하기 위한 가능한 약간의 변화를 지칭한다. 예를 들어, 최대 10%(50±5 중량%에서와 같이), 예컨대 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8% 또는 9%의 상대 편차는 보통 본질적으로 동일한 기능을 갖는 조성으로 간주된다.
액체 약학적 조성물의 또 다른 바람직한 실시양태에 따르면, 액체 비히클은 본질적으로 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 폴리옥실 피마자유, 프로필렌 글리콜 및 액체 비히클 내의 모든 액체 성분의 합한 중량을 기준으로 약 10 중량% 이하의 기타 액체 성분으로 이루어진다. 위에서 언급한 바와 같이, 액체 비히클은 선택적으로 액체 계면활성제, 물 또는 에탄올과 같은 유기 용매 등의 추가 액체 구성성분을 포함할 수 있으며, 이러한 특정 실시양태에 따르면 이들의 총량은 액체 비히클의 중량을 기준으로 약 10 중량%로 제한된다.
액체 약학적 조성물 중 화학식 1의 BK B2 수용체 길항제의 함량과 관련하여서는 치료할 대상의 유형(예를 들어 소아 인간 환자, 성인 인간 환자), 치료 적응증 및 조성물의 제시(즉, 경구 투여용 액체, 연질 젤라틴 캡슐 등으로 제시되는지 여부)를 고려하여 선택되어야 한다. 바람직하게는, 화합물의 상대적인 양은 액체 조성물 g당 약 1 mg 내지 약 160 mg 범위이다. 이러한 맥락에서, 중량으로 표현되는 화학식 1의 BK B2 수용체 길항제의 양은 활성 성분의 비이온화, 비용매화 형태, 즉 용량으로 또한 나타나는 화합물의 약리학적 활성 부분의 양을 가리키는 것으로 해석되어야 한다. 예를 들어, 화합물의 수화물 형태가 액체 약학적 조성물을 제조하는 데 사용되는 경우, 활성 성분의 중량에서 수화수(상기 설명된 바와 같이 액체 비히클의 일부가 됨)는 제외된다. 특정 실시양태에서, 화학식 1의 화합물의 양은 액체 조성물 g당 적어도 약 5 mg이며, 이는 약 0.5 중량%에 해당한다. 또 다른 특정 실시양태에서, 상기 양은 액체 조성물 g당 적어도 약 10 mg이며, 이는 약 1 중량%에 해당한다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 액체 약학적 조성물은 액체 약학적 조성물 g당 약 5 mg 내지 약 100 mg 범위, 예컨대 g당 약 20 mg 내지 약 70 mg 범위의 BK B2 수용체 길항제 함량을 나타낸다. 바람직한 실시양태에서, 그 함량은 g당 약 5 mg 내지 약 65 mg의 범위, 예컨대 g당 약 5 mg 내지 약 50 mg의 범위이다. 본 발명자들에 의해 식별되고 본원에 기재된 액체 비히클이 상대적으로 많은 양의 활성 성분을 수용할 수 있다는 것이 본 발명의 액체 약학적 조성물의 특별한 이점이다. 더욱 바람직한 실시양태에서, BK B2 수용체 길항제의 함량은 g당 약 10 mg 내지 약 65 mg 범위, 예를 들어 g당 약 20 mg 내지 약 65 mg 범위이다. 특정 실시양태에서, 상기 함량은 g당 약 20, 25, 30, 40 또는 50 mg이며, 이는 각각 약 2, 2.5, 3, 4 또는 5 중량%에 해당한다.
상기 논의된 BK B2 수용체 길항제의 모든 양과 관련하여, 이러한 선호 사항은 R이 중수소인 화학식 1에 따른 BK B2 수용체 길항제에도 구체적으로 적용되는 것으로 이해되어야 한다.
추가의 바람직한 액체 약학적 조성물은 본질적으로 다음으로 이루어질 수 있다: (a) 액체 약학적 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.5 내지 6.5 중량%, 예컨대 5 중량%의 화학식 1에 따른 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 염 또는 용매화물(여기서, R은 중수소임); (b) 액체 약학적 조성물의 총 중량을 기준으로 약 93.5 내지 99.5 중량%의 액체 비히클 - 상기 액체 비히클은 본질적으로 (i) 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 예컨대 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 유형 II 약 50부(중량 기준); (ii) 폴리옥실 피마자유, 예컨대 40 수소화 피마자유 약 40부(중량); (iii) 프로필렌 글리콜 약 5 내지 10부(중량 기준); 및 (iv) 최대 약 5부(중량)의 물로 이루어짐 -; 선택적으로 (c) 잔량으로 액체 비히클에 용해되거나 분산된 하나 이상의 추가 부형제. 추가의 구체적인 실시양태에서, 상기 액체 약학적 조성물은 약 5 중량%의 화학식 1의 화합물을 포함하고, 액체 비히클에 용해되거나 분산된 추가 부형제는 포함하지 않는다.
본 발명의 액체 약학적 조성물은 그대로, 즉 경구 투여용 액체로 제형화 및 제시되는 약제로서 사용될 수 있거나, 예를 들어 캡슐과 같은 고체 단일 단위 투여형에 도입시킴으로써 추가로 가공될 수 있다. 액체 복용 형태로 제공하기 위해, 활성 성분의 단일 용량 또는 다중 용량을 포함하기에 적합한 1차 포장 단위 또는 용기에 충전될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 1차 포장 단위는 약물 제형과 직접 접촉하도록 유지되는 포장 수단 또는 포장 수단의 조합이다. 1차 포장 단위를 함께 형성하는 포장 수단 조합의 예는 나사식 뚜껑이 있는 병이다.
단일 용량은 예를 들어 유리 또는 플라스틱 병, 바이알 또는 앰플에 수용될 수 있다. 대안적으로, 봉지나 스틱 팩이 사용될 수도 있다. 다회 용량의 액체 조성물을 보유하기 위한 1차 포장 단위로는 유리병이나 플라스틱병이 적합하다. 측정된 양의 조성물의 회수를 용이하게 하기 위해, 1차 포장 단위의 일부이거나 별도일 수 있는 도징 또는 분배 보조제가 사용될 수 있다. 이러한 하나의 실시양태에 따르면, 본 발명은 상기 기재된 바와 같은 액체 조성물 및 도징 또는 분배 보조제를 포함하는 1차 포장 단위를 제공한다. 추가 실시양태에서, 도징 또는 분배 보조제는 도징 펌프이다. 선택적으로, 도징 펌프는 1차 포장 수단에 직접 연결될 수 있으며; 예를 들어, 1차 포장 용기는 나사를 돌려 풀수 있고 나사식 도징 펌프로 교체할 수 있는 뚜껑이 있는 유리 또는 플라스틱 병일 수 있다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 액체 약학적 조성물은 액체 약학적 조성물로 충전된 캡슐 형태의 단일 용량 단위로 제공된다. 따라서, 본 발명의 한 추가 측면은 상기 기재된 바와 같은 액체 약학적 조성물을 포함하는 경구 투여용 캡슐이다. 선택적으로, 캡슐은 경질 캡슐, 특히 경질 젤라틴 캡슐일 수 있다.
바람직한 실시양태 중 하나에서, 캡슐은 연질 젤라틴 캡슐 또는 소프트겔이라고도 불리는 연질 캡슐이다. 보다 구체적으로, 연질 캡슐은 바람직하게는 젤라틴, 물 및 적어도 하나의 가소제를 포함하는 캡슐 벽을 포함한다. 이러한 맥락에서, 캡슐 벽은 액체 충전 물질(이 경우에는 본원에 개시된 액체 약학적 조성물)을 둘러싸거나 캡슐화하는 캡슐의 외피를 의미한다. 또한 연질 젤라틴 캡슐과 관련하여 "가소제"는 캡슐 벽을 더욱 탄력있고 유연하게 만들고 취성 및 균열 위험을 최소화하는 데 사용되는 제약 부형제이다. 어느 정도 물은 젤라틴 캡슐 벽 재료에 가소화 효과도 있다; 그러나 본 발명의 맥락에서 용어 "가소제"는 물을 제외하는 것으로 이해되어야 한다.
연질 젤라틴 캡슐 벽의 주요 성분은 전형적으로 젤라틴 자체이다. 젤라틴은 소 및 돼지뼈, 소피(가죽), 돼지피 및 어피에서 얻은 동물성 콜라겐을 부분적으로 산 가수분해(A형 젤라틴)하거나 부분적으로 알칼리 가수분해(B형 젤라틴)하여 얻은 정제된 단백질 분획의 혼합물을 총칭하는 용어이다. 젤라틴은 두 가지 유형의 혼합물일 수도 있다. 단백질 분획은 거의 전적으로 아미드 결합으로 결합된 아미노산으로 구성되어 분자량이 20,000에서 200,000까지 다양한 선형 중합체를 형성한다.
젤라틴 물질의 기계적 강도는 블룸 시험에 의해 결정되는 블룸 값이라고도 하는 블룸 수(Bloom number)로 특징지어질 수 있으며, 젤라틴 겔 샘플의 표면을 파괴 없이 4 mm 정도 누르기 위해 표준화된 플런저에 필요한 중량(그램)을 나타낸다.전형적으로, 젤라틴 겔 샘플은 약 10 ℃에서 수 시간 동안 고화되는 6.67% 젤라틴 용액으로 제조된다. 일반적으로, 평균 분자량이 높은 젤라틴 물질의 경우 블룸 수가 더 높고 그 반대의 경우도 마찬가지이다. 다양한 유형의 젤라틴의 혼합물이 사용되는 경우, 본 발명의 맥락에서 블룸 값은 혼합물과 관련된 것으로 해석되어야 한다.
발명자들은 원칙적으로 두 가지 유형의 젤라틴, 즉 A형과 B형이 본 발명에 따른 연질 캡슐을 제조하는 데 사용될 수 있음을 발견하였다. 더욱이, 서로 다른 겔 강도의 젤라틴이 적절하게 가소화되는 한 더 오래 사용될 수도 있다. 일 실시양태에서, 캡슐 벽의 젤라틴은 약 100 내지 약 250 범위의 블룸 값을 갖는다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 젤라틴의 블룸 값(또는 블룸 수)은 약 130 내지 약 220 범위이다. 추가 실시양태에서, 블룸 값은 각각 약 150±20 또는 약 200±20이다. 일부 추가의 특정 실시양태에서, 젤라틴은 각각 약 195의 블룸 값을 갖는 A형 젤라틴이거나, 약 150의 블룸 값을 갖는 B형 젤라틴이다.
가소제와 관련하여서는 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비톨, 소르비탄, 말티톨, 옥수수 시럽, 시트르산 에스테르, 예컨대 트리에틸 시트레이트, 또는 이들 중 임의의 조합으로부터 선택될 수 있다. 바람직한 일 실시양태에서, 연질 젤라틴 캡슐은 젤라틴, 물, 및 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 소르비톨, 소르비탄, 소르비톨계 가소제 혼합물, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택된 적어도 하나의 가소제를 포함하는 캡슐 벽을 포함한다.
소르비탄이 사용되는 경우에는 소르비톨도 사용하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 소르비톨과 소르비탄의 혼합물(현재 예를 들어 ISP에서 Sorbitol Special®로 시판 중)이 사용될 수 있다. 소르비톨 기반 가소제 혼합물로도 지칭되는 가소제 특성을 변경하기 위한 하나 이상의 추가 부형제와 소르비톨의 혼합물은 전형적으로 본질적으로 비결정성 형태의 소르비톨을 포함한다는 장점도 있다. 이러한 맥락에서, 표현 "비결정성 소르비톨"은 또한 소르비톨-소르비탄 조합, 예를 들어 Sorbitol Special®과 같은 소르비톨 기반 가소제 혼합물을 포함하는데 사용되며, 여기서 소르비톨은 소르비탄 및/또는 또는 다른 첨가제를 첨가하여 비결정성으로 된다. 추가로 바람직한 소르비톨계 가소제 혼합물은 Roquette에서 판매하는 Polysorb® 85/70/00이며, 이는 액체 부분 탈수 소르비톨로 기술되어 있다. 보다 정확하게는 이 제품은 소르비톨(20 내지 40%), 1,4-언하이드로-D-글루시톨(20 내지 30%), 및 수소화 콘시럽(20 내지 25%)의 혼합물이다. 이 제품은 USP 모노그래프 "Sorbitol Sorbitan Solution"(이전에 "Anhydrized liquid sorbitol"), 또는 유럽 약전 모노그래프 "Sorbitol, liquid, partially dehydrated"에도 설명되어 있다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 캡슐 벽은 적어도 글리세롤로 가소화된다. 또한 글리세롤 및 적어도 하나의 추가의 가소제를 포함하는 캡슐 벽 조성물이 바람직하다. 바람직한 일 실시양태에서, 제2 가소제는 비결정성 소르비톨(또는 소르비톨-소르비탄 또는 부분 탈수된 액체 소르비톨) 및 프로필렌 글리콜로부터 선택된다.
가소제의 양, 또는 복수의 가소제가 사용되는 경우, 캡슐화 및 캡슐 건조 전 캡슐 벽 조성물 내 총 가소제 양(즉, 캡슐화 공정에 사용되는 습윤 겔 조성물 내 양)은 바람직하게는 습윤 캡슐 벽 조성물의 총 중량에 대해 약 15 내지 35 중량%의 범위에서 선택되어야 한다. 다시 한번, 본 발명의 맥락에서, 물은 가소제 양에서 제외된다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 캡슐 벽 조성물 중 가소제의 양은 약 15 내지 30 중량%의 범위, 특히 약 18 내지 28 중량%의 범위이다.
가소제의 양은 또한 캡슐 벽의 (총) 가소제 양에 대한 (총) 젤라틴 양의 비율로 표현될 수도 있다. 이 비율을 언급할 때의 장점은 수분 함량에 상대적으로 독립적이라는 것이다; 가소제가 캡슐 벽에서 캡슐 충전물로 이동하거나 그 반대로 이동할 수 있기 때문에 시간이 지남에 따라 변할 수 있지만 제조 후 습윤 젤라틴 매스와 건조된 연질 젤라틴 캡슐 벽 사이에는 유의한 차이가 없다. 일부 바람직한 실시양태에서, 비율은 각각 약 1.0 내지 3.0의 범위, 약 1.3 내지 2.8, 또는 약 1.3 내지 2.5의 범위에서 선택된다.
연질 캡슐 벽이 글리세롤 이외의 제2 가소제, 바람직하게는 프로필렌 글리콜 또는 소르비톨(소르비톨-소르비탄 혼합물 또는 부분 탈수된 액체 소르비톨 포함)를 포함하는 경우, 제2 가소제에 대한 글리세롤의 중량비는 문헌에 일반적으로 공지된 바와 같이 선택될 수 있다. 예를 들어, 그 비율은 약 0.1 내지 10의 범위, 또는 약 0.2 내지 5의 범위일 수 있다. 바람직한 실시양태 중 하나에서, 그 비율은 약 0.5 내지 2의 범위이다.
발명자들은 연질 젤라틴 캡슐 벽의 조성에 대해 관찰된 바람직한 범위에서 액체 조성물이 성공적으로 캡슐화될 수 있고, 캡슐 취성 및 펠리클 형성을 대체로 방지할 수 있다는 것을 발견하였다.
연질 캡슐 벽 내 또는 초기에 캡슐 제조를 위해 제공되는 습윤 겔 매스 내 물의 양은 가공성을 보장하는 데 필요한 전형적인 범위에서 선택될 수 있다. 예를 들어, 습윤 젤라틴 매스는 약 20 내지 60 중량%의 초기 물 함량을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 물 함량은 약 25 내지 45 중량%의 범위에서 선택된다. 물 함량은 글리세롤(예를 들어 글리세롤 85%가 사용되는 경우) 또는 소르비톨-소르비탄 용액과 같은 다른 부형제에 의해 도입된 물을 포함하도록 계산되어야 한다는 점에 유의해야 한다. (전체) 젤라틴 대 (전체) 물의 중량비는 또한 소프트젤 제조에 일반적으로 사용되는 것과 같이, 즉 약 0.5 내지 2의 범위에서 선택될 수 있다.
선택적으로, 캡슐은 착색제, 안료, 불투명제, 향미제 및 윤활제로부터 선택되는 하나 이상의 부형제와 같은 하나 이상의 추가 성분을 포함할 수 있다. 전형적으로, 이들 부형제는 각각의 기능을 수행하기 위해 비교적 적은 양으로 도입될 수 있다. 예를 들어, 이산화티타늄은 불투명화제로서 전형적으로 최대 3 중량%의 양으로 사용될 수 있다. 유사하게, 착색된 캡슐이 요구되는 경우, 하나 이상의 산화철과 같은 착색제가 전형적으로 약 5 중량% 이하와 같은 낮은 양으로 첨가될 수 있다. 캡슐 벽은 또한 윤활제와 같은 소량의 가공 보조제를 포함할 수도 있다. 잠재적으로 적합한 윤활제의 예는 중성 지방유(액체 트리글리세리드)이다. 선택적으로, 레시틴과 같은 계면활성제가 오일에 첨가될 수 있다.
추가 측면에 따르면, 본 발명은 캡슐, 특히 상술된 연질 캡슐의 제조를 위한 본원에 기재된 액체 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 공정 측면에서 표현하면, 본 발명은 본원에 기재된 액체 약학적 조성물을 사용하여 연질 캡슐을 제조하는 방법을 제공한다. 이 방법은 다음 단계를 특징으로 할 수 있다:
(a) 본원에 기술된 바와 같은 액체 조성물을 제공하는 단계;
(b) 젤라틴, 물, 글리세롤인 제1 가소제, 소르비톨과 프로필렌 글리콜 중에서 선택되는 제2 가소제를 포함하는 습윤 캡슐 벽 물질을 제공하는 단계;
(c) 습윤 캡슐 물질 내에 액체 조성물을 캡슐화하여 캡슐을 형성하는 단계;
(d) 단계 (c)에서 형성된 캡슐을 건조시키는 단계; 및 선택적으로
(e) 건조된 캡슐을 저장하는 단계.
공정 파라미터와 관련하여, 표준 장비 및 설정을 사용하여 방법을 수행할 수 있다. 단계 (a)에서 제공되는 액체 약학적 조성물에 대해, 본 발명의 해당 측면과 관련하여 기재된 것과 동일한 선택적인 특징 및 선호사항이 적용된다는 것이 강조된다. 예를 들어, 이는 또한 단계 (a)에서 본질적으로 다음으로 이루어진 액체 조성물이 제공되는 연질 캡슐 제조 방법의 바람직한 실시양태 중 하나이다:
- 액체 조성물의 총 중량을 기준으로, 약 0.5 내지 6.5 중량%, 예컨대 5 중량%의 R이 중수소인 화학식 1에 따른 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 염 또는 용매화물;
- 액체 조성물의 총 중량을 기준으로 약 93.5 내지 99.5 중량%의 액체 비히클 - 상기 비히클은 본질적으로 다음으로 이루어짐:
(i) 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 예컨대 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 유형 II 약 50 부(중량);
(ii) 피마자유, 예컨대 40 수소화 피마자유 약 40 부(중량);
(iii) 프로필렌 글리콜 약 5 내지 10 부(중량 기준); 및 선택적으로
(iv) 물 최대 약 5 부(중량) -;
및 선택적으로
- 잔량으로 액체 비히클에 용해되거나 분산된 하나 이상의 추가 부형제.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 단계 (a) 내지 (e)를 특징으로 하는 방법에 의해 얻을 수 있는 연질 캡슐을 제공한다. 연질 캡슐이 유통기한 동안 겪을 수 있는 변화를 고려할 때, 예를 들어 가소제가 캡슐 벽에서 충전물로 이동하거나 성분이 액체 충전물에서 캡슐 벽으로 이동하여 시간이 지남에 따라 액체 충전물과 캡슐 벽 모두의 정량적 조성이 달라지기 때문에, 제조 공정과 출발 (또는 중간) 재료 측면에서 연질 캡슐을 정의하는 것이 전적으로 적절한 것으로 보인다.
본 발명의 추가 측면에 따르면, 액체 약학적 조성물, 또는 이러한 조성물을 포함하는 캡슐은 브라디키닌 B2 수용체 조절에 반응하는 임의의 질환 또는 상태를 앓고 있는 대상체의 급성 또는 만성 치료에 사용될 수 있다. BK B2 수용체 조절에 반응하는 질환 또는 상태의 예에는 피부 장애; 안질환; 귀 질환; 입, 목 및 호흡기 질환; 위장 질환; 간, 담낭 및 췌장 질환; 요로 및 신장 질환; 남성 생식기 및 여성 생식기 질환; 호르몬 시스템 질환; 대사 질환; 심혈관 질환; 혈액 질환; 림프 질환; 중추신경계 장애; 뇌 장애; 근골격계 질환; 알레르기 장애; 통증; 감염성 질환; 염증성 장애; 상해; 면역 장애; 암; 유전병; 및 부종과 같은 질환 또는 상태가 포함된다. 달리 표현하면, 본 발명의 한 측면은 브라디키닌 B2 수용체 조절에 반응하는 임의의 질환 또는 상태를 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서 방법은 상기 기재된 바와 같은 조성물 또는 캡슐의 투여를 포함한다. 유사하게, 본 발명은 브라디키닌 B2 수용체 조절에 반응하는 임의의 질환 또는 상태, 예컨대 BK B2 수용체 조절에 반응하는 질환 또는 상태의 급성 또는 만성 치료용 약제의 제조에서 본원에 기재된 조성물 또는 캡슐의 용도를 제공한다.
본원에서 사용된 표현 "치료", "치료하는" 등은 임의의 유형의 예방적 또는 치료적 치료를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 따라서 이는 질환이나 그 재발, 또는 그러한 질환이나 상태와 관련된 모든 증상의 예방, 관리 또는 치료를 포함한다. 더욱이, 본 발명의 맥락에서, "급성"은 임의의 비만성 투여 요법, 예를 들어 본원에 기재된 조성물 또는 캡슐의 효과적인 단일 용량의 단일 투여뿐만 아니라 비교적 단기간, 예컨대 최대 4주, 최대 2주에 걸친 산발적이거나 규칙적인 투여 요법을 포함한다. 바람직한 실시양태 중 하나에서, 본 발명에 의해 제공되는 액체 조성물 또는 캡슐은 브라디키닌 B2 수용체 조절에 반응하는 질환 또는 상태의 급성 치료에 사용된다.
다음 질환이나 상태가 브라디키닌 B2 수용체 조절에 반응성이 있거나 적어도 잠재적으로 반응성이 있는 것으로 간주될 수 있다.
피부 노화, 피부 백화, 예컨대 욕창, 욕창성 궤양, 자극성, 민감성 및 감각 이상 피부, 홍반, 발진, 피부 부종, 건선, 습진, 네더톤 증후군(Netherton syndrome), 태선, 세균성, 바이러스성, 진균성 및 기생충 유발성 피부 감염, 예컨대 종기, 농양, 봉소염, 단독, 모낭염 및 농가진, 이, 옴 및 단순포진, 여드름, 피진, 피부염, 예컨대 아토피 피부염, 알레르기성 접촉 피부염, 신경피부염, 방사성 손상, 화상, 소양증, 가려움증, 담즙 정체성 소양증, 만성 소양증, 만성 양진, 결절성 양진, 두드러기, 만성 자발성 두드러기, 만성 유도성 두드러기, 한랭 두드러기, 크리오피린 관련 주기성 증후군(CAPS), 가족성 한랭 자가 염증성 증후군(FCAS), FXII 관련 한랭 자가 염증 증후군(FACA), 건선, 진균증, 조직 궤양, 표피 수포증, 비정상적인 상처 치유를 포함한 상처, 화상, 동상, 독에 의한 피부 염증 및 부종, 탈모증, 비듬, 티눈, 사마귀 및 파나리스와 같은 장애를 포함하지만 이에 제한되지 않는 피부 장애.
공막염, 결막염, 결막부종, 홍채염, 홍채섬모체염, 포도막염, 맥락망막염과 같은 염증성 장애 뿐만 아니라 망막하 순환 장애, 세균성 눈 감염, 비특이적 결막염 및 눈 자극과 같은 장애, 조숙 망막병증, 증식성 유리체망막병증, 황반 변성 (연령 관련 황반 변성 및 습윤성 및 건성 형태 포함), 각막 질환, 예컨대 각막편 거부, 각막 손상, 각막 상처, 각막 궤양, 각막 혼탁, 원추각막, 녹내장 (바람직하게는 개방각 녹내장), 근시, 눈 녹내장, 고안압증, 안구 혈관 손상, 신생혈관생성, 눈 섬유증 (예컨대 전낭하 섬유증, 후낭하 혼탁, 후낭 혼탁, 레이저 수술 후 각막 혼탁, 녹내장 수술후 결막하 상처), 증식성 유리체망막병증(PVR), 눈다래끼 및 첩모탈락증과 같은 세균성 안 감염을 포함하지만 이에 제한되지 않는 안과 질환.
메니에르병, 중이 염증, 외부 이도 염증 및 급성 청각 상실과 같은 질환을 포함하지만 이에 제한되지 않는 귀 질환.
구강 점막 및 잇몸의 염증, 예컨대 구내염 및 구강염, 치주염, 후두개염, 인후통, 후두기관염, 편도염, 보통 감기, 안기나(angina), 비염, 예컨대 계절성 알레르기 비염 또는 통년성 알레르기 비염, 비루, 임의 유형, 병인론 또는 병원론의 부비강염 또는 화농성 또는 비화농성 부비강염, 급성 및 만성 부비강염 및 사골, 전두골, 상악골 또는 설상골 부비강염으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종인 부비강염, 가래, 임의 유형 또는 발생의 진폐증, 예컨대 알루미늄증, 탄분증, 석면증, 석분증, 철침착증, 규폐증, 담배진폐증 및 특히 면폐증, 기관지염, 기침, 기관염, 울혈, 폐렴, 호산구성 폐 침윤, 만성 호산구성 폐렴, 특발성 폐 섬유증 및 기타 섬유성 폐 질환, 예를 들어 방사능, 메토트렉세이트, 화학요법, 아미오다론 또는 니트로푸란토인에 관련된 치료 관련 섬유성 폐 질환, 유육종증, 급성 호흡기 장애 증후군(ARDS), 중증 급성 호흡기 증후군(SARS), 코로나바이러스 질환 2019(COVID-19), 기관지수축, 임의 유형, 병인론 또는 병원론의 천식, 또는 아토피성 천식, 비아토피성 천식, 알레르기성 및 비알레르기성 천식, 환경 인자로부터 기인한 외래 천식, 병인학적 장애로부터 기인한 내인성 천식, 기관지성 천식, IgE-매개 천식, 본태성 천식 및 미지 또는 불명확한 원인의 본태성 천식, 진성(real) 천식, 기종성 천식, 운동 유발성 천식, 직업성 천식, 세균성, 진균, 원생동물 또는 바이러스성 감염에 의해 유발된 감염성 천식, 초기 천식의 군으로부터 선택된 1 종인 천식, 유아 천명성 증후군, 기관지성 과민성, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 비가역적, 점진적 기도 폐색을 특징으로 하는 COPD, 급성 호흡기 장애 증후군(ARDS) 및 다른 약물 요법에 의한 기도 과민성의 악화, 호흡 장애, 고산소 폐포 손상, 폐기종, 늑막염, 결핵, 높은 고도 노출, 즉 급성 산악병 및 바람직하게는 높은 고도 폐부종(HAPE), 내성 기침, 기도 과민성과 같은 장애를 포함하지만 이에 제한되지 않는 구강, 인후 및 호흡기 질환.
식도염, 위염, 과민성 위장, 위 및십이지장 궤양, 장폐색, 과민성 대장, 크론병 및 궤양성 대장염을 비롯한 염증성 장 질환, 장염, 과민성 위- 및 대장병증, 대장염, 복막염, 충수염, 직장염, 문맥 고혈압, 부행 순환 또는 충혈에 의해 유발된 위장관 출혈, 위절제후 덤핑 증후군, 소화 불량, 설사, 치질, 구충병, 위장관계 일부의 급경련 복통 및 배앓이를 포함한 장애를 포함하지만 이에 제한되지 않는 위장관 질환.
간염, 간 경화, 간 섬유증 (예컨대 바이러스 (HBV/HCV) 감염, 독소 (알콜), 지방간, 담즙 정체, 저산소증에 기인함), 문맥 고혈압, 간신 증후군, 간원성 부종, 비악성 복수, 담관염, 담낭염, 급성 및 만성 췌장염, 및 및 쓸개 급통증과 같은 장애를 포함하지만 이에 제한되지 않는 간, 담낭 및 췌장 질환.
요로 감염, 예커대 급성 및 만성 방광염, 간질성 방광염, 과민성 방광, 과활동 방광, 비제한적으로 스트레스, 절박 및 반사 요실금을 비롯한 요실금, 양성 전립선 과형성, 만성 신장 질환, 요도염, 사구체신염을 포함한 염증성 신장 질환, 신장의 사구체 질환, 간질성 신장염, 신우신장염, 이뇨, 단백뇨증, 나트륨뇨증, 칼슘뇨증, 수분 균형 장애, 전해질 균형 장애, 산-염기 균형 장애 및 신산통, 신장 섬유증, 만성 이식신 기능부전, 조영제 유발 신독성을 포함하지만 이에 제한되지 않는 요로 및 신장 질환 질환.
변형된 정자 이동성, 남성 불임, 고환염, 전립선염, 전립선비대, 유선염, 염증성 골반 질환, 질 감염 및 통증, 부속기염, 질염, 연성 궤양, 매독, 임질 및 난소 과자극 증후군을 포함하지만 이에 제한되지 않는 남성 생식기 및 여성 생식기 질환
월경 장애 및 통증, 갱년기장애, 구토, 조기 자궁 수축, 조산, 자궁내막증, 자궁내막염, 근종, 임신중독증을 포함하지만 이에 제한되지 않는 호르몬계 질환.
비인슐린 의존성 당뇨병, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 황반 수종을 비롯한 당뇨병, 당뇨병성 신장병 및 당뇨병성 신장병증, 인슐린 저항성 및 당뇨병성 궤양, 단백질- 및 퓨린 대사 질환, 예컨대 통풍, 지방대사 장애, 저혈당증과 같은 장애를 포함하지만 이에 제한되지 않는 대사 질환.
혈관 투과성, 혈관확장, 충혈, 말초 순환 장애, 심장 용적 과부하, 동맥 순환 장애, 예컨대 대동맥류, 복부 대동맥류, 뇌 대동맥류, 고혈압, 투석 유발성 저혈압 및 패혈증과 관련된 저혈압, 경피적 경혈관 관상동맥 확장술 후 재협착, 죽상동맥경화판 파열을 비롯한 죽상동맥경화증, 혈관종, 혈관섬유종, 정맥 장애, 예컨대 혈전증, 정맥류성 종창, 정맥염, 혈전정맥염, 정맥혈전증, 심장병증, 울혈성 심부전, 관상동맥성 심장 질환, 카시노이드 증후군, 협심증, 심부정맥심장, 심내막염, 심막염 및 긴축성 심막염을 비롯한 염증성 심장 질환, 심근염, 심근경색, 심근경색 후 증후군, 좌심실 확장, 허혈성 재관류 후 손상, 패혈성, 알레르기성, 외상 후 및 혈류역학 쇼크를 비롯한 쇼크 및 허탈, 양수 색전, 수술 중 심장 폐 바이패스에 의해 유발되는 SIRS를 비롯한 전신성 염증성 반응 증후군(SIRS), 패혈증 및 심장폐 바이패스 수술 중 내부 및 외부 합병증(비제한적으로 헤파린의 프로타민 설페이트 역전에 이은 역 혈류역학 효과를 포함)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 심혈관 질환.
응고, 범발성 혈관내 응고증, 출혈, 출혈 체질, 고콜레스테롤혈증 및 고지방혈증, 저혈량 쇼크, 발작성 야간 혈색소뇨증과 같은 장애를 포함하지만 이에 제한되지 않는 혈액 질환.
비장비대증, 임파선염, 림프염 및 과형성 아데노이드를 포함하지만 이에 제한되지 않는 림프 질환.
중추 신경계의 염증성 질환, 예컨대 뇌염, 수막염, 뇌척수염, 수막뇌염, 수두증, 근위축성 측삭 경화증, 척수 외상, 척수 부종, 신경계의 탈수초성 질환, 다발성 경화증, 급성 및 만성 신경 퇴행성 장애, 예컨대 노화, 알츠하이머병 및 파킨슨병, 다발성 경화증, 근육통성 뇌척수염/만성 피로 증후군, 신경염 및 말초 신장병증, 우울증, 거식증, 불안 및 정신분열증, 수면 장애와 같은 장애를 포함하지만 이에 제한되지 않는 중추 신경계 장애.
뇌보약 또는 인지 개선, 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 졸중, 두부 및 뇌 외상, 외상성 뇌 손상, 뇌종양, 뇌 심장 손상, 뇌허혈, 뇌출혈, 외상 후 및 허혈 후 뇌부종, 일반 뇌부종, 급성 산악병 및 바람직하게는 높은 고도 뇌부종(HACE), 세포독성 뇌부종, 혈관성 뇌부종, 수술 후 뇌부종, 대사질환과 관련된 뇌부종, 혈-뇌 장벽 또는 혈-뇌 종양 장벽의 투과성 증가와 같은 장애를 포함하지만 이에 제한되지 않는 뇌 장애.
염증성 근골격 장애, 관절증, 골관절증, 골관절염, 관절 외상 후 연골다공증 또는 반월판 또는 슬개골 상해 후 비교적 장시간 관절 이동불능 또는 인대 파열, 임의 유형, 병인론, 또는 병원론의 류마티스성 관절염, 예컨대 급성 관절염, 급성 통풍 관절염, 만성 염증성 관절염, 퇴행성 관절염, 감염성 관절염, 라임 관절염, 증식성 관절염, 척추 관절염, 패혈성 관절염, 건선성 관절염, 만성 다발성 관절염, 류마티즘, 쇼그렌 증후군, 전신성 홍반성 루푸스, 요통, 척추염, 척추관절염, 강직성 척추염, 골수염, 염좌, 건초염, 염증 유발성 골 흡착, 골절 등, 골다공증, 근골격 통증 및 경화증, 척추 디스크 증후군과 같은 장애를 포함하지만 이에 제한되지 않는 근골격계 질환.
알레르기성 반응, 식품 알레르기, 아나필락시스 쇼크, 알레르기성 접촉 과민증, 알레르기성 피부 반응, 알레르기성 천식, 봄 결막염 및 계절성 또는 반복성 알레르기성 비염과 같은 장애를 포함하지만 이에 제한되지 않는 알레르기 장애.
중추 및 말초적으로 매개된 통증, 혈관 통증, 내장 통증, 염증성 매개 통증, 신경통 통증, 관련통, 통각수용기성 통증, 반사 통증, 심신성 통증, 급성 상해, 외상 또는 뼈, 근육, 조직, 연조직, 기관의 수술에 기인한 급성 통증, 아편유사제 유발성 통각과민, 곤충에게 물린 후 통증, 뇌졸중 후 통증 증후군, 수술 후 통증, 진행성 질환 관련 통증, 신경병 통증 증상 상태(비제한적으로 복합성 국소 통증 증후군, 작열통, 모버스 수덱(morbus sudeck), 반사 교감 신경 이상증 포함)로 인한 것과 같은 만성 통증, 당뇨병성 말초 신장병증, 헤르페스 후 신경통, 삼중 신경통, 암-관련 통증, 류마티스성 관절염 관련 통증, 골관절염, 건초염, 통풍, 월경 및 안기나, 섬유근육통, 안구 통증, 등 통증, 두통, 군발성 두통, 편두통, 급성 염증 또는 만성 염증과 관련될 수 있는 염증성 통증을 포함하지만 이에 제한되지 않는 통증. 염증성 통증은 신경병증성 통증, 허혈성 통증, 관절염에 의해 유발된 통증, 급성 또는 만성 염증에 의해 유발된 근육통, 급성 또는 만성 염증에 의해 유발된 신경통, 통각과민증을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 또한 화학요법 유발성 말초 신경병증, 통각 과민증, 오피오이드 유발성 통각 과민증 및 열이 포함된다. 또한, 본 발명의 화합물은 전신 및 모니터링 마취 동안에 사용하기 위한 진통제로서 유용하다.
세균, 바이러스, 진균, 기생충, 원생생물, 프리온 또는 마이코박테리아 감염에 의해 매개된 질환을 포함하지만 이에 제한되지 않는 감염설 질환. 특히, 본 발명은 스트렙토코커스(Streptococcus), 대장균(Escherichia), 살모넬라(Salmonella), 스타필로코커스(Staphylococcus), 클렙시엘라(Klebsiella), 모라셀라(Moracella), 해모필루스(Haemophilus) 및 예르시니아(Yersinia)에 의한 세균성 감염의 치료에 유용하다. 본 발명의 범위에 드는 세균성 감염의 예는 비제한적으로 페스트, 패혈증, 유행성 티푸스, 식중독, 파상풍, 스칼렛 레드(scarlet red), 백일해, 디프테리아와 같은 질환을 포함한다. 본 발명의 범위에 드는 바이러스성 감염의 예는 비제한적으로 수두 및 대상 포진, AIDS, 인플루엔자, 뎅기열 바이러스열, SARS-CoV-2 질환(COVID-19), 한타바이러스 질환, 천연두, 및 예컨대 홍역, 풍진, 볼거리, 급성 척수전각염과 같은 어린이 질환을 포함한다. 본 발명은 만손주혈흡충(Schistosoma mansoni), 데르르마토파고이데스 파리나애(Dermatofagoides farinae), 트리파노소마 크루지(Trypanosoma cruzi), 레이쉬마니아(Leishmania) 및 플라스모듐(Plasmodium) 유발 말라리아에 의해 유발된 원핵생물 및 기생충 감염을 치료하는데 유용하다. 본 발명의 범위에 드는 프리온 감염의 예는 비제한적으로 소 해면상뇌증(BSE), 크로이츠펠트 제이콥 질환 및 쿠루병, 뎅기열, 출혈열과 같은 질환을 포함한다.
급성기 반응, 국소 및 전신성 염증, 및 다른 임의 종류의 질환, 병인론 또는 병원론에 의해 유발된 염증 및 본 출원에서 특정된 염증성 질환에 의해 유발된 염증과 같은 장애를 포함하지만 이에 제한되지 않는 염증성 장애.
상해: 본 출원에서 용어 "상해"는 다발성 외상, 두부 및 뇌 외상, 고혈압 조직 손상, 폐 손상, 외부, 내부 및 수술 상처, 열 손상, 전기 부상, 화학 화상, 저온 부상, 전리 방사선 및 태양 화상을 포함하지만 이에 제한되지 않는 화상 손상을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
감각과민증, 자가면역 장애, 이식시 이식편 거부, 이식 독성, 육아종성 염증/조직 리모델링, 중증근무력증, 면역억제, 면역-복합 질환, 항체 과잉 생산 및 생산 저하, 혈관염, 이식편 기능 지연 및 루푸스와 같은 장애를 포함하지만 이에 제한되지 않는 면역 장애.
고형 종양 암, 예컨대 유방암, 폐암(비소세포 폐암 및 소세포 폐암), 전립선암, 구강 및 인두암(입술, 혀, 입, 인두), 식도암, 위장암, 소장암, 대장암, 결장암, 직장암, 담낭 및 담즙로암, 췌장암, 후두암, 폐암, 골암, 골육종, 결합조직암, 카포시 증후군, 흑색종 및 피부 전이와 같은 피부암, 표피암, 기저 세포 암종, 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암, 고환암, 방광암, 요도 및 수뇨관암 및 신장암, 눈암, 뇌암 및 중추신경계암, 가뇌 종양, 육종, 사코이드, 갑상선 및 기타 내분비선 암(비제한적으로 카시노이드 종양 포함), 호지킨 질환, 비호지킨 림프종, 다발성 골수종, 조혈성 악성 종양, 예컨대 백혈병 및 림프종, 이를테면 림프성 백혈병, 과립구성 백혈병 및 단핵구성 림프종, 종양 침습, 전이, 복수, 종양 성장 및 혈관신성과 같은 장애를 포함을 포함하지만 이에 제한되지 않는 암.
유전성 혈관부종 및 혈관신경성 부종, 연골석회증, 헌팅톤병, 점액성점착증과 같은 장애를 포함하지만 이에 제한되지 않는 유전성 질환.
일반 부종, 예컨대 임의 형태 및/또는 종류의 혈관성 부종(AE), 및 염증으로 인한 부종, 인자 XII 결핍으로 인한 부종, 기타 약물에 의해 유발된 부종, 예컨대 약물 유발성 혈관부종, 이를테면 제한없이 안지오텐신-전환 효소 억제제 유발성 혈관부종, 약물 유발성 혈관부종, 혈전용해 요법 유발성 혈관부종, 감염, 화상, 상해, 외상, 동상, 수술, 변형, 골절, 높은 고도에의 노출(예컨대 높은 고도 폐 부종 (HAPE) 및 높은 고도 뇌부종(HACE)), 유전병, 자가면역 및 기타 질환 및 장애, 특히 제한없이 본 출원에 특정된 장애, 스트레스로 인한 내장 부종(명백한 부기)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 부종.
패혈증, 화상, 알레르기, 약물/독소-유발 상태, 장기 이식 및 II-2 사이토카인 요법에서의 전신 모세관 누출 증후군을 포함하지만 이에 제한되지 않는 모세관 누출 증후군(들).
바람직한 실시양태에서, 액체 약학적 조성물 또는 캡슐은 유전성 혈관부종(HAE), 후천성 혈관부종(AAE), 브라디키닌 매개 비히스타민성 특발성 혈관부종, 알레르기성 혈관부종, 또는 약물 유발성 혈관부종, 또는 원인 불명의 브래디키닌 매개 혈관부종을 포함한 혈관부종(AE)의 급성 또는 만성 치료에 사용된다. 유전성 혈관부종(HAE)은 심한 부기가 반복적으로 나타나는 장애이다. 부기는 종종 팔, 다리, 얼굴, 장관 및 기도에 영향을 미친다. 장관이 영향을 받으면 복통과 구토가 발생할 수 있다. 기도가 부어오르면 기관지 폐쇄 및 호흡 곤란이 발생할 수 있다. 급성 발작이 전형적으로 수 일간 지속되며, HAE 환자는 약 2주 간격으로 발작을 경험한다. HAE는 유형 I HAE, 유형 II HAE 또는 유형 III HAE를 포함하는 임의의 유형, 바람직하게는 유형 I HAE 또는 유형 II HAE일 수 있다.
추가의 바람직한 실시양태에 따르면, 액체 약학적 조성물 또는 캡슐은 예를 들어 유전성 혈관부종을 앓고 있는 대상체의 혈관부종의 전구증상 또는 급성 발작의 치료에 사용된다. 앞서 언급한 바와 같이, 본 발명에 따른 액체 약학적 조성물은 화합물의 큰 분자 크기 및 생리학적 액체에서의 낮은 용해도에도 불구하고 화학식 1의 브라디키닌 B2 수용체 길항제의 놀라운 방출 속도를 나타낸다. 활성 성분이 환자의 혈류로 신속하게 전달되므로, 이 조성물은 약물 작용의 신속한 개시를 요구하는 급성 발작 또는 심각한 부기 에피소드의 관리에 사용되는 경우 특히 유리하다.
추가 실시양태에서, 액체 약학적 조성물 또는 캡슐은 각각의 조성물 또는 캡슐을 1일 1회 또는 2회, 바람직하게는 적어도 2주의 기간에 걸쳐 경구 투여하는 것을 포함하는 치료에 사용된다. 이 조성물은 거의 주사와 같이 신속한 약물 방출을 제공하지만, 경구 투여가 주사보다 훨씬 더 편리하므로 이 요법 또한 특히 유리하다.
본 발명의 추가 측면, 실시양태, 선택적인 특징 및 선호 사항은 실시예 및 특허 청구 범위에 기초하여 명확해질 것이다.
추가 정의
명확성을 위해, 설명 및 청구범위 전반에 걸쳐 사용되는 용어의 일부 추가 정의가 제공된다. 문맥상 다른 의미가 요구되지 않는 한 정의는 각 표현의 의미를 결정하는 데 사용되어야 한다.
'a' 또는 'an'이라는 용어는 복수형을 배제하지 않는다. 즉, 단수형 'a', 'an' 및 'the'는 문맥에서 다르게 명시하거나 요구하지 않는 한 복수형 지시 대상을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 즉, 본 개시의 단수형 특성 또는 제한에 대한 모든 언급은 달리 명시적으로 지정되지 않거나 참조가 이루어지는 문맥에 의해 반대되는 것으로 명확하게 암시되지 않는 한 대응하는 복수형 특성 또는 제한을 포함해야 하며, 그 반대도 마찬가지이다. 따라서 용어 'a', 'an' 및 'the'는 달리 정의되지 않는 한 '적어도 하나' 또는 '하나 이상'과 동일한 의미를 갖는다. 예를 들어, '성분'에 대한 언급에는 성분의 혼합물이 포함되는 등이다.
'약' 또는 'ca'라는 용어는 제조 변화 및/또는 시간에 따른 제품 품질 저하로 인한 함량 차이와 같이 제약 산업에서 허용되고 의약품에 내재된 변동성을 보상할 것이다. 이 용어는 의약품 실무에서 평가 대상 제품이 청구된 제품의 강도에 따라 대상체에게 생물학적으로 동등한 것으로 간주되도록 허용하는 모든 변형을 허용한다.
'활성제', '치료제', '활성 약학 성분(API)', '활성 성분', '약물', '생물활성제'라는 용어는 동의어로 사용되며 바람직하지 않은 조건에 대해 약학적으로 활성인 화합물 또는 화합물의 조합을 의미한다.
'조성물'이라는 용어는 특정 성분이 선택적으로 임의의 추가 구성요소와 함께 포함될 수 있는 모든 유형의 조성물을 의미한다.
'화합물'이란 용어는 화학 물질을 지칭하는데, 이는 본질적으로 동일한 화학적 구조와 성질을 갖는 분자들로 이루어진 물질이다. 소분자 화합물의 경우, 분자는 전형적으로 원자 조성 및 구조적 구성과 관련하여 동일하다. 고분자 또는 폴리머 화합물의 경우, 화합물의 분자는 매우 유사하지만 모두가 반드시 동일하지는 않다.
'포함한다', '포함하다', '포함하는'이라는 용어 및 유사한 표현은 '포함하지만 이에 제한되지 않는'이라는 개방적이고 포괄적인 의미로 해석된다.
속성 또는 값과 관련된 '본질적으로', '약', '대략', '실질적으로' 등의 용어에는 정확한 속성 또는 정확한 값뿐만 아니라 전형적으로 정상 범위에 속하는 것으로 간주되는 모든 속성 또는 값 또는 해당 기술 분야에서 허용되는 범위 또는 가변성이 포함된다. 예를 들어, '본질적으로 물이 없는'이란 조성물에 의도적으로 물이 포함되지 않지만 잔류 수분의 존재를 배제하지 않는다는 의미이다.
'본질적으로 이루어진'이라는 용어는 나열된 것 외에 추가 구성요소가 추가되지 않은 조성물 또는 복용 형테를 지칭한다. 그럼에도 불구하고, 재료 고유의 불순물과 같은 매우 적은 양의 다른 재료가 잠재적으로 존재할 수 있다. 또한, 예를 들어 '본질적으로 A, B, C 및 선택적으로 D로 이루어진'을 언급할 때, 이는 A, B, C 및 D 이외의 추가 구성요소가 조성물 또는 복용 형태에 첨가되지 않고, D가 상기 조성물 또는 복용 형태에서 선택적인 구성요소(즉, 필수는 아님)임을 의미한다.
'본질적으로 없는'이라는 용어는 기능적 양 미만의 각 성분, 전형적으로 각 성분을 1 중량% 미만, 바람직하게는 0.1% 또는 심지어 0.01% 미만으로 함유하고 0 중량% 포함하는 조성물을 의미한다.
실시예
실시예 1: 액체 조성물 A-H
프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 폴리옥실 피마자유 및 프로필렌 글리콜을 기반으로 하는 다수의 액체 조성물(표 1A 및 1B 참조)을 각각의 액체 구성성분을 칭량하여 혼합한 다음 액체 혼합물을 특정 양의 활성 성분과 조합하여 액체 혼합물에 활성 성분(API)이 용해되도록 하여 제조하였다. API로 화합물 (S)-N-(1-듀테로-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((2-메틸-4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)퀴놀린-8-일옥시)메틸)페닐)에틸)-2-(디플루오로메톡시)아세트아미드 일수화물을 사용하였다. API의 양이나 함량은 일수화물로 특정된다. 따라서, 액체 조성물은 특정량의 API 일수화물을 포함하였다. 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트로는 상용 등급의 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 유형 II(Capryol® 90)를 사용하였다. 폴리옥실 피마자유로는 상용 등급의 폴리옥실 40 수소화 피마자유(Kolliphor® RH40)를 사용하였다.
표 1A
표 IB
그 결과, 이들 조성물 A-H에는 활성 성분이 완전히 용해된 형태로 도입되어 용해되지 않은 API를 나타낼 수 있는 어떠한 고체 잔류물도 없이 투명, 유백색 또는 탁한 용액을 생성하는 것으로 관찰되었다.
실시예 2: 수성 매질에 액체 조성물 A-H의 희석
조성물 A-H를 수성 매질로 희석 시 API를 용해된 상태로 유지하는 능력에 대해 시험하였다. 이를 위해, 위액에 대한 간단한 대용물, 즉 염산 용액으로 pH 3으로 산성화된 물을 조성물의 샘플에 첨가하여 10배, 즉 10배 중량으로 희석하였다. 희석된 샘플을 실온에서 3시간 동안 보관하였다.
희석 시, 모든 조성물 A-H는 육안으로 관찰할 수 있듯이 두 액체상의 분리 없이 물리적으로 안정한 에멀젼 또는 마이크로에멀젼을 형성하였다. 따라서, 조성물은 본원에 정의된 SEDDS 또는 SMEDDS를 나타내는 것으로 밝혀졌다. 또한, 희석된 샘플에서는 약물 침전의 징후가 나타나지 않았다. 즉, 조성물은 상당히 과량의 물로 희석하는 경우에도 활성 성분을 완전히 용해된 형태로 안정화시킬 수 있었다.
또한, 조성물 E로부터 얻은 희석된 샘플을 실온에서 며칠 동안 더 보관하였는데 상당히 안정하였다. 5일 후에도 샘플은 침전이 거의 없이 여전히 유백색 마이크로에멀젼 형태였으며: 이는 이 조성물이 빠른 흡수 및 빠른 작용 개시를 가능하게 하는 등 활성 성분을 가용화하는 데 특히 유리하고 가능할 수 있음을 나타낸다.
실시예 3: 액체 조성물의 성능 견고성
초기에 유망했던 다양한 약물 물질의 많은 SMEDDS 제형이 일관되지 않은 성능 또는 좋지 않은 성능 견고성으로 인해 상용 제품 개발 도중 결국 실패한 것으로 알려졌기 때문에, 본 발명에 따른 대표적인 액체 조성물, 즉 실시예 1의 조성물 E를 대상으로 일련의 성능 견고성 시험을 실시하였다.
FaSSIF-V2에서의 희석
액체 조성물의 치료적 투여 시 (예를 들어 연질 캡슐을 사용하여), 조성물을 우선 위장액으로 희석하는 것이 가능하다. 이 시나리오를 시뮬레이션하기 위해, 조성물의 샘플을 위장액의 생물학적 관련 대용물로 널리 인식되고 있는 FaSSIF-V2(공복 상태 모의 장액(Fasted State Simulated Intestinal Fluid V2))와 혼합하여 각각 1/10 및 1/100의 희석 비율을 달성하였다. 비교를 위해, 동일한 희석 비율을 사용하여 추가 일련의 샘플을 물로 희석하였다. 모두 불투명한 마이크로에멀젼(서브미크론의 액적 크기를 고려하여 나노에멀젼 이라고도 함)인 희석된 샘플을 37 ℃에서 보관하였다. Malvern Zetasizer Nano ZS를 사용하여 희석 직후와 6시간 후에 에멀젼 액적 크기를 측정하였다.
그 결과, 모든 희석 샘플은 약 50 내지 200 nm 범위의 z-평균 입자 직경을 갖는 서브미크론 에멀젼을 나타내는 것으로 나타났다. 1/10의 희석 비율을 갖는 샘플이 초기와 6시간 후에 모두 1/100의 희석 비율보다 약간 더 큰 액적 크기를 나타냈다는 점에서 사소한 차이가 관찰되었다(예를 들어 FaSSIF-V2의 경우 197 nm 대 119 nm). 또한, 6시간 이상 보관하면 모든 희석에 대해 액적 크기가 약간 증가하였다. 이 효과는 물을 희석제로 사용하는 경우에 비해 FaSSIF-V2의 경우 약간 더 두드러졌지만, 37 ℃에서 6시간 후에도 FaSSIF-V2의 희석액이 서브미크론 에멀젼을 나타내었고 따라서 놀랍게도 특히 FaSSIF-V2가 완충 시스템일 뿐만 아니라 계면활성제인 타우로콜산나트륨과 레시틴을 포함한다는 점에서 성능과 관련하여 제형의 견고성이 놀라울 정도로 뛰어나다는 것을 확인할 수 있었다. 이 일련의 실험에서 측정된 액적의 z-평균을 아래 표 2에 정리하였다.
표 2
다양한 매질에서의 분산물
3 내지 5 방울의 조성물 E를 37 ℃에서 다음 매질 각 10 mL에 별도로 첨가하였다: 물, 염산 0.01N, 인산염 완충제 pH 6.8, 모의 위액[SGF], 공복 상태 모의 장액[FaSSIF], 및 섭취 상태 모의 장액[FeSSIF]. 혼합 직후, 뒤집은 후, 그리고 2 내지 6시간 보관한 후 샘플을 육안으로 검사하여 약물 침전 징후를 확인하였다. 그 결과, 침전 징후는 관찰되지 않았다.
온도 사이클링
약 5 g의 액체 조성물 E 분취량을 바이알에 채우고 냉장(2 ℃ 내지 8 ℃) 하에 약 24시간 동안 보관하였다. 이어, 바이알을 특히 약물 침전 또는 상 분리와 관련하여 육안으로 검사하였다. 이후, 바이알을 더 높은 온도(30 ℃ 내지 40 ℃)에서 약 24시간 동안 보관한 후 다시 검사하였다. 두 온도 조건 사이의 사이클링을 6일 동안 수행하였다. 육안 검사를 통해 제형에는 아무런 변화, 특히 약물 침전이나 상 분리가 없는 것을 확인하였다.
실시예 4: 액체 조성물 I-N
모노카프릴레이트, 폴리옥실 피마자유, 프로필렌 글리콜 및 추가 액체 부형제(표 2 참조)를 기반으로 하는 추가 일련의 액체 조성물을 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다. 다시 화합물 (S)-N-(1-듀테로-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((2-메틸-4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)퀴놀린-8-일옥시)메틸)페닐)에틸)-2-(디플루오로메톡시)아세트아미드 일수화물을 API로 사용하였고, 동일 등급의 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트와 폴리옥실 피마자유를 사용하였다. 부형제로는 시판 등급(Labrasol®)의 카프릴로카프로일 마크로골-8 글리세리드라고도 불리는 카프릴로카프로일 폴리옥실-8 글리세리드를 사용하였다.
표 3
육안 검사 시, 이들 조성물 I-N 역시 활성 성분이 완전히 용해된 형태로 도입되어 용해되지 않은 API를 나타낼 수 있는 어떤 고체 잔류물 없이 투명, 유백색 또는 탁한 용액을 생성할 수 있는 것으로 관찰되었다. 본 실시예는 또한 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 폴리옥실 피마자유 및 프로필렌 글리콜 이외의 추가 유기 용매(에탄올로 나타냄) 및 추가 계면활성제(카프릴로카프로일 폴리옥실-8 글리세리드로 나타냄)와 같은 추가 부형제가 도입될 수 있음을 나타낸다.
실시예 5: 액체 조성물의 안정성
액체 조성물 E의 분취량을 유리 바이알에 채우고 25 ℃/60% r.h.를 포함한 다양한 온도 및 습도 조건에서 보관하였다. 샘플을 최대 36개월의 다양한 시간 간격으로 취하고 약물 함량(분석) 및 화학적 불순물뿐만 아니라 물리적 외관, 수분 함량 및 유화 거동을 포함하여 시험하였다.
그 결과, 별다른 화학적, 물리적 변화는 나타나지 않았다. 36개월 후에도 조성물은 투명한 연갈색 용액으로 유화되었고, 물로 희석한 후에도 침전이나 상분리가 없었으며, 놀랍게도 36개월 후의 약물 함량은 초기치와 거의 동일하였고(94.1% 대 라벨 청구 94.5%), 총 불순물 함량은 매우 미미한 증가(1.65%에서 2.00%)를 나타냈다. 이러한 결과는 상업적으로 매력적인 제품 유통기한을 약속할 뿐만 아니라 고기능성 부형제의 혼합물 내에 완전히 용해된 무정형 형태의 활성 성분을 포함하는 액체 SMEDDS 제형이 전형적으로 기존의 의약품 제형보다 약물 붕괴에 훨씬 더 취약하다는 사실을 고려하면 매우 놀라운 것이다.
실시예 6: 수성 매질에서 액체 조성물 I-N의 희석
실시예 2와 유사하게, 조성물 I-N을 수성 매질로 희석 시 API를 용해된 상태로 유지하는 능력에 대해 시험하였다. 또 다시, 모든 조성물은 물리적으로 안정하고 액체 상 분리를 나타내지 않는 에멀젼 또는 마이크로에멀젼을 자발적으로 형성하였다. 또한 이들 조성물은 SEDDS 또는 SMEDDS를 나타내는 것으로 밝혀졌다. 희석된 샘플 중 어느 것도 약물 침전의 징후를 나타내지 않았다.
비교예
다른 활성 성분의 SEDDS 또는 SMEDDS 제형을 제조하기 위해 일반적으로 사용되는 여러 다른 부형제 및 부형제 조합을 화학식 1에 따른 브라디키닌 B2 수용체 길항제로 시험했지만 성공하지 못했다. 예를 들어, (S)-N-(1-듀테로-1-(3-클로로-5-플루오로-2-((2-메틸-4-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸)-5-일)퀴놀린-8-일옥시)메틸)페닐)에틸)-2-(디플루오로메톡시)아세트아미드 일수화물을 하기와의 혼합물로 도입하면 산성수로 희석 시 활성 성분이 빠르게 침전될 뿐만 아니라 액체-액체 상 분리, 즉 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 시스템의 물리적 파괴로 두 개의 별개의 비분산 액체 상으로의 전환이 일어난다:
(a) 50:50 중량비의 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트(Capmul® MCM) 및 카프릴로카프로일 폴리옥실-8 글리세리드(Labrasol®);
(b) 50:40:10 중량비의 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트(Capmul® MCM), 카프릴로카프로일 폴리옥실-8 글리세리드(Labrasol®) 및 에탄올;
(c) 20:80 중량비의 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 유형 II(Capryol® 90) 및 카프릴로카프로일 폴리옥실-8 글리세리드(Labrasol®); 및
(d) 다양한 중량비의 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 유형 II(Capryol® 90), 카프릴로카프로일 폴리옥실-8 글리세리드(Labrasol®) 및 프로필렌 글리콜.
또한, 동일한 화학식 1의 화합물을 일반적으로 사용되는 다른 부형제 혼합물에 용해시키면 액체-액체 상 분리를 나타내지 않았지만 활성 성분의 빠른 침전을 나타내었다:
(e) 40:60 중량비의 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 유형 II(Capryol® 90) 및 폴리옥실 40 수소화 피마자유(Kolliphor® RH40);
(f) 95:5 중량비의 카프릴로 카프로일 폴리옥실-8 글리세리드(Labrasol®) 및 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트(Capmul® MCM); 및
(g) 70:20:10 중량비의 폴리옥실 40 수소화 피마자유(Kolliphor® RH40); 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 유형 II(Capryol® 90) 및 에탄올.
실시예 7: 연질 젤라틴 캡슐의 제조
실시예 1의 조성물 E를 표준 캡슐화 장비 및 기술을 사용하여 연질 젤라틴 캡슐을 제조하는 데 액체 충전 물질로 사용하였다.
표 4에 나타낸 습윤 젤라틴 캡슐 외피 조성물을 사용하여 두 가지 프로토타입 캡슐 조성물(프로토타입 E-1 및 E-2)을 제조하였다. 시판 등급의 소르비톨 시럽 또는 액체 부분 탈수 소르비톨인 Polysorb® 85/70/00(Roquette)을 사용하였다.
표 4
숙련된 기술자의 육안 검사 결과, 연질 캡슐 외관은 두 캡슐 제형 모두 매우 양호한 것으로 나타났다. 표면은 매끄로웠고 밀봉 영역은 잘 형성되어 있었다. 젤라틴의 늘어짐이나 특별한 결함은 관찰되지 않았으며, 따라서 캡슐 외피 조성물은 액체 조성물 E를 캡슐화하는데 적합한 것으로 밝혀졌다.
3개월에 걸쳐 다양한 온도 및 습도 조건(25 ℃/60% rh, 30 ℃/65% rh, 40 ℃/75% rh)에서 보관하는 동안 캡슐의 경도를 시험 및 모니터링하였다. 캡슐의 전반적인 특성에 영향을 주지 않는 약간의 변화만 발생한 것으로 나타났다.
실시예 8: 원숭이에서의 단일 용량 약동학 연구
사이노몰구스 원숭이에게 단일 경구 투여 후 본 발명에 따른 액체 조성물의 약동학적 특성을 연구하고, 메틸셀룰로오스(1 중량%)를 포함하는 수성 담체 중의 동일한 API 현탁액의 것과 비교하였다. 시험 제형은 API의 농도가 본질적으로 조성물 E와 동일한 액체 비히클에서 5 mg/mL인 것을 제외하고는 실시예 1의 조성물 E를 기반으로 하였다. 비교 제형은 2 mg/mL 농도의 동일한 API를 포함하였으며, 메틸셀룰로오스(1 중량%)를 추가로 포함하는 수성 약물 현탁액으로 제형화되었다.
재료 및 방법:
연구는 다음과 같이 최소 5일의 휴약 기간을 두고 2 단계로 나누어 3 마리의 동물을 대상으로 수행하였다.
단계 1:
단계 1이 완료되면, 원숭이를 단계 2에 동일한 순서로 재배치하였다.
단계 2:
약동학적 평가를 위해 명목상의 용량 수준을 사용하였다.
시험관 내 약리학 시험에서 API는 인간과 원숭이 B2 수용체에 대해 유사한 높은 길항제 효능을 가지지만 개, 래트 및 마우스 B2 수용체에 대해서는 낮은 길항제 효능을 가지는 것으로 밝혀졌기 때문에, 비인간 영장류가 본 연구에 특히 적합한 종이었다.
투여 전 양 단계뿐만 아니라 투여 후 0.5, 1,2, 3, 4, 6, 8 및 24시간에 모든 동물로부터 약동학적 평가를 위한 혈액 샘플을 취하였다. 모든 혈액 샘플을 명목상 샘플링 시간의 20%보다 엄격하게 낮은 간격 내에서 수집하였으며, 약동학적 평가를 위해 이론적 샘플링 시간을 고려하였다.
Kinetica™ 4.4.1(Thermo Fisher)을 사용하여 비구획 분석에 의해 개별 혈장 농도로부터 약동학적 파라미터를 결정하였다. LLOQ(즉 시험 항목에 대해 <1.2 ng/mL) 미만의 혈장 농도는 0으로 간주하였다. 선형 및 반대수 스케일의 개별 농도 대 시간 그래프를 Kinetica™ 4.4.1을 사용하여 작성하였다(도 1A 내지 1D).
약동학적 파라미터, 비율, SD 및 CV(또는 델타%)를 100 미만의 숫자에 대해서는 3개의 유효 숫자로 보고하였으며, 시간 값과 n을 제외하고 100보다 크거나 같은 모든 숫자에 대해서는 가장 가까운 정수로 보고하였다.
주요 약동학적 파라미터
최대 혈장 농도(Cmax), Cmax의 샘플링 시간(Tmax) 및 >LLOQ인 마지막 혈장 농도의 샘플링 시간(Tlast)에 대한 파라미터를 관찰을 통해 결정하였다. 투여 시점부터 마지막 정량 농도까지의 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적을 선형 상향/대수 하향 사다리꼴 법칙(AUClast)을 사용하여 계산하였다. AUG 계산을 위해 최소 3개의 연속적인 정량화 가능한 농도가 이용 가능하여야 한다.
2차 약동학 파라미터
농도-시간 프로파일의 로그-선형 최종 단계의 선형 회귀 계수(R)를 Kinetica™ 4.4.1에 의해 계산하였고, 여기서 Cmax 이외 최소 3개의 데이터 포인트가 이용 가능하였다. 회귀 계수(R)는 절대값으로 표시되었으며, 기간은 로그-선형 최종 단계의 선형 회귀를 계산하는 데 사용된 시점의 범위로 결정되었다. R의 절대값이 0.8 이상이고 기간이 반감기의 2배인 경우 선형 회귀의 제거율 상수 값(k)을 추가 계산에 사용할 수 있으므로 단일 투여 후 방정식 ln2/k를 사용하여 tl/2를 계산하였다.
Tlast에서 무한대까지 외삽된 AUG의 백분율을 다음 방정식을 사용하여 KineticaTM 4.4.1로 계산하였다.
AUCextra (%) = (Clast/k) x 100/AUCinf
이 외삽법이 20% 미만이고 위에서 언급한 2가지 조건(R 및 기간)이 충족되면 단일 투여 후 다음 파라미터가 제공된다.
AUCinf: 다음 방정식을 사용하여 계산된 투여 시점부터 무한대까지의 곡선 아래 추정 면적:
AUCinf = AUClast + AUCextra
분석물 또는 제형의 용량 효과 및 비교
용량 비례: 이 효과는 그래픽으로, 그리고 개별 용량 정규화된 Cmax 및 AUClast를 계산하여 평가하였다.
제형 비교: 이 효과는 비교 제형과 시험 제형 간 개별 Cmax 및 AUClast 비율을 계산하여 평가하였다.
결과
약동학적 파라미터를 표 5에 나타내었다. 또한, 도 1은 시간에 따른 개별 API 혈장 농도를 선형 및 반대수 척도로 나타낸다. 도 1A 및 1B는 메틸셀룰로오스(1 중량%)를 포함하는 수성 담체 중 API의 투여 후 API 혈장 농도를 나타낸다. 도 1C 및 ID는 본 발명에 따른 조성물 중 API의 투여 후 API 혈장 농도를 나타낸다.
표 5:
API에 대한 노출이 모든 동물에서 입증되었다.
계산된 파라미터는 동물마다 매우 다양하였다: 값의 67%는 CV 또는 델타%가 30%를 초과하였다.
API 혈장 농도는 시험 제형으로 처리된 한 마리의 동물을 제외하고 투여 후 최대 24시간까지 정량화할 수 있었으며, 24시간에 화합물이 검출되지 않았다(표 6 및 7). 비교 제형을 투여한 후 0.5 내지 3시간 사이 및 시험 제형을 투여한 후 1 내지 4시간에 최대 API 혈장 농도가 관찰되었다(표 6 및 7).
표 6: 원숭이에게 투여 후 평균 약동학적 파라미터
비교 제형의 경우, 반감기 값을 보고할 수 없으므로 제거에 대한 결론을 내릴 수 없다. 시험 제형의 경우, 반감기 값은 용량에 관계없이 상대적으로 유사하였다: 개별 값은 2.72에서 4.57시간 사이였다(표 7).
표 7: 원숭이에게 투여 후 개별 약동학적 파라미터
표 7 (계속)
제형 비교: API의 전신 노출은 비교 제형보다 시험 제형에서 훨씬 더 높았다. 평균 Cmax 및 AUClast 비율(시험 제형에 대한 비교 제형)은 각각 0.679 및 0.430이었다(표 8). 즉, 시험 제형에 의해 달성된 경구 생체이용률의 정도는 비교제형에 비해 2배 이상 높았다.
표 8: 비교 제형/시험 제형 Cmax 및 AUClast 비
사망률: 본 연구 기간 동안 사망은 발생하지 않았다.
실시예 9: 인간에서의 경구 생체 이용률
단일 경구 투여 후 본 발명에 따른 액체 조성물의 경구 생체이용률, 약동학적 특성 및 안전성을 평가하였다. 조성물은 실시예 1의 조성물 E와 동일하였다.
방법: 건강한 지원자를 대상으로 한 이중 맹검 위약 대조 단일 상승 용량 최초 인간 연구에서 조성물을 경구 용액으로 투여하였다. 표 9는 연구의 실험 설계를 나타낸다.
표 9: 실험 설계
투여 후 72시간까지 신체 검사, 활력 징후, 이상 반응, 안전성 실험실 및 심전도(ECG)를 통해 안전성을 평가하였다. 혈장 약동학(PK) 파라미터를 투여 후 72시간까지 평가하였다.
약동학 결과:
조성물은 공복 상태에 있는 모든 대상체에게 투여 후 매우 빠르게 흡수되었으며 투여 후 30 내지 60분 이내에 최고 혈장 수준에 도달하였다. 전신 노출은 용량에 비례하였으며, 용량 간 평균 t1/2는 3.5 내지 5.6시간의 범위였다. API의 혈장 수준은 모든 용량에서 15분 이내에 치료 유효 역치 농도(EC50 2.4 ng/mL 및 EC85 13.8 ng/mL로 추정)에 도달했으며 12 mg 및 22 mg 용량으로 약 12시간 동안 유지되었다(도 2).
HCHF 아침 식사와 함께 22 mg 용량을 투여하면 Cmax가 32% 낮아지고, AUClast가 49% 높아지며, tmax 중앙값이 약 2시간 지연되었다. 혈장 수준은 여전히 15분 이내에 치료 효과가 있을 것으로 예상되는 수준에 도달했으며 12시간 이상 유지되었다(도 3). 관찰된 약동학적 파라미터를 표 10에 정리하여 나타내었다.
표 10: 인간 대상체에서의 약동학적 파라미터. Cmax, C0.25h, C12h, AUClast, T1/2, Vz/F 및 CL/F의 경우 표시된 값은 평균이고 표준 편차는 괄호 안에 표시하였다. Tmax의 경우 표시된 값은 중앙값이고 범위는 괄호 안에 표시하였다. *는 공복 상태를 나타내고, §는 HCHF 후를 나타낸다.
이러한 결과는 실시예 8의 결과에 의해 이미 나타난 바와 같이 치료적으로 관련된 혈장 수준이 안정적으로 달성되는 조성물의 주목할만한 특성을 확증할 뿐만 아니라, 수용해도가 매우 낮음에도 불구하고 활성 성분이 전신 혈액 순환으로 매우 빠르게 흡수됨을 보여준다. 이러한 약동학적 성능으로, 조성물은 일반적으로 브래디키닌 B2 수용체 조절에 반응하는 질환 또는 상태로 고통받는 환자의 경구 치료, 심지어는 즉각적으로 효과적인 개입이 필요한 급성 발병 또는 증상의 치료에도 분명히 유용하다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 1에 따른 화학 구조를 갖는 브라디키닌(BK) B2 수용체 길항제, 또는 이의 입체이성질체, 염 또는 용매화물을 포함하는 경구 투여용 액체 약학적 조성물로서, 상기 BK B2 수용체 길항제는 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 폴리옥실 피마자유 및 프로필렌 글리콜을 포함하는 액체 비히클에 용해되는 액체 약학적 조성물:
    [화학식 1]

    상기 식에서, R은 중수소 또는 수소이다.
  2. 제1항에 있어서, BK B2 수용체 길항제는 R이 중수소인 화학식 1에 따른 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물인 액체 약학적 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 액체 비히클 중 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트의 양은 액체 비히클의 중량을 기준으로 약 40 내지 60 중량%인 액체 약학적 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 액체 비히클 중 폴리옥실 피마자유의 양은 액체 비히클의 중량을 기준으로 약 30 내지 50 중량%인 액체 약학적 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 프로필렌 글리콜의 양은 액체 비히클의 중량을 기준으로 약 2.5 내지 15 중량%인 액체 약학적 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트는 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 유형 II(USP/NF)인 액체 약학적 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리옥실 피마자유는 폴리옥실 40 수소화 피마자유(USP/NF)인 액체 약학적 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 액체 비히클 내 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 폴리옥실 피마자유 및 프로필렌 글리콜의 합산 중량을 기준으로, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트의 함량은 약 50 중량%이고, 폴리옥실 피마자유의 함량은 약 40 중량%이며, 프로필렌 글리콜의 함량은 약 10 중량%인 액체 약학적 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, BK B2 수용체 길항제 함량은 액체 약학적 조성물 g당 약 5 mg 내지 약 100 mg, 예컨대 액체 약학적 조성물 g당 약 5 mg 내지 약 65 mg 또는 예컨대 액체 약학적 조성물 g당 약 20 mg 내지 70 mg의 범위를 나타내는 액체 약학적 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 본질적으로 다음으로 이루어진 액체 약학적 조성물:
    (a) 액체 약학적 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.5 내지 6.5 중량%, 예컨대 5 중량%의 화학식 1에 따른 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 염 또는 용매화물 - 여기서, R은 중수소임 -;
    (b) 액체 약학적 조성물의 총 중량을 기준으로 약 93.5 내지 99.5 중량%의 액체 비히클 - 상기 액체 비히클은 본질적으로 다음으로 이루어짐:
    (i) 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 예컨대 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 유형 II(USP/NF) 약 50 부(중량 기준);
    (ii) 폴리옥실 피마자유, 예컨대 40 수소화 피마자유(USP/NF) 약 40 부(중량 기준);
    (iii) 프로필렌 글리콜 약 5 내지 10 부(중량 기준); 및 선택적으로
    (iv) 물 최대 약 5 부(중량 기준) -; 및 선택적으로
    (c) 잔량으로 액체 비히클에 용해되거나 분산된 하나 이상의 추가 부형제.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 액체 약학적 조성물을 포함하는 경구 투여용 캡슐.
  12. 제11항에 있어서, 연질 캡슐인 캡슐.
  13. 제12항에 있어서, 젤라틴, 물, 및 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 소르비톨, 소르비탄, 소르비톨 기반 가소제 혼합물 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 적어도 하나의 가소제를 포함하는 캡슐 벽을 포함하는 연질 캡슐.
  14. BK B2 수용체 조절에 반응하는 질환 또는 상태를 앓고 있는 대상체의 급성 또는 만성 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 액체 약학적 조성물, 또는 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항의 캡슐.
  15. 제14항에 따라 사용하기 위한 액체 약학적 조성물 또는 제14항에 따라 사용하기 위한 캡슐로서, 여기서 BK B2 수용체 조절에 반응하는 질환 또는 상태는 부종, 예컨대 유전성 혈관부종인, 캡슐.
  16. BK B2 수용체 조절에 반응하는 질환 또는 상태를 갖는 대상체에게 다음을 경구 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 BK B2 수용체 조절에 반응하는 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하는 방법:
    (i) 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 액체 약학적 조성물의 유효량; 또는
    (ii) 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항의 적어도 하나의 캡슐.
  17. BK B2 수용체 조절에 반응하는 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에서의, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 액체 약학적 조성물 또는 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 캡슐의 용도.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, BK B2 수용체 조절에 반응하는 질환 또는 상태는 부종, 예컨대 유전성 혈관부종인 방법 또는 용도.
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