CN118059093A - 用于治疗纤维症的短链脱氢酶活性的抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种用于治疗或预防纤维化疾病、紊乱或状况的方法，其包括向有需要治疗的受试对象给予15‑PGDH抑制剂。

Description

用于治疗纤维症的短链脱氢酶活性的抑制剂
本发明是申请号为2016800266318、申请日为2016年03月08日、发明名称为“用于治疗纤维症的短链脱氢酶活性的抑制剂”的专利的分案申请。
相关申请
本申请要求2015年3月8日提交的美国临时申请No.62/129,885的优先权，该申请的主题以引用方式全文并入本文。
政府资助
本发明是由The National Institutes of Health授予的，在GrantNo.R01CA127306,R01CA127306-03S1,1P01CA95471-10,和5P50CA150964,T32EB005583,F32DK107156的政府支持下进行的。美国政府可以具有本发明的某些权利。
背景技术
纤维症是一种慢性的并且进行性的过程，其表征为细胞外基质(ECM)的过量累积，从而导致所涉及组织的变硬和/或瘢痕形成。其通过复杂细胞、细胞外基质、细胞因子和生长因子相互作用而发展。其中涉及不同的细胞类型，例如衍生自上皮和内皮细胞的(通过称为上皮和内皮-间叶细胞过渡的过程)残留的间质细胞(成纤维细胞和成肌纤维细胞)和产ECM的细胞，局部或骨髓衍生的干细胞(纤维细胞)。成肌纤维细胞长期被认为是与正常的伤口愈合有关的主要细胞类型，并且作为纤维发生的重要效应器细胞。它们高度合成用于胶原蛋白和其他ECM成分，并且表征为α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的从头表达。在纤维症的动物模型中，纤维化病变中成肌纤维细胞的存在与活性纤维症的发展有关，并且它们在人类疾病中在纤维化病灶的存留和定位与疾病进展有关。成肌纤维细胞还展现出增强的迁移表现型，并且能够释放大量的促纤维化中间物。
纤维化疾病(包括肺纤维症、系统性硬化病、慢性间质性肝炎和进行性肾病)是发病率和死亡率的主要原因，并且可以影响所有的组织和器官系统。纤维化组织重塑还可以影响癌症转移并且在移植受体中加速慢性移植物排斥。
发明概述
本发明所述的实施方案涉及用于治疗和/或预防纤维症以及多种纤维化疾病、紊乱或状况的组合物和方法。如以下实施例中所述，发现短链脱氢酶活性的抑制剂，例如15-PGDH抑制剂，可以给予有需要的受试对象，从而降低纤维化症状，例如胶原沉积、胶原累积、胶原纤维形成、炎性细胞因子表达和炎性细胞浸润，并且治疗和/或预防纤维化疾病、紊乱和状况，其全部或部分表征为纤维物质的过量产生，包括纤维化物质在细胞外基质中的过量产生；或者正常组织元素被异常的、非功能性的和/或过量累积的基质相关成分替代。
整体或部分表征为纤维化物质的过量产生的纤维化疾病、紊乱和状况可以包括系统性硬化病,多灶性纤维硬化,肾性系统纤维症,硬皮病(包括硬斑病,泛发性硬斑病或线状硬皮病),硬皮病的移植物抗宿主病,,肾纤维症(包括肾小球硬化,肾小管间质纤维症,进行性肾病或糖尿病肾病),心脏纤维症(例如心肌纤维症),肺纤维症(例如肺纤维症,肾小球硬化症肺纤维症,特发性肺纤维症,硅肺病,石棉沉滞症,间质性肺病,间质性肺病,和化疗/放疗诱导的肺纤维症),口腔纤维症,心肌心内膜纤维症,三角肌纤维症,胰腺炎,炎性肠病,Crohn病,坏死性筋膜炎,嗜酸性筋膜炎,一般的纤维化综合征(表征为正常肌肉组织不同程度地被纤维组织替代),肺纤维症,慢性间质性肝炎,慢性肾功能衰竭；骨髓纤维症(骨髓纤维症),药物诱发的麦角中毒,骨髓增生异常综合征,骨髓增殖性综合征,胶原性结肠炎,急性纤维症,特定器官纤维症等。
在一些实施方案中，治疗或预防纤维化疾病、紊乱或状况的方法包括向有需要的受试对象给予治疗有效量的15-PGDH抑制剂。
在一些实施方案中，15-PGDH抑制剂可以用于治疗或预防肺纤维症。可以治疗的肺纤维症可以选自肺纤维症,肺动脉高压,肺慢性阻塞性疾病(COPD),哮喘,特发性肺纤维症,结节病,囊性纤维症,家族性肺纤维症,硅肺病,石棉沉滞症,煤矿工人尘肺,炭尘肺,过敏性肺炎,由吸入无机粉尘导致的肺纤维症,由感染性试剂导致的肺纤维症,由吸入有毒气体、气溶胶、化学粉尘、烟或蒸汽导致的肺纤维症,药物诱发的间质性肺病,或肺动脉高压,以及它们的组合。
在其他的实施方案中，15-PGDH抑制剂可以用于治疗或预防肾纤维症。肾纤维症可以在肾衰竭,导管放置,肾病,肾小球硬化症,血管球性肾炎,慢性肾功能不全,急性肾损伤,终末期肾病或肾衰竭,或者它们的组合之后由透析导致。
在其他的实施方案中，15-PGDH抑制剂可以用于治疗或预防肝纤维症。肝纤维症可以由慢性肝病,肝炎后肝硬化,乙型肝炎病毒感染,丙型肝炎病毒感染,丁型肝炎病毒感染,血吸虫病,原发性胆汁性肝硬化,酒精性肝病或非酒精性脂肪性肝炎(NASH),NASH相关肝硬化肥胖,糖尿病,蛋白质营养不良,冠心病,自身免疫性肝炎,囊性纤维症,α-1-抗胰蛋白酶缺乏,原发性胆汁性肝硬化,药物反应和暴露于毒素或它们的组合导致。
在一些实施方案中，15-PGDH抑制剂可以用于治疗或预防心脏纤维症，例如心脏纤维症和心肌心内膜纤维症。
在一些实施方案中，15-PGDH抑制剂可以用于治疗或预防系统性硬化病。
在一些实施方案中，15-PGDH抑制剂可以用于治疗或预防由手术后粘连形成导致的纤维化疾病、紊乱或状况。
在一些实施方案中，15-PGDH抑制剂可以用于减少或防止受试对象中的瘢痕的形成。
在一些实施方案中，15-PGDH抑制剂可以用于减少或防止皮肤上瘢痕的形成或硬皮病。
在多种实施方案中，可以给予治疗有效量的15-PGDH抑制剂，使得纤维化疾病、紊乱或状况、或者其他相关的疾病、紊乱或状况的至少一个症状或特征在强度、严重性或频率方面降低，或者具有延迟的发作。
在其他的实施方案中，15-PGDH抑制剂可以用于降低或减少在受试对象的组织或器官(例如肺、肝脏、肠、结肠、皮肤或心脏)中胶原蛋白分泌、或胶原蛋白沉积、或胶原纤维累积的方法中。所述的方法可以包括向有需要的受试对象给予治疗有效量的15-PGDH抑制剂。所述的受试对象可以具有或者处于在组织或器官(例如肾、肺、肝脏、肠、结肠、皮肤或心脏)中过量胶原蛋白分泌的风险之下。通常，器官中过量的胶原蛋白分泌或胶原蛋白沉积是由损伤或损害导致的。这种损伤或损害可以是器官特异性的。可以在足够的时间内给予15-PGDH抑制剂，从而完全或部分降低或减少组织或器官中胶原蛋白沉积的水平。足够的时间可以为1周、或者1周至1个月、或者1个月至2个月、或者2个月或更长。对于慢性状况而言，可以终生有利地给予15-PGDH抑制剂。
在一些实施方案中，15-PGDH抑制剂可以以有效增加组织中前列腺素水平的量给予受试对象的组织。15-PGDH抑制剂可以包括式(I)、以及它们的药物可接受的盐：
其中n为0-2；
Y1,Y2和R1是相同的或不同的，并且均选自氢,取代的或非取代的C1-C24烷基,C2-C24烯基,C2-C24炔基,C3-C20芳基,杂芳基,包含5-6个环原子的杂环烯基(其中1-3个环原子独立地选自N,NH,N(C1-C6烷基),NC(O)(C1-C6烷基),O和S),C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基,卤素,-Si(C1-C3烷基)3,羟基,硫氢基,C1-C24烷氧基,C2-C24烯氧基,C2-C24炔氧基C5-C20芳氧基,酰基(包括C2-C24烷基羰基(--CO-烷基)和C6-C20芳基羰基(-CO-芳基)),酰氧基(-O-酰基),C2-C24烷氧基羰基(-(CO)-O-烷基),C6-C20芳氧基羰基(-(CO)-O-芳基),C2-C24烷基碳酸(-O-(CO)-O-烷基),C6-C20芳基碳酸(-O-(CO)-O-芳基),羧基(-COOH),羧酸(-COO-),氨基甲酰(-(CO)-NH2),C1-C24烷基-氨基甲酰(-(CO)-NH(C1-C24烷基)),芳基氨基甲酰(-(CO)-NH-芳基),硫代氨基甲酰(-(CS)-NH2),脲基(-NH-(CO)-NH2),氰基(-CN),异氰基(-N+C-),氰氧基(-O-CN),异氰氧基(-O-N+＝C-),异硫代氰氧基(-S-CN),叠氮基(-N＝N+＝N-),甲酰基(--(CO)--H),硫代甲酰基(--(CS)--H),氨基(--NH2),C1-C24烷基氨基,C5-C20芳基氨基,C2-C24烷基氨基(-NH-(CO)-烷基),C6-C20芳基氨基(-NH-(CO)-芳基),亚氨基(-CR＝NH，其中R为氢,C1-C24烷基,C5-C20芳基,C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基等),烷基亚氨基(-CR＝N(烷基)，其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基,芳烷基等),芳基亚氨基(-CR＝N(芳基)，其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基等),硝基(-NO2),亚硝基(-NO),磺基(-SO2-OH),磺酸(-SO2-O-),C1-C24烷基硫基(-S-烷基；还称为"烷基硫代"),芳基硫基(-S-芳基；还称为"芳基硫代"),C1-C24烷基亚磺酰基(-(SO)-烷基),C5-C20芳基亚磺酰基(-(SO)-芳基),C1-C24烷基亚磺酰基(-SO2-烷基),C5-C20芳基亚磺酰基(-SO2-芳基),磺胺(-SO2-NH2,-SO2NY2(其中Y独立地为H,arlyl或烷基),膦酰基(-P(O)(OH)2),磷酰基(-P(O)(O-)2),次膦酸基(-P(O)(O-)),亚磷酸(-PO2),膦基(--PH2),聚烷基醚,磷酸盐,磷酸酯,引入氨基酸或其他部分(预计在生理学pH下携带正电荷或负电荷)的基团,它们的组合，并且其中Y1和Y2可以连接而形成环或多环，其中所述的环为取代的或非取代的芳基,取代的或非取代的杂芳基,取代的或非取代的环烷基,和取代的或非取代的杂环基；
U1为N,C-R2或C-NR3R4，其中R2选自H,低级烷基基团,O,(CH2)n1OR’(其中n1＝1,2或3),CF3,CH2-CH2X,O-CH2-CH2X,CH2-CH2-CH2X,O-CH2-CH2X,X,(其中X＝H,F,Cl,Br或I),CN,(C＝O)-R’,(C＝O)N(R’)2,O(CO)R’,COOR’(其中R’为H或低级烷基基团),并且其中R1和R2可以连接而形成环或多环，其中R3和R4是相同的或不同的，并且均选自H,低级烷基基团,O,(CH2)n1OR’(其中n1＝1,2或3),CF3,CH2-CH2X,CH2-CH2-CH2X,(其中X＝H,F,Cl,Br或I),CN,(C＝O)-R’,(C＝O)N(R’)2,COOR’(其中R’为H或低级烷基基团),并且R3或R4可以缺省；
X1和X2独立地为N或C，并且其中当X1和/或X2为N时,Y1和/或Y2各自是缺省的；
Z1为O,S,CRaRb或NRa，其中Ra和Rb独立地为H或C1-8烷基，其为线状的、支化的或环状的，并且其是非取代的或取代的。
在其他的实施方案中，15-PGDH抑制剂可以包括具有式(V)的化合物、以及它们的药物可接受的盐：
其中n为0-2；
X6独立地为N或CRc；
R1,R6,R7和Rc均独立地选自氢,取代的或非取代的C1-C24烷基,C2-C24烯基,C2-C24炔基,C3-C20芳基,杂芳基,包含5-6个环原子的杂环烯基(其中1-3个环原子独立地选自N,NH,N(C1-C6烷基),NC(O)(C1-C6烷基),O和S),C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基,卤素,-Si(C1-C3烷基)3,羟基,硫氢基,C1-C24烷氧基,C2-C24烯氧基,C2-C24炔氧基C5-C20芳氧基,酰基(包括C2-C24烷基羰基(--CO-烷基)和C6-C20芳基羰基(-CO-芳基)),酰氧基(-O-酰基),C2-C24烷氧基羰基(-(CO)-O-烷基),C6-C20芳氧基羰基(-(CO)-O-芳基),C2-C24烷基碳酸(-O-(CO)-O-烷基),C6-C20芳基碳酸(-O-(CO)-O-芳基),羧基(-COOH),羧酸(-COO-),氨基甲酰(-(CO)-NH2),C1-C24烷基-氨基甲酰(-(CO)-NH(C1-C24烷基)),芳基氨基甲酰(-(CO)-NH-芳基),硫代氨基甲酰(-(CS)-NH2),脲基(-NH-(CO)-NH2),氰基(-CN),异氰基(-N+C-),氰氧基(-O-CN),异氰氧基(-O-N+＝C-),异硫代氰氧基(-S-CN),叠氮基(-N＝N+＝N-),甲酰基(--(CO)--H),硫代甲酰基(--(CS)--H),氨基(--NH2),C1-C24烷基氨基,C5-C20芳基氨基,C2-C24烷基氨基(-NH-(CO)-烷基),C6-C20芳基氨基(-NH-(CO)-芳基),亚氨基(-CR＝NH，其中R为氢,C1-C24烷基,C5-C20芳基,C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基等),烷基亚氨基(-CR＝N(烷基),其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基,芳烷基等),芳基亚氨基(-CR＝N(芳基),其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基等),硝基(-NO2),亚硝基(-NO),磺基(-SO2-OH),磺酸(-SO2-O-),C1-C24烷基硫基(-S-烷基；还称为"烷基硫代"),芳基硫基(-S-芳基；还称为"芳基硫代"),C1-C24烷基亚磺酰基(-(SO)-烷基),C5-C20芳基亚磺酰基(-(SO)-芳基),C1-C24烷基亚磺酰基(-SO2-烷基),C5-C20芳基亚磺酰基(-SO2-芳基),磺胺(-SO2-NH2,-SO2NY2(其中Y独立地为H,arlyl或烷基),膦酰基(-P(O)(OH)2),磷酰基(-P(O)(O-)2),次膦酸基(-P(O)(O-)),亚磷酸(-PO2),膦基(--PH2),聚烷基醚,磷酸盐,磷酸酯,引入氨基酸或其他部分(预计在生理学pH下携带正电荷或负电荷)的基团,它们的组合，并且其中R6和R7可以连接而形成环或多环，其中所述的环为取代的或非取代的芳基,取代的或非取代的杂芳基,取代的或非取代的环烷基,和取代的或非取代的杂环基；
低级烷基基团,O,(CH2)n1OR’(其中n1＝1,2或3),CF3,CH2-CH2X,O-CH2-CH2X,CH2-CH2-CH2X,O-CH2-CH2X,X,(其中X＝H,F,Cl,Br或I),CN,(C＝O)-R’,(C＝O)N(R’)2,O(CO)R’,COOR’(其中R’为H或低级烷基基团),并且其中R1和R2可以连接而形成环或多环，其中R3和R4是相同的或不同的，并且均选自H,低级烷基基团,O,(CH2)n1OR’(其中n1＝1,2或3),CF3,CH2-CH2X,CH2-CH2-CH2X,(其中X＝H,F,Cl,Br或I),CN,(C＝O)-R’,(C＝O)N(R’)2,COOR’(其中R’为H或低级烷基基团),并且R3或R4可以缺省。
在一些实施方案中，R1选自支化的或线性的烷基，包括，–(CH2)n1CH3(n1＝0-7)；其中n2＝0-6，并且X为以下任意一者：CFyHz(y+z＝3),CClyHz(y+z＝3),OH,OAc,OMe,R71,OR72,CN,N(R73)2,/>
在其他的实施方案中，R6和R7均可以独立地为以下的一者及其药物可接受的盐：
R8,R9,R10,R11,R12,R13,R14,R15,R16,R17,R18,R19,R20,R21,R22,R23,R24,R25,R26,R27,R28,R29,R30,R31,R32,R33,R34,R35,R36,R37,R38,R39,R40,R41,R42,R43,R44,R45,R46,R47,R48,R49,R50,R51,R52,R53,R54,R55,R56,R57,R58,R59,R60,R61,R62,R63,R64,R65,R66,R67,R68,R69,R70,R71,R72,R73和R74均是相同的或不同的，并且独立地选自氢,取代的或非取代的C1-C24烷基,C2-C24烯基,C2-C24炔基,C3-C20芳基,包含5-6个环原子的杂环烯基(其中1-3个环原子独立地选自N,NH,N(C1-C6烷基),NC(O)(C1-C6烷基),O和S),包含5-14环原子的杂芳基或杂环基(其中1-6个环原子独立地选自N,NH,N(C1-C3烷基),O和S),C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基,卤素,甲硅烷基,羟基,硫氢基,C1-C24烷氧基,C2-C24烯氧基,C2-C24炔氧基C5-C20芳氧基,酰基(包括C2-C24烷基羰基(--CO-烷基)和C6-C20芳基羰基(-CO-芳基)),酰氧基(-O-酰基),C2-C24烷氧基羰基(-(CO)-O-烷基),C6-C20芳氧基羰基(-(CO)-O-芳基),C2-C24烷基碳酸(-O-(CO)-O-烷基),C6-C20芳基碳酸(-O-(CO)-O-芳基),羧基(-COOH),羧酸(-COO-),氨基甲酰(-(CO)--NH2),C1-C24烷基-氨基甲酰(-(CO)-NH(C1-C24烷基)),芳基氨基甲酰(-(CO)-NH-芳基),硫代氨基甲酰(-(CS)-NH2),脲基(-NH-(CO)-NH2),氰基(-CN),异氰基(-N+C-),氰氧基(-O-CN),异氰氧基(-O-N+＝C-),异硫代氰氧基(-S-CN),叠氮基(-N＝N+＝N-),甲酰基(--(CO)--H),硫代甲酰基(--(CS)--H),氨基(--NH2),C1-C24烷基氨基,C5-C20芳基氨基,C2-C24烷基氨基(-NH-(CO)-烷基),C6-C20芳基氨基(-NH-(CO)-芳基),二氧化硫氨基(-SO2N(R)2，其中R独立地为H,烷基,芳基或杂芳基),亚氨基(-CR＝NH，其中R为氢,C1-C24烷基,C5-C20芳基,C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基等),烷基亚氨基(-CR＝N(烷基)，其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基,芳烷基等),芳基亚氨基(-CR＝N(芳基)，其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基等),硝基(-NO2),亚硝基(-NO),磺基(-SO2-OH),磺酸(-SO2-O-),C1-C24烷基硫基(-S-烷基；还称为"烷基硫代"),芳基硫基(-S-芳基；还称为"芳基硫代"),C1-C24烷基亚磺酰基(-(SO)-烷基),C5-C20芳基亚磺酰基(-(SO)-芳基),C1-C24烷基亚磺酰基(-SO2-烷基),C5-C20芳基亚磺酰基(-SO2-芳基),磺胺(-SO2-NH2,-SO2NY2(其中Y独立地为H,arlyl或烷基),膦酰基(-P(O)(OH)2),磷酰基(-P(O)(O-)2),次膦酸基(-P(O)(O-)),亚磷酸(-PO2),膦基(--PH2),聚烷基醚(-[(CH2)nO]m),磷酸盐,磷酸酯[-OP(O)(OR)2，其中R＝H,甲基或其他烷基],引入氨基酸或其他部分(预计在生理学pH下携带正电荷或负电荷)的基团,它们的组合。
在一些实施方案中，15-PGDH抑制剂可以在重组15-PGDH浓度为大约5nM至大约10nM下以IC50低于1μM、或者优选地IC50低于250nM、或者更优选地IC50低于50nM、或者更优选地IC50低于10nM、或者更优选地IC50低于5nM抑制重组15-PGDH的酶活性。
附图简述
图1示出在特发性肺纤维症的小鼠模型中，用于测量SW033291对体重保持和生存的影响的测试的示意图。
图2(A-B)示出显示媒介物和SW033291处理的特发性肺纤维症的小鼠模型的(A)体重变化和(B)生存的图。
图3示出在特发性肺纤维症的小鼠模型中，用于测量SW033291对胶原蛋白沉积的影响的测试的示意图。
图4示出显示在媒介物和SW033291处理的特发性肺纤维症的小鼠模型中胶原蛋白沉积的图。
图5示出在特发性肺纤维症的小鼠模型中，用于测量SW033291对炎性细胞因子表达的影响的测试的示意图。
图6(A-F)示出显示在媒介物和SW033291处理的特发性肺纤维症的小鼠模型中炎性细胞因子表达的图。
图7(A-D)示出显示在媒介物和SW033291处理的特发性肺纤维症的小鼠模型中炎性细胞因子表达的图。
图8示出显示在媒介物和(+)SW033291处理的肠纤维症的小鼠模型中结肠纤维症的图。
发明详述
为了方便，在说明书、实施例和所附的权利要求书中使用的某些术语均收集如此。除非另外定义，否则在本文中使用的所有技术和科学术语均具有本申请所属技术领域中任一普通技术人员通常理解的相同的含义。
冠词“一个”和“一种”在本文中用于指一个或多于一个(即，指至少一个)的冠词的语法对象。例如，“一种元素”是指一种元素或多于一种元素。
术语动词形式的“包含”、分词形式的“包含”、动词形式的“包括”、分词形式的“包括”、动词形式的“具有”和分词形式的“具有”以包含一切的、开放式的含义使用，是指其他的元素可以包含在内。如本文所用，术语“诸如”、“例如”是非限定性的，并且仅是为了说明的目的。“包括”和“包括但不限于”可交换使用。
如本文所用，术语“或”应该理解为是指“和/或”，除非内容中另外清楚地指出。
如本文所用，术语“大约”或“大致”是指相对于参照定量、水平、值、数量、频率、百分率、维度、尺寸、量、重量或长度可以改变差不多15％,10％,9％,8％,7％,6％,5％,4％,3％,2％或1％的定量、水平、值、数量、频率、百分率、维度、尺寸、量、重量或长度。在一个实施方案中，术语“大约”或“大致”是指关于参照定量、水平、值、数量、频率、百分率、维度、尺寸、量、重量或长度而言，定量、水平、值、数量、频率、百分率、维度、尺寸、量、重量或长度±15％,±10％,±9％,±8％,±7％,±6％,±5％,±4％,±3％,±2％或±1％的范围。
应该注意，本申请的一些化合物的结构包括不对称的(手性的)碳或硫原子。因此，应该理解的是，由这种不对称形成的异构体包含在本发明中，除非另外指出。此类异构体可以通过传统的分离技术并且通过立体化学可控的合成方法以基本纯的形式获得。本申请的化合物可以以立体异构体的形式存在，因此可以作为单一的立体异构体或作为混合物生产。
术语“异构”是指具有相同的分子式、但是本性不同或者原子的结合顺序或者原子的空间排列不同的化合物。原子的空间排列不同的异构体称为“立体异构体”。彼此不为镜像的立体异构体称为“非对映异构体”，而不重叠镜像的立体异构体称为“对映异构体”，或者有时称为光学异构体。与4个不一致的取代基键合的碳原子称为“手性中心”，而与3个或4个不同的取代基键合的硫(例如亚砜或亚磺酰胺)同样称为“手性中心”。
术语“手性异构体”是指具有至少一个手性中心的化合物。其具有2种相反的手性的对映异构体形式，并且可以以单一的对映异构体或作为对映异构体的混合物的形式存在。包含等量的相反手性的单一对映异构体形式的混合物称为“外消旋混合物”。具有多于一个手性中心的化合物具有2n-1个对映异构体对，其中n为手性中心的数量。具有对于一个手性中心的化合物可以以单一的非对映异构体或者作为非对映异构体的混合物的形式存在，称为“非对映异构体混合物”。当存在一个手性中心时，立体异构体可以表征为该手性中心的绝对构型(R或S)。备选地，当存在一个或多个手性中心时，立体异构体可以表征为(+)或(-)。绝对构型是指与手性中心连接的取代基的空间排列。根据the Sequence Rule ofCahn,Ingold and Prelog，对所考虑的与手性中心连接的取代基进行排序(Cahn et al,Angew.Chem.Inter.Edit.1966,5,385；errata 511；Cahn et al.,Angew.Chem.1966,78,413；Cahn and Ingold,J Chem.Soc.1951(London),612；Cahn et al.,Experientia 1956,12,81；Cahn,J.,Chem.Educ.1964,41,116)。
术语“紊乱”是指能够受益于减少或延迟纤维症的试剂的任何紊乱、疾病或状况。例如包括表征为过量产生纤维物质的疾病、紊乱和状况，包括在细胞外基质中过量产生纤维物质。还包括表征为正常组织元素被异常的、非功能的和/或过量累积的基质相关成分替代的疾病、紊乱和状况。
术语“几何异构体”是指由于它们的存在而阻碍关于双键的旋转的非对映异构体。这些构型通过名字中的前缀cis和trans、或者Z和E而区分，其表明根据Cahn-Ingold-Prelog规则，所述的基团在分子中在双键的相同的一侧或相对的一侧。此外，本申请中所讨论的结构和其他化合物包含它们所有的反转异构体。
术语“反转异构体”是一种立体异构体的类型，其中2个异构体的原子的空间排列不同。由于反转异构体的存在，使得通过较大基团关于中心键的旋转受阻而导致受限的旋转。此类反转异构体通常以混合物形式存在，但是由于近来层析技术的发展，已经可以在所选的情况下分离2种反转异构体的混合物。
术语“晶型”或“多晶型物”或“晶形”是指晶体结构，其中化合物(或其盐或溶剂化物)在不同的晶体堆积排列中可以结晶，其中所有的排列都具有相同的元素组成。不同的晶形通常具有不同的X线衍射图谱、红外光谱、熔点、密度硬度、晶体形式、光学和电学性质、稳定性和溶解性。重结晶溶剂、结晶速率、储存温度和其他因素可以导致一种晶形占据优势。化合物的晶型可以通过在不同条件下结晶来制备。
术语“衍生物”是指具有共同的核心结构，并且被多种基团取代的化合物，如本文所述。
术语“生物电子等排体”是指一个原子或一组原子被另一个广义相似的原子或一组原子互换而得到的化合物。生物电子等排替代(生物电子等排替代)的目的是创建与亲代化合物具有相似的生物学性质的新的化合物。生物电子等排替代可以是以物理化学为基础的或者以拓扑学为基础的。羧酸生物电子等排体的实例包括酰基磺酰亚胺,四唑,磺酸酯和膦酸酯。例如参见Patani and LaVoie,Chem.Rev.96,3147-3176(1996)。
短语“肠胃外给予”和“以肠胃外方式给予”是本领域公认的术语，并且包括除了肠内和局部给予以外的给予模式，例如注射，并且包括但不限于静脉内,肌肉内,胸膜内,血管内,心包内,动脉内,鞘内,囊内,眶内,心脏内,皮内,腹膜内,经气管内,皮下,表皮下,关节内,囊下,蛛网膜下,脊柱内和胸骨内注射和输注。
术语“治疗”是本领域公认的，并且包括抑制受试对象的基本、紊乱或状况，例如阻止其进程；以及减轻疾病、紊乱或状况，例如疾病、紊乱和/或状况的回撤。治疗疾病或状况包括减缓特定疾病或状况的至少一种症状，即使潜在的病理生理学未受影响。
术语“预防”是本领域公认的，并且包括终止疾病、紊乱或状况在受试对象中发生，其中所述的受试对象可能倾向于疾病、紊乱和/或状况，但是尚未诊断为患有疾病、紊乱和/或状况。预防与疾病有关的状况包括在疾病被诊断之后但是在状况被诊断之前终止状况的发生。
术语“药物组合物”是指包含其形式适用于给予受试对象的所公开的化合物的配制物。在优选的实施方案中，药物组合物是散装的或者单位剂型。单位剂型是多种形式的任意一种，例如包括胶囊、IV袋、片剂、气雾剂上的单向流向泵、或者小瓶。在单位剂量的组合物中，活性组分的定量(例如所公开的化合物或其盐的配制物)是有效量，并且根据所涉及的特定的治疗而改变。本领域的任一技术人员将理解的是有时必须根据患者的年龄和状况而对剂量进行常规的改变。剂量还可以根据给予途径。可以考虑多种途径，包括口服、肺内、直肠、肠胃外、经皮、皮下、静脉内、肌肉内、腹膜内、鼻内、吸入等。用于本发明所述的化合物的局部或经皮给予的剂型包括粉末、喷雾、软膏、糊、乳霜、洗剂、凝胶、溶液、贴剂、雾化化合物和吸入剂。在优选的实施方案中，活性化合物在无菌条件下与药物可接受的载体以及与所需的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
术语“闪式剂量(flash dose)”是指快速分散剂型的化合物配制物。
术语“立即释放”定义为化合物在相对短的时间内由剂型中释放，通常至多大约60分钟。术语“修饰释放”定义为包括延时释放、延长释放和脉冲释放。术语“脉冲释放”定义为药品由剂型的系列释放。术语“持续释放”或“延长释放”定义为化合物经过延长的时间由剂型中连续释放。
短语“药物可接受的”是本领域公认的。在某些实施方案中，该术语包括组合物、聚合物和其他物质和/或剂型，在合理的医学判断范围内，其适用于与人类和动物的组织接触使用，而不具有过量的毒性、刺激、过敏反应或者其他的问题或并发症，相当于合理的收益/风险比。
短语“药物可接受的载体”是本领域公认的，并且包括例如药物可接受的物质、组合物或媒介物(例如液体或固体填料、稀释剂、赋形剂、溶剂或囊封物质)，其涉及将任何题述组合物由肌体的一个器官或部分携带或转运至肌体的另一个器官或部分。就与题述组合物的其他组分相容并且不会损伤患者的意义而言，各种载体必须是“可接受的”。在某些实施方案中，药物可接受的载体是无热原的。可以作为药物可接受的载体的物质的一些实例包括：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)西黄蓍胶粉；(5)麦芽；(6)凝胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可油和栓蜡；(9)油，例如花生油、棉油、向日葵油、麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)乙二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)褐藻酸；(16)无热原水；(17)生理盐水；(18)Ringer溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；以及(21)在药物配制物中使用的其他无毒性相容的物质。
本申请的化合物能够进一步形成盐。所有的这些形式也在本发明的考虑范围内。
化合物的“药物可接受的盐”是指是药物可接受的并且具有亲代化合物的所需的药物活性的盐。。例如所述的盐可以是酸加成盐。酸加成盐的一个实施方案为盐酸盐。药物可接受的盐可以是通过传统的化学方法由亲代化合物合成的，所述的亲代化合物包含碱和酸的部分。通常，此类盐可以通过使游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的合适的碱或酸在水或有机溶剂中、或者在二者的混合物(通常无水性介质，例如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的)中反应而制备。盐的列表可以在Remington's PharmaceuticalSciences,18th ed.(Mack Publishing Company,1990)找到。
本发明所述的化合物还可以制备成酯，例如药物可接受的酯。例如化合物中的羧酸官能团可以转化成其相应的酯，例如甲基、乙基或其他的酯。此外，化合物中的醇基团可以转化成其相应的酯，例如乙酸酯、丙酸酯或其他的酯。
本发明所述的化合物还可以制备成前药，例如药物可接受的前药。术语“潜药”和“前药”在本发明中可交换使用，并且是指在体内释放活性亲代药品的任何化合物。由于已知前药会增强药物的多种所需的性质(例如溶解性、生物利用性、制造性等)，所以该化合物可以以前药形式传递。因此，本发明所述的化合物意图涵盖本发明要求权利的化合物的前药、传递该前药的方法以及包含该前药的组合物。“前药”意图包括当将该前药给予受试对象时，在体内释放活性亲代药品的任何共价键合的载体。前药可以通过改性化合物中存在的官能团来制备，其方式使得所述的修饰物以常规操作或者在体内与亲代化合物裂解。前药包括其中羟基、氨基、硫氢基、羧基或羰基基团与任何基团键合的化合物，其中所述的任何基团可以在体内裂解从而分别形成游离的羟基、游离的氨基、游离的硫氢基、游离的羧基或游离的羰基基团。前药还可以包括本发明所述的化合物的前体(先行者)，其在成为本发明所述的活性或更加活性的药物试剂或者活性化合物之前通过代谢工艺发生化学转化。
前药的实例包括但不限于羟基官能团的酯(例如乙酸酯、二烷基氨基乙酸酯、甲酸酯、磷酸酯、硫酸酯和苯甲酸酯衍生物)和氨基甲酸酯(例如N,N-二甲基氨基羰基)；羧基官能团的酯基团(例如乙基酯、吗啉乙醇酯)；氨基官能团的N-酰基衍生物(例如N-乙酰基)N-Mannich碱、Schiff碱和烯胺酮；化合物中酮和醛官能团的肟、乙缩醛、缩酮和烯醇酯等，乙基氧化形成亚砜或砜的硫化物。
术语“保护性基团”是指当与分子中的反应性基团连接时会掩饰、降低或阻止其反应性的一组原子。保护性基团的实例可以在Green and Wuts,Protective Groups inOrganic Chemistry,(Wiley,2.sup.nd ed.1991)；Harrison and Harrison et al.,Compendium of Synthetic Organic Methods,Vols.1-8(John Wiley and Sons,1971-1996)；and Kocienski,Protecting Groups,(Verlag,3rd ed.2003)中找到。
术语“胺保护性基团”意图是指胺、酰胺或其他含氮部分转化成不同的化学基团的官能团，其中所述的化学基团对于特定的化学反应条件而言基本上是惰性的。胺保护性基团优选为在不影响分子的其他官能团的条件下以良好的产率容易地且可选择地除去的。胺保护性基团的实例包括但不限于甲酰基,乙酰基,苄基,叔丁基二甲基甲硅烷基,叔丁基二苯基甲硅烷基,叔丁氧基羰基(Boc),对甲氧基苄基,甲氧基甲基,甲苯磺酰基,三氟乙酰基,三甲基甲硅烷基(TMS),芴基-甲氧基羰基,2-三甲基甲硅烷基-乙氧基羰基,1-甲基-1-(4-二苯基)乙氧基羰基,烯丙氧基羰基,苄氧基羰基(CBZ),2-三甲基甲硅烷基-乙烷亚磺酰基(SES),三苯基和取代的三苯基基团,9-芴基甲氧基羰基(FMOC),硝基-藜芦氧基羰基(NVOC)等。本领域的那些技术人员可以鉴定其他的合适的胺保护性基团。
代表性的羟基保护性基团包括其中羟基基团被酰基化或烷基化的那些，例如苄基和三苯基醚，以及烷基醚、四氢吡喃醚、三烷基甲硅烷基醚和烯丙基醚。
此外，本发明所述的化合物的盐可以以水合的或非水合的(无水)形式存在，或者与其他的溶剂分子形成溶剂化物存在。水合物的非限定性实例包括一水合物、二水合物等。溶剂化物的非限定性实例包括乙醇溶剂化物、丙酮溶剂化物等。
术语“溶剂化物”是指包含化学计量的或非化学计量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物趋向于在结晶固体状态下捕集固定摩尔比的溶剂分子，由此形成溶剂化物。如果溶剂是水，则所形成的溶剂化合物为水合物，当溶剂为醇时，则所形成的溶剂为醇化物。水合物是通过将一个或多个分子的水与一种物质结合而形成的，其中水保持其H2O的分子状态，这种结合能够形成一个或多个水合物。
本发明所述的化合物、盐和前药可以以多种互变异构形式存在，包括烯醇和亚胺形式，酮类和烯胺形式，以及几何异构体和它们的混合物。互变异构体在溶液中以互变异构集的混合物形式存在。在固体形式下，通常一种互变异构体占优势。即使可以描述一种互变异构体，但是本申请包括本发明化合物的所有互变异构体。互变异构体是2种或多种结构异构体之一，所述的结构异构体以平衡状态存在，并且容易地由一种异构形式转化成另一种异构形式。这种反应导致氢原子的形式迁移，并伴有相邻的共轭双键的开关。在其中互变异构可行的溶液中，将达到互变异构体的化学平衡状态。互变异构体的确切比例取决于多种因素，包括温度、溶剂和pH。通过互变异构而相互转化的互变异构体的概念称为互变现象。
在多种类型的可行的互变现象中，通常观察到2中。在酮-烯醇互变现象中，电子和氢原子发生同时位移。
互变异构可以通过以下过程催化：碱：1.去质子化；2.形成离域阴离子(例如烯醇化物)；3.在阴离子的不同位置质子化；酸：1.质子化；2.形成离域阳离子；3.在与阳离子相邻的不同位置去质子化。
术语“类似物”是指结构上与另一种物质相似、但是组成稍微不同的化合物化合物(由于一个原子被不同元素的原子替代或者存在特定的官能团，或者一个官能团被另一个官能团替代)。因此，类似物是在功能和表观上相似或相当的化合物，但是类似物在结构或来源上与参照化合物不同。
有待通过题述方法治疗的“患者”、“受试对象”或“宿主”可以是指人类或非人类动物，例如哺乳动物、鱼、鸟、爬行动物或两栖动物。因此，本发明公开的方法的受试对象可以是人类、非人类灵长动物、马、猪、兔、狗、绵羊、山羊、牛、猫、天竺鼠或啮齿动物。该术语未指示特定的年龄或性别。因此，成年的和新生的受试对象以及胎儿(无论雄性或雌性)都将涵盖在内。在一个方面中，受试对象为哺乳动物。患者是指患有疾病或紊乱的受试对象。
术语“预防性”或“治疗性”治疗是本领域公认的，并且包括向宿主给予一种或多种题述的组合物。如果在不需要的状况(例如宿主动物的疾病或其他不需要的状态)的临床表现之前给予，则所述的治疗是预防性的，即，其保护宿主免于发展成不需要的状况，而如果在不需要的状况的表现之后给予，则所述的治疗是治疗性的(即，其意图消除、减缓或稳定现存的不需要的状况或其副作用)。
术语“治疗试剂”、“药品”、“药剂”和“生物活性物质”是本领域公认的，并且包括生物学、生理学或药理学活性物质的分子和其他试剂，其中所述的活性物质在患者或受试对象中局部或系统性地发挥作用从而治疗疾病或状况。所述的术语包括但不限于药物可接受的盐和前药。此类试剂可以是酸性、碱性或盐；它们可以是中性分子、极性分子或与氢键合的分子复合物；它们可以是醚、酯、酰胺等的前药，当将它们给予患者或受试对象时，其是被生物激活。
短语“治疗有效量”或“药物有效量”是本领域公认的术语。在某些实施方案中，该术语是指在可应用于任何医疗的合理的收益/风险比下，产生某种所需的作用的治疗试剂的量。在某些实施方案中，该术语是指必须或足以消除、减少或保持特定治疗方案的目标的量。有效量可以根据诸如待治疗的疾病或状况、待给予的特定的靶向构建体、受试对象的尺寸或者疾病或状况的严重性之类的因素而改变。本领域的任一普通技术人员可以凭经验确定特定化合物的有效量而无需过度的试验。在某些实施方案中，体内用途的治疗试剂的治疗有效量可能取决于多种因素，包括试剂由聚合物基质的释放速率，其将部分取决于聚合物的化学和物理特征；试剂的特性；给予的模式和方法；以及引入到聚合物基质中的除了所述的试剂以外的任何其他的物质。
术语“ED50”是本领域公认的。在某些实施方案中，ED50是指药品产生其最大应答或作用的50％的剂量，或者备选地，药品在50％测试受试对象或制备物中产生预定应答的剂量。术语“LD50”是本领域公认的。在某些实施方案中，LD50是指药品使50％测试受试对象致死的剂量。术语“治疗指数”是本领域公认的术语，其是指药品的治疗指数，定义为LD50/ED50。
术语“IC50”或“半抑制浓度”意图50％抑制生物过程或过程的成分(包括蛋白质、亚基、细胞器、核蛋白等)所需的物质(例如化合物或药品)的浓度。
对于任何化学化合物，本申请意图包括在本发明化合物中形成的所有原子的同位素。同位素包括具有相同的原子序数但不同的质量数的那些原子。一般实例但不限于氢的同位素包括氚和氘，碳的同位素包括C-13和C-14。
当与取代基形成的键显示跨越了连接环上的2个原子的键时，则此类取代基可以与环上的任何原子键合。当列出的取代基未表明具有以下原子(通过该原子，此类取代基与给定通式的化合物的其余部分键合)时，则此类取代基可以通过此类取代基中的任何原子键合。取代基和/或变体的组合是可行的，但是只要此类组合得到稳定的化合物即可。
当原子或化学部分跟有下标数字范围(例如C1-6)时，其是指涵盖该范围内的各个数字以及所有中间范围。例如“C1-6烷基”是指包括具有1,2,3,4,5,6,1-6,1-5,1-4,1-3,1-2,2-6,2-5,2-4,2-3,3-6,3-5,3-4,4-6,4-5,和5-6个碳的烷基基团。
术语“烷基”意图包括支化的(例如异丙基、叔丁基、异丁基)，直链的(例如甲基,乙基,丙基,丁基,戊基,己基,庚基,辛基,壬基,癸基)，以及环烷基(例如脂环族)基团(例如环丙基,环戊基,环己基,环庚基,环辛基)，烷基取代的环烷基基团，以及环烷基取代的烷基基团。此类脂肪族烃基基团具有特定数量的碳原子。例如C1-6烷基意图包括C1,C2,C3,C4,C5,和C6烷基基团。如本文所用，“低级烷基”是指在碳链的主链中具有1至6个碳原子的烷基基团。“烷基”进一步包括具有氧、氮、硫或磷原子的烷基基团，所述的氧、氮、硫或磷原子替代了一个或多个烃基主链的碳原子。在某些实施方案中，支链或支链烷基在其主链中具有6个或更少的碳原子(例如直链为C1-C6，支链为C3-C6)，例如4个或更少。类似地，某些环烷基在其环结构中具有3至8个碳原子，例如环结构中具有5或6个碳。
术语“取代的烷基”是指其中取代基替代烃主链的一个或多个碳上的氢的烷基部分。此类取代基可以包括例如烷基,烯基,炔基,卤素,羟基,烷基羰氧基,芳基羰氧基,烷氧基羰氧基,芳氧基羰氧基,羧酸基,烷基羰基,芳基羰基,烷氧基羰基,氨基羰基,烷基氨基羰基,二烷基氨基羰基,烷基硫代羰基,烷氧基,磷酸基,膦酸基,次膦酸基,氰基,氨基(包括烷基氨基,二烷基氨基,芳基氨基,二芳基氨基和烷基芳基氨基),酰基氨基(包括烷基羰基氨基,芳基羰基氨基,氨基甲酰和脲基),脒基,亚氨基,硫氢基,烷基硫,芳基硫,硫代羧酸基,硫酸基,烷基亚磺酰基,磺酸,氨磺酰,磺酰氨基,硝基,三氟甲基,氰基,叠氮基,杂环基,烷基芳基,或者芳香族或杂芳香族部分。环烷基可以进一步被例如上文所述的取代基取代。“烷基芳基”或“芳烷基”部分为芳基取代的烷基(例如苯基甲基(苄基))。如果未另外指出，术语“烷基”和“低级烷基”分别包括线性的、支化的、环状、未取代的、取代的和/或含杂原子的烷基或低级烷基。
术语“烯基”是指包含至少一个双键的2至大约24个碳原子的线性的、支化的或环状烃基基团，例如乙烯基,正丙烯基,异丙烯基,正丁烯基,异丁烯基,辛烯基,癸烯基,四癸烯基,六癸烯基,十六碳烯基,tetracosenyl,环戊烯基,环己烯,环辛烯基等。通常，尽管也是不必要的，但是烯基基团可以包含2至大约18个碳原子，更具体为2至12个碳原子。术语“低级烯基”是指2至6个碳原子的烯基基团，特定术语“环烯基”是指环状烯基基团，优选具有5至8个碳原子。术语“取代的烯基”是指被一个或多个取代基基团取代的烯基，术语“含杂原子的烯基”和“杂烯基”是指其中至少一个碳原子被杂原子替代的烯基或杂环烯基(例如杂环己烯)。如果未另外指出，术语“烯基”和“低级烯基”分别包括线性的、支化的、环状的、未取代的、取代的和/或含杂原子的烯基和低级烯基。
术语“炔基”是指包含至少一个三键的2至24个碳原子的线性的或支化的烃基基团，例如乙炔基、正丙炔基等。通常，尽管也是不必要的，但是炔基基团可以包含2至大约18个碳原子，更具体为可以包含2至12个碳原子。术语“低级炔基”是指2至6个碳原子的炔基基团。术语“取代的炔基”是指被一个或多个取代基基团取代的炔基，术语“含杂原子的炔基”和“杂炔基”是指其中至少一个碳原子被杂原子替代的炔基。如果未另外指出，术语“炔基”和“低级炔基”分别包括线性的、支化的、未取代的、取代的和/或含杂原子的炔基或低级炔基。
术语“烷基”、“烯基”和“炔基”意图包括其为双自由基的部分，即，具有2个连接点。此类双自由基的烷基部分的非限定性实例为--CH2CH2--，即，通过各个末端碳原子与分子的其余部分共价键合的C2烷基基团。
术语“烷氧基”是指通过单一的末端醚键键合的烷基基团；即，“烷氧基”基团可以表示为--O-烷基，其中烷基如上文定义。“低级烷氧基”基团是指包含1至6个碳原子的烷氧基基团，并且包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基等。本发明鉴定为“C1-C6烷氧基”或“低级烷氧基”的优选的取代基包含1至3个碳原子，并且特别优选的此类取代基包含1或2个碳原子(即，甲氧基和乙氧基)。
术语“芳基”是指包含单一芳香族环或多个稠合在一起的(通过直接连接或间接连接)(使得不同的芳香族环与共同的基团键合，例如亚甲基或亚乙基部分)芳香族环的芳香族取代基。芳基基团可以包含5至20个碳原子，并且特别优选的芳基基团可以包含5至14个碳原子。芳基基团的实例包括苯,苯基,吡咯,呋喃,噻吩,噻唑,异噻唑,咪唑,三唑,四唑,吡唑,恶唑,异恶唑,吡啶,吡嗪,哒嗪和嘧啶等。此外，术语“芳基”包括多环芳基基团，例如三环,双环，例如萘,苯并恶唑,苯并二恶唑,苯并噻唑,苯并咪唑,苯并噻吩,亚甲二氧基苯基,喹啉,异喹啉,萘啶,吲哚,苯并呋喃,嘌呤,苯并呋喃,去氮杂嘌呤或吲嗪。在环结构中具有杂原子的那些芳基基团还可以称为“芳基杂环”、“杂环”、“杂芳基”或“杂芳香族”。芳香族环可以在一个或多个环位置处被上文所述的此类取代基取代，例如卤素,羟基,烷氧基,烷基羰氧基,芳基羰氧基,烷氧基羰氧基,芳氧基羰氧基,羧酸基,烷基羰基,烷基氨基羰基,芳烷基氨基羰基,烯基氨基羰基,烷基羰基,芳基羰基,芳烷基羰基,烯基羰基,烷氧基羰基,氨基羰基,烷基硫代羰基,磷酸基,膦酸基,次膦酸基,氰基,氨基(包括烷基氨基,二烷基氨基,芳基氨基,二芳基氨基和烷基芳基氨基),酰基氨基(包括烷基羰基氨基,芳基羰基氨基,氨基甲酰和脲基),脒基,亚氨基,硫氢基,烷基硫,芳基硫,硫代羧酸基,硫酸基,烷基亚磺酰基,磺酸,氨磺酰,磺酰氨基,硝基,三氟甲基,氰基,叠氮基,杂环基,烷基芳基,或者芳香族或杂芳香族部分。芳基基团还可以与脂环族或杂环稠合，它们不是芳香族的，从而形成多环系统(例如萘满,亚甲二氧基苯基)。如果未另外指出，术语“芳基”包括未取代的、取代的和/或含杂原子的芳香族取代基。
术语“烷芳基”是指具有烷基取代基的芳基基团，并且术语“芳烷基”是指具有芳基取代基的烷基基团，其中“芳基”和“烷基”如上文定义。示例性的芳烷基基团包含6至24个碳原子，并且特别优选的芳烷基基团包含6至16个碳原子。芳烷基基团的实例包括但不限于苄基,2-苯基-乙基,3-苯基-丙基,4-苯基-丁基,5-苯基-戊基,4-苯基环己基,4-苄基环己基,4-苯基环己基甲基,4-苄基环己基甲基等。烷芳基基团包括例如对甲基苯基,2,4-二甲基苯基,对环己基苯基,2,7-二甲基萘基,7-环辛基萘基,3-乙基-环戊-1,4-二烯等。
术语“杂环基”或“杂环基团”包括闭合环结构，例如3-至10-,或4-至7-元环，其包含一个或多个杂原子。“杂原子”包括除了碳或氢以外的任何元素的原子。杂原子的实例包括氮、氧、硫和磷。
杂环基基团可以是饱和的或不饱和的，并且包括吡咯烷,氧杂戊环,四氢噻吩,哌啶,哌嗪,吗啉,内酯,内酰胺(例如氮杂环丁酮和吡咯酮),磺内酰胺和磺内酯。杂环基团(例如吡咯和呋喃)可以具有芳香族特征。它们包括稠合环结构，例如喹啉和异喹啉。杂环基团的其他实例包括吡啶和嘌呤。杂环可以在一个或多个位置被诸如上文所述的取代基取代，例如卤素,羟基,烷基羰氧基,芳基羰氧基,烷氧基羰氧基,芳氧基羰氧基,羧酸基,烷基羰基,烷氧基羰基,氨基羰基,烷基硫代羰基,烷氧基,磷酸基,膦酸基,次膦酸基,氰基,氨基(包括烷基氨基,二烷基氨基,芳基氨基,二芳基氨基和烷基芳基氨基),酰基氨基(包括烷基羰基氨基,芳基羰基氨基,氨基甲酰和脲基),脒基,亚氨基,硫氢基,烷基硫,芳基硫,硫代羧酸基,硫酸基,磺酸,氨磺酰,磺酰氨基,硝基,三氟甲基,氰基,叠氮基,杂环基,或者芳香族或杂芳香族部分。杂环基团在一个或多个取代基原子上被例如低级烷基、低级烯基、低级烷氧基、低级烷基硫、低级烷基氨基、低级烷基羧基、硝基、羟基、--CF3或--CN等取代。
术语“卤代”或“卤素”是指氟代、氯代、溴代和碘代。“抗衡离子”用于代表小的负电荷的种类，例如氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、氢氧化物、乙酸酯和硫酸酯。术语亚砜是指与2个不同的碳原子和1个氧连接的硫，并且S-O键可以以绘图表示为双键(S＝O)，不具有电荷的单键(S-O)，或者具有电荷的单键[S(+)-O(-)]。
在一些上述定义中提及的，在“取代的烷基”、“取代的芳基”等中使用的术语“取代的”是指在烷基、芳基或其他部分中，与碳(或其他)原子键合的至少一个氢原子被一个或多个非氢取代基替代。此类取代基的实例包括但不限于官能团，例如卤素,羟基,甲硅烷基,硫氢基,C1-C24烷氧基,C2-C24烯氧基,C2-C24炔氧基C5-C20芳氧基,酰基(包括C2-C24烷基羰基(-CO-烷基)和C6-C20芳基羰基(-CO-芳基)),酰氧基(-O-酰基),C2-C24烷氧基羰基(-(CO)-O-烷基),C6-C20芳氧基羰基(-(CO)-O-芳基),C2-C24烷基碳酸(-O-(CO)-O-烷基),C6-C20芳基碳酸(-O-(CO)-O-芳基),羧基(-COOH),羧酸(-COO-),氨基甲酰(-(CO)-NH2),一-(C1-C24烷基)-取代的氨基甲酰(-(CO)-NH(C1-C24烷基)),二-(C1-C4烷基)-取代的氨基甲酰(-(CO)--N(C1-C24烷基)2),一-取代的芳基氨基甲酰(-(CO)-NH-芳基),硫代氨基甲酰(-(CS)-NH2),脲基(-NH-(CO)-NH2),氰基(-CN),异氰基(-N+C-),氰氧基(-O--CN),异氰氧基(-ON+C-),异硫代氰氧基(-S-CN),叠氮基(-N＝N+＝N-),甲酰基(-(CO)--H),硫代甲酰基(-(CS)-H),氨基(-NH2),一-和二-(C1-C24烷基)-取代的氨基,一-和二-(C5-C20芳基)-取代的氨基,C2-C24烷基氨基(-NH-(CO)-烷基),C6-C20芳基氨基(-NH-(CO)-芳基),亚氨基(-CR＝NH，其中R＝氢,C1-C24烷基,C5-C20芳基,C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基等),烷基亚氨基(--CR＝N(烷基)，其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基等),芳基亚氨基(-CR＝N(芳基)，其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基等),硝基(-NO2),亚硝基(-NO),磺基(-SO2-OH),磺酸(-SO2-O-),C1-C24烷基硫基(-S-烷基；还称为”烷基硫代”),芳基硫基(-S-芳基；还称为”芳基硫代”),C1-C24烷基亚磺酰基(--(SO)-烷基),C5-C20芳基亚磺酰基(-(SO)-芳基),C1-C24烷基亚磺酰基(-SO2-烷基),C5-C20芳基亚磺酰基(-SO2-芳基),膦酰基(-P(O)(OH)2),磷酰基(-P(O)(O-)2),次膦酸基(-P(O)(O-)),亚磷基(-PO2),和膦基(-PH2)；以及烃基部分C1-C24烷基,C2-C24烯基,C2-C24炔基,C5-C20芳基,C6-C24烷芳基,和C6-C24芳烷基。
此外，如果特定基团允许的话，上述提及的官能团进一步被一个或多个其他的官能团或者一个或多个烃基部分取代，例如上文具体列举的那些。类似地，上文提及的烃基部分可以进一步被一个或多个官能团或其他的烃基部分取代，例如具体列举的那些。
当术语“取代的”出现在可能被取代的基团的列表之前时，其是指该术语适用于该列表的每一个成员。例如短语“取代的烷基、烯基和芳基”将解释为“取代的烷基、取代的烯基和取代的芳基”。类似地，当术语“含杂原子”出现在可能的含杂原子基团的列表之前时，其是指该术语适用于该列表的每一个成员。例如短语“含杂原子烷基、烯基和芳基”解释为“含杂原子的烷基、取代的烯基和取代的芳基”。
“可任选的”或“可任选地”是指随后描述的环境可能发生或者可能不发生，使得所述的描述包括其中所述的环境发生的情况以及其中所述的环境不发生的情况。例如短语“可任选地取代的”是指非氢取代基可能存在于或可能不存在于给定的原子上，因此所述的描述包括其中非氢取代基存在的结构以及其中非氢取代基不存在的结构。
术语“稳定的化合物”和“稳定的结构”是指足够稳健地(robust)存在于分离、以及由反应混合物的纯化(合适地)、以及形成有效的治疗试剂的化合物。
术语“游离的化合物”在本发明中用于描述未键合状态的化合物。
在整个描述中，其中组合物被描述为具有、包含或包括特定的成分，应该考虑的是组合物还基本上由或者由所述的成分组成。类似地，其中方法或工艺被描述为具有、包含或包括特定的工艺步骤，则该工艺还基本上由或者由所述的处理步骤组成。此外，应该理解的是步骤的次序或者用于实施某些行动的次序是不重要的，只要本发明所述的组合物和方法保持可操作即可。此外，可以同时实施2个或多个步骤或行动。
术语“小分子”是本领域公认的术语。在某些实施方案中，该术语是指其分子量低于大约2000amu、或者低于大约1000amu、以及甚至低于大约500amu的分子。
除非另外指出，否则本发明使用的所有百分率和比例均以重量计。
术语“基因表达”或“蛋白质表达”包括关于在样品中存在的基因转录物或蛋白质的量的任何信息，以及关于基因或蛋白质产生的、或累积的、或降解的速率的信息(例如报告基因数据、得自核径流试验的数据、脉冲追踪数据等)。某种数据可以视为与基因和蛋白质表达有关。例如细胞中的蛋白质水平反映了蛋白质的水平以及转录的水平，并且此类术语意图被包含在短语“基因或蛋白质表达信息”中。此类信息可以以量/细胞、相对于对照基因或蛋白质的量、无单位量度等形式给出；术语“信息”不局限于任何特定的表示手段，并且意图指提供相关信息的任何表示。术语“表达水平”是指基因或蛋白质表达数据所反映的或衍生的定量，无论数据是否涉及基因转录物累积或蛋白质累积或蛋白质合成速率等。
术语“健康的”和“正常的”在本发明中可交换使用，是指缺乏(至少限于检测)疾病状况的受试对象或特定细胞或组织。
术语“核酸”是指多核苷酸，例如脱氧核糖核酸(DNA)，和核糖核酸(RNA)(如果合适)。该术语还应该理解为包含由核苷酸类似物制得的RNA或DNA的类似物，以及单链(例如正义或反义)和双链多核苷酸(在应用所述的实施方案时)。在一些实施方案中，“核酸”是指抑制核酸。一些类别的抑制核酸化合物包括反义核酸、RNAi构建体和催化核酸构建体。此类别的核酸是本领域公知的。
本发明所述的实施方案涉及用于治疗和/或预防纤维症和多种纤维化疾病、紊乱或症状的组合物和方法。如以下实施例中所述，发现短链脱氢酶活性抑制剂(例如15-PGDH抑制剂)可以给予有需要的受试对象，从而减少纤维化症状，例如胶原蛋白沉积、炎性细胞因子表达和炎性细胞浸润；以及治疗和/或预防多种纤维化疾病、紊乱和状况。
在一些实施方案中，治疗或预防纤维化疾病、紊乱或状况的方法包括向有需要的患者给予治疗有效量的15-PGDH抑制剂，从而得以在强度、严重性或频率方面减少纤维化疾病、紊乱或状况、或者其他相关疾病、紊乱或状况的至少一种症状或特征，或者延迟发作。
15-PGDH抑制剂是例如展现15-PGDH表达或者结合15-PGDH，部分或完全阻断刺激，降低，预防，延迟作用，灭活，脱敏或下调节15-PGDH活性(例如拮抗剂)的试剂。本发明所述的15-PGDH抑制剂可以提供用于升高组织中前列腺素水平的药理学方法。
如本发明所用，术语“纤维化”疾病、紊乱或状况包括全部或部分表征为纤维物质的过量产生(包括细胞外基质中纤维化物质的过量产生)、或者正常组织元素被异常的非功能的和/或过量累积的机制相关成分替代的疾病、紊乱或状况。纤维化疾病、紊乱或状况可以包括急性和慢性的临床或亚临床表现，其中纤维发生相关的生物学或病理学是明显的。
纤维化疾病、紊乱和状况的实例包括系统性硬化病,多灶性纤维硬化,肾性系统纤维症,硬皮病(包括硬斑病,泛发性硬斑病或线状硬皮病),硬皮病的移植物抗宿主病,肾纤维症(包括肾小球硬化,肾小管间质纤维症,进行性肾病或糖尿病肾病),心脏纤维症(例如心肌纤维症),肺纤维症(例如肺纤维症,肾小球硬化症肺纤维症,特发性肺纤维症,硅肺病,石棉沉滞症,间质性肺病,间质性肺病和化疗/放疗诱导的肺纤维症),口腔纤维症,心肌心内膜纤维症,三角肌纤维症,胰腺炎,炎性肠病,Crohn病,坏死性筋膜炎,嗜酸性筋膜炎,一般的纤维化综合征(表征为正常肌肉组织不同程度地被纤维组织替代),腹膜后纤维症,肝纤维症,慢性间质性肝炎,慢性肾功能衰竭；骨髓纤维症(骨髓纤维症),药物诱发的麦角中毒,骨髓增生异常综合征,骨髓增殖性综合征,妇科肿瘤,卡波济肉瘤,Hansen病,胶原性结肠炎,急性纤维症,特定器官纤维症等。
示意性的器官特异性纤维化紊乱包括但不限于肺纤维症,肺动脉高压,囊性纤维症,哮喘,肺慢性阻塞性疾病,肝纤维症,肾纤维症,NASH等。许多纤维化疾病、紊乱或状况在受影响的组织中具有紊乱的和/或过多的细胞外基质沉积。纤维症可以与炎症有关，作为潜在的疾病症状发生，和/或由手术过程或伤口愈合过程导致。未检查的纤维症可以导致潜在的器官或组织结构体系的破坏，通常称为瘢痕。
在一些实施方案中，15-PGDH抑制剂可以用于治疗或预防肺纤维症。肺纤维症可以选自肺纤维症,肺动脉高压,肺慢性阻塞性疾病(COPD),哮喘,特发性肺纤维症,结节病,囊性纤维症,家族性肺纤维症,硅肺病,石棉沉滞症,煤矿工人尘肺,炭尘肺,过敏性肺炎,由吸入无机粉尘导致的肺纤维症,由感染性试剂导致的肺纤维症,由吸入有毒气体、气溶胶、化学粉尘、烟或蒸汽导致的肺纤维症,药物诱发的间质性肺病,或肺动脉高压,以及它们的组合。
肺纤维症表征为肺组织的进程性瘢痕，伴有纤维细胞增生、细胞外基质蛋白质的过量累积和异常肺泡结构。增厚的和僵硬的组织难以使肺正常的工作，导致呼吸问题，例如呼吸浅短，并且最终可以致命。肺纤维症可以由急性肺损伤、病毒感染、暴露于毒素、辐射、慢性疾病、药物导致，或者可以是特发性的(即，未发现的潜在的原因)。
特发性肺纤维症的经典发现显示肺的弥漫周边的瘢痕，并且在肺表面的外衬相邻处(通常在肺的基底处)具有小泡(称为肺大泡)。特发性肺纤维症通常具有缓慢的且不间断的进展。早期，患者通常抱怨不明原因的干咳。接着，开始呼吸浅短(呼吸困难)并且经过一段时间，由于越来越低的活性而引发恶化。最终，呼吸浅短变成残疾、限制所有的活性、甚至在座位时仍然发生。在更罕见的情况下，纤维症可以快速进展，并且在疾病发作的几周至几个月内发生呼吸困难和残疾。这种形式的肺纤维症称为Hamman-Rich综合征。
肺动脉高压标记为肺血管血压升高，包括肺动脉、肺静脉和/或肺毛细血管。异常的高压拉紧了心脏的右心室，导致其扩张。经过一段时间，右心室可以变弱并失去其泵送足够的血液至肺的能力，导致心脏衰竭的发展。其他医学状况的发展可以导致肺动脉高压，例如慢性肝病和慢性间质性肝炎；风湿病紊乱，例如硬皮病或系统性红斑狼疮(狼疮)；肺状况，包括肿瘤、肺气肿、肺慢性阻塞性疾病(COPD)和肺纤维症。肺纤维症可以导致肺血管变窄，导致肺动脉高压。
肺慢性阻塞性疾病(COPD)是一种普通的肺病，其通常与慢性支气管炎或肺气肿有关。症状通常可以包括咳嗽、粘液形成、疲劳、喘鸣和呼吸道感染。
慢性支气管炎和肺气肿是其中气道变窄的肺病。这导致空气流入和流出肺受到限制，导致呼吸浅短(呼吸困难)。在临床实践中，COPD定义为在肺功能测试中特征性的低气流。
肺损伤和大气道炎症导致慢性支气管炎。在肺的气道中，慢性支气管炎的标志是气道杯状细胞和粘液腺的数量增加(增生)和尺寸增大(肥大)。结果，气道中比平时更粘，造成气道变窄并导致咳嗽和痰。在显微镜下，气道壁被炎性细胞浸润。炎症后发生瘢痕形成和重塑，其增厚了气道壁还导致气道变窄。随着慢性支气管炎的进展，具有鳞状上皮化生(气道内侧衬里的组织中发生异常变化)和纤维症(气道壁进一步增厚并形成瘢痕)。这些变化的结果是气流受限和难以呼吸。
哮喘是表征为气道炎症和收缩的慢性肺病。哮喘导致喘鸣、胸闷、呼吸浅短和咳嗽的复发时期。肿胀和粘液过度产生可以进一步导致气道收缩和症状恶化。其证据为哮喘中可以发生基质降解增加，并且可以可能有助于哮喘中气道的机械变化(Roberts et al(1995)Chest 107:111S-117S,该文献以引用方式全文并入本文)。细胞外基质降解的治疗可以减缓哮喘症状。
囊性纤维症是隐性多系统遗传疾病，其表征为穿越上皮细胞的氯和钠的异常转运，导致肺、胰腺、肝脏、肠和生殖道的增厚、粘性分泌物。囊性纤维症是囊性纤维症跨膜传导调节蛋白质(CFTR)基因突变导致的。肺病是由于粘液形成、粘膜纤毛清除率降低以及所产生的炎症导致气道堵塞造成的，其可以导致纤维化损伤和肺的结构改变。纤维化肺损伤在一段时间内发展，导致一些囊性纤维症患者需要肺移植。
患有囊性纤维症的受试对象的一般症状包括但不限于稠粘液的累积、痰多产生、频繁的胸腔感染、频繁的咳嗽、频繁的呼吸短浅、炎症、活动能力降低、肺和窦道机会性感染(包括但不限于金黄色酿脓葡萄球菌(Staphylococcus aureus),流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae),Mycobacterium aviium和绿浓杆菌(Pseudomonasaeruginosa))、肺炎、肺结核、支气管扩张、咳血、肺动脉高压(及所产生的心脏衰竭)、组织缺氧,呼吸衰竭,变应性支气管肺曲菌病,鼻旁窦中的粘液,鼻窦感染,面神经痛,发烧,过度的鼻引流,鼻息肉的发展,心肺并发症,CF-相关糖尿病,直肠脱垂,胰腺炎,吸收障碍,肠道阻塞,胰腺外分泌机能不全,胆管堵塞和慢性间质性肝炎。
在其他的实施方案中，15-PGDH抑制剂可以用于治疗或预防由手术后粘连形成造成的纤维化疾病、紊乱或状况。手术后粘连形成是手术的常见并发症。由机械损伤、缺血和感染形成的粘连可以增加术后发病率和死亡率。尽管精细的手术过程可以降低粘连形成的程度，但是粘连很少被切除并且需要有效的辅助治疗。减少与该过程有关的纤维症可以减少手术的疼痛、阻塞和其他并发症，并促进治愈和恢复。
哺乳动物组织中的伤口(即，撕裂、开口)导致组织破坏以及伤口表面的微血管凝血。此类组织的修复表明对损伤的有序的受控的细胞应答。软组织伤口不管尺寸如何，都以相似的方式治愈。组织生长和修复是生物系统，其中在氧梯度存在下发生细胞增殖和血管生成。在组织修复过程中发生的相继的形态学和结构变化已经详细表征，并且在一些情况下进行了定量(例如参见Hunt,T.K.,et al.,"Coagulation and macrophage stimulationof angiogenesis and wound healing,"in The Surgical Wound,pp.1-18,ed.F.Dineen&G.Hildrick-Smith(Lea&Febiger,Philadelphia:1981))。细胞形态学由3个不同的区域组成。中央缺血伤口空间是氧缺乏的、酸中毒的和hypercarbic，并且具有高的乳酸盐水平。与伤口空间相邻的是局部贫血(缺血)的梯度区域，其占据了分裂的成纤维细胞。在前导区域之后是活性胶原蛋白合成区，其表征为成熟的成纤维细胞和大量新形成的毛细血管(即，新血管形成)。美国专利No.5,015,629和7,022,675(均以引用方式并入本文)公开了用于增加伤口修复速率的方法和组合物。
在一些实施方案中，15-PGDH抑制剂可以通过给予需要治疗的受试对象而用于减少或预防受试对象的瘢痕形成。瘢痕形成是治愈过程的自然部分。伤口处混乱的胶原蛋白合成和沉积可以导致过量的、增厚的或增加的瘢痕形成。通常，伤口越大，其需要治愈的时间越长，形成问题性瘢痕的机会就更高。
在其他的实施方案中，15-PGDH抑制剂可以用于减少或预防皮肤或硬皮病的瘢痕形成。皮肤上有多种类型的瘢痕。在位于原始损伤的边界内部的肉红色区域，肥厚型瘢痕增多。它们通常描述为发痒的。在一些情况下，肥厚型瘢痕收缩并自行退去。在趋向于覆盖比原始损伤更大区域的深红色区域，瘢痕瘤增多。即使在手术去除时，瘢痕瘤往往复发。萎缩性瘢痕是皮肤凹陷，类似于通常由严重的痤疮形成的那些。它们是由炎症导致，炎症在重塑过程中破坏胶原蛋白，导致凹进的区域。
在一些实施方案中，15-PGDH抑制剂可以用于治疗或预防系统性硬化病。系统性硬化病是系统性结缔组织疾病，其表征为微血管改变、免疫系统紊乱、以及胶原蛋白和其他基质物质在结缔组织中大量沉积。系统性硬化病为临床异质广义紊乱，其影响皮肤和内部器官的结缔组织，例如胃肠道、肺、心脏和肾脏。减少由系统性硬化病导致的纤维症可以减缓症状和/或预防受影响组织的其他并发症。
在其他的实施方案中，15-PGDH抑制剂可以用于治疗或预防肝纤维症。肝纤维症可以由慢性肝病,肝炎后肝硬化,乙型肝炎病毒感染,丙型肝炎病毒感染,丁型肝炎病毒感染,血吸虫病,原发性胆汁性肝硬化,酒精性肝病或非酒精性脂肪性肝炎(NASH),NASH相关肝硬化肥胖,糖尿病,蛋白质营养不良,冠心病,自身免疫性肝炎,囊性纤维症,α-1-抗胰蛋白酶缺乏,原发性胆汁性肝硬化,药物反应和暴露于毒素导致。
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是普通的肝脏疾病。其类似于酒精性肝病，但是在饮酒较少或不饮酒的人中发生。NASH的主要特征是肝脏中的脂肪，连通炎症和损伤。然而，NASH可以是严重的，并且可以导致肝硬化，其中肝脏永久损伤和形成瘢痕，并且不能再正常工作。
NASH通常为具有较少或不具有症状的沉默的疾病。患者通常在早期感觉良好，并且仅开始时具有诸如疲劳、体重减轻或虚弱之类的症状，但是疾病进一步发展或者肝硬化形成。NASH的过程可以几年，甚至几十年。该过程可以停止，在一些情况下，甚至可以在未进行特定治疗的情况下自身开始逆转。或者NASH可以缓慢恶化，导致在肝脏中出现或累积瘢痕或纤维症。随着纤维症恶化，肝硬化发展，其中肝脏形成严重的瘢痕、变硬并且不能正常的发挥功能。并非每一位患有NASH的人都发展成肝硬化，但是一旦严重的瘢痕形成或肝硬化存在，则很少有治疗可以阻止该过程。患有肝硬化的人经历液体潴留、肌肉萎缩、肠出血和肝脏衰竭。肝脏移植是患有肝脏衰竭的晚期肝硬化的唯一治疗方法，并且越来越多地在患有NASH的人中实施移植。在美洲，NASH排名为在丙型肝炎和酒精性肝病之后的肝硬化的主要原因之一。
在一些实施方案中，15-PGDH抑制剂可以用于治疗或预防肾纤维症。肾纤维症可以由肾衰竭,导管放置,肾病,肾小球硬化症,血管球性肾炎,慢性肾功能不全,急性肾损伤,终末期肾病或肾衰竭之后的透析所导致。
肾脏(肾)纤维症由肾脏中纤维结缔组织过量形成导致。肾纤维症造成显著的发病率和死亡率，并且导致需要透析或肾脏移植。纤维症可以在肾元(肾脏的功能单位)的过滤或重吸收部分中形成。多种因素可以有助于肾脏瘢痕形成，特别是与肾小球过滤的自身调节有关的生理学紊乱。这会相应地导致正常结构被累积的细胞外基质替代。单个细胞的生理学的变化谱导致多种肽和非肽纤维原(fibrogen)产生，它们刺激了细胞外基质合成和降解之间的平衡的改变，从而有利于瘢痕形成。
在一些实施方案中，组织器官的纤维症的症状可以包括炎症。在这些实施方案中，向有需要的受试对象给予治疗有效量的15-PGDH抑制剂可以是有效降低或减少组织或器官中炎性细胞计数的量。相关样品可以得自受试对象，从而测定炎性细胞计数的降低或减少。在非限定性实施方案中，可以通过证明在得自囊性纤维症受试对象的BAL流体中嗜中性粒细胞计数的减少来评估有利的作用。嗜中性粒细胞过量募集于CF患者的气道中是CF的肺病严重性的明显预报器，因此是重要的治疗靶物。用于测量此类细胞计数的方法是本领域公知的，包括但不限于FACS计数。在一些实施方案中，所述的方法可以包括与对照相比，减少得自受试对象的BAL流体中嗜中性粒细胞的计数。任何合适的对照都可以用于比较，例如未使用15-PGDH抑制剂治疗的囊性纤维症受试对象。在一些实施方案中，炎性细胞计数的减少(例如嗜中性粒细胞计数)为受试对象提供了临床益处。在多种实施方案中，与对照相比，炎性细胞计数减少至少5％,10％,15％,20％,25％,50％或更多。
在另一个实施方案中，15-PGDH抑制剂的有利作用可以通过在得自受试对象的相关样品中的一种或多种炎性生物标志物的减少来评估。在多个非限定性实施方案中，炎性生物标志物可以包括或者由与纤维症有关的一种或多种细胞因子或炎性细胞因子组成。此类细胞因子可以包括例如BAL流体中的IL1β,MIP2(例如CCL3或CCL4),IFNδ,TGFβ,TNFα,IL-6,MCP-1,IL2和IL-10。用于测量此类生物标志物的量的方法是本领域公知的，包括但不限于ELISA。因此，在这种实施方案中，所述的方法可以进一步包括与对照相比，减少在得自受试对象的样品中的一种或多种炎性生物标志物的量。
在其他的实施方案中，15-PGDH抑制剂可以用于降低或减少受试对象组织或器官中胶原蛋白分泌或胶原蛋白沉积的方法中，例如肺、肝脏、皮肤或心脏。所述的方法可以包括向有需要的受试对象给予治疗有效量的15-PGDH抑制剂。所述的受试对象可以具有或者处于组织或器官中过量胶原蛋白分泌或胶原蛋白沉积的风险之下，例如肾脏、肺、肝脏、肠、结肠、皮肤或心脏。通常，器官中过量胶原蛋白分泌或胶原蛋白沉积是由损伤或损害导致的。这种损伤和损害是器官特异性的。可以在足够的时间内给予15-PGDH抑制剂，从而完全或部分降低或减少组织或器官中的胶原蛋白沉积的水平。足够的时间可以为1周、1周至1个月、1个月至2个月、2个月或更多。对于慢性状况而言，可以终生有利地给予15-PGDH抑制剂。
可以使用测试方法来鉴定用于治疗纤维化疾病、紊乱或状况和/或减少胶原蛋白沉积的15-PGDH抑制剂，在所述的测试中，将推定的抑制剂化合物施加于表达15-PGDH的细胞上，然后测定对15-PGDH活性的功能作用。将包含使用潜在抑制剂处理的包含15-PGDH的样品或测试与不具有所述的抑制剂的对照样品比较，从而检查作用的程度。将对照样品(未使用调控剂处理)分配为100％的相对15-PGDH活性值。当相对于对照的15-PGDH活性值为大约80％，可任选地为50％or 25％,10％,5％或1％时，得到15-PGDH的抑制。
作为SCD的抑制剂(例如15-PGDH)测试的试剂可以为任何小的化学分子或化合物。通常，测试化合物为小的化学分子、天然产物或肽。通过自动操作测试步骤并将得自任何方便来源的化合物提供给测试(它们通常平行运行)(在机器测试中在微量滴定板上的微量滴定形式)，设计所述的测试从而筛选大的化学文库。
在一些实施方案中，15-PGDH抑制剂可以包括具有下式(I)所示的化合物以及它们药物可接受的盐：
其中n为0-2；
Y1,Y2和R1是相同的或不同的，并且均选自氢,取代的或非取代的C1-C24烷基,C2-C24烯基,C2-C24炔基,C3-C20芳基,杂芳基,包含5-6个环原子的杂环烯基(其中1-3个环原子独立地选自N,NH,N(C1-C6烷基),NC(O)(C1-C6烷基),O和S),C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基,卤素,-Si(C1-C3烷基)3,羟基,硫氢基,C1-C24烷氧基,C2-C24烯氧基,C2-C24炔氧基C5-C20芳氧基,酰基(包括C2-C24烷基羰基(--CO-烷基)和C6-C20芳基羰基(-CO-芳基)),酰氧基(-O-酰基),C2-C24烷氧基羰基(-(CO)-O-烷基),C6-C20芳氧基羰基(-(CO)-O-芳基),C2-C24烷基碳酸(-O-(CO)-O-烷基),C6-C20芳基碳酸(-O-(CO)-O-芳基),羧基(-COOH),羧酸(-COO-),氨基甲酰(-(CO)-NH2),C1-C24烷基-氨基甲酰(-(CO)-NH(C1-C24烷基)),芳基氨基甲酰(-(CO)-NH-芳基),硫代氨基甲酰(-(CS)-NH2),脲基(-NH-(CO)-NH2),氰基(-CN),异氰基(-N+C-),氰氧基(-O-CN),异氰氧基(-O-N+＝C-),异硫代氰氧基(-S-CN),叠氮基(-N＝N+＝N-),甲酰基(--(CO)--H),硫代甲酰基(--(CS)--H),氨基(--NH2),C1-C24烷基氨基,C5-C20芳基氨基,C2-C24烷基氨基(-NH-(CO)-烷基),C6-C20芳基氨基(-NH-(CO)-芳基),亚氨基(-CR＝NH，其中R为氢,C1-C24烷基,C5-C20芳基,C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基等),烷基亚氨基(-CR＝N(烷基)，其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基,芳烷基等),芳基亚氨基(-CR＝N(芳基)，其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基等),硝基(-NO2),亚硝基(-NO),磺基(-SO2-OH),磺酸(-SO2-O-),C1-C24烷基硫基(-S-烷基；还称为”烷基硫代”),芳基硫基(-S-芳基；还称为”芳基硫代”),C1-C24烷基亚磺酰基(-(SO)-烷基),C5-C20芳基亚磺酰基(-(SO)-芳基),C1-C24烷基亚磺酰基(-SO2-烷基),C5-C20芳基亚磺酰基(-SO2-芳基),磺胺(-SO2-NH2,-SO2NY2(其中Y独立地为H,arlyl或烷基),膦酰基(-P(O)(OH)2),磷酰基(-P(O)(O-)2),次膦酸基(-P(O)(O-)),亚磷酸(-PO2),膦基(--PH2),聚烷基醚,磷酸盐,磷酸酯,引入氨基酸或其他部分(预计在生理学pH下携带正电荷或负电荷)的基团,它们的组合，并且其中Y1和Y2可以连接而形成环或多环，其中所述的环为取代的或非取代的芳基,取代的或非取代的杂芳基,取代的或非取代的环烷基,和取代的或非取代的杂环基；
U1为N,C-R2或C-NR3R4，其中R2选自H,低级烷基基团,O,(CH2)n1OR’(其中n1＝1,2或3),CF3,CH2-CH2X,O-CH2-CH2X,CH2-CH2-CH2X,O-CH2-CH2X,X,(其中X＝H,F,Cl,Br或I),CN,(C＝O)-R’,(C＝O)N(R’)2,O(CO)R’,COOR’(其中R’为H或低级烷基基团),并且其中R1和R2可以连接而形成环或多环，其中R3和R4是相同的或不同的，并且均选自H,低级烷基基团,O,(CH2)n1OR’(其中n1＝1,2或3),CF3,CH2-CH2X,CH2-CH2-CH2X,(其中X＝H,F,Cl,Br或I),CN,(C＝O)-R’,(C＝O)N(R’)2,COOR’(其中R’为H或低级烷基基团),并且R3或R4可以缺省；
X1和X2独立地为N或C，并且其中当X1和/或X2为N时,Y1和/或Y2各自是缺省的；
Z1为O,S,CRaRb或NRa，其中Ra和Rb独立地为H或C1-8烷基，其为线状的、支化的或环状的，并且其是非取代的或取代的。
具有式(I)的15-PGDH抑制剂的实例包括以下化合物及其药物可接受的盐：
在其他的实施方案中，15-PGDH抑制剂可以包括具有下式(II)的化合物及其药物可接受的盐：
其中n为0-2；
X4,X5,X6和X7独立地为N或CRc；
R1,R6,R7和Rc均独立地选自氢,取代的或非取代的C1-C24烷基,C2-C24烯基,C2-C24炔基,C3-C20芳基,杂芳基,包含5-6个环原子的杂环烯基(其中1-3个环原子独立地选自N,NH,N(C1-C6烷基),NC(O)(C1-C6烷基),O和S),C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基,卤素,-Si(C1-C3烷基)3,羟基,硫氢基,C1-C24烷氧基,C2-C24烯氧基,C2-C24炔氧基C5-C20芳氧基,酰基(包括C2-C24烷基羰基(--CO-烷基)和C6-C20芳基羰基(-CO-芳基)),酰氧基(-O-酰基),C2-C24烷氧基羰基(-(CO)-O-烷基),C6-C20芳氧基羰基(-(CO)-O-芳基),C2-C24烷基碳酸(-O-(CO)-O-烷基),C6-C20芳基碳酸(-O-(CO)-O-芳基),羧基(-COOH),羧酸(-COO-),氨基甲酰(-(CO)-NH2),C1-C24烷基-氨基甲酰(-(CO)-NH(C1-C24烷基)),芳基氨基甲酰(-(CO)-NH-芳基),硫代氨基甲酰(-(CS)-NH2),脲基(-NH-(CO)-NH2),氰基(-CN),异氰基(-N+C-),氰氧基(-O-CN),异氰氧基(-O-N+＝C-),异硫代氰氧基(-S-CN),叠氮基(-N＝N+＝N-),甲酰基(--(CO)--H),硫代甲酰基(--(CS)--H),氨基(--NH2),C1-C24烷基氨基,C5-C20芳基氨基,C2-C24烷基氨基(-NH-(CO)-烷基),C6-C20芳基氨基(-NH-(CO)-芳基),亚氨基(-CR＝NH，其中R为氢,C1-C24烷基,C5-C20芳基,C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基等),烷基亚氨基(-CR＝N(烷基)，其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基,芳烷基等),芳基亚氨基(-CR＝N(芳基)，其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基等),硝基(-NO2),亚硝基(-NO),磺基(-SO2-OH),磺酸(-SO2-O-),C1-C24烷基硫基(-S-烷基；还称为”烷基硫代”),芳基硫基(-S-芳基；还称为”芳基硫代”),C1-C24烷基亚磺酰基(-(SO)-烷基),C5-C20芳基亚磺酰基(-(SO)-芳基),C1-C24烷基亚磺酰基(-SO2-烷基),C5-C20芳基亚磺酰基(-SO2-芳基),磺胺(-SO2-NH2,-SO2NY2(其中Y独立地为H,arlyl或烷基),膦酰基(-P(O)(OH)2),磷酰基(-P(O)(O-)2),次膦酸基(-P(O)(O-)),亚磷酸(-PO2),膦基(--PH2),聚烷基醚,磷酸盐,磷酸酯,引入氨基酸或其他部分(预计在生理学pH下携带正电荷或负电荷)的基团,它们的组合，并且其中R6和R7可以连接而形成环或多环，其中所述的环为取代的或非取代的芳基,取代的或非取代的杂芳基,取代的或非取代的环烷基,和取代的或非取代的杂环基；
U1为N,C-R2或C-NR3R4，其中R2选自H,低级烷基基团,O,(CH2)n1OR’(其中n1＝1,2或3),CF3,CH2-CH2X,O-CH2-CH2X,CH2-CH2-CH2X,O-CH2-CH2X,X,(其中X＝H,F,Cl,Br或I),CN,(C＝O)-R’,(C＝O)N(R’)2,O(CO)R’,COOR’(其中R’为H或低级烷基基团),并且其中R1和R2可以连接而形成环或多环，其中R3和R4是相同的或不同的，并且均选自H,低级烷基基团,O,(CH2)n1OR’(其中n1＝1,2或3),CF3,CH2-CH2X,CH2-CH2-CH2X,(其中X＝H,F,Cl,Br或I),CN,(C＝O)-R’,(C＝O)N(R’)2,COOR’(其中R’为H或低级烷基基团),并且R3或R4可以缺省；
Z1为O,S,CRaRb或NRa，其中Ra和Rb独立地为H或C1-8烷基，其为线性的、支化的或环状的，并且其是非取代的或取代的。
具有式(II)的15-PGDH抑制剂的实例包括以下化合物及其药物可接受的盐：
在其他的实施方案中，15-PGDH抑制剂可以包括具有下式(III)或(IV)的化合物及其药物可接受的盐：
其中n为0-2；
X6独立地为N或CRc；
R1,R6,R7和Rc均独立地选自氢,取代的或非取代的C1-C24烷基,C2-C24烯基,C2-C24炔基,C3-C20芳基,杂芳基,包含5-6个环原子的杂环烯基(其中1-3个环原子独立地选自N,NH,N(C1-C6烷基),NC(O)(C1-C6烷基),O和S),C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基,卤素,-Si(C1-C3烷基)3,羟基,硫氢基,C1-C24烷氧基,C2-C24烯氧基,C2-C24炔氧基C5-C20芳氧基,酰基(包括C2-C24烷基羰基(--CO-烷基)和C6-C20芳基羰基(-CO-芳基)),酰氧基(-O-酰基),C2-C24烷氧基羰基(-(CO)-O-烷基),C6-C20芳氧基羰基(-(CO)-O-芳基),C2-C24烷基碳酸(-O-(CO)-O-烷基),C6-C20芳基碳酸(-O-(CO)-O-芳基),羧基(-COOH),羧酸(-COO-),氨基甲酰(-(CO)-NH2),C1-C24烷基-氨基甲酰(-(CO)-NH(C1-C24烷基)),芳基氨基甲酰(-(CO)-NH-芳基),硫代氨基甲酰(-(CS)-NH2),脲基(-NH-(CO)-NH2),氰基(-CN),异氰基(-N+C-),氰氧基(-O-CN),异氰氧基(-O-N+＝C-),异硫代氰氧基(-S-CN),叠氮基(-N＝N+＝N-),甲酰基(--(CO)--H),硫代甲酰基(--(CS)--H),氨基(--NH2),C1-C24烷基氨基,C5-C20芳基氨基,C2-C24烷基氨基(-NH-(CO)-烷基),C6-C20芳基氨基(-NH-(CO)-芳基),亚氨基(-CR＝NH，其中R为氢,C1-C24烷基,C5-C20芳基,C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基等),烷基亚氨基(-CR＝N(烷基)，其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基,芳烷基等),芳基亚氨基(-CR＝N(芳基)，其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基等),硝基(-NO2),亚硝基(-NO),磺基(-SO2-OH),磺酸(-SO2-O-),C1-C24烷基硫基(-S-烷基；还称为”烷基硫代”),芳基硫基(-S-芳基；还称为”芳基硫代”),C1-C24烷基亚磺酰基(-(SO)-烷基),C5-C20芳基亚磺酰基(-(SO)-芳基),C1-C24烷基亚磺酰基(-SO2-烷基),C5-C20芳基亚磺酰基(-SO2-芳基),磺胺(-SO2-NH2,-SO2NY2(其中Y独立地为H,arlyl或烷基),膦酰基(-P(O)(OH)2),磷酰基(-P(O)(O-)2),次膦酸基(-P(O)(O-)),亚磷酸(-PO2),膦基(--PH2),聚烷基醚,磷酸盐,磷酸酯,引入氨基酸或其他部分(预计在生理学pH下携带正电荷或负电荷)的基团,它们的组合，并且其中R6和R7可以连接而形成环或多环，其中所述的环为取代的或非取代的芳基,取代的或非取代的杂芳基,取代的或非取代的环烷基,和取代的或非取代的杂环基；
U1为N,C-R2或C-NR3R4，其中R2选自H,低级烷基基团,O,(CH2)n1OR’(其中n1＝1,2或3),CF3,CH2-CH2X,O-CH2-CH2X,CH2-CH2-CH2X,O-CH2-CH2X,X,(其中X＝H,F,Cl,Br或I),CN,(C＝O)-R’,(C＝O)N(R’)2,O(CO)R’,COOR’(其中R’为H或低级烷基基团),并且其中R1和R2可以连接而形成环或多环，其中R3和R4是相同的或不同的，并且均选自H,低级烷基基团,O,(CH2)n1OR’(其中n1＝1,2或3),CF3,CH2-CH2X,CH2-CH2-CH2X,(其中X＝H,F,Cl,Br或I),CN,(C＝O)-R’,(C＝O)N(R’)2,COOR’(其中R’为H或低级烷基基团),并且R3或R4可以缺省；
Z1为O,S,CRaRb或NRa，其中Ra和Rb独立地为H或C1-8烷基，其为线性的、支化的或环状的，并且其是非取代的或取代的。
在一些实施方案中，R1选自支化的或线性的芳烷基，包括–(CH2)n1CH3(n1＝0-7),其中n2＝0-6，并且X为以下一者：CFyHz(y+z＝3),CClyHz(y+z＝3),OH,OAc,OMe,R71,OR72,CN,N(R73)2,/>
在其他的实施方案中，R6和R7均可以独立地为以下的一者：
R8,R9,R10,R11,R12,R13,R14,R15,R16,R17,R18,R19,R20,R21,R22,R23,R24,R25,R26,R27,R28,R29,R30,R31,R32,R33,R34,R35,R36,R37,R38,R39,R40,R41,R42,R43,R44,R45,R46,R47,R48,R49,R50,R51,R52,R53,R54,R55,R56,R57,R58,R59,R60,R61,R62,R63,R64,R65,R66,R67,R68,R69,R70,R71,R72,R73和R74均是相同的或不同的，并且独立地选自氢,取代的或非取代的C1-C24烷基,C2-C24烯基,C2-C24炔基,C3-C20芳基,包含5-6个环原子的杂环烯基(其中1-3个环原子独立地选自N,NH,N(C1-C6烷基),NC(O)(C1-C6烷基),O和S),包含5-14环原子的杂芳基或杂环基(其中1-6个环原子独立地选自N,NH,N(C1-C3烷基),O和S),C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基,卤素,甲硅烷基,羟基,硫氢基,C1-C24烷氧基,C2-C24烯氧基,C2-C24炔氧基C5-C20芳氧基,酰基(包括C2-C24烷基羰基(--CO-烷基)和C6-C20芳基羰基(-CO-芳基)),酰氧基(-O-酰基),C2-C24烷氧基羰基(-(CO)-O-烷基),C6-C20芳氧基羰基(-(CO)-O-芳基),C2-C24烷基碳酸(-O-(CO)-O-烷基),C6-C20芳基碳酸(-O-(CO)-O-芳基),羧基(-COOH),羧酸(-COO-),氨基甲酰(-(CO)--NH2),C1-C24烷基-氨基甲酰(-(CO)-NH(C1-C24烷基)),芳基氨基甲酰(-(CO)-NH-芳基),硫代氨基甲酰(-(CS)-NH2),脲基(-NH-(CO)-NH2),氰基(-CN),异氰基(-N+C-),氰氧基(-O-CN),异氰氧基(-O-N+＝C-),异硫代氰氧基(-S-CN),叠氮基(-N＝N+＝N-),甲酰基(--(CO)--H),硫代甲酰基(--(CS)--H),氨基(--NH2),C1-C24烷基氨基,C5-C20芳基氨基,C2-C24烷基氨基(-NH-(CO)-烷基),C6-C20芳基氨基(-NH-(CO)-芳基),二氧化硫氨基(-SO2N(R)2，其中R独立地为H,烷基,芳基或杂芳基),亚氨基(-CR＝NH，其中R为氢,C1-C24烷基,C5-C20芳基,C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基等),烷基亚氨基(-CR＝N(烷基)，其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基,芳烷基等),芳基亚氨基(-CR＝N(芳基)，其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基等),硝基(-NO2),亚硝基(-NO),磺基(-SO2-OH),磺酸(-SO2-O-),C1-C24烷基硫基(-S-烷基；还称为"烷基硫代"),芳基硫基(-S-芳基；还称为"芳基硫代"),C1-C24烷基亚磺酰基(-(SO)-烷基),C5-C20芳基亚磺酰基(-(SO)-芳基),C1-C24烷基亚磺酰基(-SO2-烷基),C5-C20芳基亚磺酰基(-SO2-芳基),磺胺(-SO2-NH2,-SO2NY2(其中Y独立地为H,arlyl或烷基),膦酰基(-P(O)(OH)2),磷酰基(-P(O)(O-)2),次膦酸基(-P(O)(O-)),亚磷酸(-PO2),膦基(--PH2),聚烷基醚(-[(CH2)nO]m),磷酸盐,磷酸酯[-OP(O)(OR)2，其中R＝H,甲基或其他烷基],引入氨基酸或其他部分(预计在生理学pH下携带正电荷或负电荷)的基团,它们的组合。
在其他的实施方案中，R6和R7可以独立地为改善水溶性的基团，例如磷酸酯(-OPO3H2),与磷酸酯连接的苯环(-OPO3H2),被一个或多个甲氧基乙氧基基团或吗啉取代的苯环,或者被此类基团取代的芳基或杂芳基。
具有式(III)或(IV)的15-PGDH抑制剂的实例包括以下化合物及其药物可接受的盐：
/>
在其他的实施方案中，15-PGDH抑制剂可以包括具有下式(V)的化合物及其药物可接受的盐：
其中n为0-2；
X6独立地为N或CRc；
R1,R6,R7和Rc均独立地选自氢,取代的或非取代的C1-C24烷基,C2-C24烯基,C2-C24炔基,C3-C20芳基,杂芳基,包含5-6个环原子的杂环烯基(其中1-3个环原子独立地选自N,NH,N(C1-C6烷基),NC(O)(C1-C6烷基),O和S),C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基,卤素,-Si(C1-C3烷基)3,羟基,硫氢基,C1-C24烷氧基,C2-C24烯氧基,C2-C24炔氧基C5-C20芳氧基,酰基(包括C2-C24烷基羰基(--CO-烷基)和C6-C20芳基羰基(-CO-芳基)),酰氧基(-O-酰基),C2-C24烷氧基羰基(-(CO)-O-烷基),C6-C20芳氧基羰基(-(CO)-O-芳基),C2-C24烷基碳酸(-O-(CO)-O-烷基),C6-C20芳基碳酸(-O-(CO)-O-芳基),羧基(-COOH),羧酸(-COO-),氨基甲酰(-(CO)-NH2),C1-C24烷基-氨基甲酰(-(CO)-NH(C1-C24烷基)),芳基氨基甲酰(-(CO)-NH-芳基),硫代氨基甲酰(-(CS)-NH2),脲基(-NH-(CO)-NH2),氰基(-CN),异氰基(-N+C-),氰氧基(-O-CN),异氰氧基(-O-N+＝C-),异硫代氰氧基(-S-CN),叠氮基(-N＝N+＝N-),甲酰基(--(CO)--H),硫代甲酰基(--(CS)--H),氨基(--NH2),C1-C24烷基氨基,C5-C20芳基氨基,C2-C24烷基氨基(-NH-(CO)-烷基),C6-C20芳基氨基(-NH-(CO)-芳基),亚氨基(-CR＝NH，其中R为氢,C1-C24烷基,C5-C20芳基,C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基等),烷基亚氨基(-CR＝N(烷基)，其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基,芳烷基等),芳基亚氨基(-CR＝N(芳基)，其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基等),硝基(-NO2),亚硝基(-NO),磺基(-SO2-OH),磺酸(-SO2-O-),C1-C24烷基硫基(-S-烷基；还称为”烷基硫代”),芳基硫基(-S-芳基；还称为”芳基硫代”),C1-C24烷基亚磺酰基(-(SO)-烷基),C5-C20芳基亚磺酰基(-(SO)-芳基),C1-C24烷基亚磺酰基(-SO2-烷基),C5-C20芳基亚磺酰基(-SO2-芳基),磺胺(-SO2-NH2,-SO2NY2(其中Y独立地为H,arlyl或烷基),膦酰基(-P(O)(OH)2),磷酰基(-P(O)(O-)2),次膦酸基(-P(O)(O-)),亚磷酸(-PO2),膦基(--PH2),聚烷基醚(-[(CH2)nO]m),磷酸盐,磷酸酯,引入氨基酸或其他部分(预计在生理学pH下携带正电荷或负电荷)的基团,它们的组合，并且其中R6和R7可以连接从而形成环或多环，其中所述的环为取代的或非取代的芳基,取代的或非取代的杂芳基,取代的或非取代的环烷基,和取代的或非取代的杂环基；
U1为N,C-R2或C-NR3R4，其中R2选自H,低级烷基基团,O,(CH2)n1OR’(其中n1＝1,2或3),CF3,CH2-CH2X,O-CH2-CH2X,CH2-CH2-CH2X,O-CH2-CH2X,X,(其中X＝H,F,Cl,Br或I),CN,(C＝O)-R’,(C＝O)N(R’)2,O(CO)R’,COOR’(其中R’为H或低级烷基基团),并且其中R1和R2可以连接而形成环或多环，其中R3和R4是相同的或不同的，并且均选自H,低级烷基基团,O,(CH2)n1OR’(其中n1＝1,2或3),CF3,CH2-CH2X,CH2-CH2-CH2X,(其中X＝H,F,Cl,Br或I),CN,(C＝O)-R’,(C＝O)N(R’)2,COOR’(其中R’为H或低级烷基基团),并且R3或R4可以缺省。
在一些实施方案中，R1选自支化的或线性的芳烷基，包括–(CH2)n1CH3(n1＝0-7),其中n2＝0-6，并且X为以下一者：CFyHz(y+z＝3),CClyHz(y+z＝3),OH,OAc,OMe,R71,OR72,CN,N(R73)2,/>
在其他的实施方案中，R6和R7均可以独立地为以下一者及其药物可接受的盐：
R8,R9,R10,R11,R12,R13,R14,R15,R16,R17,R18,R19,R20,R21,R22,R23,R24,R25,R26,R27,R28,R29,R30,R31,R32,R33,R34,R35,R36,R37,R38,R39,R40,R41,R42,R43,R44,R45,R46,R47,R48,R49,R50,R51,R52,R53,R54,R55,R56,R57,R58,R59,R60,R61,R62,R63,R64,R65,R66,R67,R68,R69,R70,R71,R72,R73和R74均是相同的或不同的，并且独立地选自氢,取代的或非取代的C1-C24烷基,C2-C24烯基,C2-C24炔基,C3-C20芳基,包含5-6个环原子的杂环烯基(其中1-3个环原子独立地选自N,NH,N(C1-C6烷基),NC(O)(C1-C6烷基),O和S),包含5-14环原子的杂芳基或杂环基(其中1-6个环原子独立地选自N,NH,N(C1-C3烷基),O和S),C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基,卤素,甲硅烷基,羟基,硫氢基,C1-C24烷氧基,C2-C24烯氧基,C2-C24炔氧基C5-C20芳氧基,酰基(包括C2-C24烷基羰基(--CO-烷基)和C6-C20芳基羰基(-CO-芳基)),酰氧基(-O-酰基),C2-C24烷氧基羰基(-(CO)-O-烷基),C6-C20芳氧基羰基(-(CO)-O-芳基),C2-C24烷基碳酸(-O-(CO)-O-烷基),C6-C20芳基碳酸(-O-(CO)-O-芳基),羧基(-COOH),羧酸(-COO-),氨基甲酰(-(CO)--NH2),C1-C24烷基-氨基甲酰(-(CO)-NH(C1-C24烷基)),芳基氨基甲酰(-(CO)-NH-芳基),硫代氨基甲酰(-(CS)-NH2),脲基(-NH-(CO)-NH2),氰基(-CN),异氰基(-N+C-),氰氧基(-O-CN),异氰氧基(-O-N+＝C-),异硫代氰氧基(-S-CN),叠氮基(-N＝N+＝N-),甲酰基(--(CO)--H),硫代甲酰基(--(CS)--H),氨基(--NH2),C1-C24烷基氨基,C5-C20芳基氨基,C2-C24烷基氨基(-NH-(CO)-烷基),C6-C20芳基氨基(-NH-(CO)-芳基),二氧化硫氨基(-SO2N(R)2，其中R独立地为H,烷基,芳基或杂芳基),亚氨基(-CR＝NH，其中R为氢,C1-C24烷基,C5-C20芳基,C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基等),烷基亚氨基(-CR＝N(烷基)，其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基,芳烷基等),芳基亚氨基(-CR＝N(芳基)，其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基等),硝基(-NO2),亚硝基(-NO),磺基(-SO2-OH),磺酸(-SO2-O-),C1-C24烷基硫基(-S-烷基；还称为"烷基硫代"),芳基硫基(-S-芳基；还称为"芳基硫代"),C1-C24烷基亚磺酰基(-(SO)-烷基),C5-C20芳基亚磺酰基(-(SO)-芳基),C1-C24烷基亚磺酰基(-SO2-烷基),C5-C20芳基亚磺酰基(-SO2-芳基),磺胺(-SO2-NH2,-SO2NY2(其中Y独立地为H,arlyl或烷基),膦酰基(-P(O)(OH)2),磷酰基(-P(O)(O-)2),次膦酸基(-P(O)(O-)),亚磷酸(-PO2),膦基(--PH2),聚烷基醚(-[(CH2)nO]m),磷酸盐,磷酸酯[-OP(O)(OR)2，其中R＝H,甲基或其他烷基],引入氨基酸或其他部分(预计在生理学pH下携带正电荷或负电荷)的基团,它们的组合。
在其他的实施方案中，R6和R7可以独立地为改善水溶性的基团，例如磷酸酯(-OPO3H2),与磷酸酯连接的苯环(-OPO3H2),被一个或多个甲氧基乙氧基基团或吗啉取代的苯环,或者被此类基团取代的芳基或杂芳基。
在其他的实施方案中，15-PGDH抑制剂可以包括具有下式(VI)的化合物及其药物可接受的盐：
其中n＝0-2；
X6为N或CRc；
R1选自支化的或线性的芳烷基，包括–(CH2)n1CH3(n1＝0-7),其中n2＝0-6，并且X为以下一者：CFyHz(y+z＝3),CClyHz(y+z＝3),OH,OAc,OMe,R71,OR72,CN,N(R73)2,
R5选自H,Cl,F,NH2和N(R76)2；
R6和R7均可以独立地为以下的一者：
R8,R9,R10,R11,R12,R13,R14,R15,R16,R17,R18,R19,R20,R21,R22,R23,R24,R25,R26,R27,R28,R29,R30,R31,R32,R33,R34,R35,R36,R37,R38,R39,R40,R41,R42,R43,R44,R45,R46,R47,R48,R49,R50,R51,R52,R53,R54,R55,R56,R57,R58,R59,R60,R61,R62,R63,R64,R65,R66,R67,R68,R69,R70,R71,R72,R73,R74,R76和Rc均是相同的或不同的，并且独立地选自氢,取代的或非取代的C1-C24烷基,C2-C24烯基,C2-C24炔基,C3-C20芳基,包含5-6个环原子的杂环烯基(其中1-3个环原子独立地选自N,NH,N(C1-C6烷基),NC(O)(C1-C6烷基),O和S),包含5-14环原子的杂芳基或杂环基(其中1-6个环原子独立地选自N,NH,N(C1-C3烷基),O和S),C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基,卤素,甲硅烷基,羟基,硫氢基,C1-C24烷氧基,C2-C24烯氧基,C2-C24炔氧基C5-C20芳氧基,酰基(包括C2-C24烷基羰基(--CO-烷基)和C6-C20芳基羰基(-CO-芳基)),酰氧基(-O-酰基),C2-C24烷氧基羰基(-(CO)-O-烷基),C6-C20芳氧基羰基(-(CO)-O-芳基),C2-C24烷基碳酸(-O-(CO)-O-烷基),C6-C20芳基碳酸(-O-(CO)-O-芳基),羧基(-COOH),羧酸(-COO-),氨基甲酰(-(CO)--NH2),C1-C24烷基-氨基甲酰(-(CO)-NH(C1-C24烷基)),芳基氨基甲酰(-(CO)-NH-芳基),硫代氨基甲酰(-(CS)-NH2),脲基(-NH-(CO)-NH2),氰基(-CN),异氰基(-N+C-),氰氧基(-O-CN),异氰氧基(-O-N+＝C-),异硫代氰氧基(-S-CN),叠氮基(-N＝N+＝N-),甲酰基(--(CO)--H),硫代甲酰基(--(CS)--H),氨基(--NH2),C1-C24烷基氨基,C5-C20芳基氨基,C2-C24烷基氨基(-NH-(CO)-烷基),C6-C20芳基氨基(-NH-(CO)-芳基),二氧化硫氨基(-SO2N(R)2，其中R独立地为H,烷基,芳基或杂芳基),亚氨基(-CR＝NH，其中R为氢,C1-C24烷基,C5-C20芳基,C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基等),烷基亚氨基(-CR＝N(烷基)，其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基,芳烷基等),芳基亚氨基(-CR＝N(芳基)，其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基等),硝基(-NO2),亚硝基(-NO),磺基(-SO2-OH),磺酸(-SO2-O-),C1-C24烷基硫基(-S-烷基；还称为"烷基硫代"),芳基硫基(-S-芳基；还称为"芳基硫代"),C1-C24烷基亚磺酰基(-(SO)-烷基),C5-C20芳基亚磺酰基(-(SO)-芳基),C1-C24烷基亚磺酰基(-SO2-烷基),C5-C20芳基亚磺酰基(-SO2-芳基),磺胺(-SO2-NH2,-SO2NY2(其中Y独立地为H,arlyl或烷基),膦酰基(-P(O)(OH)2),磷酰基(-P(O)(O-)2),次膦酸基(-P(O)(O-)),亚磷酸(-PO2),膦基(--PH2),聚烷基醚(-[(CH2)nO]m),磷酸盐,磷酸酯[-OP(O)(OR)2，其中R＝H,甲基或其他烷基],引入氨基酸或其他部分(预计在生理学pH下携带正电荷或负电荷)的基团,它们的组合。
在其他的实施方案中，15-PGDH抑制剂可以包括具有下式(VII)的化合物及其药物可接受的盐：
其中n＝0-2；
X6为N或CRc；
R1选自支化的或线性的芳烷基，包括–(CH2)n1CH3(n1＝0-7),其中n2＝0-6，并且X为以下一者：CFyHz(y+z＝3),CClyHz(y+z＝3),OH,OAc,OMe,R71,OR72,CN,N(R73)2,
R5选自H,Cl,F,NH2和N(R76)2；
R7均可以独立地为以下的一者：
R8,R9,R10,R11,R12,R13,R14,R15,R16,R17,R18,R19,R20,R21,R22,R23,R24,R25,R26,R27,R28,R29,R30,R31,R32,R33,R34,R35,R36,R37,R38,R39,R40,R41,R42,R43,R44,R45,R46,R47,R48,R49,R50,R51,R52,R53,R54,R55,R56,R57,R58,R59,R60,R61,R62,R63,R64,R65,R66,R67,R68,R69,R70,R71,R72,R73,R74,R76和Rc均是相同的或不同的，并且独立地选自氢,取代的或非取代的C1-C24烷基,C2-C24烯基,C2-C24炔基,C3-C20芳基,包含5-6个环原子的杂环烯基(其中1-3个环原子独立地选自N,NH,N(C1-C6烷基),NC(O)(C1-C6烷基),O和S),包含5-14环原子的杂芳基或杂环基(其中1-6个环原子独立地选自N,NH,N(C1-C3烷基),O和S),C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基,卤素,甲硅烷基,羟基,硫氢基,C1-C24烷氧基,C2-C24烯氧基,C2-C24炔氧基C5-C20芳氧基,酰基(包括C2-C24烷基羰基(--CO-烷基)和C6-C20芳基羰基(-CO-芳基)),酰氧基(-O-酰基),C2-C24烷氧基羰基(-(CO)-O-烷基),C6-C20芳氧基羰基(-(CO)-O-芳基),C2-C24烷基碳酸(-O-(CO)-O-烷基),C6-C20芳基碳酸(-O-(CO)-O-芳基),羧基(-COOH),羧酸(-COO-),氨基甲酰(-(CO)--NH2),C1-C24烷基-氨基甲酰(-(CO)-NH(C1-C24烷基)),芳基氨基甲酰(-(CO)-NH-芳基),硫代氨基甲酰(-(CS)-NH2),脲基(-NH-(CO)-NH2),氰基(-CN),异氰基(-N+C-),氰氧基(-O-CN),异氰氧基(-O-N+＝C-),异硫代氰氧基(-S-CN),叠氮基(-N＝N+＝N-),甲酰基(--(CO)--H),硫代甲酰基(--(CS)--H),氨基(--NH2),C1-C24烷基氨基,C5-C20芳基氨基,C2-C24烷基氨基(-NH-(CO)-烷基),C6-C20芳基氨基(-NH-(CO)-芳基),二氧化硫氨基(-SO2N(R)2，其中R独立地为H,烷基,芳基或杂芳基),亚氨基(-CR＝NH，其中R为氢,C1-C24烷基,C5-C20芳基,C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基等),烷基亚氨基(-CR＝N(烷基)，其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基,芳烷基等),芳基亚氨基(-CR＝N(芳基)，其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基等),硝基(-NO2),亚硝基(-NO),磺基(-SO2-OH),磺酸(-SO2-O-),C1-C24烷基硫基(-S-烷基；还称为"烷基硫代"),芳基硫基(-S-芳基；还称为"芳基硫代"),C1-C24烷基亚磺酰基(-(SO)-烷基),C5-C20芳基亚磺酰基(-(SO)-芳基),C1-C24烷基亚磺酰基(-SO2-烷基),C5-C20芳基亚磺酰基(-SO2-芳基),磺胺(-SO2-NH2,-SO2NY2(其中Y独立地为H,arlyl或烷基),膦酰基(-P(O)(OH)2),磷酰基(-P(O)(O-)2),次膦酸基(-P(O)(O-)),亚磷酸(-PO2),膦基(--PH2),聚烷基醚(-[(CH2)nO]m),磷酸盐,磷酸酯[-OP(O)(OR)2，其中R＝H,甲基或其他烷基],引入氨基酸或其他部分(预计在生理学pH下携带正电荷或负电荷)的基团,它们的组合。
具有式(V)、(VI)或(VIII)的化合物的实例选自：
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及其药物可接受的盐。
在某些实施方案中，可以选择具有式(I),(II),(IV),(V),(VI),和(VII)的15-PGDH抑制剂，其可以：ia)在2.5μM浓度下，刺激表达15-PGDH荧光素酶融合物构建体的Vaco503报告细胞系，达到超过70的荧光素酶生产水平(使用一定的规模，在该规模上，值100表示报告生产水平超过基线的2倍)；iia)在2.5μM浓度下，刺激表达15-PGDH荧光素酶融合物构建体的V9m报告细胞系，达到超过75的荧光素酶生产水平；iiia)在7.5μM浓度下，刺激表达15-PGDH荧光素酶融合物构建体的LS174T报告细胞系，达到超过70的荧光素酶生产水平；以及iva)在7.5μM浓度下，不能激活表达TK-海肾荧光素酶报告物的阴性对照V9m细胞系达到超过20的水平；以及va)在IC50低于1μM下抑制重组15-PGDH蛋白质的酶活性。
在其他的实施方案中，15-PGDH抑制剂可以：ib)在2.5μM浓度下，刺激表达15-PGDH荧光素酶融合物构建体的Vaco503报告细胞系，从而增加荧光素酶的生产；iib)在2.5μM浓度下，刺激表达15-PGDH荧光素酶融合物构建体的V9m报告细胞系，从而增加荧光素酶的生产；iiib)在7.5μM浓度下，刺激表达15-PGDH荧光素酶融合物构建体的LS174T报告细胞系，从而增加荧光素酶的生产；ivb)在7.5μM浓度下，不能刺激表达TK-海肾荧光素酶报告物的阴性对照V9m细胞系，达到荧光素酶水平超过背景20％以上；以及vb)在IC50低于1μM下抑制重组15-PGDH蛋白质的酶活性。
在其他的实施方案中，在重组15-PGDH浓度为大约5nM至大约10nM下，在IC50低于1μM下，或者优选地在IC50低于250nM下，或者更优选地在IC50低于50nM下，或者更优选地在IC50低于10nM下，或者更优选地在IC50低于5nM下，15-PGDH抑制剂可以抑制重组15-PGDH的酶活性。
在其他的实施方案中，在使用合适的试剂(例如IL1-β)刺激A459细胞后，15-PGDH抑制剂可以增加PGE-2的细胞水平。
在一些实施方案中，15-PGDH抑制剂可以包括具有下式(VIII)的化合物及其药物可接受的盐：
其中n为0-2；
R1,R6和R7是相同的或不同的，并且均独立地选自氢,取代的或非取代的C1-C24烷基,C2-C24烯基,C2-C24炔基,C3-C20芳基,杂芳基,包含5-6个环原子的杂环烯基(其中1-3个环原子独立地选自N,NH,N(C1-C6烷基),NC(O)(C1-C6烷基),O和S),C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基,卤素,-Si(C1-C3烷基)3,羟基,硫氢基,C1-C24烷氧基,C2-C24烯氧基,C2-C24炔氧基C5-C20芳氧基,酰基(包括C2-C24烷基羰基(--CO-烷基)和C6-C20芳基羰基(-CO-芳基)),酰氧基(-O-酰基),C2-C24烷氧基羰基(-(CO)-O-烷基),C6-C20芳氧基羰基(-(CO)-O-芳基),C2-C24烷基碳酸(-O-(CO)-O-烷基),C6-C20芳基碳酸(-O-(CO)-O-芳基),羧基(-COOH),羧酸(-COO-),氨基甲酰(-(CO)-NH2),C1-C24烷基-氨基甲酰(-(CO)-NH(C1-C24烷基)),芳基氨基甲酰(-(CO)-NH-芳基),硫代氨基甲酰(-(CS)-NH2),脲基(-NH-(CO)-NH2),氰基(-CN),异氰基(-N+C-),氰氧基(-O-CN),异氰氧基(-O-N+＝C-),异硫代氰氧基(-S-CN),叠氮基(-N＝N+＝N-),甲酰基(--(CO)--H),硫代甲酰基(--(CS)--H),氨基(--NH2),C1-C24烷基氨基,C5-C20芳基氨基,C2-C24烷基氨基(-NH-(CO)-烷基),C6-C20芳基氨基(-NH-(CO)-芳基),亚氨基(-CR＝NH，其中R为氢,C1-C24烷基,C5-C20芳基,C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基等),烷基亚氨基(-CR＝N(烷基)，其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基,芳烷基等),芳基亚氨基(-CR＝N(芳基)，其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基等),硝基(-NO2),亚硝基(-NO),磺基(-SO2-OH),磺酸(-SO2-O-),C1-C24烷基硫基(-S-烷基；还称为”烷基硫代”),芳基硫基(-S-芳基；还称为”芳基硫代”),C1-C24烷基亚磺酰基(-(SO)-烷基),C5-C20芳基亚磺酰基(-(SO)-芳基),C1-C24烷基亚磺酰基(-SO2-烷基),C5-C20芳基亚磺酰基(-SO2-芳基),磺胺(-SO2-NH2,-SO2NY2(其中Y独立地为H,arlyl或烷基),膦酰基(-P(O)(OH)2),磷酰基(-P(O)(O-)2),次膦酸基(-P(O)(O-)),亚磷酸(-PO2),膦基(--PH2),聚烷基醚,磷酸盐,磷酸酯,引入氨基酸或其他部分(预计在生理学pH下携带正电荷或负电荷)的基团,它们的组合，并且其中R6和R7可以连接从而形成环或多环，其中所述的环为取代的或非取代的芳基,取代的或非取代的杂芳基,取代的或非取代的环烷基,和取代的或非取代的杂环基。
具有式(VIII)的15-PGDH抑制剂可以如下所示合成：
在上述制备工艺中可以使用任何反应溶剂，只要其不涉及反应即可。例如反应溶剂包括醚，例如二乙醚、四氢呋喃和二氧六环；卤化烃，例如二氯甲烷和氯仿；胺，例如吡啶、哌啶和三乙胺；烷基酮，例如丙酮、甲基乙基酮和甲基异丁基；醇，例如甲醇、乙醇和丙醇；非质子极性溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺,N,N-二甲基乙酰胺,乙腈,二甲基亚砜and六甲基磷酰三胺。在有机合成中常用的非反应性有机溶剂中，优选的溶剂是其中反应中产生的水可以通过Dean-Stark分水器除去的那些。此类溶剂的实例包括但不限于苯、甲苯、二甲苯等。由此获得的反应产物可以分离，并通过冷凝、提取等纯化，其通常是在有机合成领域中通过硅胶柱层析(如果需要)来实施的。具有式III的PGDH抑制剂的单个对映异构体可以使用包含手性固定相的色谱柱通过制备型HPLC分离的。
此外，本申请的实施方案包括上述15-PGDH抑制剂的制备方法的任何修改。在这种关联中，由制备方法的任何步骤中获得的任何中间产物都可以用作其他步骤中的起始材料。此类起始材料可以在某些反应条件下原位形成。反应试剂还可以以它们的盐或光学异构体的形式使用。
根据在15-PGDH抑制剂的制备中使用的取代基的类型以及中间产物和所选的制备方法，新型15-PGDH抑制剂可以为任何可行的异构体形式，例如基本纯的几何(cis或trans)异构体、光学异构体(对映异构体)和外消旋物。
在一些实施方案中，具有式(VIII)的15-PGDH抑制剂可以包括具有下式(IX)的化合物及其药物可接受的盐：
发现具有式(IX)的15-PDGH抑制剂：i)在1nM浓度下，抑制重组15-PGDH；ii)在100nM浓度下，抑制细胞系中的15-PGDH；iii)增加细胞系的PGE2生产；iv)在广泛pH范围的水性溶液中是化学稳定的；v)当与肝细胞提取物温育时是化学稳定的；vi)当与肝细胞系温育时是化学稳定的；vii)当IP注射至小鼠中时，显示253分钟的血浆半衰期；以及viii)当以0.6μmole/每只小鼠和1.2μmole/每只小鼠IP注射小鼠中时，经过24小时显示无即时毒性，并且当以0.3μmole/每只小鼠每日2次在21天内IP注射至小鼠中时，还显示无毒性。
在其他的实施方案中，具有式(IX)的15-PGDH抑制剂可以包括下式(Ixa)的化合物及其药物可接受的盐：
在其他的实施方案中，具有式(IX)的15-PGDH抑制剂可以包括具有下式(Ixb)的化合物及其药物可接受的盐：
在其他的实施方案中，15-PDHG抑制剂可以包括具有式(IX)的15-PDHG抑制剂的(+)或(-)光学异构体。在其他的实施方案中，15-PDHG抑制剂可以包括具有式(IX)的15-PDHG抑制剂的至少一种(+)或(-)光学异构体的混合物。例如15-PGDH抑制剂可以包含以下物质的混合物：低于大约50重量％的具有式(IX)的15-PGDH抑制剂的(-)光学异构体和超过大约50重量％的具有式(IX)的15-PGDH抑制剂的(+)光学异构体，低于大约25重量的具有式(IX)的15-PGDH抑制剂的(-)光学异构体和超过大约75重量％的具有式(IX)的15-PGDH抑制剂的(+)光学异构体，低于大约10重量的具有式(IX)的15-PGDH抑制剂的(-)光学异构体和超过大约90重量％的具有式(IX)的15-PGDH抑制剂的(+)光学异构体，低于大约1重量的具有式(IX)的15-PGDH抑制剂的(-)光学异构体和超过大约99重量％的具有式(IX)的15-PGDH抑制剂的(+)光学异构体，超过大约50重量％的具有式(IX)的15-PGDH抑制剂的(-)光学异构体和低于大约50重量％的具有式(IX)的15-PGDH抑制剂的(+)光学异构体，超过大约75重量％的具有式(IX)的15-PGDH抑制剂的(-)光学异构体和低于大约25重量％的具有式(IX)的15-PGDH抑制剂的(+)光学异构体，超过大约90重量％的具有式(IX)的15-PGDH抑制剂的(-)光学异构体和低于大约10重量％的具有式(IX)的15-PGDH抑制剂的(+)光学异构体，或者超过大约99重量％的具有式(IX)的15-PGDH抑制剂的(-)光学异构体和低于大约1重量％的具有式(IX)的15-PGDH抑制剂的(+)光学异构体。
在另一个实施方案中，15-PDGH抑制剂基本上可以由或者由具有式(IX)的15-PGDH抑制剂的(+)光学异构体组成。在另一个实施方案中，PDGH抑制剂可以基本上由或者由具有式(IX)的15-PGDH抑制剂的(-)光学异构体组成。
在其他的实施方案中，具有式(VIII)的15-PGDH抑制剂可以包括具有下式(X)的化合物及其药物可接受的盐：
有利地，发现具有式(X)的15-PDGH抑制剂：i)在3nM浓度下，抑制重组15-PGDH；ii)在20nM下，增加细胞系的PGE2生产；iii)在广泛pH范围的水性溶液中是化学稳定的；iv)当与小鼠、大鼠和人类肝脏提取物温育时是化学稳定的；v)当IP注射至小鼠中时，显示33分钟的血浆半衰期；viii)当以50mg/kg体重IP注射小鼠中时，经过24小时显示无即时毒性；以及ix)在1mg/mL下在水中可溶解(pH＝3)。
在其他的实施方案中，具有式(X)的15-PGDH抑制剂可以包括具有下式(Xa)的化合物及其药物可接受的盐：
在其他的实施方案中，具有式(X)的15-PGDH抑制剂可以包括具有下式(Xb)的化合物及其药物可接受的盐：
在其他的实施方案中，15-PDHG抑制剂可以包括具有式(X)的15-PDHG抑制剂的(+)或(-)光学异构体。在其他的实施方案中，15-PDHG抑制剂可以包括具有式(X)的15-PDHG抑制剂的至少一种(+)或(-)光学异构体的混合物。例如15-PGDH抑制剂可以包含以下物质的混合物：低于大约50重量％的具有式(X)的15-PGDH抑制剂的(-)光学异构体和超过大约50重量％的具有式(X)的15-PGDH抑制剂的(+)光学异构体，低于大约25重量的具有式(X)的15-PGDH抑制剂的(-)光学异构体和超过大约75重量％的具有式(X)的15-PGDH抑制剂的(+)光学异构体，低于大约10重量的具有式(X)的15-PGDH抑制剂的(-)光学异构体和超过大约90重量％的具有式(X)的15-PGDH抑制剂的(+)光学异构体，低于大约1重量的具有式(X)的15-PGDH抑制剂的(-)光学异构体和超过大约99重量％的具有式(X)的15-PGDH抑制剂的(+)光学异构体，超过大约50重量％的具有式(X)的15-PGDH抑制剂的(-)光学异构体和低于大约50重量％的具有式(X)的15-PGDH抑制剂的(+)光学异构体，超过大约75重量％的具有式(X)的15-PGDH抑制剂的(-)光学异构体和低于大约25重量％的具有式(X)的15-PGDH抑制剂的(+)光学异构体，超过大约90重量％的具有式(X)的15-PGDH抑制剂的(-)光学异构体和低于大约10重量％的具有式(X)的15-PGDH抑制剂的(+)光学异构体，或者超过大约99重量％的具有式(X)的15-PGDH抑制剂的(-)光学异构体和低于大约1重量％的具有式(X)的15-PGDH抑制剂的(+)光学异构体。
在另一个实施方案中，15-PDGH抑制剂基本上可以由或者由具有式(X)的15-PGDH抑制剂的(+)光学异构体组成。在另一个实施方案中，PDGH抑制剂可以基本上由或者由具有式(X)的15-PGDH抑制剂的(-)光学异构体组成。
应该理解的是其他的15-PGDH抑制剂可以用于本发明所述的方法中。这些其他的15-PGDH抑制剂可以包括已知的15-PGDH抑制剂，例如包括式(I)和(II)所示的四唑化合物，式(I)所示的2-亚烷基氨基阳极乙酰胺化合物，式(VI)和(VII)所示的杂环化合物，以及在美国专利申请公开No.2006/0034786和美国专利No.7,705,041中所述的式(III)所示的吡唑化合物；在美国专利申请公开No.2007/0071699中所述的式(I)所示的苄亚甲基-1,3-噻唑烷化合物；在美国专利申请公开No.2007/0078175中所述的苯基呋喃基甲基噻唑烷-2,4-二酮和苯基噻吩基甲基噻唑烷-2,4-二酮化合物；在美国专利申请公开No.2011/0269954中所述的噻唑烷二酮衍生物；在美国专利No.7,294,641中所述的苯基呋喃,苯基噻吩,或苯基吡咯化合物；在美国专利No.4,725,676中所述的5-(3,5-二取代的苯基偶氮)-2-羟基苯-乙酸及其盐和内酯，和在美国专利No.4,889,846中所述的偶氮化合物。
本发明所述的15-PGDH抑制剂可以根据待治疗的病理学或美容状况或紊乱而在药物组合物或美容组合物中提供。包含本发明所述的15-PGDH抑制剂作为活性组分的药物组合物可以通过将衍生物与药物可接受的载体(多种)或赋形剂(多种)混合，或者根据传统方法使用稀释剂稀释15-PGDH抑制剂来制造。药物组合物可以进一步包含填料、抗粘合剂、润滑剂、润湿剂、风味剂、乳化剂、防腐剂等。药物组合物可以根据本领域那些技术人员已知的方法配制成合适的配制物，使得其可以在给予哺乳动物之后提供即刻的、受控的或持续释放的15-PGDH抑制剂。
在一些实施方案中，药物组合物可以配制成肠胃外或口服形式。用于口服给予的固体剂型可以通过将赋形剂(如果需要)连同粘结剂、崩解剂、润滑剂、着色剂和/或风味剂一同加入15-PGDH抑制剂中并将所得的混合物形成片剂、糖包衣丸剂、颗粒、粉末或胶囊形式来制造。可以加入组合物中的添加剂可以为本领域普通的添加剂。例如赋形剂的实例包括乳糖,蔗糖,氯化钠,葡萄糖,淀粉,碳酸钙,高岭土,微晶纤维素,硅酸盐等。示例性粘结剂包括水,乙醇,丙醇,甜的糖浆,蔗糖溶液,淀粉溶液,凝胶溶液,羧甲基纤维素,羟丙基纤维素,羟丙基淀粉,甲基纤维素,乙基纤维素,虫漆,膦酸钙和吡咯烷酮。崩解剂的实例包括干淀粉,海藻酸钠,琼脂粉,碳酸氢钠,碳酸钙,月桂基硫酸钠,硬脂酸单甘酯和乳糖。此外，纯的滑石,硬脂酸盐,硼酸钠和聚乙二醇可以用作润滑剂；并且蔗糖,苦橙皮,柠檬酸,酒石酸可以用作风味剂。在一些实施方案中，药物组合物可以制成通过吸入给予的喷雾剂配制物(例如它们可以为雾状)。
本发明所述的15-PGDH抑制剂可以与风味剂、缓冲剂、稳定剂等结合，并根据传统方法引入至口服液体剂型中，例如溶液、糖浆或酏剂。缓冲剂的一个实例可以为柠檬酸钠。稳定剂的实例包括黄芪胶,阿拉伯树胶和凝胶。
在一些实施方案中，本发明所述的15-PGDH抑制剂可以通过向其中加入pH调节剂、缓冲剂、稳定剂、弛缓药、局部麻醉剂而被引入至注射剂型中，例如用于皮下、肌肉内或静脉内途径。pH调节剂和缓冲剂的实例包括柠檬酸钠、乙酸钠和磷酸钠。稳定剂的实例包括焦亚硫酸钠、EDTA、巯基乙酸和硫代乳酸。局部麻醉剂可以为普鲁卡因HCl、利多卡因HCl等。弛缓药可以为氯化钠、葡萄糖等。
在其他的实施方案中，本文所述的15-PGDH抑制剂可以根据传统方法通过向其中加入本领域已知的药物可接受的载体(如果需要)(例如聚乙二醇,羊毛脂,可可油脂或脂肪酸甘油酯)连同表面活性剂(例如Tween)一起引入至栓剂中。
药物组合物可以配制成上文所讨论的多种剂型，然后通过多种途径给予，包括口服、吸入、经皮、皮下、静脉内或肌肉内途径。剂量可以为药物或治疗有效量。
在不同的实施方案中，15-PGDH抑制剂的治疗有效量可以以变化量存在。例如在一些实施方案中，15-PGDH抑制剂的治疗有效量可以为大约10-1000mg范围的量(例如大约20mg-1,000mg,30mg-1,000mg,40mg-1,000mg,50mg-1,000mg,60mg-1,000mg,70mg-1,000mg,80mg-1,000mg,90mg-1,000mg,大约10-900mg,10-800mg,10-700mg,10-600mg,10-500mg,100-1000mg,100-900mg,100-800mg,100-700mg,100-600mg,100-500mg,100-400mg,100-300mg,200-1000mg,200-900mg,200-800mg,200-700mg,200-600mg,200-500mg,200-400mg,300-1000mg,300-900mg,300-800mg,300-700mg,300-600mg,300-500mg,400mg-1,000mg,500mg-1,000mg,100mg-900mg,200mg-800mg,300mg-700mg,400mg-700mg和500mg-600mg)。在一些实施方案中，15-PGDH抑制剂以或者超过大约10mg,50mg,100mg,150mg,200mg,250mg,300mg,350mg,400mg,450mg,500mg,550mg,600mg,650mg,700mg,750mg,800mg的量存在。在一些实施方案中，15-PGDH抑制剂以或者低于大约1000mg,950mg,900mg,850mg,800mg,750mg,700mg,650mg,600mg,550mg,500mg,450mg,400mg,350mg,300mg,250mg,200mg,150mg或100mg的量存在。
在其他的实施方案中，治疗有效剂量可以为例如大约0.001mg/kg重量至500mg/kg重量，例如大约0.001mg/kg重量至400mg/kg重量,大约0.001mg/kg重量至300mg/kg重量,大约0.001mg/kg重量至200mg/kg重量,大约0.001mg/kg重量至100mg/kg重量,大约0.001mg/kg重量至90mg/kg重量,大约0.001mg/kg重量至80mg/kg重量,大约0.001mg/kg重量至70mg/kg重量,大约0.001mg/kg重量至60mg/kg重量,大约0.001mg/kg重量至50mg/kg重量,大约0.001mg/kg重量至40mg/kg重量,大约0.001mg/kg重量至30mg/kg重量,大约0.001mg/kg重量至25mg/kg重量,大约0.001mg/kg重量至20mg/kg重量,大约0.001mg/kg重量至15mg/kg重量,大约0.001mg/kg重量至10mg/kg重量。
在其他的实施方案中，治疗有效剂量可以为例如大约0.0001mg/kg重量至0.1mg/kg重量，例如大约0.0001mg/kg重量至0.09mg/kg重量,大约0.0001mg/kg重量至0.08mg/kg重量,大约0.0001mg/kg重量至0.07mg/kg重量,大约0.0001mg/kg重量至0.06mg/kg重量,大约0.0001mg/kg重量至0.05mg/kg重量,大约0.0001mg/kg重量至大约0.04mg/kg重量,大约0.0001mg/kg重量至0.03mg/kg重量,大约0.0001mg/kg重量至0.02mg/kg重量,大约0.0001mg/kg重量至0.019mg/kg重量,大约0.0001mg/kg重量至0.018mg/kg重量,大约0.0001mg/kg重量至0.017mg/kg重量,大约0.0001mg/kg重量至0.016mg/kg重量,大约0.0001mg/kg重量至0.015mg/kg重量,大约0.0001mg/kg重量至0.014mg/kg重量,大约0.0001mg/kg重量至0.013mg/kg重量,大约0.0001mg/kg重量至0.012mg/kg重量,大约0.0001mg/kg重量至0.011mg/kg重量,大约0.0001mg/kg重量至0.01mg/kg重量,大约0.0001mg/kg重量至0.009mg/kg重量,大约0.0001mg/kg重量至0.008mg/kg重量,大约0.0001mg/kg重量至0.007mg/kg重量,大约0.0001mg/kg重量至0.006mg/kg重量,大约0.0001mg/kg重量至0.005mg/kg重量,大约0.0001mg/kg重量至0.004mg/kg重量,大约0.0001mg/kg重量至0.003mg/kg重量,大约0.0001mg/kg重量至0.002mg/kg重量。在一些实施方案中，治疗有效剂量可以为0.0001mg/kg重量,0.0002mg/kg重量,0.0003mg/kg重量,0.0004mg/kg重量,0.0005mg/kg重量,0.0006mg/kg重量,0.0007mg/kg重量,0.0008mg/kg重量,0.0009mg/kg重量,0.001mg/kg重量,0.002mg/kg重量,0.003mg/kg重量,0.004mg/kg重量,0.005mg/kg重量,0.006mg/kg重量,0.007mg/kg重量,0.008mg/kg重量,0.009mg/kg重量,0.01mg/kg重量,0.02mg/kg重量,0.03mg/kg重量,0.04mg/kg重量,0.05mg/kg重量,0.06mg/kg重量,0.07mg/kg重量,0.08mg/kg重量,0.09mg/kg重量或0.1mg/kg重量。用于特定个体的有效剂量可以根据个体需要在一段时间内改变(例如增加或减少)。
在一些实施方案中，治疗有效剂量可以为10μg/kg/天,50μg/kg/天,100μg/kg/天,250μg/kg/天,500μg/kg/天,1000μg/kg/天或更高的剂量。在多种实施方案中，15-PGDH抑制剂或其药用盐的量足以提供给患者0.01μg/kg至10μg/kg；0.1μg/kg至5μg/kg；0.1μg/kg至1000μg/kg；0.1μg/kg至900μg/kg；0.1μg/kg至900μg/kg；0.1μg/kg至800μg/kg；0.1μg/kg至700μg/kg；0.1μg/kg至600μg/kg；0.1μg/kg至500μg/kg；or 0.1μg/kg至400μg/kg的剂量。
根据本发明给予的特定剂量或量可以根据例如所需结果的本性和/或程度、给予途径和/或定时的具体情况、和/或一种或多种特征(例如体重、年龄、个人经历、遗传特征、生活方式参数、心脏缺陷严重性和/或心脏缺陷风险的水平等、或它们的组合)而给予。该剂量或量可以通过本领域那些普通技术人员测定。在一些实施方案中，根据标准的临床技术测定合适的剂量或量。例如在一些实施方案中，合适的剂量或量为足以将疾病严重性指数得分降低1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,25,30,35,40,45,50,55,60,65,70,75,80,85,90,95,100％或更高的剂量或量。例如在一些实施方案中，合适的剂量或量为足以将疾病严重性指数得分降低1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,25,30,35,40,45,50,55,60,65,70,75,80,85,90,95,100％的剂量或量。备选地或此外，在一些实施方案中，通过使用一种或多种体外或体内测试来测定合适的剂量或量，从而帮助鉴定待给予的合适的或最佳的剂量范围或量。
多种实施方案可以包括不同的服药方案。在一些实施方案中，15-PGDH抑制剂可以通过连续输注的方式给予。在一些实施方案中，连续输注为静脉内输注。在其他的实施方案中，连续的输注为皮下输注。备选地或此外，在一些实施方案中，15-PGDH抑制剂可以两个月一次、每月、每月两次、每三周一次、每两周一次、每周、每周两次、每周三次、每天、每天两次或另外临床需要的服药时间表给予。用于单一受试对象的服药方案不必为固定的间隔，但是可以根据受试对象的需要在一段时间内改变。
对于局部应用而言，组合物可以以水性、醇、含醇水溶液或油性溶液或悬液形式、或者以洗剂或血清型分散剂、乳液(其具有液体或半液体一致性，或者是膏体，是通过将脂肪相分散于水相(O/W)中、反之亦然(W/O)或者分散于多种乳液中而获得的)、待原样使用的或被引入至生理学可接受的介质中的自由粉末或压实粉末、其他的微囊或微颗粒、或者离子和/或阴离子类型的囊泡分散液形式给予。因此，其可以为药膏,酊剂,乳液,乳霜,油膏,粉末,贴剂,浸垫,溶液,乳液或囊泡分散液,洗剂,水性或非水性凝胶,喷雾,悬液,洗剂,喷雾剂或泡沫形式。其可以是无水的或水性的。其还可以包括构成肥皂或清洁块的固体配制物。
包含本发明所述的15-PGDH抑制剂的药物和/或美容组合物可以额外含有例如选自以下的至少一种化合物：前列腺素，特别是前列腺素PGE1,PGE2,它们的盐,它们的酯,它们的类似物和它们的衍生物，尤其是在WO 98/33497,WO 95/11003,JP 97-100091,JP 96-134242中描述的那些，特别是前列腺素受体激动剂。其可以特别包含至少一种化合物，例如前列腺素F2α受体的激动剂(酸性水或前体形式，特别是酯形式)，例如拉坦前列素,氟前列醇,氯前列醇,比马前列素,乌诺前列酮；前列腺素E2受体的激动剂(以及它们的前体，特别是酯，例如曲伏前列素)，例如17-苯基PGE2,维前列醇,布他前列素,迷索前列醇,硫前列酮,16,16-二甲基PGE2,11-脱氧PGE1,1-脱氧PGE1；前列腺环素(IP)受体的激动剂及其前体，特别是酯，例如西卡前列素,伊洛前列素,isocarbacycline,贝前列素合成制剂,eprostenol,曲前列环素；前列腺素D2受体的激动剂及其前体，特别是酯，例如BW245C((4S)-(3-[(3R,S)-3-环己基-3-异丙基]-2,5-二氧)-4-咪唑烷庚-酸),BW246C((4R)-(3-[(3R,S)-3-环己基-3-异丙基]-2,5-二氧)-4-咪唑烷庚-酸)；凝血恶烷A2(TP)受体的激动剂及其前体，特别是酯，例如I-BOP([1S-[1a,2a(Z),3b(1E,3S),4a]]-7-[3-[3-羟基-4-[4-(碘代苯氧基)-1-丁烯基]-7-氧杂双环-[2.2.1]庚-2-基]-5-庚烯酸)。
有利地，组合物可以包含至少一种上文定义的15-PGDH抑制剂，以及至少一种前列腺素或一种前列腺素衍生物，例如系列2的前列腺素，特别包括生理盐水形式的或前体形式的PGF2α和PGE2，特别是酯(例如异丙基酯)，它们的衍生物，例如16,16-二甲基PGE2,17-苯基PGE2和16,16-二甲基PGF2α17-苯基PGF2α；系列1的前列腺素，例如生理盐水形式的或酯形式的11-脱氧前列腺素E1,1-脱氧前列腺素E1，它们的类似物，特别是拉坦前列素,曲伏前列素,氟前列醇,乌诺前列酮,比马前列素,氯前列醇,维前列醇,布他前列素,迷索前列醇，它们的盐或它们的酯。
本发明进一步通过以下实施例来说明，这些实施例无意于限定权利要求书的范围。
实施例
实施例1
以下实施例描述了SW033291及其类似物的合成，并提供了所述的结构的质谱和NMR构造。
使用Azam所述的过程，通过醇醛缩合，由安息香醛和1-(苯硫-2-基)乙酮制备3-苯基-1-(苯硫-2-基)丙-2-烯-1-酮(Parveen,H.；Iqbal,P.F.；Azam,A.Synth.Commu.,2008,38,3973)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88–7.80(m,2H),7.67(dd,J＝4.9,1.1Hz,1H),7.66–7.59(m,2H),7.47–7.34(m,4H),7.18(dd,J＝5.0,3.8Hz,1H).ESI-MS(m/z):215[M+H]+。
4-苯基-6-(苯硫-2-基)-2-硫代-1,2-二氢吡啶-3-腈。向3-苯基-1-(苯硫-2-基)丙-2-烯-1-酮(2.34mmol,500mg)和氰基硫代乙酰胺(7.0mmol,717mg,3.0当量)在乙醇(7mL)中形成的溶液中，加入几滴哌啶。使反应物回流3h。收集形成的固体，并由乙酸再结晶，从而以46％分离的产率给予所设计的产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17(d,J＝3.8Hz,1H),7.96(d,J＝5.0Hz,1H),7.74–7.62(m,2H),7.54(dd,J＝5.1,2.0Hz,3H),7.31–7.19(m,1H),7.01(s,1H).ESI-MS(m/z):295[M+H]+。
将2-(((丁基硫代)甲基)亚磺酰基)-4-苯基-6-(苯硫-2-基)烟腈。乙酸(900μL)和过氧化氢(0.57mmol,1.5当量,在水中形成30％溶液)加入至2-(((丁基硫代)甲基)亚磺酰基)-4-苯基-6-(苯硫-2-基)烟腈(0.38mmol,150mg)在氯仿(900μL)中形成的溶液中。将反应混合物在32℃下搅拌45min。然后，使用EtOAc稀释反应物，并使用饱和的NaHCO3溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并在减压下浓缩，从而给出153mg所设计的产物(98％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(dd,J＝3.8,1.1Hz,1H),7.66–7.57(m,2H),7.58–7.51(m,4H),7.47(s,1H),7.16(dd,J＝5.0,3.8Hz,1H),4.74(d,J＝13.0Hz,1H),4.41(d,J＝13.0Hz,1H),2.97(dt,J＝13.0,8.2Hz,1H),2.81(dt,J＝12.9,7.3Hz,1H),1.94–1.76(m,2H),1.53–1.38(m,2H),0.94(t,J＝7.4Hz,3H).ESI-MS(m/z):413[M+H]+。
使用Kalugin所述的过程制备SW033291 2-(丁基亚磺酰基)-4-苯基-6-(苯硫-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺(Kalugin V.E.Russian.Chem.Bull.,Int.Ed.,2006,55,529)。向4-(((丁基硫代)甲基)亚磺酰基)-2,6-二苯基嘧啶-5-腈(0.53mmol,220mg)在DMF(0.25M)/EtOH(0.5M)中形成的溶液中加入KOH(0.32mmol,18mg,0.6当量,在水中0.1M)。将反应混合物在35℃下搅拌40min。一旦完成，便使用EtOAc稀释反应物，并使用10％当量的乙酸溶液洗涤，分离有机相，使用EtOAc将水性层洗涤2次，在硫酸镁上干燥，过滤并在减压下浓缩，从而给出211mg SW033291 2-(丁基亚磺酰基)-4-苯基-6-(苯硫-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺(96％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67–7.60(m,1H),7.57–7.35(m,7H),7.10(dd,J＝5.0,3.7Hz,1H),4.54(s,2H),3.26(ddd,J＝12.8,9.1,6.0Hz,1H),3.09(ddd,J＝12.8,9.1,6.6Hz,1H),1.83–1.61(m,2H),1.53–1.38(m,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):413[M+H]+。
使用类似物SW033291的制备中所述的合成过程，以56％分离产率制备SW2084374-苯基-2-(丙基亚磺酰基)-6-(苯硫-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(dd,J＝3.8,1.1Hz,1H),7.61-7.49(m,4H),7.49-7.41(m,3H),7.12(dd,J＝5.0,3.7Hz,1H),3.28(ddd,J＝12.7,8.4,6.3Hz,1H),3.07(ddd,J＝12.7,8.6,7.0Hz,1H),1.91-1.65(m,2H),1.08(t,J＝7.4Hz,3H).APCI-MS(m/z):399[M+H]+。
使用类似物SW033291的制备所述的合成过程，以48％分离产率制备SW208438 2-(异丙基亚磺酰基)-4-苯基-6-(苯硫-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(dd,J＝3.7,1.1Hz,1H),7.58-7.47(m,5H),7.47-7.39(m,2H),7.10(dd,J＝5.0,3.7Hz,1H),4.59(s,2H),3.38(p,J＝6.8Hz,1H),1.43(d,J＝6.9Hz,3H),1.25(d,J＝6.8Hz,3H).ESI-MS(m/z):399[M+H]+。
使用类似物SW033291的制备所述的合成过程制备SW208488 2-(丁基亚磺酰基)-4-甲基-6-(苯硫-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(dd,J＝3.7,1.2Hz,1H),7.39(dd,J＝5.0,1.1Hz,1H),7.25-7.23(m,1H),7.06(dd,J＝5.0,3.7Hz,1H),5.02(s,2H),3.25(ddd,J＝12.7,9.1,6.0Hz,1H),3.08(ddd,J＝12.8,9.2,6.4Hz,1H),2.74(s,3H),1.82-1.58(m,2H),1.56-1.38(m,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):351[M+H]+。
使用类似物SW033291的制备所述的合成过程制备SW208496 2-(丁基亚磺酰基)-6-(恶唑-2-基)-4-苯基噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(s,1H),7.84(d,J＝0.8Hz,1H),7.58-7.41(m,5H),7.33(d,J＝0.8Hz,1H),4.65(s,2H),3.30(ddd,J＝12.9,8.8,6.2Hz,1H),3.10(ddd,J＝12.8,8.9,6.9Hz,1H),1.86-1.64(m,2H),1.42–1.54(m,2H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H).ESI-MS(m/z):398.1[M+H]+。
使用类似物SW208065的制备所述的合成过程制备SW208436 6-(丁基亚磺酰基)-4-苯基-2-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(dd,J＝3.1,1H),7.75-7.66(m,2H),7.75-7.66(m,3H),7.55(dd,J＝3.1,1H),4.87(s,2H),3.30(ddd,J＝12.8,8.4,6.3Hz,1H),3.12(ddd,J＝12.8,8.6,6.9Hz,1H),1.85-1.65(m,2H),1.55–1.40(m,2H),0.95(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):415.1[M+H]+。/>
SW208432 2-(丁基亚磺酰基)-6-苯基噻吩并[2,3-b]吡啶。将乙酸(90μL)和过氧化氢(0.06mmol,1.5当量,在水中的30％溶液)加入2-(丁基硫代)-6-苯基噻吩并[2,3-b]吡啶(0.04mmol,12mg)在氯仿(90μL)中形成的溶液中。将反应混合物在32℃下搅拌1h。然后使用EtOAc稀释反应物，并使用饱和的NaHCO3溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩，从而以76％分离产率给出所设计的产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(d,J＝8.4,1H),8.08(d,J＝8.2,2H),7.82(d,J＝8.4,1H),7.58–7.36(m,4H),3.30-2.73(m,2H),1.90-1.62(m,2H),1.55-1.41(m,2H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):316.1[M+H]+。SW208434。将乙酸(200μL)和过氧化氢(0.15mmol,在水中的30％溶液)加入2-(丁基硫代)-6-苯基噻吩并[2,3-b]吡啶(0.09mmol,27mg)在氯仿(200μL)中形成的溶液中。将反应混合物在100℃下搅拌30min。然后使用EtOAc稀释反应物，并使用饱和的NaHCO3溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并在减压下浓缩，从而以81％分离产率给出所设计的产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(d,J＝8.5Hz,1H),8.09(dd,J＝8.2,1.6Hz,2H),7.89(d,J＝2.1Hz,1H),7.59-7.39(m,4H),3.39-3.10(m,2H),1.92-1.68(m,2H),1.54-1.27(m,2H),0.91(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):332.1[M+H]+。
SW208430 2-(丁基硫代)-6-苯基噻吩并[2,3-b]吡啶。将苯基硼酸(0.39mmol,2.0当量),2-(丁基硫代)-6-氯代噻吩并[2,3-b]吡啶(50mg,0.195mmol,1.0当量),碳酸铯(0.39mmol,2.0当量),PdCl2dppf(10mol％),氯化铜(0.195mmol,1.0当量)在DMF中在100℃下加热12h。在冷却至r.t.后，使用EtOAc稀释反应混合物并使用水、接着使用生理盐水洗涤。将有机层在硫酸镁上干燥，并在减压下除去溶剂。通过快速色谱法(己烷/EtOAc:8/2)纯化粗产物，从而以32％产率提供所设计的产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09-8.00(m,2H),7.93(d,J＝8.3Hz,1H),7.69(d,J＝8.3Hz,1H),7.52-7.34(m,4H),2.99(t,J＝7.9Hz,2H),1.77-1.63(m,2H),1.53-1.38(m,2H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):300.1[M+H]+。
2-(丁基硫代)-6-氯代噻吩并[2,3-b]吡啶。在-78℃下，向2-溴代-6-氯代噻吩并[2,3-b]吡啶(40mg,0.16mmol)在THF(2mL)中形成的溶液中加入n-BuLi(0.32mmol,2.0当量；在己烷中的1.6M溶液)。将萃取的混合物搅拌5min，然后加入1,2-二丁基二硫烷(0.48mmol,85.4mg)。将反应混合物在-78℃再搅拌1h，使用水猝灭并使用EtOAc稀释。分离有机层，在MgSO4上干燥，并浓缩，从而给出粗产物，通过快速柱色谱法(95/5己烷/EtOAc)纯化该粗产物，从而以91％分离产率给出所设计的产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝8.3Hz,1H),7.24(d,J＝8.3Hz,1H),7.13(s,1H),3.01-2.89(m,2H),1.74-1.59(m,2H),1.52-1.36(m,2H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H).ESI-MS(m/z):258.0[M+H]+。
根据Nardine所述的过程以53％产率制备2-(丁基硫代)-6-氯代-3-硝基噻吩并[2,3-b]吡啶(Meth-Cohn,O.；Narine,B.Tetrahedon Lett..1978,23,2045.)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(d,J＝8.6Hz,1H),7.45(d,J＝8.6Hz,1H),3.15(t,J＝7.4Hz,2H),1.95-1.73(m,2H),1.68-1.41(m,2H),0.99(t,J＝7.4Hz,3H).ESI-MS(m/z):303.0[M+H]+。
SW208435 2-(丁基硫代)-6-苯基噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺。将苯基硼酸(37mg,0.30mmol,2.0当量),2-(丁基硫代)-6-氯代-3-硝基噻吩并[2,3-b]吡啶(46mg,0.15mmol,1.0当量),碳酸铯(0.30mmol,2.0当量),PdCl2dppf(10mol％),氯化铜(0.15mmol,15mg,1.0当量)在DMF中在100℃下加热12h。在冷却至r.t.后，使用EtOAc稀释反应混合物，并使用水、接着使用生理盐水洗涤。将有机层在硫酸镁上干燥，并在减压下除去溶剂。通过制备型TLC(AcOEt/己烷:2/8)纯化粗产物，从而提供2-(丁基硫代)-3-硝基-6-苯基噻吩并[2,3-b]吡啶。ESI-MS(m/z):345.1[M+H]+。将2-(丁基硫代)-3-硝基-6-苯基噻吩并[2,3-b]吡啶(0.017mmol,6mg)溶解于乙酸(0.12mL)和浓盐酸(1滴)的混合溶剂中。在0℃下加入锌(13mg)。在将混合物搅拌30分钟后，过滤反应混合物，并使用NaHCO3水性溶液中和滤液，再使用DCM萃取。使用水、接着使用饱和的氯化钠水性溶液洗涤有机层，并在硫酸钠上干燥。随后，蒸发溶剂从而获得所设计的产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65-7.54(m,3H),7.50-7.40(m,2H),7.35-7.28(m,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,1H),3.35-3.18(m,2H),1.80-1.65(m,2H),1.54-1.38(m,2H),0.95(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):315.1[M+H]+。
根据Nardine所述的过程制备2-溴代-6-氯代噻吩并[2,3-b]吡啶。1 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.28(s,1H),7.27(d,J＝8.4Hz,1H).ESI-MS(m/z):249[M+H]+。
3-硝基-6-(苯硫-2-基)吡啶-2-胺。将处于DMF中的噻吩硼酸(742mg,5.8mmol,2.0当量),6-氯代-3-硝基吡啶-2-胺(500mg,2.9mmol,1.0当量),碳酸铯(5.8mmol,2.0当量),PdCl2dppf(10mol％),氯化铜(2.9mmol,1.0当量)在100℃下加热12h。在冷却至r.t.后，使用EtOAc稀释反应混合物，并使用水、接着使用生理盐水洗涤。将有机层在硫酸镁上干燥，并在减压下除去溶剂。通过柱色谱法(己烷/EtOAc:8/2)纯化粗产物，从而以64％产率提供3-硝基-6-(苯硫-2-基)吡啶-2-胺。1H NMR(400MHzCDCl3)δ8.42(d,J＝8.7Hz,1H),7.70(dd,J＝3.8,1.1Hz,1H),7.54(dd,J＝5.0,1.1Hz,1H),7.15(dd,J＝5.0,3.8Hz,1H),7.09(d,J＝8.7Hz,1H).ESI-MS(m/z):222[M+H]+。
6-(苯硫-2-基)吡啶-2,3-二胺。将起始材料3-硝基-6-(苯硫-2-基)吡啶-2-胺(1.20mmol,265.4mg)溶解于5:1丙酮/水混合物中。将锌(12.0mmol,784mg,10eq)和氯化铵(18mmol,962.5mg,15eq)加入至溶液中，将其在室温下搅拌1小时。然后，通过硅藻土垫过滤溶液，并使用乙酸乙酯洗涤。使用生理盐水将滤液洗涤2次，然后使用EtOAc反萃取水层。将合并的有机层在硫酸镁上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法进一步纯化，给出118.2mg 6-(苯硫-2-基)吡啶-2,3-二胺(52％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.34(dd,J＝3.6,1.1Hz,1H),7.25(dd,J＝5.1,1.1Hz,1H),7.00(dd,J＝5.1,3.6Hz,1H),6.96–6.86(m,2H),4.85(s,4H).ESI-MS(m/z):192[M+H]+。
/>
5-(苯硫-2-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-硫酮。将硫脲(16.97mmol,223.0mg,5eq)加入至6-(苯硫-2-基)吡啶-2,3-二胺中。将溶液在170℃下加热2小时。在室温下加入乙醇，产生固体，经过滤得到112.5mg 5-(苯硫-2-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-硫酮(82％)。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ7.69(dd,J＝3.7,1.2Hz,1H),7.66(d,J＝8.3Hz,1H),7.56(dd,J＝5.1,1.1Hz,1H),7.47(d,J＝8.2Hz,1H),7.15–7.09(m,1H).ESI-MS(m/z):235[M+2H]+。
SW208494 2-(丁基硫代)-5-(苯硫-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶。将5-(苯硫-2-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-硫酮(0.39mmol,92mg),碳酸钾(0.45mmol,61.9mg,1.1eq),1-溴丁烷(0.39mmol,42.8μL,1eq),18-Crown-6(0.039mmol,10.5mg,0.1eq)和DMF(2.67mL)的混合物在80℃下加热3小时。然后使用EtOAc稀释该溶液，并用水洗涤。将有机层在硫酸镁上干燥，过滤并在减压下浓缩，得到74.4mg SW208494 2-(丁基硫代)-5-(苯硫-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(65％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95–7.83(m,1H),7.61–7.53(m,2H),7.36(d,J＝5.1,1H),7.16–7.06(m,1H),3.28(t,J＝7.3Hz,2H),1.76–1.62(m,2H),1.48–1.32(m,2H),0.90(t,J＝7.4Hz,3H).ESI-MS(m/z):290[M+H]+。
SW208495. 2-(丁基亚磺酰基)-5-(苯硫-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶。将氯仿(450μL),乙酸(450μL)和过氧化氢(0.376mmol,2.0eq,40μL)加入至SW208494 2-(丁基硫代)-5-(苯硫-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶中，并在45℃下加热2.5小时。然后使用EtOAc稀释溶液，并使用10％乙酸洗涤。分离有机层，在硫酸镁上干燥，过滤、浓缩并纯化，得到16.8mg SW208495。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(d,J＝8.5Hz,1H),7.83–7.67(m,1H),7.68–7.60(m,1H),7.41(d,J＝5.3Hz,1H),7.20–7.05(m,1H),3.44–3.17(m,2H),1.89–1.58(m,2H),1.59–1.40(m,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):306[M+H]+。
SW208662. 6-(丁基亚磺酰基)-2-苯基-4-(哌啶-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶。将乙酸(50μl)和过氧化氢(5.0μl,在水中的30％溶液)加入至2-(丁基硫代)-6-苯基-4-(哌啶-1-基)噻吩并[2,3-b]嘧啶(10mg,0.026mmol)在氯仿(50μl)中形成的溶液中。将反应混合物在32℃下搅拌45min。一旦完成，便使用EtOAc稀释反应物，并使用饱和的NaHCO3溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并在减压下浓缩，得到所设计的产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54–8.34(m,2H),7.73(s,1H),7.55–7.36(m,3H),4.09–3.86(m,4H),3.24–2.94(m,2H),1.97–1.36(m,10H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):400.1[M+H]+。
2-(丁基硫代)-6-苯基-4-(哌啶-1-基)噻吩并[2,3-b]嘧啶。将2-(丁基硫代)-6-氯代-4-(哌啶-1-基)噻吩并[2,3-b]嘧啶(52mg,0.15mmol),苯基硼酸(27mg,0.22mmol,1.5当量),碳酸钾(0.3mmol,2.0当量),PdCl2dtbpf(10mol mol％)在CH3CN:H2O(2:1)中在100℃下过夜加热。在冷却至r.t.后，使用EtOAc稀释反应混合物，并使用水洗涤。将有机层在硫酸镁上干燥，并在减压下除去溶剂。通过快速色谱法纯化粗产物，从而提供所设计的产物。1H NMR(400MHz,CHCl3)δ8.49–8.36(m,2H),7.51–7.36(m,3H),7.29(s,1H),3.95-3.85(m,4H),2.90(t,J＝7.4Hz,2H),1.76–1.73(m,6H),1.70–1.59(m,2H),1.48–1.39(m,2H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H).ESI-MS(m/z):384.0[M+H]+。
2-(丁基硫代)-6-氯代-4-(哌啶-1-基)噻吩并[2,3-b]嘧啶。在-78℃下，向6-氯代-4-(哌啶-1-基)噻吩并[2,3-b]嘧啶(52mg,0.20mmol)在THF中形成的溶液中加入n-BuLi(0.4mmol,2.0当量,在己烷中的1.6M溶液)。将反应混合物搅拌5min，并加入处于THF中的1,2-二丁基二硫烷(0.80mmol,4.0当量)。将反应混合物在-78℃下再搅拌1h，然后猝灭。通过快速色谱法纯化粗产物，从而以74％产率提供所设计的产物。1H NMR(400MHz,CHCl3)δ7.24(s,1H),3.93–3.74(m,4H),2.83(t,J＝7.3Hz,2H),1.82–1.66(m,6H),1.66–1.53(m,2H),1.49–1.33(m,2H),0.89(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):342.1[M+H]+。
6-氯代-4-(哌啶-1-基)噻吩并[2,3-b]嘧啶。在室温下过夜搅拌处于EtOH中的4,6-二氯噻吩并[2,3-b]嘧啶(50mg,0.24mmol)和哌啶(0.36mmol,1.5当量)。蒸发溶剂，并通过快速色谱法纯化化合物粗品，从而以定量的产率给出所设计的产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(d,J＝6.1Hz,1H),7.18(d,J＝6.2Hz,1H),4.01–3.67(m,4H),1.92–1.63(m,6H).ESI-MS(m/z):254.0[M+H]+。
SW208776. 6-(丁基亚磺酰基)-2,4-二苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶。将乙酸(250μl)和过氧化氢(20μl,在水中的30％溶液)加入6-(丁基硫代)-2,4-二苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶(35mg,0.1mmol)在氯仿(250μl)中形成的溶液中。将反应混合物在32℃下搅拌45min。一旦完成，便使用EtOAc稀释反应物，并使用饱和的NaHCO3溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并在减压下浓缩，得到所设计的产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.69–8.59(m,2H),8.09–7.99(m,2H),7.95(s,1H),7.65–7.56(m,3H),7.56–7.45(m,3H),3.18–3.02(m,2H),1.87–1.64(m,2H),1.54–1.42(m,2H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):393.1[M+H]+。
/>
6-(丁基硫代)-2,4-二苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶。在-78℃下，向2,4-二苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶(53mg,0.28mmol)在THF中形成的溶液中加入n-BuLi(0.56mmol,2.0当量,225μL,在己烷中的2.5M溶液)。将反应混合物搅拌5min，并加入处于THF中的1,2-二丁基二硫烷(1.14mmol,4.0当量)。将反应混合物在-78℃下再搅拌1h，然后猝灭。通过快速色谱法纯化粗产物，从而提供所设计的产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62–8.56(m,2H),8.06–7.98(m,2H),7.61–7.41(m,7H),3.01(t,J＝7.3,2H),1.76–1.62(m,2H),1.55–1.38(m,2H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H).ESI-MS(m/z):377.1[M+H]+。
2,4-二苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶。在100℃下过夜加热处于CH3CN:H2O(1.5:1)中的2,4-二氯噻吩并[2,3-d]嘧啶(100mg,0.50mmol),苯基硼酸(242mg,2.0mmmol,4.0当量),碳酸钾(1.5mmol,3.0当量),Pd(OAc)2(5mol mol％),SPhos(10mol％)。在冷却至r.t.后，使用EtOAc稀释反应混合物，并使用水洗涤。将有机层在硫酸镁上干燥，并在减压下除去溶剂。通过快速色谱法纯化粗产物，从而提供所设计的产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70–8.59(m,2H),8.14–8.02(m,2H),7.65–7.44(m,8H).ESI-MS(m/z):289.0[M+H]+。
SW208777.使用类似物SW033291的制备中所述的合成过程制备2-(丁基(λ1-氧基)-λ3-巯基)-4-(吡啶-3-基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(s,1H),8.78(dd,J＝4.9,1.7Hz,1H),8.04(s,1H),7.91(d,J＝3.2Hz,1H),7.86(d,J＝6.4Hz,1H),7.51(d,J＝3.1Hz,1H),7.47(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),4.53(s,2H),3.28(ddd,J＝12.8,8.8,6.3Hz,1H),3.11(ddd,J＝12.8,8.9,6.9Hz,1H),1.86–1.70(m,2H),1.57–1.38(m,2H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):415.0[M+H]+。
SW208780.使用类似物SW033291的制备中所述的合成过程制备2-(异丙基(λ1-氧基)-λ3-巯基)-4-(吡啶-3-基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.87–8.70(m,2H),8.05(s,1H),7.92(d,J＝3.1Hz,1H),7.85(dd,J＝7.8,2.4Hz,1H),7.51(d,J＝3.2Hz,1H),7.47(dd,J＝7.9,4.9Hz,1H),4.57(s,2H),3.38(p,J＝6.8Hz,1H),1.43(d,J＝6.8Hz,3H),1.29(d,J＝6.8Hz,3H).ESI-MS(m/z):400.1[M+H]+。
SW209123.使用类似物SW033291的制备中所述的合成过程制备乙基3-氨基-4-(4-溴代苯基)-2-(丁基亚磺酰基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-羧酸酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(d,J＝3.2Hz,1H),7.69–7.60(m,2H),7.48(d,J＝3.2Hz,1H),7.36–7.27(m,2H),4.12(q,J＝7.2Hz,2H),3.26(ddd,J＝12.9,8.8,6.3Hz,1H),3.08(ddd,J＝12.9,8.8,6.3Hz,1H),1.80–1.63(m,2H),1.58–1.37(m,2H),1.06(t,J＝7.2Hz,3H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):564.0[M+H]+。
SW209124.使用类似物SW033291的制备中所述的合成过程制备乙基2-(丁基亚磺酰基)-4,6-二(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(s,1H),8.01(d,J＝3.1Hz,1H),7.96(d,J＝3.2Hz,1H),7.61(d,J＝3.3Hz,1H),7.52(d,J＝3.1Hz,1H),6.69(s,2H),3.30(ddd,J＝12.8,9.2,6.0Hz,1H),3.14(ddd,J＝12.8,9.2,6.4Hz,1H),1.83–1.60(m,2H),1.43–1.53(m,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):421.0[M+H]+。
SW209125.使用类似物SW033291的制备中所述的合成过程制备2-(丁基亚磺酰基)-4-(1-甲基-1H-咪唑并l-2-基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(s,1H),7.91(d,J＝3.2Hz,1H),7.50(d,J＝3.1Hz,1H),7.24(d,J＝1.2Hz,1H),7.13(d,J＝1.2Hz,1H),5.78(s,2H),3.80(s,3H),3.26(ddd,J＝12.8,9.1,6.0Hz,1H),3.10(ddd,J＝12.8,9.2,6.5Hz,1H),1.82–1.57(m,2H),1.56–1.35(m,2H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):418.1[M+H]+。
SW209126.使用类似物SW033291的制备中所述的合成过程制备2-(丁基亚磺酰基)-4-(1-甲基-1H-咪唑并l-2-基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),7.58–7.32(m,5H),7.11(d,J＝1.1Hz,1H),7.00(d,J＝1.1Hz,1H),4.58(s,2H),4.19(s,3H),3.27(ddd,J＝12.7,9.0,6.0Hz,1H),3.08(ddd,J＝12.8,9.1,6.6Hz,1H),1.79–1.60(m,2H),1.56–1.37(m,2H),0.92(t,J＝7.3 Hz,3H).ESI-MS(m/z):411.1[M+H]+。
SW209277.使用类似物SW208065的制备中所述的合成过程制备6-(丁基亚磺酰基)-2-(1-甲基-1H-咪唑并l-2-基)-4-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(dd,J＝6.9,2.8Hz,2H),7.63–7.49(m,3H),7.29(s,1H),7.07(s,1H),4.85(s,2H),4.18(s,3H),3.29(ddd,J＝12.8,8.6,6.3Hz,1H),3.11(ddd,J＝12.8,8.7,6.9Hz,1H),1.83–1.65(m,2H),1.59–1.39(m,2H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):412.1[M+H]+。
SW209278.使用类似物SW208065的制备中所述的合成过程制备6-(丁基亚磺酰基)-2-(恶唑-4-基)-4-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(d,J＝1.1Hz,1H),8.01(d,J＝1.1Hz,1H),7.75–7.61(m,2H),7.62–7.48(m,3H),4.56(s,2H),3.29(ddd,J＝12.9,8.8,6.3Hz,1H),3.09(ddd,J＝12.9,8.9,6.9Hz,1H),1.81–1.64(m,2H),1.56–1.39(m,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):399.1[M+H]+。
SW209279.使用类似物SW033291的制备中所述的合成过程制备2-(异丙基亚磺酰基)-4-(1-甲基-1H-咪唑并l-2-基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(s,1H),7.92(d,J＝3.2Hz,1H),7.51(d,J＝3.2Hz,1H),7.24(s,1H),7.13(d,J＝1.2Hz,1H),5.92(s,2H),3.80(s,3H),3.38(p,J＝6.8Hz,1H),1.44(d,J＝6.8Hz,3H),1.25(d,J＝6.8Hz,3H).ESI-MS(m/z):404.1[M+H]+。
SW209280.使用类似物SW033291的制备中所述的合成过程制备4-(1-甲基-1H-咪唑并l-2-基)-2-(丙基亚磺酰基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(s,1H),7.92(d,J＝3.2Hz,1H),7.51(d,J＝3.1,1H),7.25(d,J＝1.3Hz,1H),7.14(d,J＝1.2Hz,1H),5.97(s,2H),3.80(s,3H),3.27(ddd,J＝12.7,8.3,6.5Hz,1H),3.07(ddd,J＝12.8,8.4,7.1Hz,1H),1.85–1.69(m,2H),1.07(t,J＝7.4Hz,3H).ESI-MS(m/z):404.1[M+H]+。
SW209415. 2-(丁基亚磺酰基)-4-(1,2-二甲基-1H-咪唑并l-5-基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺。向2-(((丁基亚磺酰基)甲基)硫代)-4-(1,2-二甲基-1H-咪唑并l-5-基)-6-(噻唑-2-基)烟腈(0.14mmol,60mg)在DMF(600μl)/MeOH(300μl)中形成的溶液中加入KOH(0.084mmol,4.70mg,0.6当量,在水中2.0M)。将反应混合物在32℃下搅拌20min。一旦完成，便使用EtOAc稀释反应物，并使用5当量％的AcOH溶液酸化至pH 7，在硫酸镁上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过快速色谱法纯化粗产物，从而以97％分离产率提供所设计的产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),7.90(d,J＝3.1Hz,1H),7.50(d,J＝3.2Hz,1H),7.11(s,1H),4.76(s,2H),3.39(s,3H),3.27(ddd,J＝12.9,8.7,6.4Hz,1H),3.09(ddd,J＝12.8,8.8,6.9Hz,1H),2.47(s,3H),1.83–1.62(m,2H),1.57–1.38(m,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):432.1[M+H]+。可以通过手性HPLC:Chiralpak AD-H,10X250mm,5μM,100％ MeOH分离SW209415的2种对映异构体。
2-(((丁基亚磺酰基)甲基)硫代)-4-(1,2-二甲基-1H-咪唑并l-5-基)-6-(噻唑-2-基)烟腈。向2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-4-(1,2-二甲基-1H-咪唑并l-5-基)-6-(噻唑-2-基)烟腈(85mg,0.205mmol)在CHCl3/AcOH(1:1,0.15M)中形成的溶液中加入H2O2(0.31mmol,在水中1.5当量30％溶液)。将反应混合物在32℃下搅拌40min。一旦完成，便使用EtOAc稀释反应物，并使用饱和的NaHCO3溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并在减压下浓缩，从而以92％产率给出所设计的产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(d,J＝3.1Hz,1H),7.94(s,1H),7.60(d,J＝3.1Hz,1H),7.43(s,1H),4.72(d,J＝13.1Hz,1H),4.41(d,J＝13.1Hz,1H),3.63(s,3H),2.96(dt,J＝12.9,8.2Hz,1H),2.84(dt,J＝12.9,7.5Hz,1H),2.51(s,3H),1.94–1.74(m,2H),1.63–1.38(m,2H),0.95(t,J＝7.4Hz,3H).ESI-MS(m/z):432.1[M+H]+。
2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-4-(1,2-二甲基-1H-咪唑并l-5-基)-6-(噻唑-2-基)烟腈。向3-(1,2-二甲基-1H-咪唑并l-5-基)-1-(噻唑-2-基)丙-2-烯-1-酮(0.31mmol,72mg)和2-氰基硫代乙酰胺(0.93mmol,93mg,3.0当量)在EtOH(1.5mL)中形成的悬液中，加入几滴哌啶。在80℃下搅拌2h后，EtOH蒸发，并将粗产物再次溶解于CH3CN中。然后加入丁基(氯代甲基)硫烷(0.62mmol,85.5mg)和Et3N(0.93mmol,94.1mg,130μL)，并将反应混合物在80℃下搅拌20min。一旦完成，便使用EtOAc和水稀释反应物。分离有机相，并使用EtOAc萃取水层2次。使用饱和的NaCl溶液洗涤合并的萃取物，在硫酸镁上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过快速色谱法纯化残余物，从而给出99mg所设计的产物(77％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(d,J＝3.1Hz,1H),7.85(s,1H),7.56(d,J＝3.1Hz,1H),7.37(s,1H),4.49(s,2H),3.60(s,3H),2.72(t,J＝7.4Hz,2H),2.48(s,3H),1.62(p,J＝7.3Hz,2H),1.40(h,J＝7.3Hz,2H),0.90(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):416.6[M+H]+。
(E)-3-(1,2-二甲基-1H-咪唑并l-5-基)-1-(噻唑-2-基)丙-2-烯-1-酮。向1,5-二甲基-1H-咪唑-2-甲醛(2.0mmol,250mg)在6ml CH3CN中形成的溶液中加入1-(噻唑-2-基)-2-(三苯基-l5-phosphanylidene)乙-1-酮(4.0mmol,1.55g,2.0当量)。将反应混合物在90℃下搅拌48h。一旦完成，便蒸发溶剂，并通过快速色谱法纯化残余物，从而给出331mg所设计的产物(71％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.08(d,J＝3.0Hz,1H),7.97(d,J＝3.0Hz,1H),7.90(d,J＝15.9Hz,1H),7.76(d,J＝15.9Hz,1H),7.60(s,1H),3.72(s,3H),2.43(s,3H).ESI-MS(m/z):234.3[M+H]+。
SW209428.使用类似物SW209415的制备中所述的合成过程制备2-(丁基亚磺酰基)-4-(2-甲基-1H-咪唑并l-5-基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.51(s,1H),8.10(s,1H),7.89(d,J＝3.2Hz,1H),7.46(d,J＝3.2Hz,1H),7.40(s,1H),3.31(ddd,J＝12.8,9.3,5.8Hz,1H),3.15(ddd,J＝12.8,9.3,6.2Hz,1H),2.42(s,3H),1.79–1.58(m,2H),1.57–1.38(m,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):418.1[M+H]+。
SW211688.使用类似物SW209415的制备中所述的合成过程制备4-(1,2-二甲基-1H-咪唑并l-5-基)-2-((3-甲氧基丙基)亚磺酰基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺。1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ8.03(s,1H),7.99(d,J＝3.2Hz,1H),7.82(d,J＝3.2Hz,1H),7.09(s,1H),5.06(s,2H),3.51(s,3H),3.48(t,J＝6.1Hz,2H),3.26(s,3H),3.26–3.18(m,1H),3.18–3.12(m,1H),2.43(s,3H),2.00–1.89(m,2H).ESI-MS(m/z):448.1[M+H]+。
SW211689.使用类似物SW209415的制备中所述的合成过程制备4-(1,2-二甲基-1H-咪唑并l-5-基)-2-((2-甲氧基乙基)亚磺酰基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),7.92(d,J＝3.2Hz,1H),7.51(d,J＝3.2Hz,1H),7.11(s,1H),4.73(s,2H),3.88–3.82(m,1H),3.75–3.62(m,1H),3.57(ddd,J＝13.1,6.0,3.9Hz,1H),3.40(s,3H),3.37(s,3H),3.25(ddd,J＝12.8,8.0,4.4Hz,1H),2.48(s,3H).ESI-MS(m/z):434.1[M+H]+。
SW212344.使用类似物SW209415的制备中所述的合成过程制备2-(丁基亚磺酰基)-4-(2-异丙基-1-甲基-1H-咪唑并l-5-基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(s,1H),7.92(d,J＝3.1Hz,1H),7.51(d,J＝3.2Hz,1H),7.15(s,1H),4.71(s,2H),3.41(s,3H),3.27(ddd,J＝13.0,8.5,6.5Hz,1H),3.19–2.98(m,2H),1.83–1.59(m,2H),1.58–1.41(m,2H),1.39(d,J＝6.7Hz,6H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):460.1[M+H]+。
SW212345.使用类似物SW209415的制备中所述的合成过程制备2-(丁基亚磺酰基)-4-(2-环丙基-1-甲基-1H-咪唑并l-5-基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(s,1H),7.91(d,J＝3.1Hz,1H),7.50(d,J＝3.1Hz,1H),7.07(s,1H),4.77(s,2H),3.51(s,3H),3.27(ddd,J＝12.9,8.7,6.4Hz,1H),3.10(ddd,J＝12.9,8.8,6.9Hz,1H),1.95–1.78(m,1H),1.81–1.62(m,2H),1.58–1.37(m,2H),1.17–0.98(m,4H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):458.1[M+H]+。
2-溴代-1-(噻唑-2-基)乙-1-酮.在-78℃下，将n-丁基锂(24.7mL,0.0617mol,在己烷中2.5M)滴加至2-噻唑(5.0g,0.059mol)在无水二乙醚(48.8mL)中形成的溶液中。在15分钟后，加入溴乙酸乙酯(6.84mL,0.0617mol)，除去冷水浴，并使溶液温暖至室温。使用乙醚和水稀释反应混合物。分离有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物悬浮于己烷中，并加热回流15分钟，然后倒出产物，得到不纯的油。将该过程重复5次，给出88％产率的白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(d,J＝3.0Hz,1H),7.77(d,J＝3.0Hz,1H),4.71(s,2H).ESI-MS(m/z):207.8[M+H]+。
1-(噻唑-2-基)-2-(三苯基-l5-phosphanylidene)乙-1-酮。向2-溴代-1-(噻唑-2-基)乙-1-酮(10.7g,0.0517mol)在甲苯(337.7mL)中形成的溶液中，逐步加入三苯基膦(14.1g,0.0539mol)。将混合物在室温下搅拌3小时。通过过滤除去浅黄色的沉淀，并使用甲苯、然后使用石油醚多次洗涤。将水加入至沉淀物中，并使用pH 10的1N NaOH逐滴处理(在pH 7时，颜色由黄色变成橘色)。将混合物在室温下搅拌30分钟。通过过滤除去沉淀物，并使用水多次洗涤。将所得的橘色固体在真空下在50℃下加热，从而除去任何水，给出96％产率。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝3.1Hz,1H),7.72(ddd,J＝12.8,8.3,1.4Hz,6H),7.61–7.54(m,3H),7.51–7.45(m,6H),7.38(dd,J＝3.1,1.3Hz,1H),5.00(d,J＝23.3Hz,1H).ESI-MS(m/z):387.9[M+H]+。
甲基(E)-4-(3-氧代-3-(噻唑-2-基)丙-1-烯-1-基)安息香酸酯。在干燥的烧瓶中，将1-(噻唑-2-基)-2-(三苯基-l5-phosphanylidene)乙-1-酮(1.5g,3.9mmol)和甲基4-甲酰基安息香酸酯(634mg,3.86mmol)溶解于无水氯仿(19.3mL)中，并将溶液在71℃过夜搅拌。在减压下蒸发溶剂，并使用自动化快速色谱法(100％DCM)纯化固体沉淀物，从而以76％产率给出白色固体。1H NMR(400MHz,CDC3)δ8.10–8.05(m,3H),8.01(d,J＝1.3Hz,2H),7.76(d,J＝8.4Hz,2H),7.72(d,J＝3.0Hz,1H),3.93(s,3H).ESI-MS(m/z):274.0[M+H]+。
/>
甲基4-(2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-3-氰基-6-(噻唑-2-基)吡啶-4-基)安息香酸酯。将2-氰基硫代乙酰胺(274.8mg,2.744mmol)和甲基(E)-4-(3-氧代-3-(噻唑-2-基)丙-1-烯-1-基)安息香酸酯(250.0mg,0.9147mmol)合并于小瓶中，该小瓶被排空气体，并使用O2回充，然后加入乙醇(2.75mL)和哌啶(2滴)。将溶液喷射几分钟，然后在80℃下搅拌4小时。一旦冷却，便过滤溶液，并使用乙醇漂洗沉淀物，然后通过在80℃加热45分钟在少量乙酸中洗涤。当冷却时，过滤洗涤的溶液，得到棕色/红色的固体粗产物，将该产物进入下一步骤。标准的烷基化过程：在第一步骤中，将处于乙腈(1.32mL)中的丁基(氯代甲基)硫烷(111.2mg,0.8059mmol)加入产物中，最后加入Et3N(168.6μL,1.209mmol)。将该溶液在80℃下搅拌20分钟。使用EtOAc稀释反应混合物，并使用H2O洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。使用自动化快速色谱法(80％己烷,20％EtOAc)纯化固体粗品。这产生24％产率的固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(d,J＝8.4Hz,2H),8.02(s,1H),7.98(d,J＝3.1Hz,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,2H),7.58(d,J＝3.2Hz,1H),4.52(s,2H),3.95(s,3H),2.76(t,J＝7.3Hz,2H),1.64(tt,J＝7.7,6.3Hz,2H),1.42(h,J＝7.3Hz,2H),0.91(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):456.1[M+H]+。
2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-4-(4-(羟甲基)苯基)-6-(噻唑-2-基)烟腈。在0℃下加入甲基4-(2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-3-氰基-6-(噻唑-2-基)吡啶-4-基)安息香酸酯(336mg,0.737mmol)在THF(8.41mL)LiBH4(96.3mg,4.42mmol)中形成的溶液。将反应物在室温下搅拌36小时，并通过LC/MS监测反应物。使用EtOAc和H2O稀释反应混合物。将有机层在Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩，从而以96％产率给出产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),7.98(d,J＝3.1Hz,1H),7.69–7.62(m,2H),7.56(d,J＝3.1Hz,1H),7.56–7.49(m,2H),4.79(d,J＝4.3Hz,2H),4.52(s,2H),2.82–2.60(m,2H),1.71–1.58(m,2H),1.49–1.33(m,2H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H).ESI-MS(m/z):428.1[M+H]+。
标准的氧化过程：2-(((丁基(l1-氧基)-l3-巯基)甲基)硫代)-4-(4-(羟甲基)苯基)-6-(噻唑-2-基)烟腈。将氯仿(2.53mL),乙酸(1.39mL)和过氧化氢(108.0μL,1.057mmol,水中的30％溶液)加入2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-4-(4-(羟甲基)苯基)-6-(噻唑-2-基)烟腈中。将溶液在32℃下搅拌45分钟。然后使用EtOAc稀释反应混合物，并使用饱和NaHCO3洗涤，然后将有机层在Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩，从而以94％产率给出所需的产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),7.93(d,J＝3.1Hz,1H),7.59(d,J＝8.2Hz,2H),7.55(d,J＝3.1Hz,1H),7.48(d,J＝7.9Hz,2H),4.73(s,2H),4.66(d,J＝13.1Hz,1H),4.38(d,J＝13.1Hz,1H),2.93(dt,J＝13.0,8.1Hz,1H),2.79(dt,J＝13.0,7.2Hz,1H),1.84–1.72(m,2H),1.55–1.33(m,2H),0.91(t,J＝7.3Hz,3H).).ESI-MS(m/z):444.1[M+H]+。
SW209510(4-(3-氨基-2-(丁基(l1-氧基)-l3-巯基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯基)甲醇。将t-BuOK(22.78mg,0.2028mmol)加入2-(((丁基(l1-氧基)-l3-巯基)甲基)硫代)-4-(4-(羟甲基)苯基)-6-(噻唑-2-基)烟腈(150mg,0.338mmol)中，并3次排空小瓶气体，再回充N2，然后加入DMF(1.3mL)。使用N2喷射溶液几分钟，然后在32℃下加热。通过TLC(80％EtOAc.20％己烷)每5分钟监测一次反应混合物，在结束时，使用EtOAc稀释并使用10％ AcOH洗涤。然后将有机层在Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。使用自动化快速色谱法纯化产物，从而以16％产率给出分离的绿色固体/油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),7.90(d,J＝3.2Hz,1H),7.59–7.40(m,5H),4.80(s,2H),4.63(s,2H),3.27(ddd,J＝12.8,9.0,6.1Hz,1H),3.10(ddd,J＝12.8,9.1,6.6Hz,1H),1.78–1.61(m,2H),1.55–1.40(m,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):444.1[M+H]+。
SW209511 4-(3-氨基-2-(丁基(l1-氧基)-l3-巯基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苄基乙酸酯。在EtOAc中在SW209510的处理(workup)过程中，形成上述化合物(47％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(s,1H),7.87(d,J＝3.2Hz,1H),7.56–7.40(m,5H),5.18(s,2H),4.62(s,2H),3.26(ddd,J＝12.8,9.0,6.1Hz,1H),3.08(ddd,J＝12.8,9.1,6.6Hz,1H),2.14(s,3H),1.77–1.59(m,2H),1.53–1.37(m,2H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):486.1[M+H]+。
4-(3-氨基-2-(丁基(l1-氧基)-l3-巯基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)安息香醛。将MnO2(111.3mg,1.28mmol)加入SW209510(56.8mg,0.128mmol)在DCM(2.3mL)中形成的溶液中，并在室温下过夜搅拌。LC/MS表明反应不完全。在硅藻土上过滤反应物，使用DCM洗涤，并将滤液在减压下浓缩。在混合物粗品再次溶解于DCM(2.3mL)中并加入MnO2(5eq)。将溶液在室温下搅拌24小时，在硅藻土上过滤并使用DCM洗涤。将滤液在减压下浓缩，并使用自动化快速色谱法(55％EtOAc,45％己烷)纯化所得的粗产物，得到24％分离产率。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.13(s,1H),8.11–7.99(m,3H),7.92(d,J＝3.1Hz,1H),7.75–7.62(m,2H),7.51(d,J＝3.2Hz,1H),4.56(s,2H),3.29(ddd,J＝12.8,8.8,6.3Hz,1H),3.11(ddd,J＝12.8,8.9,6.9Hz,1H),1.82–1.66(m,2H),1.54–1.41(m,2H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):442.1[M+H]+。
SW209513. 2-(丁基(l1-氧基)-l3-巯基)-4-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺。加入4-(3-氨基-2-(丁基(l1-氧基)-l3-巯基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)安息香醛(13.3mg,0.0301)在甲醇(802.7μL),二甲基胺(174μL,0.301mmol,2.0M in THF)和乙酸(1.72μL,0.0301mmol)中形成的溶液，并将反应物在室温下搅拌90分钟。然后将反应物冷却至0℃，加入氰基硼氢化钠(3.7mg,0.060mmol)并将反应物在该温度下搅拌2小时，然后温暖至室温。在24小时后，在0℃下加入更多的氰基硼氢化钠(2eq)，并在室温下再搅拌24小时。氮用于使溶剂蒸发，得到固体，使用EtOAc稀释该固体，并使用饱和的NaHCO3洗涤。将有机层在Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。使用快速色谱法纯化粗产物(7％MeOH,93％DCM)，分离13％产率的产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(s,1H),7.93(d,J＝3.2Hz,1H),7.51(d,J＝3.2Hz,1H),7.49–7.41(m,4H),4.67(s,2H),3.55(s,2H),3.36–3.25(m,1H),3.13(ddd,J＝12.8,9.0,6.7Hz,1H),2.30(s,6H),1.78–1.68(m,2H),1.55–1.44(m,2H),0.95(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):471.2[M+H]+。
甲基(E)-3-(3-氧代-3-(噻唑-2-基)丙-1-烯-1-基)安息香酸酯。用于甲基(E)-4-(3-氧代-3-(噻唑-2-基)丙-1-烯-1-基)安息香酸酯的随后的过程中，使用甲基3-甲酰基安息香酸酯作为起始材料。使用自动化快速色谱法(50％EtOAc,50％己烷)纯化粗产物，分离51％产率的产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41–8.35(m,1H),8.11–8.05(m,2H),8.02(d,J＝1.3Hz,2H),7.89–7.83(m,1H),7.72(d,J＝3.0Hz,1H),7.50(t,J＝7.8Hz,1H),3.95(s,3H).ESI-MS(m/z):274.1。
/>
甲基3-(2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-3-氰基-6-(噻唑-2-基)吡啶-4-基)安息香酸酯。用于甲基4-(2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-3-氰基-6-(噻唑-2-基)吡啶-4-基)安息香酸酯的随后的过程中，使用甲基(E)-3-(3-氧代-3-(噻唑-2-基)丙-1-烯-1-基)安息香酸酯作为起始材料。分离87％产率的产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32–8.26(m,1H),8.20(dt,J＝7.9,1.3Hz,1H),8.04(s,1H),7.99(d,J＝3.1Hz,1H),7.85(ddd,J＝7.7,2.0,1.1Hz,1H),7.62(td,J＝7.8,0.6Hz,1H),7.58(d,J＝3.1Hz,1H),4.53(s,2H),3.95(s,3H),2.76(t,J＝7.3Hz,2H),1.71–1.59(m,2H),1.49–1.36(m,2H),0.91(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):456.1[M+Z]+。
2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-4-(3-(羟甲基)苯基)-6-(噻唑-2-基)烟腈。用于2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-4-(4-(羟甲基)苯基)-6-(噻唑-2-基)烟腈的随后的过程中，使用甲基3-(2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-3-氰基-6-(噻唑-2-基)吡啶-4-基)安息香酸酯作为起始材料。分离84％产率的产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(s,1H),7.95(d,J＝3.1Hz,1H),7.64–7.61(m,1H),7.58–7.52(m,2H),7.52–7.46(m,2H),4.76(s,2H),4.50(s,2H),2.74(t,J＝7.3Hz,2H),1.69–1.54(m,2H),1.46-1.37(m,2H),0.90(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):428.1[M+H]+。
2-(((丁基(l1-氧基)-l3-巯基)甲基)硫代)-4-(3-(羟甲基)苯基)-6-(噻唑-2-基)烟腈。根据标准的氧化过程，使用2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-4-(3-(羟甲基)苯基)-6-(噻唑-2-基)烟腈作为起始材料。分离88％产率的产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),7.96(d,J＝3.1Hz,1H),7.68–7.64(m,1H),7.58–7.53(m,2H),7.53–7.48(m,2H),4.77(s,2H),4.71(d,J＝13.1Hz,1H),4.36(d,J＝13.1Hz,1H),2.96(dt,J＝13.0,8.2Hz,1H),2.81(dt,J＝13.0,7.3Hz,1H),1.82(p,J＝7.7Hz,2H),1.58–1.40(m,2H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):444.1[M+H]+。
SW209418(3-(3-氨基-2-(丁基(l1-氧基)-l3-巯基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯基)甲醇。用于SW209510的随后的过程中，使用2-(((丁基(l1-氧基)-l3-巯基)甲基)硫代)-4-(3-(羟甲基)苯基)-6-(噻唑-2-基)烟腈作为起始材料，从而以68％产率给出分离的产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),7.88(d,J＝3.1Hz,1H),7.55–7.30(m,5H),4.75(s,2H),4.62(s,2H),3.26(ddd,J＝12.8,9.1,6.0Hz,1H),3.09(ddd,J＝12.8,9.2,6.5Hz,1H),1.76–1.61(m,2H),1.51–1.38(m,2H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):444.1[M+H]+。
甲基3-(2-(((丁基(l1-氧基)-l3-巯基)甲基)硫代)-3-氰基-6-(噻唑-2-基)吡啶-4-基)安息香酸酯。根据标准的氧化过程，使用甲基3-(2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-3-氰基-6-(噻唑-2-基)吡啶-4-基)安息香酸酯作为起始材料。这以86％产率给出分离的产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(t,J＝1.6Hz,1H),8.17(dt,J＝7.9,1.4Hz,1H),8.09(s,1H),7.97(d,J＝3.1Hz,1H),7.82(ddd,J＝7.7,1.9,1.1Hz,1H),7.61(m,1H),7.58(d,J＝3.1Hz,1H),4.72(d,J＝13.1Hz,1H),4.42(d,J＝13.1Hz,1H),3.92(s,3H),2.95(dt,J＝13.0,8.1Hz,1H),2.83(dt,J＝13.0,7.3Hz,1H),1.81(p,J＝7.7Hz,2H),1.57–1.36(m,2H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):472.1[M+H]+。
SW209416.甲基3-(3-氨基-2-(丁基(l1-氧基)-l3-巯基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)安息香酸酯。用于SW209510的随后的过程中，使用甲基3-(2-(((丁基(l1-氧基)-l3-巯基)甲基)硫代)-3-氰基-6-(噻唑-2-基)吡啶-4-基)安息香酸酯作为起始材料，从而以68％产率给出分离的产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26–8.11(m,2H),8.02(s,1H),7.89(d,J＝3.2Hz,1H),7.76–7.56(m,2H),7.49(d,J＝3.1Hz,1H),4.54(s,2H),3.93(s,3H),3.27(ddd,J＝12.8,9.0,6.2Hz,1H),3.09(ddd,J＝12.8,9.0,6.7Hz,1H),1.79–1.61(m,2H),1.55–1.39(m,2H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):472.1[M+H]+。
酯形成羧酸的标准的水解过程：3-(2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-3-氰基-6-(噻唑-2-基)吡啶-4-基)苯甲酸。将THF(214.3μL),MeOH(214.3μL),和H2O(71.4μL)加入甲基3-(2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-3-氰基-6-(噻唑-2-基)吡啶-4-基)安息香酸酯(50mg,0.110mmol)中，最后加入LiOH(7.9mg,0.329mmol)。将溶液在室温下搅拌3小时。使用EtOAc稀释反应混合物，并使用1M HCl洗涤。将有机层在Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。所得的产物给出94％产率。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(t,J＝1.7Hz,1H),8.26(dt,J＝8.0,1.3Hz,1H),8.13(s,1H),8.02(d,J＝3.1Hz,1H),7.94–7.89(m,1H),7.65(t,J＝7.8Hz,1H),7.59(d,J＝3.1Hz,1H),4.53(s,2H),2.75(t,J＝7.3Hz,2H),1.64(p,J＝7.5Hz,2H),1.43(m,2H),0.91(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):442.1[M+Z]+。
标准的酰胺键偶联过程：3-(2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-3-氰基-6-(噻唑-2-基)吡啶-4-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺。将二甲基胺盐酸盐(9.25mg,0.114mmol)加入3-(2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-3-氰基-6-(噻唑-2-基)吡啶-4-基)苯甲酸(45.6mg,0.103mmol),HATU(43.2mg,0.114mmol),和DMF(266μL)的溶液中，然后加入DIPEA(36μL,0.21mmol)。将溶液在室温下搅拌3小时，然后使用EtOAc稀释，并使用水洗涤。将有机层在Na2SO4上干燥，过滤并减压浓缩。分离固体给出86％产率。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(s,1H),7.97(d,J＝3.1Hz,1H),7.69–7.61(m,2H),7.58–7.51(m,3H),4.50(s,2H),3.11(s,3H),3.03(s,3H),2.73(t,J＝7.3Hz,2H),1.62(p,J＝7.4Hz,2H),1.40(h,J＝7.3Hz,2H),0.89(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):469.1[M+H]+。
3-(2-(((丁基(l1-氧基)-l3-巯基)甲基)硫代)-3-氰基-6-(噻唑-2-基)吡啶-4-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺。根据标准的氧化过程，使用3-(2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-3-氰基-6-(噻唑-2-基)吡啶-4-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺作为起始材料，从而给出96％产率的分离产物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.08(s,1H),7.98(d,J＝3.1Hz,1H),7.70–7.64(m,2H),7.61–7.54(m,3H),4.70(d,J＝13.1Hz,1H),4.42(d,J＝13.1Hz,1H),3.11(s,3H),3.03(s,3H),2.95(dt,J＝12.9,8.2Hz,1H),2.81(dt,J＝12.9,7.2Hz,1H),1.82(p,J＝7.7Hz,2H),1.56–1.36(m,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):485.1[M+H]+。
SW209417. 3-(3-氨基-2-(丁基(l1-氧基)-l3-巯基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺。随后的用于SW209510的过程中，使用3-(2-(((丁基(l1-氧基)-l3-巯基)甲基)硫代)-3-氰基-6-(噻唑-2-基)吡啶-4-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺作为起始材料，从而给出63％产率的分离产物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.02(s,1H),7.90(d,J＝3.1Hz,1H),7.62–7.51(m,4H),7.49(d,J＝3.1Hz,1H),4.59(s,2H),3.27(ddd,J＝12.8,9.0,6.1Hz,1H),3.15–2.97(m,7H),1.78–1.64(m,2H),1.55–1.39(m,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H)。
SW209419. 3-(3-氨基-2-(丁基(l1-氧基)-l3-巯基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯甲酸。根据酯形成羧酸的标准的水解过程，使用SW209416作为起始材料。这给出98％分离产率。1H NMR(400MHz,(CD3)2CO))δ8.28–8.18(m,2H),8.07(s,1H),7.98(d,J＝3.2Hz,1H),7.90(d,J＝7.6Hz,1H),7.82(d,J＝3.2Hz,1H),7.76(t,J＝7.6Hz,1H),4.82(s,2H),3.20(ddd,J＝12.8,8.8,6.3Hz,1H),3.09(ddd,J＝12.9,8.8,6.8Hz,1H),1.76–1.66(m,2H),1.54–1.43(m,2H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):458.1[M+H]+。
SW209420.(3-(3-氨基-2-(丁基(l1-氧基)-l3-巯基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮。根据标准的酰胺键偶联过程，使用SW209419作为起始材料，并使用1-甲基哌嗪作为底物。使用自动化快速色谱法纯化产物，回收38％分离产率。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(s,1H),7.91(d,J＝3.2Hz,1H),7.65–7.42(m,5H),4.56(s,2H),3.79(m,2H),3.46(m,2H),3.28(ddd,J＝12.9,8.9,6.1Hz,1H),3.10(ddd,J＝12.9,9.2,7.0Hz,1H),2.48(m,2H),2.35(m,2H),2.31(s,3H),1.77–1.58(m,2H),1.54–1.38(m,2H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):540.2[M+H]+。
SW209508.N-allyl-3-(3-氨基-2-(丁基(l1-氧基)-l3-巯基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯甲酰胺。根据标准的酰胺键偶联过程，使用SW209419作为起始材料，并使用丙烯胺作为底物。分离产物给出92％产率。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05–7.91(m,3H),7.88(d,J＝3.2Hz,1H),7.68–7.53(m,2H),7.48(d,J＝3.1Hz,1H),6.01–5.82(m,1H),5.25(d,J＝17.2Hz,1H),5.16(dd,J＝10.2,1.4Hz,1H),4.52(s,2H),4.19–3.98(m,2H),3.24(ddd,J＝12.8,9.0,5.9Hz,1H),3.16–2.98(m,1H),1.78–1.56(m,2H),1.57–1.38(m,2H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):497.1[M+H]+。
SW209509. 3-(3-氨基-2-(丁基(l1-氧基)-l3-巯基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)苯甲酰胺。根据标准的酰胺键偶联过程，使用SW209419作为起始材料，并使用N,n-二甲基-乙-1,2-二胺作为底物。使用EtOAc稀释反应混合物，并使用水洗涤，然后加入NaOH以中和pH。接着，将有机层在Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。使用自动化快速色谱法纯化粗产物(93％DCM,2％Et3N,5％MeOH)，从而给出70％分离产率的产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),8.00–7.95(m,2H),7.88(d,J＝3.2Hz,1H),7.63–7.54(m,2H),7.48(d,J＝3.2Hz,1H),4.55(s,2H),3.59–3.50(m,2H),3.25(ddd,J＝12.8,9.0,6.0Hz,1H),3.08(ddd,J＝12.8,9.1,6.6Hz,1H),2.58(t,J＝5.9Hz,2H),2.28(s,6H),1.77–1.61(m,2H),1.53–1.43(m,2H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):528.2[M+H]+。
2,6-二氯吡啶-3-胺。将丙酮/水混合物(297mL,5:1)加入2,6-二氯-3-硝基吡啶(3.0g,0.016mol)中，然后加入Zn(10.17g,0.1550mol)和NH4Cl(12.44g,0.2325mol)。将溶液在室温下过夜搅拌。接着通过硅藻土过滤反应混合物，并使用EtOAc萃取滤液。在生理盐水的帮助下，分离有机层，在MgSO4上干燥，并减压浓缩。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.07(d,J＝8.2Hz,1H),7.02(d,J＝8.3Hz,1H),4.11(s,2H).ESI-MS(m/z):163.0。
乙基黄原酸钾。通过将KOH(6.5 g,0.12mol)溶解于EtOH(63.4mL)中制备乙醇钾溶液。在缓慢的连续的搅拌下，将二硫化碳(7.14mL,0.118mol)加入溶液中。将反应混合物冷却至5℃，过滤并由温暖的乙醇2次重结晶沉淀物。
5-氯代噻唑并[5,4-b]吡啶-2-硫醇。在N2下，将乙基黄原酸钾(1.9g,0.012mol)和无水N-甲基-2-吡咯烷酮(14.1mL)加入2,6-二氯吡啶-3-胺(1.0g,0.0061mol)中。将溶液回流3.5小时。将反应混合物冷却至室温，使用AcOH酸化至pH 5，在EtOAc中稀释，并使用H2O多次洗涤。分离有机层，在MgSO4上干燥，并在减压下浓缩。这给出18％产率的红色固体。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,1H).ESI-MS(m/z):202.9。
/>
2-(丁基硫代)-5-氯代噻唑并[5,4-b]吡啶。将K2CO3(75mg,0.54mmol),1-溴丁烷(53.3μL,0.493mmol),18-Crown-6(13.2mg,0.0493mmol),和DMF(3.4mL)加入5-氯代噻唑并[5,4-b]吡啶-2-硫醇中，并将溶液在80℃下加热3小时。使用EtOAc稀释溶液，使用H2O洗涤，并分离有机层，在MgSO4上干燥，再在减压下浓缩。使用快速色谱法纯化粗产物，从而给出76％分离产率。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(d,J＝8.5Hz,1H),7.30(d,J＝8.5Hz,1H),3.31(t,J＝7.3Hz,2H),1.76(p,J＝7.5Hz,2H),1.52–1.39(m,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):259.0[M+H]+。
2-(丁基硫代)-5-(苯硫-2-基)噻唑并[5'4-b]吡啶。在N2下，将2-噻吩基硼酸(49.4mg,0.386mmol),CsCO3(126mg,0.386mmol),Pd(dppf)Cl2(15.8mg,0.0193mmol),CuCl(19.1mg,0.193mmol)和DMF(1mL)加入2-(丁基硫代)-5-氯代噻唑并[5,4-b]吡啶(50mg,0.19mmol)中。将反应混合物在100℃下加热30分钟。然后，中断N2，将小瓶盖上盖子，并使用铁氟龙胶带密封，再将其过夜搅拌。将反应混合物在EtOAc中稀释，使用H2O洗涤，并分离有机层，在MgSO4上干燥，过滤并在减压下浓缩，从而给出31％分离产率的产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(d,J＝8.6Hz,1H),7.63(dd,J＝3.8,1.1Hz,1H),7.51(dd,J＝5.1,1.1Hz,1H),7.23(d,J＝8.6Hz,1H),7.14(dd,J＝5.0,3.8Hz,1H),3.24(t,J＝7.3Hz,2H),1.78–1.66(m,2H),1.57–1.41(m,2H),0.96(t,J＝7.4Hz,3H).ESI-MS(m/z):307.0[M+H]+。
SW208599. 2-(丁基(l1-氧基)-l3-巯基)-5-(苯硫-2-基)噻唑并[5,4-b]吡啶。将CHCl3(142μL),AcOH(142μL),和H2O2(12.0μL,0.118mmol,在H2O中30％溶液)加入2-(丁基硫代)-5-(苯硫-2-基)噻唑并[5,4-b]吡啶(18mg.0.059mmol)中，并在35℃下加热2.5小时。使用EtOAc稀释溶液，并使用饱和的NaHCO3洗涤。分离有机层，在MgSO4上干燥，过滤并在减压下浓缩，从而给出60％分离产率的产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(d,J＝8.4Hz,1H),8.06(d,J＝8.4Hz,1H),7.74(dd,J＝3.8,1.1Hz,1H),7.61(dd,J＝5.0,1.1Hz,1H),7.19(dd,J＝5.0,3.8Hz,1H),3.15(ddd,J＝13.3,9.8,6.0Hz,1H),2.96(ddd,J＝13.3,9.9,4.9Hz,1H),1.98–1.80(m,1H),1.60–1.52(m,1H),1.52–1.37(m,2H),0.93(t,J＝7.2Hz,3H).ESI-MS(m/z):323.0[M+H]+。
2-(((异丙基硫代)甲基)硫代)-6-(恶唑-2-基)-4-苯基烟腈。根据标准的烷基化过程，使用(氯代甲基)(异丙基)硫烷作为烷基化底物，并使用6-(恶唑-2-基)-4-苯基-2-硫代-1,2-二氢吡啶-3-腈作为起始材料。使用快速色谱法纯化粗产物，从而给出62％分离产率的固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(s,1H),7.88(d,J＝0.7Hz,1H),7.67–7.61(m,2H),7.56–7.50(m,3H),7.37(d,J＝0.8Hz,1H),4.63(s,2H),3.24(hept,J＝6.7Hz,1H),1.35(d,J＝6.7Hz,6H).ESI-MS(m/z):368.0[M+H]+。
2-(((异丙基(l1-氧基)-l3-巯基)甲基)硫代)-6-(恶唑-2-基)-4-苯基烟腈。根据标准的氧化过程，使用2-(((异丙基硫代)甲基)硫代)-6-(恶唑-2-基)-4-苯基烟腈作为起始材料。回收定量的分离产率。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),7.88(d,J＝0.7Hz,1H),7.67–7.61(m,2H),7.58–7.50(m,3H),7.39(d,J＝0.7Hz,1H),4.79(d,J＝13.3Hz,1H),4.55(d,J＝13.3Hz,1H),3.18(hept,J＝6.9Hz,1H),1.42(d,J＝1.5Hz,3H),1.40(d,J＝1.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):384.1[M+H]+。
标准的最后的环化过程：SW208660. 2-(异丙基(l1-氧基)-l3-巯基)-6-(恶唑-2-基)-4-苯基噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺。将DMF(485μL)和MeOH(244μL)加入2-(((异丙基(l1-氧基)-l3-巯基)甲基)硫代)-6-(恶唑-2-基)-4-苯基烟腈(47.2mg,0.123mmol)中，使其完全溶解，然后将KOH(4.1mg，处于100μL H2O中)加入溶液中。将反应混合物在35℃下搅拌40分钟。使用EtOAc稀释反应混合物，使用10％AcOH洗涤，然后使用H2O多次洗涤。分离有机层，在MgSO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。使用快速色谱法纯化粗产物，从而给出40％分离产率的产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(s,1H),7.85(d,J＝0.7Hz,1H),7.56–7.44(m,5H),7.34(d,J＝0.8Hz,1H),4.69(s,2H),3.41(hept,J＝6.8Hz,1H),1.44(d,J＝6.8Hz,3H),1.28(d,J＝6.9Hz,3H).ESI-MS(m/z):384.1[M+H]+。
2-氯代-4-甲基-6-吗啉烟腈。在N2下，将无水MeOH(3.97mL)加入2,6-二氯-4-甲基烟腈(500mg,2.67mmol)中，并将混合物冷却至0℃。将吗啉(473.7μL,5.493mmol)滴加至溶液中，并将溶液在室温下过夜搅拌。过滤反应混合物，使用MeOH(500μL)和H2O(3-4mL)洗涤沉淀物。将DCM加入沉淀物中，然后加入MgSO4，过滤溶液，然后在减压下浓缩。使用自动化快速色谱法纯化粗产物，从而给出85％分离产率的产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26(s,1H),3.81–3.73(m,4H),3.68–3.58(m,4H),2.42(d,J＝0.8Hz,3H).ESI-MS(m/z):238.1[M+H]+。
4-甲基-6-吗啉-2-硫代-1,2-二氢吡啶-3-腈。将NaOME(73.6mg,1.36mmol)和3-巯基丙酸甲酯(151μL,1.363mmol)加入2-氯代-4-甲基-6吗啉烟腈(324mg,1.36mmol)在DMF(4.10mL)中形成的溶液中，并将反应混合物在80℃下搅拌1小时。一旦冷却，便使用EtOAc稀释反应混合物，并使用H2O洗涤。分离有机层，在MgSO4上干燥，过滤并在减压下浓缩，从而给出起始材料与产物为1:1的混合物粗品，使该粗品进入下一步骤中。ESI(m/z):322.1[M+H]+。在N2下，将NaH(150.8mg,3.769mmol,在矿物油中60％)和THF(10mL)加入火焰干燥瓶中，然后将得自之前的步骤的粗产物溶解于THF(10mL)中。使反应混合物回流6小时，加入NaH(2eq)，并使其过夜回流。然后加入EtOH(1.5mL)，并在减压下将反应混合物浓缩。加入H2O(8mL)，并使用浓HCl将溶液调节至pH 6，然后过滤，从而得到进入下一步骤的固体粗品。ESI(m/z):236.1[M+H]+。
4-甲基-6-吗啉-2-(((丙基硫代)甲基)硫代)烟腈。根据标准的烷基化过程，使用4-甲基-6-吗啉-2-硫代-1,2-二氢吡啶-3-腈作为起始材料，并使用(氯代甲基)(丙基)硫烷作为烷基化底物。使粗产物进入下一步骤。ESI(m/z):324.1[M+H]+。
2-((((l1-氧基)(丙基)-l3-巯基)甲基)硫代)-4-甲基-6-吗啉烟腈。根据标准的氧化过程，使用4-甲基-6-吗啉-2-(((丙基硫代)甲基)硫代)烟腈作为起始材料。使粗产物进入下一步骤。ESI(m/z):340.1[M+H]+。
SW208663. 2-((l1-氧基)(丙基)-l3-巯基)-4-甲基-6-吗啉噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺。根据标准的最后的环化过程，使用2-((((l1-氧基)(丙基)-l3-巯基)甲基)硫代)-4-甲基-6-吗啉烟腈作为起始材料。通过快速色谱法和PTLC纯化粗产物，从而给出10％产率的分离产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.36(s,1H),4.91(s,2H),3.85–3.76(m,4H),3.63–3.58(m,4H),3.32–3.18(m,1H),3.09–2.99(m,1H),2.65(s,3H),1.81–1.66(m,2H),1.07(t,J＝7.4Hz,3H).ESI(m/z):340.1[M+H]+。
4-甲基-6-(噻唑-2-基)-2-硫代-1,2-二氢吡啶-3-腈。在与4-甲基-6-吗啉-2-硫代-1,2-二氢吡啶-3-腈相同的过程后，使用甲基3-((3-氰基-4-甲基-6-(噻唑-2-基)吡啶-2-基)硫代)丙酸酯作为起始材料。使粗产物进入下一步骤。ESI-MS(m/z):234.0[M+H]+。
4-甲基-2-(((丙基硫代)甲基)硫代)-6-(噻唑-2-基)烟腈。根据标准的烷基化过程，使用4-甲基-6-(噻唑-2-基)-2-硫代-1,2-二氢吡啶-3-腈作为起始材料，并使用(氯代甲基)(丙基)硫烷作为烷基化底物。使用自动化快速色谱法纯化粗产物，从而给出23％分离产率的产物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.96(d,J＝3.1Hz,1H),7.83(s,1H),7.54(d,J＝3.1Hz,1H),4.47(s,2H),2.70(t,J＝7.2Hz,2H),2.55(s,3H),1.67(h,J＝7.3Hz,2H),0.99(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):322.0{M+H]+。
2-((((l1-氧基)(丙基)-l3-巯基)甲基)硫代)-4-甲基-6-(噻唑-2-基)烟腈。根据标准的氧化过程，使用4-甲基-2-(((丙基硫代)甲基)硫代)-6-(噻唑-2-基)烟腈作为起始材料，从而给出91％分离产率的白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(d,J＝3.1Hz,1H),7.92(s,1H),7.56(d,J＝3.2Hz,1H),4.74(d,J＝13.2Hz,1H),4.44(d,J＝13.1Hz,1H),2.89(m,2H),2.57(s,3H),1.93–1.79(m,2H),1.06(t,J＝7.4Hz,3H).ESI-MS(m/z):338.0[M+H]+。
SW208661. 2-((l1-氧基)(丙基)-l3-巯基)-4-甲基-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺。根据标准的最后的环化过程，使用2-((((l1-氧基)(丙基)-l3-巯基)甲基)硫代)-4-甲基-6-(噻唑-2-基)烟腈作为起始材料。使用快速色谱法纯化粗产物，从而给出61％亮绿色分离产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(s,1H),7.93(d,J＝3.2Hz,1H),7.48(d,J＝3.2Hz,1H),5.16(s,2H),3.37–3.23(m,1H),3.16–3.05(m,1H),2.85(s,3H),1.83(h,J＝7.5Hz,2H),1.11(t,J＝7.4Hz,3H).ESI-MS(m/z):338.0[M+H]+。
2-(((异丙基硫代)甲基)硫代)-4-甲基-6-(噻唑-2-基)烟腈。根据标准的烷基化过程，使用(氯代甲基)(异丙基)硫烷作为烷基化底物，并使用4-甲基-6-(噻唑-2-基)-2-硫代-1,2-二氢吡啶-3-腈作为起始材料。使用自动化快速色谱法纯化，从而给出32％分离产率的产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(d,J＝3.2Hz,1H),7.82(s,1H),7.52(d,J＝3.2Hz,1H),4.48(s,2H),3.18(hept,J＝6.6Hz,1H),2.54(s,3H),1.31(d,J＝6.7Hz,6H).ESI-MS(m/z):322.0[M+H]+。
2-(((异丙基(l1-氧基)-l3-巯基)甲基)硫代)-4-甲基-6-(噻唑-2-基)烟腈。根据标准的氧化过程，使用2-(((异丙基硫代)甲基)硫代)-4-甲基-6-(噻唑-2-基)烟腈作为起始材料，从而给出84％固体产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(d,J＝3.1Hz,1H),7.91(s,1H),7.56(d,J＝3.1Hz,1H),4.57(d,J＝13.3Hz,1H),4.46(d,J＝13.3Hz,1H),3.05(hept,J＝6.9Hz,1H),2.57(s,3H),1.38(d,J＝7.1Hz,3H),1.36(d,J＝6.7Hz,3H).ESI-MS(m/z):338.0[M+H]+。
SW208664. 2-(异丙基(l1-氧基)-l3-巯基)-4-甲基-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺。根据标准的最后的环化过程，使用2-(((异丙基(l1-氧基)-l3-巯基)甲基)硫代)-4-甲基-6-(噻唑-2-基)烟腈作为起始材料。使用快速色谱法纯化粗产物，从而以48％分离产率给出亮绿色油/固体。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.93(s,1H),7.92(d,J＝3.2Hz,1H),7.46(d,J＝3.2Hz,1H),3.38(hept,J＝6.9Hz,1H),2.84(s,3H),1.46(d,J＝6.8Hz,3H),1.29(d,J＝6.8Hz,3H).ESI-MS(m/z):338.0[M+H]+。
乙基2,4-二氧-4-(苯硫-2-基)丁酸酯。将2-乙酰基噻吩(1.71mL,0.0159mol)加入NaOEt(730mg Na立方体，处于50mL EtOH中)的溶液中，并将溶液在0℃冷却1-2小时，然后将二乙氧基化物(3.2mL)加入溶液中。使该溶液在室温下过夜搅拌。使用EtOAc和H2O、以及少量生理盐水稀释反应混合物。以有助于分离。收集有机层，使用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。使用自动化快速色谱法纯化粗产物，从而给出23％产率的油状产物。ESI-MS(m/z):227.0[M+H]+。
乙基3-氰基-2-(((丙基硫代)甲基)硫代)-6-(苯硫-2-基)异烟酸酯。在温和加热(40℃)下，将2-氰基硫代乙酰胺(250.6mg,2.503mmol)和乙基2,4-二氧-4-(苯硫-2-基)丁酸酯(565.7mg,2.503mmol)溶解于EtOH(7.46mL)中，然后将Et3N(174.5μL,1.251mmol)滴加至搅拌溶液中。将反应混合物在60℃下加热，并在3小时后在减压下浓缩，并使粗产物进入下一步骤中。根据标准的烷基化过程，使用乙基3-氰基-6-(苯硫-2-基)-2-硫代-1,2-二氢吡啶-4-羧酸酯作为起始材料，并使用(氯代甲基)(丙基)硫烷作为烷基化试剂。使用自动化快速色谱法(20％EtOAc,80％己烷)2次纯化粗产物，从而给出34％分离产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(s,1H),7.60(dd,J＝3.8,1.1Hz,1H),7.44(dd,J＝5.1,1.1Hz,1H),7.04(dd,J＝5.0,3.8Hz,1H),4.38(q,J＝7.2Hz,2H),4.32(s,2H),2.59(t,J＝7.2Hz,2H),1.57(h,J＝7.4Hz,2H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H),0.89(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):378.9[M+H]+。
乙基2-((((l1-氧基)(丙基)-l3-巯基)甲基)硫代)-3-氰基-6-(苯硫-2-基)异烟酸酯。根据标准的氧化过程，使用乙基3-氰基-2-(((丙基硫代)甲基)硫代)-6-(苯硫-2-基)异烟酸酯作为起始材料，从而给出具有定量产率的固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(s,1H),7.72(dd,J＝3.8,1.1Hz,1H),7.53(dd,J＝5.0,1.1Hz,1H),7.11(dd,J＝5.0,3.8Hz,1H),4.68(d,J＝13.2Hz,1H),4.49(d,J＝13.2Hz,1H),4.43(q,J＝7.1Hz,2H),2.96–2.82(m,2H),1.87–1.75(m,2H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H),1.02(t,J＝7.4Hz,3H).ESI-MS(m/z):394.9[M+H]+。
SW208781.乙基2-((l1-氧基)(丙基)-l3-巯基)-3-氨基-6-(苯硫-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-羧酸酯。将t-BuOK(74.1mg,0.661mmol)加入乙基2-((((l1-氧基)(丙基)-l3-巯基)甲基)硫代)-3-氰基-6-(苯硫-2-基)异烟酸酯(433.7mg,1.101mmol)在DMF(4.3mL)中形成的溶液中，并将该溶液在35℃下搅拌40分钟。加入更多的t-BuOK(74.1mg,0.661mmol)，并使其在35℃下搅拌1小时。使用EtOAc稀释反应混合物，并使用10％AcOH洗涤，然后使用H2O多次洗涤。分离有机层，在MgSO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。使用快速色谱法纯化粗产物，从而以30％分离产率给出产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),7.69(dd,J＝3.8,1.1Hz,1H),7.46(dd,J＝5.0,1.1Hz,1H),7.11(dd,J＝5.0,3.8Hz,1H),6.09(s,2H),4.49(q,J＝7.1Hz,2H),3.36–3.22(m,1H),3.15–3.00(m,1H),1.87–1.68(m,2H),1.47(t,J＝7.1Hz,3H),1.07(t,J＝7.4Hz,3H).ESI-MS(m/z):394.9[M+H]+。
SW208782. 2-((l1-氧基)(丙基)-l3-巯基)-3-氨基-6-(苯硫-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-羧酸。根据标准的水解过程，使用SW208781作为起始材料，其以40％分离产率给出产物。1H NMR(400MHz,C3D7NO)δ8.56(s,1H),8.29(d,J＝3.7Hz,1H),8.19(s,1H),7.99(d,J＝5.0Hz,1H),7.47–7.41(m,1H),3.36(ddd,J＝12.8,8.4,6.1Hz,1H),3.24(ddd,J＝12.8,8.6,6.8Hz,1H),1.98–1.85(m,2H),1.23(t,J＝7.4Hz,3H).ESI-MS(m/z):366.8。
2-(((异丙基硫代)甲基)硫代)-4-苯基-6-(噻唑-2-基)烟腈。根据标准的烷基化过程，使用4-苯基-6-(噻唑-2-基)-2-硫代-1,2-二氢吡啶-3-腈作为起始材料，并使用(氯代甲基)(异丙基)硫烷作为烷基化试剂。使用自动化快速色谱法纯化所述的物质，从而以72％分离产率给出产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),7.98(d,J＝3.1Hz,1H),7.70–7.62(m,2H),7.57(d,J＝3.1Hz,1H),7.56–7.48(m,3H),4.56(s,2H),3.24(hept,J＝6.7Hz,1H),1.36(d,J＝6.7Hz,6H).ESI-MS(m/z):383.9。
2-(((异丙基(l1-氧基)-l3-巯基)甲基)硫代)-4-苯基-6-(噻唑-2-基)烟腈。根据标准的氧化过程，使用2-(((异丙基硫代)甲基)硫代)-4-苯基-6-(噻唑-2-基)烟腈作为起始材料。其以91％产率给出白色固体产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(s,1H),8.00(d,J＝3.1Hz,1H),7.70–7.63(m,2H),7.60(d,J＝3.1Hz,1H),7.58–7.51(m,3H),4.63(d,J＝13.2Hz,1H),4.48(d,J＝13.2Hz,1H),3.09(hept,J＝6.9Hz,1H),1.42(d,J＝10.5Hz,3H),1.39(d,J＝10.5Hz,3H).ESI-MS(m/z):399.9。
SW208780. 2-(异丙基(l1-氧基)-l3-巯基)-4-苯基-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺。将t-BuOK(2.5mg,0.023mmol)加入2-(((异丙基(l1-氧基)-l3-巯基)甲基)硫代)-4-苯基-6-(噻唑-2-基)烟腈(15mg,0.038mmol)在DMF(148μL)中形成的溶液中，并在35℃下搅拌40分钟。使用EtOAc稀释反应混合物，并使用10％AcOH洗涤，然后使用H2O多次洗涤。将有机层在NaSO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。使用快速色谱法纯化粗产物，从而以75％产率给出产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),7.91(d,J＝3.2Hz,1H),7.57–7.42(m,6H),4.68(s,2H),3.47–3.33(m,1H),1.44(d,J＝6.8Hz,3H),1.27(d,J＝6.8Hz,3H).ESI-MS(m/z):399.9。
甲基4-(2-(((丁基(l1-氧基)-l3-巯基)甲基)硫代)-3-氰基-6-(噻唑-2-基)吡啶-4-基)安息香酸酯。根据标准的氧化过程，使用甲基4-(2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-3-氰基-6-(噻唑-2-基)吡啶-4-基)安息香酸酯作为起始材料，从而以98％分离产率给出白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(d,J＝8.3Hz,2H),8.05(s,1H),7.95(d,J＝3.1Hz,1H),7.68(d,J＝8.3Hz,2H),7.57(d,J＝3.1Hz,1H),4.68(d,J＝13.1Hz,1H),4.42(d,J＝13.1Hz,1H),3.91(s,3H),3.01–2.86(m,1H),2.87–2.74(m,1H),1.88–1.72(m,2H),1.55–1.35(m,2H),0.91(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):472.1[M+H]+。
SW209127.甲基4-(3-氨基-2-(丁基(l1-氧基)-l3-巯基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)安息香酸酯。将t-BuOK(21.8mg,0.194mmol)加入处于DMF(1.30mL)中的甲基4-(2-(((丁基(l1-氧基)-l3-巯基)甲基)硫代)-3-氰基-6-(噻唑-2-基)吡啶-4-基)安息香酸酯(152.8mg,0.3239mmol)中，并将溶液在35℃下搅拌40分钟。使用EtOAc稀释反应混合物，并使用10％AcOH洗涤，在使用H2O多次洗涤。分离有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。使用自动化快速色谱法纯化粗产物，从而以66％分离产率给出亮绿色产物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(d,J＝7.5Hz,2H),8.04(s,1H),7.91(d,J＝3.2Hz,1H),7.67–7.54(m,2H),7.50(d,J＝3.2Hz,1H),3.97(s,3H),3.27(ddd,J＝12.8,8.9,6.2Hz,1H),3.10(ddd,J＝12.8,9.0,6.8Hz,1H),1.81–1.63(m,2H),1.54–1.39(m,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):472.1[M+H]+。
SW209281. 4-(3-氨基-2-(丁基(l1-氧基)-l3-巯基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯甲酸。根据标准的水解过程，使用SW209127作为起始材料，从而以84％分离产率给出亮绿色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(d,J＝8.4Hz,2H),8.05(s,1H),7.95(d,J＝3.2Hz,1H),7.68–7.55(m,2H),7.52(d,J＝3.2Hz,1H),3.40–3.24(m,1H),3.24–3.04(m,1H),1.83–1.65(m,2H),1.55–1.37(m,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):458.1[M+H]+。
SW209282. 4-(3-氨基-2-(丁基(l1-氧基)-l3-巯基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺。根据标准的酰胺键偶联过程，使用SW209281作为起始材料，并使用二甲基胺盐酸盐作为偶联试剂。使用自动化快速色谱法(20％己烷,80％EtOAc)纯化产物，从而以59％分离产率给出亮绿色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),7.91(d,J＝3.2Hz,1H),7.66–7.44(m,5H),3.36–3.21(m,1H),3.14(s,3H),3.13–3.06(m,1H),3.02(s,3H),1.81–1.64(m,2H),1.55–1.41(m,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):485.1[M+H]+。
2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-3-氰基-6-(苯硫-2-基)异烟酸。根据标准的水解过程，使用乙基2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-3-氰基-6-(苯硫-2-基)异烟酸酯作为起始材料，从而以94％产率给出分离产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.65(s,1H),7.95(s,1H),7.76(dd,J＝3.8,1.1Hz,1H),7.57(dd,J＝5.0,1.0Hz,1H),7.17(dd,J＝5.0,3.7Hz,1H),4.46(s,2H),2.72(t,J＝7.2Hz,2H),1.67–1.55(m,2H),1.40(h,J＝7.4Hz,2H),0.90(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):365.0[M+H]+。
2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-3-氰基-N,N-二甲基-6-(苯硫-2-基)异烟酰胺。根据标准的酰胺键偶联过程，使用作为起始材料，并使用二甲基胺作为偶联试剂。使用自动化快速色谱法(20％EtOAc,80％己烷)纯化粗材料，从而以53％分离产率给出产物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.67(d,J＝3.8Hz,1H),7.54(d,J＝5.0Hz,1H),7.34(s,1H),7.15(t,J＝4.8,3.9,0.7Hz,1H),4.49(s,2H),3.16(s,3H),2.98(s,3H),2.72(t,2H),1.62(p,J＝7.7Hz,2H),1.41(h,J＝7.3Hz,2H),0.90(t,J＝7.7,7.0Hz,3H).ESI-MS(m/z):392.1[M+H]+。
2-(((丁基(l1-氧基)-l3-巯基)甲基)硫代)-3-氰基-N,N-二甲基-6-(苯硫-2-基)异烟酰胺。根据标准的氧化过程，使用2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-3-氰基-N,N-二甲基-6-(苯硫-2-基)异烟酰胺作为起始材料，从而以85％分离产率给出固体产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(d,J＝3.8Hz,1H),7.54(d,J＝5.0Hz,1H),7.34(s,1H),7.20-7.06(m,1H),4.49(s,2H),3.16(s,3H),2.98(s,3H),2.72(t,2H),1.62(p,J＝7.7Hz,2H),1.41(h,J＝7.3Hz,2H),0.90(t,J＝7.7,7.0Hz,3H).ESI-MS(m/z):408.1[M+H]+。
SW209283. 3-氨基-2-(丁基(l1-氧基)-l3-巯基)-N,N-二甲基-6-(苯硫-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-甲酰胺。将t-BuOK(6.5mg,0.058mmol)加入2-(((丁基(l1-氧基)-l3-巯基)甲基)硫代)-3-氰基-N,N-二甲基-6-(苯硫-2-基)异烟酰胺(39.2mg,0.962mmol)在DMF(380μL)中形成的溶液中，并将溶液在35℃下加热40分钟。使用EtOAc稀释反应混合物，并使用10％AcOH洗涤，然后使用H2O多次洗涤。分离有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。使用自动化快速色谱法(20％己烷,80％EtOAc)分离粗材料，从而以20％分离产率给出最终产物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.66(dd,J＝3.8,1.1Hz,1H),7.52–7.42(m,2H),7.13(dd,J＝5.0,3.7Hz,1H),3.34–3.23(m,1H),3.21(s,3H),3.15–3.02(m,1H),2.96(s,3H),1.79–1.62(m,2H),1.55–1.36(m,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):408.1[M+H]+。
SW212366. 4-(3-氨基-2-(丁基亚磺酰基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苄基二甲基甘氨酸酯。将N,N-二甲基甘氨酸(3.5mg,0.034mmol),1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(6.5mg,0.034mmol),和DMAP(4.1mg,0.0334mmol)加入SW209510(10mg,0.023mmol)中，并使其溶解于DMF(270μL)中。将反应混合物在室温过夜搅拌，然后使用1M NaOH中和，并使用H2O洗涤，再使用EtOAc萃取。将有机层在Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。使用快速色谱法(7％MeOH,93％DCM)纯化粗产物，从而给出定量产率的绿色固体产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),7.90(d,J＝3.2Hz,1H),7.56–7.43(m,5H),5.25(s,2H),4.61(s,2H),3.35–3.27(m,1H),3.26(s,2H),3.16–3.04(m,1H),2.37(s,6H),1.78–1.63(m,2H),1.55–1.39(m,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):529.1[M+H]+。
甲基2-(4-甲酰基苯氧基)乙酸酯。向4-羟基安息香醛(3.0g,25mmol)在丙酮(61.4mL)中形成的溶液中，加入K2CO3(5.43g,39.3mmol)，并将混合物强力搅拌。加入甲基硫代乙酸酯(2.8mL,29mmol)，并将混合物在室温下搅拌3.5小时。在减压下浓缩反应混合物，然后使用H2O洗涤，并使用EtOAc萃取。分离有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩，从而给出在真空下固化的82％分离产率的无色油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.87(s,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,2H),6.98(d,J＝8.7Hz,2H),4.70(s,2H),3.79(s,3H).ESI-MS(m/z):195.1[M+H]+。
甲基(E)-2-(4-(3-氧代-3-(噻唑-2-基)丙-1-烯-1-基)苯氧基)乙酸酯。在N2下，将2-乙酰基噻唑(534μL,5.15mmol)加入甲基2-(4-甲酰基苯氧基)乙酸酯(1.0g,5.2mmol)在MeOH(11mL)中形成的溶液中。最后加入NaOMe(279mg,5.15mmol)，并将反应混合物在室温下过夜搅拌。过滤反应混合物，并使用少量MeOH洗涤沉淀物，然后使用DCM稀释，并使用H2O洗涤。分离有机相，在Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。这给出21％分离产率的固体产物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.03(d,J＝3.0Hz,1H),7.95(d,J＝15.9Hz,1H),7.82(d,J＝16.0Hz,1H),7.70–7.61(m,3H),6.92(d,J＝8.8Hz,2H),4.67(s,2H),3.80(s,3H).ESI-MS(m/z):304.1[M+H]+。
甲基2-(4-(2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-3-氰基-6-(噻唑-2-基)吡啶-4-基)苯氧基)乙酸酯。将EtOH(495μL)加入2-氰基硫代乙酰胺(49.5mg,0.494mmol)和甲基(E)-2-(4-(3-氧代-3-(噻唑-2-基)丙-1-烯-1-基)苯氧基)乙酸酯(50mg,0.16mmol)中，然后加入1滴哌啶。将反应混合物在80℃下加热4小时，然后在减压下浓缩，并使粗品进入下一步骤中。根据标准的烷基化过程，使用甲基2-(4-(3-氰基-6-(噻唑-2-基)-2-硫代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯氧基)乙酸酯作为起始材料，并使用丁基(氯代甲基)硫烷作为烷基化试剂。使用自动化快速色谱法(20％EtOAc,80％己烷)纯化粗产物，从而以70％分离产率给出固体产物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(s,1H),7.95(d,J＝3.1Hz,1H),7.62(d,J＝8.8Hz,2H),7.54(d,J＝3.1Hz,1H),7.02(d,J＝8.8Hz,2H),4.69(s,2H),4.49(s,2H),3.81(s,3H),2.73(t,J＝7.3Hz,2H),1.68–1.56(m,2H),1.46–1.34(m,2H),0.89(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):486.1[M+H]+。
甲基2-(4-(2-(((丁基(l1-氧基)-l3-巯基)甲基)硫代)-3-氰基-6-(噻唑-2-基)吡啶-4-基)苯氧基)乙酸酯。根据标准的氧化过程，使用甲基2-(4-(2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-3-氰基-6-(噻唑-2-基)吡啶-4-基)苯氧基)乙酸酯作为起始材料。使用自动化快速色谱法(50％EtOAc,50％己烷)纯化粗产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(s,1H),7.90(d,J＝3.1Hz,1H),7.57(d,J＝8.8Hz,2H),7.52(d,J＝3.1Hz,1H),6.98(d,J＝8.8Hz,2H),4.65(s,2H),4.62(d,J＝13.1Hz,1H),4.37(d,J＝13.1Hz,1H),3.75(s,3H),2.96–2.84(m,1H),2.81–2.71(m,1H),1.76(p,J＝7.6Hz,2H),1.51–1.33(m,2H),0.88(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):502.1[M+H]+。
SW212365.甲基2-(4-(3-氨基-2-(丁基(l1-氧基)-l3-巯基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯氧基)乙酸酯。将甲基2-(4-(2-(((丁基(l1-氧基)-l3-巯基)甲基)硫代)-3-氰基-6-(噻唑-2-基)吡啶-4-基)苯氧基)乙酸酯(80mg,0.16mmol)和t-BuOK(10.7mg,0.0954mmol)合并在小瓶中，该小瓶3次排空气体并回充N2，然后加入DMF(627μL)，并将N2鼓泡通过溶液。将反应混合物在室温下搅拌大约10分钟，然后使用EtOAc稀释，并使用10％AcOH洗涤。使用水多次洗涤有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。使用自动化快速色谱法(30％EtOAc,70％己烷)纯化粗产物，从而以56％分离产率给出绿色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(s,1H),7.89–7.86(m,1H),7.47(d,J＝3.1Hz,1H),7.46–7.37(m,2H),7.02(d,J＝8.5Hz,2H),4.70(s,2H),4.66(s,2H),3.82(s,3H),3.34–3.18(m,1H),3.16–3.01(m,1H),1.77–1.64(m,2H),1.51–1.38(m,2H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):502.1[M+H]+。
SW212364. 2-(4-(3-氨基-2-(丁基(l1-氧基)-l3-巯基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯氧基)乙-1-醇。根据用于2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-4-(4-(羟甲基)苯基)-6-(噻唑-2-基)烟腈的相同的过程，使用SW212365作为起始材料，从而给出定量产率的所需的产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),7.90(d,J＝3.2Hz,1H),7.48(d,J＝3.1Hz,1H),7.46–7.35(m,2H),7.07–6.99(m,2H),4.69(s,2H),4.18–4.11(m,2H),4.04–3.96(m,2H),3.34–3.23(m,1H),3.17–3.04(m,1H),1.80–1.61(m,2H),1.53–1.40(m,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):474.1[M+H]+。
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SW212363. 2-(4-(3-氨基-2-(丁基(l1-氧基)-l3-巯基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯氧基)乙酸。根据标准的水解过程，使用SW212365作为起始材料，从而给出定量产率。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.98(s,1H),7.94(d,J＝3.2Hz,1H),7.74(d,J＝3.2Hz,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,2H),7.14(d,J＝8.9Hz,2H),4.67(s,2H),3.35–3.24(m,1H),3.16–3.04(m,1H),1.78–1.57(m,2H),1.55–1.43(m,2H),0.95(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):488.1[M+H]+。
氯代甲基硫代醚的合成
4-巯基丁基乙酸酯。将猪胰脂肪酶(2.35g)加入4-巯基-1-丁醇(2.45g,23.10mmol)在乙基乙酸酯(42.0ml)中形成的溶液中。将反应物在30℃下加热6天。尽管不完全转化，但是过滤混合物并浓缩。在自动化快速色谱法系统上，在100％DCM中实施纯化，从而给出84％产率的油。1H NMR(400MHz,CHCl3)δ4.08(t,J＝6.2Hz,2H),2.57(q,J＝7.1Hz,2H),2.05(s,3H),1.85–1.59(m,4H),1.36(t,J＝7.9Hz,1H)。
4-((氯代甲基)硫代)丁基乙酸酯。在40分钟内，将氯化氢气体鼓泡至4-巯基丁基乙酸酯(2.84g,19.2mmol)中，将其在干冰/丙酮浴中冷却，直至内部温度稳定，然后使用固体加入漏斗缓慢加入多聚甲醛(0.815g,27.17mmol)。将反应物搅拌在冷的条件下搅拌3小时，在该过程中持续氯化氢鼓泡，然后当反应物温和地温暖至环境温度时终止鼓泡，并过夜搅拌。使用少量DCM稀释混合物粗品。除去水相，并使用生理盐水洗涤有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩，从而给出62％产率的油。1H NMR(400MHz,CHCl3)4.75(s,2H),4.10(t,J＝6.0Hz,2H),2.95–2.66(m,2H),2.06(s,3H),1.85–1.67(m,4H)。
4-((((3-氰基-4-苯基-6-(苯硫-2-基)吡啶-2-基)硫代)甲基)硫代)丁基乙酸酯。将4-((氯代甲基)硫代)丁基乙酸酯(602.3mg,3.1mmol),4-苯基-6-(苯硫-2-基)-2-硫代-1,2-二氢吡啶-3-腈(352.2mg,1.2mmol)和三乙基胺(250ml,1.8mmol)在乙腈(1.2ml)中形成的混合物回流3小时。然后浓缩混合物粗品，并在自动化快速色谱法系统上在0-40％EtOAc/己烷中纯化。在自动化快速色谱法上在0-30％EtOAc/己烷中进一步纯化包含所需产物的级份，从而给出41％产率的澄清的油。1H NMR(400MHz,CHCl3)δ7.72(dd,J＝3.7,1.1Hz,1H),7.64–7.59(m,2H),7.55(dt,J＝5.6,2.3Hz,4H),7.44(s,1H),7.17(dd,J＝5.0,3.8Hz,1H),4.55(s,2H),4.11–4.02(m,2H),2.86–2.63(m,2H),2.05(s,3H),1.77(t,J＝3.4Hz,4H).ESI-MS(m/z):455.1[M+H]+。
2-((((4-羟基丁基)硫代)甲基)硫代)-4-苯基-6-(苯硫-2-基)烟腈。将K2CO3(157.7mg,1.14mmol)加入4-((((3-氰基-4-苯基-6-(苯硫-2-基)吡啶-2-基)硫代)甲基)硫代)丁基乙酸酯(245.4mg,0.54mmol)在甲醇(8.0ml)和水(2.0ml)中形成的溶液中，并将反应物搅拌2小时。干燥混合物，然后使用EtOAc稀释，并使用水、接着使用生理盐水2次洗涤。将有机层在Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩，从而给出71％产率的所需的产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(dd,J＝3.7,1.1Hz,1H),7.61(dd,J＝6.6,3.0Hz,2H),7.54(dd,J＝5.1,2.2Hz,4H),7.43(s,1H),7.16(dd,J＝5.0,3.8Hz,1H),4.55(s,2H),3.67(t,J＝6.2Hz,2H),2.80(t,J＝7.1Hz,2H),1.84–1.63(m,4H).ESI-MS(m/z):413.1[M+H]+。
4-((((3-氰基-4-苯基-6-(苯硫-2-基)吡啶-2-基)硫代)甲基)亚磺酰基)丁基乙酸酯。将乙酸(370μl)和过氧化氢(29μl,在水中的30％溶液)加入4-((((3-氰基-4-苯基-6-(苯硫-2-基)吡啶-2-基)硫代)甲基)硫代)丁基乙酸酯(85.2mg,0.19mmol)在氯仿(370μl)中形成的溶液中。将反应混合物在32℃下搅拌90min。一旦反应结束，便使用氯仿稀释反应物，并使用饱和的NaHCO3溶液洗涤，再使用氯仿萃取3次。将合并的有机层在Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩，从而给出94％产率的所设计的产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝3.8Hz,1H),7.62(dd,J＝4.1,2.3Hz,2H),7.60–7.54(m,4H),7.51(s,1H),7.19(dd,J＝5.0,3.8Hz,1H),4.78(d,J＝13.0Hz,1H),4.44(d,J＝13.0Hz,1H),4.11(t,J＝6.4Hz,2H),3.03(dt,J＝12.9,8.0Hz,1H),2.87(dt,J＝12.8,7.3Hz,1H),2.05(s,3H),2.03–1.77(m,4H).ESI-MS(m/z):471.1[M+H]+。
SW209129. 4-((3-氨基-4-苯基-6-(苯硫-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)亚磺酰基)丁基乙酸酯。将叔丁醇钾(9.7mg,0.086mmol)加入4-((((3-氰基-4-苯基-6-(苯硫-2-基)吡啶-2-基)硫代)甲基)亚磺酰基)丁基乙酸酯(58.2mg,0.12mmol)在DMF(490μl)中形成的溶液中。将反应混合物在35℃下搅拌45分钟，然后使用EtOAc稀释，并使用水多次洗涤。还将水层反萃取。使用生理盐水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。使用自动化快速色谱法，在0-90％EtOAc/己烷中进行纯化，从而给出44％产率的所需的产物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.63–7.49(m,5H),7.45(dd,J＝4.9,1.1Hz,2H),7.41(s,1H),7.10(dd,J＝5.0,3.7Hz,1H),4.59(bs,2H),4.08(t,J＝5.8Hz,2H),3.39–3.23(m,1H),3.10(ddd,J＝12.8,8.4,6.2Hz,1H),2.03(s,3H),1.96–1.72(m,4H).ESI-MS(m/z):471.1[M+H]+。
SW209128. 4-((3-氨基-4-苯基-6-(苯硫-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)亚磺酰基)丁基乙酸酯。由4-((3-氨基-4-苯基-6-(苯硫-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)亚磺酰基)丁基乙酸酯以13.5％产率分离过氧化产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(dd,J＝3.7,1.1Hz,1H),7.61–7.55(m,3H),7.53–7.44(m,4H),7.15(dd,J＝5.0,3.7Hz,1H),5.10(s,2H),4.06(t,J＝6.3Hz,2H),3.32–3.18(m,2H),2.02(s,3H),1.98–1.87(m,2H),1.77(dt,J＝8.6,6.4Hz,2H).ESI-MS(m/z):487.1[M+H]+。
SW209271. 4-((3-氨基-4-苯基-6-(苯硫-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)亚磺酰基)丁-1-醇。将K2CO3(12.5mg,0.09mmol)加入SW209129(18.7mg,0.04mmol)在甲醇(470μl)和水(100μl)中形成的溶液中，并将反应物搅拌2.5小时。然后使用EtOAc稀释混合物，并使用水、接着使用生理盐水2次洗涤混合物。将有机层在Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩，从而给予80％产率的所需的产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(d,J＝1.1Hz,1H),7.60–7.50(m,4H),7.49–7.41(m,3H),7.11(dd,J＝5.0,3.7Hz,1H),4.68–4.44(s,2H),3.67(t,J＝6.1Hz,2H),3.42–3.27(m,1H),3.13(ddd,J＝12.9,8.4,6.9Hz,1H),1.93–1.65(m,4H).ESI-MS(m/z):429.0[M+H]+。
4-((((3-氰基-4-苯基-6-(苯硫-2-基)吡啶-2-基)硫代)甲基)硫代)丁基甲磺酸酯。将三乙基胺(38μl,0.28mmol)在无水DCM(1.0ml)中形成的溶液在冰浴中冷却，然后加入2-((((4-羟基丁基)硫代)甲基)硫代)-4-苯基-6-(苯硫-2-基)烟腈(40.6mg,0.098mmol)，再滴加甲磺酰氯(17.5μl,0.23mmol)。在30分钟后，使用生理盐水洗涤混合物粗品，并在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩，从而给出98％产率的所需的产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(dd,J＝3.9,1.1Hz,1H),7.64–7.50(m,7H),7.17(dd,J＝5.1,3.8Hz,1H),5.46(s,2H),4.01–3.78(m,2H),2.65(ddd,J＝10.1,5.3,1.9Hz,2H),2.52–2.37(m,4H).ESI-MS(m/z):491.1[M+H]+。
2-((((4-氯代丁基)硫代)甲基)硫代)-4-苯基-6-(苯硫-2-基)烟腈。将氯化锂(32.0mg,0.75mmol)加入4-((((3-氰基-4-苯基-6-(苯硫-2-基)吡啶-2-基)硫代)甲基)硫代)丁基甲磺酸酯(21.8mg,0.044mmol)在DMF(0.4ml)中形成的溶液中。反应在2天内结束。使用EtOAc稀释混合物，并使用水、接着使用生理盐水多次洗涤。将有机层在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。在自动化色谱系统上在0-40％EtOAc/己烷中进行纯化，并给出76％产率的所需的产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(dd,J＝3.7,1.1Hz,1H),7.62(dd,J＝6.5,3.0Hz,2H),7.59–7.52(m,4H),7.44(s,1H),7.17(dd,J＝5.0,3.8Hz,1H),4.56(s,2H),3.56(t,J＝6.3Hz,2H),2.80(t,J＝7.0Hz,2H),1.95–1.79(m,4H).ESI-MS(m/z):431.0[M+H]+。
2-((((4-氯代丁基)亚磺酰基)甲基)硫代)-4-苯基-6-(苯硫-2-基)烟腈。将乙酸(70μl)和过氧化氢(5.2μl,在水中的30％溶液)加入2-((((4-氯代丁基)硫代)甲基)硫代)-4-苯基-6-(苯硫-2-基)烟腈(14.6mg,0.034mmol)在氯仿(70μl)中形成的溶液中。将反应混合物在32℃下搅拌40min，然后使用氯仿稀释并使用饱和的NaHCO3溶液洗涤，接着使用氯仿3次萃取。将合并的有机层在Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩，从而给出所设计的产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝3.8Hz,1H),7.62(dd,J＝6.6,2.9Hz,2H),7.57(q,J＝4.5,3.1Hz,4H),7.51(s,1H),7.19(t,J＝4.4Hz,1H),4.77(d,J＝13.0Hz,1H),4.47(d,J＝13.0Hz,1H),3.58(t,J＝6.2Hz,2H),3.03(dt,J＝13.2,7.7Hz,1H),2.87(dt,J＝13.4,7.0Hz,1H),2.16–1.87(m,4H).ESI-MS(m/z):447.1[M+H]+。
SW209329. 2-((4-氯代丁基)亚磺酰基)-4-苯基-6-(苯硫-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺。将碱性甲醇溶液(1.0mg,0.018mmol氢氧化钾，处于12.0μl水和57.5μl甲醇中)转移至小瓶中，该瓶中包含2-((((4-氯代丁基)亚磺酰基)甲基)硫代)-4-苯基-6-(苯硫-2-基)烟腈(12.4mg,0.028mmol)在二甲基甲酰胺(91.5μl)中形成的溶液。将反应物在38℃下加热30分钟，然后冷却，使用EtOAc稀释，并使用水、然后使用生理衍生多次洗涤。将有机层在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。使用自动化色谱系统在0-60％EtOAc/己烷中纯化混合物粗品。分离产率＝65％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(d,J＝3.7Hz,1H),7.61–7.50(m,4H),7.50–7.43(m,3H),7.12(t,J＝4.4Hz,1H),4.59(s,2H),3.66–3.47(m,2H),3.40–3.24(m,1H),3.20–3.06(m,1H),1.95(q,J＝5.6Hz,4H).ESI-MS(m/z):447.0[M+H]+。
3-巯基丙基乙酸酯。将猪胰脂肪酶(5.52g)加入3-巯基-1-丙醇(5.03g,54.6mmol)在乙基乙酸酯(70ml)中形成的溶液中。将反应物在28℃下加热12天。尽管不完全转化，但是过滤并浓缩混合物。在自动化快速色谱法系统上在100％DCM中进行纯化，从而给出66％产率的油。1H NMR(400MHz,CHCl3)δ4.17(t,J＝6.2Hz,2H),2.60(q,J＝7.4Hz,2H),2.05(s,3H),1.93(p,J＝6.6Hz,2H),1.39(t,J＝8.1Hz,2H)。
3-((氯代甲基)硫代)丙烷-1-硫醇。在60分钟内将氯化氢气体鼓泡至3-((氯代甲基)硫代)丙烷-1-硫醇(4.80g,35.7mmol)中，将其在干冰/丙酮浴中冷却，直至内部温度稳定，然后使用固体加入漏斗缓慢加入多聚甲醛(1.59g,53.3mmol)。将反应物在冷的条件下搅拌1.5小时，在该过程中持续氯化氢鼓泡，然后当反应物温和地温暖至环境温度时终止鼓泡，并过夜搅拌。使用少量DCM稀释混合物粗品。除去水相，并使用生理盐水洗涤有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩，从而给出80％产率的油(所需的单体氯化物与二乙酸酯二聚体为2.4:1的混合物)。1H NMR(400MHz,CHCl3)δ4.74(s,2H),4.17(t,J＝6.4Hz,2H),2.91–2.77(m,2H),2.06(d,J＝1.0Hz,3H),2.03–1.94(m,2H)。
/>
3-((((3-氰基-4-苯基-6-(苯硫-2-基)吡啶-2-基)硫代)甲基)硫代)丙基乙酸酯。与26％产率(分离的)的4-((((3-氰基-4-苯基-6-(苯硫-2-基)吡啶-2-基)硫代)甲基)硫代)丁基乙酸酯的制备过程类似。1H NMR(400MHz,CHCl3)δ7.72(dd,J＝3.8,1.1Hz,1H),7.66–7.58(m,2H),7.54(dd,J＝4.2,2.9Hz,4H),7.44(d,J＝1.3Hz,1H),7.17(dd,J＝5.0,3.8Hz,1H),4.55(s,2H),4.18(t,J＝6.3Hz,2H),2.84(t,J＝7.3Hz,2H),2.05(s,3H),2.05–1.97(m,2H).ESI-MS(m/z):441.0[M+H]+。
3-((((3-氰基-4-苯基-6-(苯硫-2-基)吡啶-2-基)硫代)甲基)亚磺酰基)丙基乙酸酯。与90％产率的4-((((3-氰基-4-苯基-6-(苯硫-2-基)吡啶-2-基)硫代)甲基)亚磺酰基)丁基乙酸酯的制备过程类似。1H NMR(400MHz,CHCl3)δ7.77(dd,J＝3.7,1.1Hz,1H),7.68–7.60(m,2H),7.57(ddd,J＝6.9,4.5,2.0Hz,4H),7.51(s,1H),7.19(dd,J＝5.0,3.8Hz,1H),4.81(d,J＝13.1Hz,1H),4.44(d,J＝13.1Hz,1H),4.22(td,J＝6.3,1.3Hz,2H),3.09(dt,J＝13.0,8.1Hz,1H),2.89(dt,J＝13.1,7.1Hz,1H),2.28–2.17(m,2H),2.04(s,3H).ESI-MS(m/z):457.1[M+H]+。
SW209273. 3-((3-氨基-4-苯基-6-(苯硫-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)亚磺酰基)丙基乙酸酯。与37％产率的4-((3-氨基-4-苯基-6-(苯硫-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)亚磺酰基)丁基乙酸酯的制备过程类似。1H NMR(400MHz,CHCl3)δ7.62–7.52(m,5H),7.45(dd,J＝5.0,1.1Hz,2H),7.41(s,1H),7.10(dd,J＝5.0,3.7Hz,1H),4.65–4.56(s,2H),4.27–4.14(m,2H),3.42–3.25(m,1H),3.15(dt,J＝12.9,7.7Hz,1H),2.09(ddd,J＝7.5,6.2,1.3Hz,2H),2.05(s,3H).ESI-MS(m/z):457.1[M+H]+。
SW209272. 3-((3-氨基-4-苯基-6-(苯硫-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)亚磺酰基)丙基乙酸酯。由3-((3-氨基-4-苯基-6-(苯硫-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)亚磺酰基)丙基乙酸酯以7％产率分离过氧化产物。1H NMR(400MHz,CHCl3)δ7.72(d,J＝3.8Hz,1H),7.62–7.53(m,3H),7.54–7.45(m,4H),7.15(dd,J＝5.0,3.8Hz,1H),5.12(s,2H),4.15(t,J＝6.2Hz,2H),3.39–3.19(m,2H),2.25–2.12(m,2H),2.03(s,3H).ESI-MS(m/z):457.1[M+H]+。
SW209274. 3-((3-氨基-4-苯基-6-(苯硫-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)亚磺酰基)丙-1-醇。与84％产率的SW209271.4-((3-氨基-4-苯基-6-(苯硫-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)亚磺酰基)丁-1-醇的制备过程类似。1H NMR(400MHz,CHCl3)δ7.63(dd,J＝3.7,1.1Hz,1H),7.55(p,J＝4.6,3.2Hz,4H),7.46(dd,J＝5.0,1.1Hz,2H),7.43(s,1H),7.11(dd,J＝5.0,3.7Hz,1H),4.60(s,2H),3.77(t,J＝5.8Hz,2H),3.49–3.33(m,1H),3.21(dt,J＝13.5,6.9Hz,1H),2.13–1.98(m,2H).ESI-MS(m/z):415.1[M+H]+。
2-((((3-羟基丙基)硫代)甲基)硫代)-4-苯基-6-(苯硫-2-基)烟腈。与98％产率的2-((((4-羟基丁基)硫代)甲基)硫代)-4-苯基-6-(苯硫-2-基)烟腈的制备过程类似。1HNMR(400MHz,CHCl3)7.71(dd,J＝3.8,1.1Hz,1H),7.63–7.57(m,2H),7.55–7.50(m,4H),7.41(s,1H),7.15(dd,J＝5.0,3.8Hz,1H),4.54(s,2H),3.76(t,J＝6.1Hz,2H),2.88(t,J＝7.1Hz,2H),1.93(ddd,J＝13.2,7.1,6.1Hz,2H),1.88–1.80(m,1H).ESI-MS(m/z):399.1[M+H]+。
2-((((3-甲氧基丙基)硫代)甲基)硫代)-4-苯基-6-(苯硫-2-基)烟腈。氢化钠(微型刮铲)加入2-((((3-羟基丙基)硫代)甲基)硫代)-4-苯基-6-(苯硫-2-基)烟腈(41.6mg,0.10mmol)在DMF(1.0ml)中形成的冰冷的溶液中。将混合物在冷的条件下搅拌15分钟，然后加入甲基碘化物(34ml,0.55mmol)。将混合物在融化冰浴(melting ice-bath)中在冷的条件下搅拌2小时，然后使用EtOAc稀释，并使用水、接着使用生理盐水多次洗涤。在Na2SO4上干燥有机层，过滤并浓缩。在自动化快速色谱法系统上，在0-40％EtOAc/己烷中以分离产率56％进行纯化。1H NMR(400MHz,CHCl3)δ7.72(dd,J＝3.8,1.1Hz,1H),7.61(dd,J＝6.6,3.1Hz,2H),7.57–7.51(m,4H),7.43(s,1H),7.17(dd,J＝5.0,3.8Hz,1H),4.55(s,2H),3.49(t,J＝6.1Hz,2H),3.34(s,3H),2.85(t,J＝7.3Hz,2H),1.95(ddd,J＝13.4,7.3,6.1Hz,2H).ESI-MS(m/z):413.1[M+H]+。
/>
2-((((3-甲氧基丙基)亚磺酰基)甲基)硫代)-4-苯基-6-(苯硫-2-基)烟腈。与71％产率的4-((((3-氰基-4-苯基-6-(苯硫-2-基)吡啶-2-基)硫代)甲基)亚磺酰基)丁基乙酸酯的制备过程类似。1H NMR(400MHz,CHCl3)δ7.76(dd,J＝3.8,1.1Hz,1H),7.65–7.58(m,2H),7.56(td,J＝4.6,2.0Hz,4H),7.49(s,1H),7.18(dd,J＝5.0,3.8Hz,1H),4.73(d,J＝13.1Hz,1H),4.47(d,J＝13.0Hz,1H),3.54(qt,J＝9.5,5.8Hz,2H),3.34(s,3H),3.14(dt,J＝13.1,7.9Hz,1H),2.89(ddd,J＝13.1,8.0,6.4Hz,1H),2.20–2.08(m,2H).ESI-MS(m/z):429.1[M+H]+。
SW209276. 2-((3-甲氧基丙基)亚磺酰基)-4-苯基-6-(苯硫-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺。与SW209329. 2-((4-氯代丁基)亚磺酰基)-4-苯基-6-(苯硫-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺的制备过程类似。分离产率＝48％。1H NMR(400MHz,CHCl3)δ7.64(ddd,J＝7.2,3.8,1.7Hz,2H),7.58–7.52(m,4H),7.48–7.42(m,2H),7.12(qd,J＝3.7,1.8Hz,1H),4.57(s,2H),3.50(td,J＝6.1,1.6Hz,2H),3.40–3.29(m,4H),3.26–3.13(m,1H),2.09–1.95(m,2H).ESI-MS(m/z):429.1[M+H]+。
3-((((3-氰基-4-苯基-6-(苯硫-2-基)吡啶-2-基)硫代)甲基)硫代)丙基甲磺酸酯。与定量产率的4-((((3-氰基-4-苯基-6-(苯硫-2-基)吡啶-2-基)硫代)甲基)硫代)丁基甲磺酸酯的制备过程类似。1H NMR(400MHz,CHCl3)δ7.69(t,J＝3.3Hz,1H),7.63–7.55(m,2H),7.52(p,J＝3.6,3.0Hz,4H),7.41(q,J＝2.6,2.2Hz,1H),7.14(p,J＝3.4,2.5Hz,1H),4.52(q,J＝2.2Hz,2H),4.40–4.22(m,2H),2.99(s,3H),2.86(td,J＝7.2,4.8Hz,2H),2.10(qt,J＝6.4,2.3Hz,2H).ESI-MS(m/z):477.0[M+H]+。
2-((((3-氯代丙基)硫代)甲基)硫代)-4-苯基-6-(苯硫-2-基)烟腈。与2-((((4-氯代丁基)硫代)甲基)硫代)-4-苯基-6-(苯硫-2-基)烟腈的制备过程类似。使用自动化快速色谱法系统，在0-50％EtOAc/己烷中以分离产率69％进行纯化。1H NMR(400MHz,CHCl3)δ7.72(dd,J＝3.7,1.1Hz,1H),7.64–7.59(m,2H),7.57–7.53(m,4H),7.44(s,1H),7.17(dd,J＝5.0,3.8Hz,1H),4.56(s,2H),3.68(t,J＝6.3Hz,2H),2.93(t,J＝7.0Hz,2H),2.15(p,J＝6.7Hz,2H).ESI-MS(m/z):417.0[M+H]+。
2-((((3-氯代丙基)亚磺酰基)甲基)硫代)-4-苯基-6-(苯硫-2-基)烟腈。与90％产率的2-((((4-氯代丁基)亚磺酰基)甲基)硫代)-4-苯基-6-(苯硫-2-基)烟腈的制备过程类似。1H NMR(400MHz,CHCl3)δ7.76(dd,J＝3.8,1.1Hz,1H),7.62(dq,J＝7.1,2.6,2.2Hz,2H),7.59–7.53(m,4H),7.51(s,1H),7.18(dd,J＝5.0,3.8Hz,1H),4.74(d,J＝13.1Hz,1H),4.51(d,J＝13.1Hz,1H),3.79–3.63(m,2H),3.28–3.16(m,1H),3.04–2.88(m,1H),2.43–2.31(m,2H).ESI-MS(m/z):433.0[M+H]+。
SW209330. 2-((3-氯代丙基)亚磺酰基)-4-苯基-6-(苯硫-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺。与SW209329的制备过程类似。在自动化色谱系统上在0-60％EtOAc/己烷中进行的纯化给出所需的88％产率。1H NMR(400MHz,CHCl3)δ7.57(h,J＝5.7,5.3Hz,1H),7.45(t,J＝6.0Hz,0H),7.40(s,0H),7.09(t,J＝4.4Hz,0H),4.61(s,0H),3.67(td,J＝6.4,3.2Hz,0H),3.40(dt,J＝14.1,7.3Hz,0H),3.24(dt,J＝13.1,7.6Hz,0H),2.25(p,J＝7.0Hz,0H).ESI-MS(m/z):433.0[M+H]+。
2-((((3-氟代丙基)硫代)甲基)硫代)-4-苯基-6-(苯硫-2-基)烟腈。将Kryptofix222(44.4mg,0.012mmol),KF(6.1mg,0.10mmol)和K2CO3(3.0mg,0.022mmol)装入装有3-((((3-氰基-4-苯基-6-(苯硫-2-基)吡啶-2-基)硫代)甲基)硫代)丙基甲磺酸酯(54.2mg,0.11mmol)的小瓶中。加入DMF(1.1ml)，并将反应物在85℃下加热65分钟。使用EtOAc稀释冷却的混合物，并使用水、接着使用生理盐水多次洗涤。将有机层在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。产率＝96％。使粗产物进入下一步骤。1H NMR(400MHz,CHCl3)δ7.72(dd,J＝3.7,1.1Hz,1H),7.64–7.59(m,2H),7.54(dd,J＝4.9,2.2Hz,4H),7.43(s,1H),7.17(dd,J＝5.1,3.7Hz,1H),4.63(t,J＝5.7Hz,1H),4.55(s,2H),4.51(t,J＝5.8Hz,1H),3.67(t,J＝6.3Hz,2H),2.91(dt,J＝11.2,7.1Hz,1H),2.14(p,J＝6.7Hz,1H).ESI-MS(m/z):401.1[M+H]+。
2-((((3-氟代丙基)亚磺酰基)甲基)硫代)-4-苯基-6-(苯硫-2-基)烟腈。将乙酸(215μl)和过氧化氢(16.75μl,在水中的30％溶液)加入2-((((3-氟代丙基)硫代)甲基)硫代)-4-苯基-6-(苯硫-2-基)烟腈(43.3mg,0.034mmol)在氯仿(215μl)中形成的溶液中。将反应混合物在32℃下搅拌50min，然后使用氯仿稀释，并使用饱和的NaHCO3溶液洗涤，再使用氯仿萃取3次。将合并的有机层在Na2SO4上干燥，过滤并在减压天浓缩，产率为94％。ESI-MS(m/z):417.1[M+H]+。
SW209331. 2-((3-氟代丙基)亚磺酰基)-4-苯基-6-(苯硫-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺。与SW209329. 2-((4-氯代丁基)亚磺酰基)-4-苯基-6-(苯硫-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺的制备过程类似。在4％MeOH/DCM中以制备方式纯化混合物粗品。分离产率＝32％。1H NMR(400MHz,CHCl3)δ7.68(dd,J＝3.8,1.1Hz,1H),7.56(q,J＝2.7Hz,4H),7.53–7.44(m,3H),7.14(dd,J＝5.1,3.7Hz,1H),4.65(td,J＝5.8,3.2Hz,1H),4.60(s,2H),4.53(td,J＝5.8,3.1Hz,1H),3.40(dt,J＝13.0,7.3Hz,1H),3.24(dt,J＝13.1,7.6Hz,1H),2.19(dtt,J＝26.4,7.5,5.7Hz,2H).ESI-MS(m/z):417.1[M+H]+。
2-((((3-氰基丙基)硫代)甲基)硫代)-4-苯基-6-(苯硫-2-基)烟腈。将3-((((3-氰基-4-苯基-6-(苯硫-2-基)吡啶-2-基)硫代)甲基)硫代)丙基甲磺酸酯(54.6mg,0.11mmol)和KCN(76.9mg,1.18mmol)在DMF(1.14ml)中形成的溶液在85℃下加热4小时。使用EtOAc稀释冷却的混合物，并使用水、接着使用生理盐水多次洗涤。将有机相在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。产率＝89％。1H NMR(400MHz,CHCl3)δ7.71(d,J＝3.5Hz,1H),7.60(dt,J＝6.4,2.0Hz,3H),7.54(qt,J＝5.6,2.5Hz,4H),7.44(d,J＝1.4Hz,1H),7.16(ddd,J＝5.2,3.8,1.5Hz,1H),4.53(d,J＝1.7Hz,2H),2.93–2.82(m,2H),2.52(td,J＝7.1,1.4Hz,2H),2.09–1.92(m,2H).ESI-MS(m/z):408.1[M+H]+。
2-((((3-氰基丙基)亚磺酰基)甲基)硫代)-4-苯基-6-(苯硫-2-基)烟腈。将乙酸(205μl)和过氧化氢(15.6μl,在水中的30％溶液)加入2-((((3-氰基丙基)硫代)甲基)硫代)-4-苯基-6-(苯硫-2-基)烟腈(41.1mg,0.10mmol)在氯仿(205μl)中形成的溶液中。将反应混合物在32℃搅拌70min，然后使用氯仿稀释，并使用饱和的NaHCO3溶液洗涤，再使用氯仿3次萃取。将合并的有机层在Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩，产率为91％。ESI-MS(m/z):424.1[M+H]+。
SW209332. 4-((3-氨基-4-苯基-6-(苯硫-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)亚磺酰基)丁腈。与SW209329. 2-((4-氯代丁基)亚磺酰基)-4-苯基-6-(苯硫-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺的制备过程类似。在4％MeOH/DCM中以制备方式纯化混合物粗品。分离产率＝45％。1H NMR(400MHz,CHCl3)δ7.65(d,J＝3.7Hz,1H),7.60–7.51(m,4H),7.51–7.44(m,3H),7.13(t,J＝4.4Hz,1H),4.64(s,2H),3.41(dt,J＝14.0,7.3Hz,1H),3.19(dt,J＝13.3,7.5Hz,1H),2.59(t,J＝7.1Hz,2H),2.20(p,J＝7.3Hz,2H).ESI-MS(m/z):424.0[M+H]+。
实施例2
方法
小鼠
8周龄的雌性C57/BL6J小鼠购自Jackson Labs(货号#000664)。所有小鼠的研究均经过Case Western Reserve University的动物护理和使用机构委员会(theinstitutional animal care and use committee)的批准。
博来霉素灌注
为了诱导疾病发作，使用氯胺酮/甲苄噻嗪麻醉小鼠，并通过宫颈切除术暴露气管。将博来霉素硫酸盐(Enzo-BML-AP302-0010)溶解于H2O中，并以单一剂量为2mg/kg/50μl溶液/动物于气管内给予。
IP注射
在博来霉素灌注后，在35天内每日2次向小鼠的腹膜内腔中注射媒介物(10％EtOH,5％ Cremaphor,D5 H2O)或5.0mg/kg SW033291(+)。
动物死亡率和体重
在研究过程中每日观察死亡率。在灌注前测量体重，并且在博来霉素灌注后每周2次测量体重。
羟基脯氨酸测试
羟基脯氨酸(Sigma-MAK008-1KT)用于测量小鼠肺中胶原的内部的含量。简言之，处死小鼠，并切除右肺用于胶原蛋白定量。根据制造商的方案进行试验。将10mg总肺称重，在无菌水中均化，并在120℃微量恒温仪上在12N HCl中水解3h。将水解的样品与4-(二甲基氨基)安息香醛(DMAB)在60℃下温育90min，并在560nm下测量氧化的羟基脯氨酸的吸光率。
基因表达研究
为了在博来霉素灌注后第35天时炎性细胞因子的表达，处死小鼠，并切除左肺用于RNA分离。将组织样品在冰上均化，并使用RNAqueous试剂盒(Ambion-AM1912)分离总RNA。合成cDNA(Invitrogen Superscript III-18080044)，并使用以下Taqman引物(AppliedBiosystems)进行实时PCR：
小鼠B2M(内部对照)-Mm00437762_m1
小鼠CCL4-Mm00443111_m1
小鼠TNF-Mm00443258_m1
小鼠TGFB-Mm01178820_m1
小鼠IFNG-Mm01168134_m1
小鼠IL2-Mm99999222_m1
小鼠CCL3-Mm00441259_g1
图1示出在特发性肺纤维症的小鼠模型中用于测量SW033291对体重保持和生存的作用的测试示意图。
图2(A-B)示出显示媒介物和SW033291处理的特发性肺纤维症小鼠模型的(A)体重变化和(B)生存的图。与媒介物处理小鼠相比，SW033291处理的小鼠显示增强的体重保持和改善的生存。
图3示出在特发性肺纤维症的小鼠模型中用于测量SW033291对胶原蛋白沉积的作用的测试示意图。
图4示出显示媒介物和SW033291处理的特发性肺纤维症小鼠模型的胶原蛋白沉积的图。与媒介物处理小鼠相比，SW033291处理的小鼠显示减少的胶原蛋白沉积，其是通过组织羟基脯氨酸含量测定的。
图5示出在特发性肺纤维症的小鼠模型中用于测量SW033291对炎性细胞因子表达的作用的测试示意图。
图6(A-B)示出显示媒介物和SW033291处理的特发性肺纤维症小鼠模型的炎性细胞因子表达的图。
实施例3
为了建立由慢性结肠炎引起肠纤维症模型，使8周龄的雄性FVB/N小鼠经历3轮无菌饮用水中的硫酸葡聚糖钠盐(DSS；2％w/v)。每轮由7天DSS、然后10天无DSS的恢复组成。为了研究15-PGDH抑制对肠纤维症的作用，在第三次DSS暴露(第41天)结束开始，在总计28天中，对小鼠给予每天2次(+)SW033291 5mg/kg IP注射或媒介物注射。在第69天时，由小鼠收获结肠，纵向切开并包埋于琼脂中用于取向，并在福尔马林中过夜固定。根据标准的过程，由石蜡包埋的福尔马林固定的样品制备载玻片。通过Masson’s Trichrome染色，比较在2组小鼠结肠中纤维症的程度。使用ImageJ软件按照以下方式定量阳性三色染色的强度。在20x下，由各小鼠的各降结肠(third of the colon)捕获10个均匀间距的图像。(图7(A-D))在图像捕获过程中，排除在载玻片上所见的明显的淋巴管室或肠外解读组织附着。由图像分开RGB通道，并由各个图像得到的蓝色通道除以红色通道。在所得的图像中在生成所有像素的强度柱状图后，针对高于1.3(蓝色/红色)临界值的强度，计算曲线下面积(AUC)。通过结肠长度归一化AUC的总和(总的三色强度)。图8示出结肠纤维症(+)SW033291处理的小鼠比媒介物处理的小鼠大幅减少。
尽管参照本发明的优选的实施方案特定示出并描述本发明，但是本领域那些技术人员将理解的是，在不脱离所附权利要求书涵盖的本发明的范围的情况下，可以由这些实施方案形成多种形式和细节的变化。在上述说明书中引用的所有专利、公开和参考文献均以引用方式全文并入本文。

Claims (30)

1.一种在有需要的受试对象中治疗或预防纤维化疾病、紊乱或状况的方法，该方法包括向所述的受试对象给予治疗有效量的15-PGDH抑制剂。
2.权利要求1所述的方法，其中所述的纤维化疾病、紊乱或状况全部或部分表征为纤维物质的过量产生，包括纤维化物质在细胞外基质中的过量产生；或者正常组织元素被异常的、非功能性的和/或过量累积的基质相关成分替代。
3.权利要求1所述的方法，其中所述的纤维化疾病、紊乱或状况选自系统性硬化病,多灶性纤维硬化,肾性系统纤维症,硬皮病,硬皮病的移植物抗宿主病,肾纤维症,肾小球硬化,肾小管间质纤维症,进行性肾病或糖尿病肾病,心脏纤维症,肺纤维症,肾小球硬化症肺纤维症,特发性肺纤维症,硅肺病,石棉沉滞症,间质性肺病,间质性肺病,化疗/放疗诱导的肺纤维症,口腔纤维症,心肌心内膜纤维症,三角肌纤维症,胰腺炎,炎性肠病,Crohn病,坏死性筋膜炎,嗜酸性筋膜炎,表征为正常肌肉组织不同程度地被纤维组织替代的一般的纤维化综合征,腹膜内纤维症,肝纤维症,慢性间质性肝炎,慢性肾功能衰竭；骨髓纤维症,骨髓纤维症,药物诱发的麦角中毒,骨髓增生异常综合征,胶原性结肠炎,急性纤维症,特定器官纤维症。
4.权利要求1所述的方法，其中所述的纤维化疾病、紊乱或状况包括肺纤维症。
5.权利要求3所述的方法，其中所述的肺纤维症选自肺纤维症,肺动脉高压,肺慢性阻塞性疾病(COPD),哮喘,特发性肺纤维症,结节病,囊性纤维症,家族性肺纤维症,硅肺病,石棉沉滞症,煤矿工人尘肺,炭尘肺,过敏性肺炎,由吸入无机粉尘导致的肺纤维症,由感染性试剂导致的肺纤维症,由吸入有毒气体、气溶胶、化学粉尘、烟或蒸汽导致的肺纤维症,药物诱发的间质性肺病,或肺动脉高压,以及它们的组合。
6.权利要求5所述的方法，其中所述的肺纤维症为囊性纤维症。
7.权利要求1所述的方法，其中所述的纤维症疾病、紊乱或状况包括肾纤维症。
8.权利要求1所述的方法，其中所述的纤维化疾病、紊乱或状况包括肝纤维症。
9.权利要求8所述的方法，其中所述的肝纤维症是由慢性肝病,肝炎后肝硬化,乙型肝炎病毒感染,丙型肝炎病毒感染,丁型肝炎病毒感染,血吸虫病,原发性胆汁性肝硬化,酒精性肝病或非酒精性脂肪性肝炎(NASH),NASH相关肝硬化肥胖,糖尿病,蛋白质营养不良,冠心病,自身免疫性肝炎,囊性纤维症,α-1-抗胰蛋白酶缺乏,原发性胆汁性肝硬化,药物反应和暴露于毒素,或它们的组合引起的。
10.权利要求1所述的方法，其中所述的纤维化疾病、紊乱或状况包括心脏纤维症。
11.权利要求1所述的方法，其中所述的纤维化疾病、紊乱或状况为系统性硬化病。
12.权利要求1所述的方法，其中所述的纤维化疾病、紊乱或状况是由手术后粘连形成造成的。
13.权利要求1所述的方法，其中所述的15-PGDH抑制剂是以有效减少或抑制代治疗受试对象的组织或器官中胶原蛋白沉积、胶原蛋白累积、胶原纤维累积、炎性细胞因子表达和/或炎性细胞浸润的量而给予的。
14.权利要求1所述的方法，其中所述的15-PGDH抑制剂包括具有下式(I)所示的化合物及其药物可接受的盐：
其中n为0-2；
Y1,Y2和R1是相同的或不同的，并且均选自氢,取代的或非取代的C1-C24烷基,C2-C24烯基,C2-C24炔基,C3-C20芳基,杂芳基,包含5-6个环原子的杂环烯基(其中1-3个环原子独立地选自N,NH,N(C1-C6烷基),NC(O)(C1-C6烷基),O和S),C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基,卤素,-Si(C1-C3烷基)3,羟基,硫氢基,C1-C24烷氧基,C2-C24烯氧基,C2-C24炔氧基C5-C20芳氧基,酰基(包括C2-C24烷基羰基(--CO-烷基)和C6-C20芳基羰基(-CO-芳基)),酰氧基(-O-酰基),C2-C24烷氧基羰基(-(CO)-O-烷基),C6-C20芳氧基羰基(-(CO)-O-芳基),C2-C24烷基碳酸(-O-(CO)-O-烷基),C6-C20芳基碳酸(-O-(CO)-O-芳基),羧基(-COOH),羧酸(-COO-),氨基甲酰(-(CO)-NH2),C1-C24烷基-氨基甲酰(-(CO)-NH(C1-C24烷基)),芳基氨基甲酰(-(CO)-NH-芳基),硫代氨基甲酰(-(CS)-NH2),脲基(-NH-(CO)-NH2),氰基(-CN),异氰基(-N+C-),氰氧基(-O-CN),异氰氧基(-O-N+＝C-),异硫代氰氧基(-S-CN),叠氮基(-N＝N+＝N-),甲酰基(--(CO)--H),硫代甲酰基(--(CS)--H),氨基(--NH2),C1-C24烷基氨基,C5-C20芳基氨基,C2-C24烷基氨基(-NH-(CO)-烷基),C6-C20芳基氨基(-NH-(CO)-芳基),亚氨基(-CR＝NH，其中R为氢,C1-C24烷基,C5-C20芳基,C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基等),烷基亚氨基(-CR＝N(烷基)，其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基,芳烷基等),芳基亚氨基(-CR＝N(芳基)，其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基等),硝基(-NO2),亚硝基(-NO),磺基(-SO2-OH),磺酸(-SO2-O-),C1-C24烷基硫基(-S-烷基；还称为"烷基硫代"),芳基硫基(-S-芳基；还称为"芳基硫代"),C1-C24烷基亚磺酰基(-(SO)-烷基),C5-C20芳基亚磺酰基(-(SO)-芳基),C1-C24烷基亚磺酰基(-SO2-烷基),C5-C20芳基亚磺酰基(-SO2-芳基),磺胺(-SO2-NH2,-SO2NY2(其中Y独立地为H,arlyl或烷基),膦酰基(-P(O)(OH)2),磷酰基(-P(O)(O-)2),次膦酸基(-P(O)(O-)),亚磷酸(-PO2),膦基(--PH2),聚烷基醚,磷酸盐,磷酸酯,引入氨基酸或其他部分(预计在生理学pH下携带正电荷或负电荷)的基团,它们的组合，并且其中Y1和Y2可以连接而形成环或多环，其中所述的环为取代的或非取代的芳基,取代的或非取代的杂芳基,取代的或非取代的环烷基,和取代的或非取代的杂环基；
U1为N,C-R2或C-NR3R4，其中R2选自H,低级烷基基团,O,(CH2)n1OR’(其中n1＝1,2或3),CF3,CH2-CH2X,O-CH2-CH2X,CH2-CH2-CH2X,O-CH2-CH2X,X,(其中X＝H,F,Cl,Br或I),CN,(C＝O)-R’,(C＝O)N(R’)2,O(CO)R’,COOR’(其中R’为H或低级烷基基团),并且其中R1和R2可以连接而形成环或多环，其中R3和R4是相同的或不同的，并且均选自H,低级烷基基团,O,(CH2)n1OR’(其中n1＝1,2或3),CF3,CH2-CH2X,CH2-CH2-CH2X,(其中X＝H,F,Cl,Br或I),CN,(C＝O)-R’,(C＝O)N(R’)2,COOR’(其中R’为H或低级烷基基团),并且R3或R4可以缺省；
X1和X2独立地为N或C，并且其中当X1和/或X2为N时,Y1和/或Y2各自是缺省的；
Z1为O,S,CRaRb或NRa，其中Ra和Rb独立地为H或C1-8烷基，其为线状的、支化的或环状的，并且其是非取代的或取代的。
15.权利要求14所述的方法，其中所述的化合物具有下式(II)及其药物可接受的盐：
其中n为0-2；
X4,X5,X6和X7独立地为N或CRc；
R1,R6,R7和Rc均独立地选自氢,取代的或非取代的C1-C24烷基,C2-C24烯基,C2-C24炔基,C3-C20芳基,杂芳基,包含5-6个环原子的杂环烯基(其中1-3个环原子独立地选自N,NH,N(C1-C6烷基),NC(O)(C1-C6烷基),O和S),C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基,卤素,-Si(C1-C3烷基)3,羟基,硫氢基,C1-C24烷氧基,C2-C24烯氧基,C2-C24炔氧基C5-C20芳氧基,酰基(包括C2-C24烷基羰基(--CO-烷基)和C6-C20芳基羰基(-CO-芳基)),酰氧基(-O-酰基),C2-C24烷氧基羰基(-(CO)-O-烷基),C6-C20芳氧基羰基(-(CO)-O-芳基),C2-C24烷基碳酸(-O-(CO)-O-烷基),C6-C20芳基碳酸(-O-(CO)-O-芳基),羧基(-COOH),羧酸(-COO-),氨基甲酰(-(CO)-NH2),C1-C24烷基-氨基甲酰(-(CO)-NH(C1-C24烷基)),芳基氨基甲酰(-(CO)-NH-芳基),硫代氨基甲酰(-(CS)-NH2),脲基(-NH-(CO)-NH2),氰基(-CN),异氰基(-N+C-),氰氧基(-O-CN),异氰氧基(-O-N+＝C-),异硫代氰氧基(-S-CN),叠氮基(-N＝N+＝N-),甲酰基(--(CO)--H),硫代甲酰基(--(CS)--H),氨基(--NH2),C1-C24烷基氨基,C5-C20芳基氨基,C2-C24烷基氨基(-NH-(CO)-烷基),C6-C20芳基氨基(-NH-(CO)-芳基),亚氨基(-CR＝NH，其中R为氢,C1-C24烷基,C5-C20芳基,C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基等),烷基亚氨基(-CR＝N(烷基)，其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基,芳烷基等),芳基亚氨基(-CR＝N(芳基)，其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基等),硝基(-NO2),亚硝基(-NO),磺基(-SO2-OH),磺酸(-SO2-O-),C1-C24烷基硫基(-S-烷基；还称为"烷基硫代"),芳基硫基(-S-芳基；还称为"芳基硫代"),C1-C24烷基亚磺酰基(-(SO)-烷基),C5-C20芳基亚磺酰基(-(SO)-芳基),C1-C24烷基亚磺酰基(-SO2-烷基),C5-C20芳基亚磺酰基(-SO2-芳基),磺胺(-SO2-NH2,-SO2NY2(其中Y独立地为H,arlyl或烷基),膦酰基(-P(O)(OH)2),磷酰基(-P(O)(O-)2),次膦酸基(-P(O)(O-)),亚磷酸(-PO2),膦基(--PH2),聚烷基醚,磷酸盐,磷酸酯,引入氨基酸或其他部分(预计在生理学pH下携带正电荷或负电荷)的基团,它们的组合，并且其中R6和R7可以连接而形成环或多环，其中所述的环为取代的或非取代的芳基,取代的或非取代的杂芳基,取代的或非取代的环烷基,和取代的或非取代的杂环基；
U1为N,C-R2或C-NR3R4，其中R2选自H,低级烷基基团,O,(CH2)n1OR’(其中n1＝1,2或3),CF3,CH2-CH2X,O-CH2-CH2X,CH2-CH2-CH2X,O-CH2-CH2X,X,(其中X＝H,F,Cl,Br或I),CN,(C＝O)-R’,(C＝O)N(R’)2,O(CO)R’,COOR’(其中R’为H或低级烷基基团),并且其中R1和R2可以连接而形成环或多环，其中R3和R4是相同的或不同的，并且均选自H,低级烷基基团,O,(CH2)n1OR’(其中n1＝1,2或3),CF3,CH2-CH2X,CH2-CH2-CH2X,(其中X＝H,F,Cl,Br或I),CN,(C＝O)-R’,(C＝O)N(R’)2,COOR’(其中R’为H或低级烷基基团),并且R3或R4可以缺省；
Z1为O,S,CRaRb或NRa，其中Ra和Rb独立地为H或C1-8烷基，其为线状的、支化的或环状的，并且其是非取代的或取代的。
16.权利要求14所述的方法，其中所述的化合物具有下式(III)或(IV)及其药物可接受的盐：
其中n为0-2；
X6独立地为N或CRc；
R1,R6,R7和Rc均独立地选自氢,取代的或非取代的C1-C24烷基,C2-C24烯基,C2-C24炔基,C3-C20芳基,杂芳基,包含5-6个环原子的杂环烯基(其中1-3个环原子独立地选自N,NH,N(C1-C6烷基),NC(O)(C1-C6烷基),O和S),C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基,卤素,-Si(C1-C3烷基)3,羟基,硫氢基,C1-C24烷氧基,C2-C24烯氧基,C2-C24炔氧基C5-C20芳氧基,酰基(包括C2-C24烷基羰基(--CO-烷基)和C6-C20芳基羰基(-CO-芳基)),酰氧基(-O-酰基),C2-C24烷氧基羰基(-(CO)-O-烷基),C6-C20芳氧基羰基(-(CO)-O-芳基),C2-C24烷基碳酸(-O-(CO)-O-烷基),C6-C20芳基碳酸(-O-(CO)-O-芳基),羧基(-COOH),羧酸(-COO-),氨基甲酰(-(CO)-NH2),C1-C24烷基-氨基甲酰(-(CO)-NH(C1-C24烷基)),芳基氨基甲酰(-(CO)-NH-芳基),硫代氨基甲酰(-(CS)-NH2),脲基(-NH-(CO)-NH2),氰基(-CN),异氰基(-N+C-),氰氧基(-O-CN),异氰氧基(-O-N+＝C-),异硫代氰氧基(-S-CN),叠氮基(-N＝N+＝N-),甲酰基(--(CO)--H),硫代甲酰基(--(CS)--H),氨基(--NH2),C1-C24烷基氨基,C5-C20芳基氨基,C2-C24烷基氨基(-NH-(CO)-烷基),C6-C20芳基氨基(-NH-(CO)-芳基),亚氨基(-CR＝NH，其中R为氢,C1-C24烷基,C5-C20芳基,C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基等),烷基亚氨基(-CR＝N(烷基)，其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基,芳烷基等),芳基亚氨基(-CR＝N(芳基)，其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基等),硝基(-NO2),亚硝基(-NO),磺基(-SO2-OH),磺酸(-SO2-O-),C1-C24烷基硫基(-S-烷基；还称为”烷基硫代”),芳基硫基(-S-芳基；还称为”芳基硫代”),C1-C24烷基亚磺酰基(-(SO)-烷基),C5-C20芳基亚磺酰基(-(SO)-芳基),C1-C24烷基亚磺酰基(-SO2-烷基),C5-C20芳基亚磺酰基(-SO2-芳基),磺胺(-SO2-NH2,-SO2NY2(其中Y独立地为H,arlyl或烷基),膦酰基(-P(O)(OH)2),磷酰基(-P(O)(O-)2),次膦酸基(-P(O)(O-)),亚磷酸(-PO2),膦基(--PH2),聚烷基醚,磷酸盐,磷酸酯,引入氨基酸或其他部分(预计在生理学pH下携带正电荷或负电荷)的基团,它们的组合，并且其中R6和R7可以连接而形成环或多环，其中所述的环为取代的或非取代的芳基,取代的或非取代的杂芳基,取代的或非取代的环烷基,和取代的或非取代的杂环基；
U1为N,C-R2或C-NR3R4，其中R2选自H,低级烷基基团,O,(CH2)n1OR’(其中n1＝1,2或3),CF3,CH2-CH2X,O-CH2-CH2X,CH2-CH2-CH2X,O-CH2-CH2X,X,(其中X＝H,F,Cl,Br或I),CN,(C＝O)-R’,(C＝O)N(R’)2,O(CO)R’,COOR’(其中R’为H或低级烷基基团),并且其中R1和R2可以连接而形成环或多环，其中R3和R4是相同的或不同的，并且均选自H,低级烷基基团,O,(CH2)n1OR’(其中n1＝1,2或3),CF3,CH2-CH2X,CH2-CH2-CH2X,(其中X＝H,F,Cl,Br或I),CN,(C＝O)-R’,(C＝O)N(R’)2,COOR’(其中R’为H或低级烷基基团),并且R3或R4可以缺省；
Z1为O,S,CRaRb或NRa，其中Ra和Rb独立地为H或C1-8烷基，其为线性的、支化的或环状的，并且其是非取代的或取代的。
17.权利要求14所述的方法，其中所述的化合物具有下式(V)及其药物可接受的盐：
其中n为0-2；
X6独立地为N或CRc；
R1,R6,R7和Rc均独立地选自氢,取代的或非取代的C1-C24烷基,C2-C24烯基,C2-C24炔基,C3-C20芳基,杂芳基,包含5-6个环原子的杂环烯基(其中1-3个环原子独立地选自N,NH,N(C1-C6烷基),NC(O)(C1-C6烷基),O和S),C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基,卤素,-Si(C1-C3烷基)3,羟基,硫氢基,C1-C24烷氧基,C2-C24烯氧基,C2-C24炔氧基C5-C20芳氧基,酰基(包括C2-C24烷基羰基(--CO-烷基)和C6-C20芳基羰基(-CO-芳基)),酰氧基(-O-酰基),C2-C24烷氧基羰基(-(CO)-O-烷基),C6-C20芳氧基羰基(-(CO)-O-芳基),C2-C24烷基碳酸(-O-(CO)-O-烷基),C6-C20芳基碳酸(-O-(CO)-O-芳基),羧基(-COOH),羧酸(-COO-),氨基甲酰(-(CO)-NH2),C1-C24烷基-氨基甲酰(-(CO)-NH(C1-C24烷基)),芳基氨基甲酰(-(CO)-NH-芳基),硫代氨基甲酰(-(CS)-NH2),脲基(-NH-(CO)-NH2),氰基(-CN),异氰基(-N+C-),氰氧基(-O-CN),异氰氧基(-O-N+＝C-),异硫代氰氧基(-S-CN),叠氮基(-N＝N+＝N-),甲酰基(--(CO)--H),硫代甲酰基(--(CS)--H),氨基(--NH2),C1-C24烷基氨基,C5-C20芳基氨基,C2-C24烷基氨基(-NH-(CO)-烷基),C6-C20芳基氨基(-NH-(CO)-芳基),亚氨基(-CR＝NH，其中R为氢,C1-C24烷基,C5-C20芳基,C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基等),烷基亚氨基(-CR＝N(烷基)，其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基,芳烷基等),芳基亚氨基(-CR＝N(芳基)，其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基等),硝基(-NO2),亚硝基(-NO),磺基(-SO2-OH),磺酸(-SO2-O-),C1-C24烷基硫基(-S-烷基；还称为”烷基硫代”),芳基硫基(-S-芳基；还称为”芳基硫代”),C1-C24烷基亚磺酰基(-(SO)-烷基),C5-C20芳基亚磺酰基(-(SO)-芳基),C1-C24烷基亚磺酰基(-SO2-烷基),C5-C20芳基亚磺酰基(-SO2-芳基),磺胺(-SO2-NH2,-SO2NY2(其中Y独立地为H,arlyl或烷基),膦酰基(-P(O)(OH)2),磷酰基(-P(O)(O-)2),次膦酸基(-P(O)(O-)),亚磷酸(-PO2),膦基(--PH2),聚烷基醚(-[(CH2)nO]m),磷酸盐,磷酸酯,引入氨基酸或其他部分(预计在生理学pH下携带正电荷或负电荷)的基团,它们的组合，并且其中R6和R7可以连接从而形成环或多环，其中所述的环为取代的或非取代的芳基,取代的或非取代的杂芳基,取代的或非取代的环烷基,和取代的或非取代的杂环基；
U1为N,C-R2或C-NR3R4，其中R2选自H,低级烷基基团,O,(CH2)n1OR’(其中n1＝1,2或3),CF3,CH2-CH2X,O-CH2-CH2X,CH2-CH2-CH2X,O-CH2-CH2X,X,(其中X＝H,F,Cl,Br或I),CN,(C＝O)-R’,(C＝O)N(R’)2,O(CO)R’,COOR’(其中R’为H或低级烷基基团),并且其中R1和R2可以连接而形成环或多环，其中R3和R4是相同的或不同的，并且均选自H,低级烷基基团,O,(CH2)n1OR’(其中n1＝1,2或3),CF3,CH2-CH2X,CH2-CH2-CH2X,(其中X＝H,F,Cl,Br或I),CN,(C＝O)-R’,(C＝O)N(R’)2,COOR’(其中R’为H或低级烷基基团),并且R3或R4可以缺省。
18.权利要求14所述的方法，其中所述的化合物具有下式(VI)及其药物可接受的盐：
其中n＝0-2；
X6为N或CRc；
R1选自支化的或线性的芳烷基，包括–(CH2)n1CH3(n1＝0-7),其中n2＝0-6，并且X为以下一者：CFyHz(y+z＝3),CClyHz(y+z＝3),OH,OAc,OMe,R71,OR72,CN,N(R73)2,/>(n3＝0-5,m＝1-5),和/>(n4＝0-5)；
R5选自H,Cl,F,NH2和N(R76)2；
R6和R7均可以独立地为以下的一者：
R8,R9,R10,R11,R12,R13,R14,R15,R16,R17,R18,R19,R20,R21,R22,R23,R24,R25,R26,R27,R28,R29,R30,R31,R32,R33,R34,R35,R36,R37,R38,R39,R40,R41,R42,R43,R44,R45,R46,R47,R48,R49,R50,R51,R52,R53,R54,R55,R56,R57,R58,R59,R60,R61,R62,R63,R64,R65,R66,R67,R68,R69,R70,R71,R72,R73,R74,R76和Rc均是相同的或不同的，并且独立地选自氢,取代的或非取代的C1-C24烷基,C2-C24烯基,C2-C24炔基,C3-C20芳基,包含5-6个环原子的杂环烯基(其中1-3个环原子独立地选自N,NH,N(C1-C6烷基),NC(O)(C1-C6烷基),O和S),包含5-14环原子的杂芳基或杂环基(其中1-6个环原子独立地选自N,NH,N(C1-C3烷基),O和S),C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基,卤素,甲硅烷基,羟基,硫氢基,C1-C24烷氧基,C2-C24烯氧基,C2-C24炔氧基C5-C20芳氧基,酰基(包括C2-C24烷基羰基(--CO-烷基)和C6-C20芳基羰基(-CO-芳基)),酰氧基(-O-酰基),C2-C24烷氧基羰基(-(CO)-O-烷基),C6-C20芳氧基羰基(-(CO)-O-芳基),C2-C24烷基碳酸(-O-(CO)-O-烷基),C6-C20芳基碳酸(-O-(CO)-O-芳基),羧基(-COOH),羧酸(-COO-),氨基甲酰(-(CO)--NH2),C1-C24烷基-氨基甲酰(-(CO)-NH(C1-C24烷基)),芳基氨基甲酰(-(CO)-NH-芳基),硫代氨基甲酰(-(CS)-NH2),脲基(-NH-(CO)-NH2),氰基(-CN),异氰基(-N+C-),氰氧基(-O-CN),异氰氧基(-O-N+＝C-),异硫代氰氧基(-S-CN),叠氮基(-N＝N+＝N-),甲酰基(--(CO)--H),硫代甲酰基(--(CS)--H),氨基(--NH2),C1-C24烷基氨基,C5-C20芳基氨基,C2-C24烷基氨基(-NH-(CO)-烷基),C6-C20芳基氨基(-NH-(CO)-芳基),二氧化硫氨基(-SO2N(R)2，其中R独立地为H,烷基,芳基或杂芳基),亚氨基(-CR＝NH，其中R为氢,C1-C24烷基,C5-C20芳基,C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基等),烷基亚氨基(-CR＝N(烷基)，其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基,芳烷基等),芳基亚氨基(-CR＝N(芳基)，其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基等),硝基(-NO2),亚硝基(-NO),磺基(-SO2-OH),磺酸(-SO2-O-),C1-C24烷基硫基(-S-烷基；还称为"烷基硫代"),芳基硫基(-S-芳基；还称为"芳基硫代"),C1-C24烷基亚磺酰基(-(SO)-烷基),C5-C20芳基亚磺酰基(-(SO)-芳基),C1-C24烷基亚磺酰基(-SO2-烷基),C5-C20芳基亚磺酰基(-SO2-芳基),磺胺(-SO2-NH2,-SO2NY2(其中Y独立地为H,arlyl或烷基),膦酰基(-P(O)(OH)2),磷酰基(-P(O)(O-)2),次膦酸基(-P(O)(O-)),亚磷酸(-PO2),膦基(--PH2),聚烷基醚(-[(CH2)nO]m),磷酸盐,磷酸酯[-OP(O)(OR)2，其中R＝H,甲基或其他烷基],引入氨基酸或其他部分(预计在生理学pH下携带正电荷或负电荷)的基团,它们的组合。
19.权利要求14所述的方法，其中所述的化合物以下及其药物可接受的盐：
20.权利要求14所述的方法，其中所述的抑制剂：i)在2.5μM浓度下，刺激表达15-PGDH荧光素酶融合物构建体的Vaco503报告细胞系，达到超过70的荧光素酶生产水平(使用一定的规模，在该规模上，值100表示报告生产水平超过基线的2倍)；ii)在2.5μM浓度下，刺激表达15-PGDH荧光素酶融合物构建体的V9m报告细胞系，达到超过75的荧光素酶生产水平；iii)在7.5μM浓度下，刺激表达15-PGDH荧光素酶融合物构建体的LS174T报告细胞系，达到超过70的荧光素酶生产水平；以及iv)在7.5μM浓度下，不能激活表达TK-海肾荧光素酶报告物的阴性对照V9m细胞系达到超过20的水平；以及v)在IC50低于1μM下抑制重组15-PGDH蛋白质的酶活性。
21.权利要求14所述的方法，其中所述的抑制剂：i)在2.5μM浓度下，刺激表达15-PGDH荧光素酶融合物构建体的Vaco503报告细胞系，从而增加荧光素酶的生产；ii)在2.5μM浓度下，刺激表达15-PGDH荧光素酶融合物构建体的V9m报告细胞系，从而增加荧光素酶的生产；iii)在7.5μM浓度下，刺激表达15-PGDH荧光素酶融合物构建体的LS174T报告细胞系，从而增加荧光素酶的生产；iv)在7.5μM浓度下，不能刺激表达TK-海肾荧光素酶报告物的阴性对照V9m细胞系，达到荧光素酶水平超过背景20％以上；以及v)在IC50低于1μM下抑制重组15-PGDH蛋白质的酶活性。
22.权利要求14所述的方法，其中在重组15-PGDH浓度为大约5nM至大约10nM下，在IC50低于1μM下，或者优选地在IC50低于250nM下，或者更优选地在IC50低于50nM下，或者更优选地在IC50低于10nM下，或者更优选地在IC50低于5nM下，所述的抑制剂可以抑制所述的重组15-PGDH的酶活性。
23.一种用于在有需要的受试对象的组织或器官中降低或减少胶原蛋白分泌和/或胶原蛋白沉积和/或胶原蛋白累积和/或胶原纤维累积的方法，其包括向所述的受试对象给予治疗有效量的所述的15-PGDH抑制剂。
24.权利要求23所述的方法，其中所述的器官或组织包括肾脏、肺、肝脏、肠、结肠、皮肤或心脏的至少一种。
25.权利要求23所述的方法，其中所述的15-PGDH抑制剂包括具有下式(I)的化合物及其药物可接受的盐：
其中n为0-2；
Y1,Y2和R1是相同的或不同的，并且均选自氢,取代的或非取代的C1-C24烷基,C2-C24烯基,C2-C24炔基,C3-C20芳基,杂芳基,包含5-6个环原子的杂环烯基(其中1-3个环原子独立地选自N,NH,N(C1-C6烷基),NC(O)(C1-C6烷基),O和S),C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基,卤素,-Si(C1-C3烷基)3,羟基,硫氢基,C1-C24烷氧基,C2-C24烯氧基,C2-C24炔氧基C5-C20芳氧基,酰基(包括C2-C24烷基羰基(--CO-烷基)和C6-C20芳基羰基(-CO-芳基)),酰氧基(-O-酰基),C2-C24烷氧基羰基(-(CO)-O-烷基),C6-C20芳氧基羰基(-(CO)-O-芳基),C2-C24烷基碳酸(-O-(CO)-O-烷基),C6-C20芳基碳酸(-O-(CO)-O-芳基),羧基(-COOH),羧酸(-COO-),氨基甲酰(-(CO)-NH2),C1-C24烷基-氨基甲酰(-(CO)-NH(C1-C24烷基)),芳基氨基甲酰(-(CO)-NH-芳基),硫代氨基甲酰(-(CS)-NH2),脲基(-NH-(CO)-NH2),氰基(-CN),异氰基(-N+C-),氰氧基(-O-CN),异氰氧基(-O-N+＝C-),异硫代氰氧基(-S-CN),叠氮基(-N＝N+＝N-),甲酰基(--(CO)--H),硫代甲酰基(--(CS)--H),氨基(--NH2),C1-C24烷基氨基,C5-C20芳基氨基,C2-C24烷基氨基(-NH-(CO)-烷基),C6-C20芳基氨基(-NH-(CO)-芳基),亚氨基(-CR＝NH，其中R为氢,C1-C24烷基,C5-C20芳基,C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基等),烷基亚氨基(-CR＝N(烷基)，其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基,芳烷基等),芳基亚氨基(-CR＝N(芳基)，其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基等),硝基(-NO2),亚硝基(-NO),磺基(-SO2-OH),磺酸(-SO2-O-),C1-C24烷基硫基(-S-烷基；还称为"烷基硫代"),芳基硫基(-S-芳基；还称为"芳基硫代"),C1-C24烷基亚磺酰基(-(SO)-烷基),C5-C20芳基亚磺酰基(-(SO)-芳基),C1-C24烷基亚磺酰基(-SO2-烷基),C5-C20芳基亚磺酰基(-SO2-芳基),磺胺(-SO2-NH2,-SO2NY2(其中Y独立地为H,arlyl或烷基),膦酰基(-P(O)(OH)2),磷酰基(-P(O)(O-)2),次膦酸基(-P(O)(O-)),亚磷酸(-PO2),膦基(--PH2),聚烷基醚,磷酸盐,磷酸酯,引入氨基酸或其他部分(预计在生理学pH下携带正电荷或负电荷)的基团,它们的组合，并且其中Y1和Y2可以连接而形成环或多环，其中所述的环为取代的或非取代的芳基,取代的或非取代的杂芳基,取代的或非取代的环烷基,和取代的或非取代的杂环基；
U1为N,C-R2或C-NR3R4，其中R2选自H,低级烷基基团,O,(CH2)n1OR’(其中n1＝1,2或3),CF3,CH2-CH2X,O-CH2-CH2X,CH2-CH2-CH2X,O-CH2-CH2X,X,(其中X＝H,F,Cl,Br或I),CN,(C＝O)-R’,(C＝O)N(R’)2,O(CO)R’,COOR’(其中R’为H或低级烷基基团),并且其中R1和R2可以连接而形成环或多环，其中R3和R4是相同的或不同的，并且均选自H,低级烷基基团,O,(CH2)n1OR’(其中n1＝1,2或3),CF3,CH2-CH2X,CH2-CH2-CH2X,(其中X＝H,F,Cl,Br或I),CN,(C＝O)-R’,(C＝O)N(R’)2,COOR’(其中R’为H或低级烷基基团),并且R3或R4可以缺省；
X1和X2独立地为N或C，并且其中当X1和/或X2为N时,Y1和/或Y2各自是缺省的；
Z1为O,S,CRaRb或NRa，其中Ra和Rb独立地为H或C1-8烷基，其为线状的、支化的或环状的，并且其是非取代的或取代的。
26.权利要求25述的方法，其中所述的化合物包括具有下式(II)及其药物可接受的盐：
其中n为0-2；
X4,X5,X6和X7独立地为N或CRc；
R1,R6,R7和Rc均独立地选自氢,取代的或非取代的C1-C24烷基,C2-C24烯基,C2-C24炔基,C3-C20芳基,杂芳基,包含5-6个环原子的杂环烯基(其中1-3个环原子独立地选自N,NH,N(C1-C6烷基),NC(O)(C1-C6烷基),O和S),C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基,卤素,-Si(C1-C3烷基)3,羟基,硫氢基,C1-C24烷氧基,C2-C24烯氧基,C2-C24炔氧基C5-C20芳氧基,酰基(包括C2-C24烷基羰基(--CO-烷基)和C6-C20芳基羰基(-CO-芳基)),酰氧基(-O-酰基),C2-C24烷氧基羰基(-(CO)-O-烷基),C6-C20芳氧基羰基(-(CO)-O-芳基),C2-C24烷基碳酸(-O-(CO)-O-烷基),C6-C20芳基碳酸(-O-(CO)-O-芳基),羧基(-COOH),羧酸(-COO-),氨基甲酰(-(CO)-NH2),C1-C24烷基-氨基甲酰(-(CO)-NH(C1-C24烷基)),芳基氨基甲酰(-(CO)-NH-芳基),硫代氨基甲酰(-(CS)-NH2),脲基(-NH-(CO)-NH2),氰基(-CN),异氰基(-N+C-),氰氧基(-O-CN),异氰氧基(-O-N+＝C-),异硫代氰氧基(-S-CN),叠氮基(-N＝N+＝N-),甲酰基(--(CO)--H),硫代甲酰基(--(CS)--H),氨基(--NH2),C1-C24烷基氨基,C5-C20芳基氨基,C2-C24烷基氨基(-NH-(CO)-烷基),C6-C20芳基氨基(-NH-(CO)-芳基),亚氨基(-CR＝NH，其中R为氢,C1-C24烷基,C5-C20芳基,C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基等),烷基亚氨基(-CR＝N(烷基)，其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基,芳烷基等),芳基亚氨基(-CR＝N(芳基)，其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基等),硝基(-NO2),亚硝基(-NO),磺基(-SO2-OH),磺酸(-SO2-O-),C1-C24烷基硫基(-S-烷基；还称为"烷基硫代"),芳基硫基(-S-芳基；还称为"芳基硫代"),C1-C24烷基亚磺酰基(-(SO)-烷基),C5-C20芳基亚磺酰基(-(SO)-芳基),C1-C24烷基亚磺酰基(-SO2-烷基),C5-C20芳基亚磺酰基(-SO2-芳基),磺胺(-SO2-NH2,-SO2NY2(其中Y独立地为H,arlyl或烷基),膦酰基(-P(O)(OH)2),磷酰基(-P(O)(O-)2),次膦酸基(-P(O)(O-)),亚磷酸(-PO2),膦基(--PH2),聚烷基醚,磷酸盐,磷酸酯,引入氨基酸或其他部分(预计在生理学pH下携带正电荷或负电荷)的基团,它们的组合，并且其中R6和R7可以连接而形成环或多环，其中所述的环为取代的或非取代的芳基,取代的或非取代的杂芳基,取代的或非取代的环烷基,和取代的或非取代的杂环基；
U1为N,C-R2或C-NR3R4，其中R2选自H,低级烷基基团,O,(CH2)n1OR’(其中n1＝1,2或3),CF3,CH2-CH2X,O-CH2-CH2X,CH2-CH2-CH2X,O-CH2-CH2X,X,(其中X＝H,F,Cl,Br或I),CN,(C＝O)-R’,(C＝O)N(R’)2,O(CO)R’,COOR’(其中R’为H或低级烷基基团),并且其中R1和R2可以连接而形成环或多环，其中R3和R4是相同的或不同的，并且均选自H,低级烷基基团,O,(CH2)n1OR’(其中n1＝1,2或3),CF3,CH2-CH2X,CH2-CH2-CH2X,(其中X＝H,F,Cl,Br或I),CN,(C＝O)-R’,(C＝O)N(R’)2,COOR’(其中R’为H或低级烷基基团),并且R3或R4可以缺省；
Z1为O,S,CRaRb或NRa，其中Ra和Rb独立地为H或C1-8烷基，其为线状的、支化的或环状的，并且其是非取代的或取代的。
27.权利要求25述的方法，其中所述的化合物包括具有下式(III)或(IV)及其药物可接受的盐：
其中n为0-2；
X6独立地为N或CRc；
R1,R6,R7和Rc均独立地选自氢,取代的或非取代的C1-C24烷基,C2-C24烯基,C2-C24炔基,C3-C20芳基,杂芳基,包含5-6个环原子的杂环烯基(其中1-3个环原子独立地选自N,NH,N(C1-C6烷基),NC(O)(C1-C6烷基),O和S),C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基,卤素,-Si(C1-C3烷基)3,羟基,硫氢基,C1-C24烷氧基,C2-C24烯氧基,C2-C24炔氧基C5-C20芳氧基,酰基(包括C2-C24烷基羰基(--CO-烷基)和C6-C20芳基羰基(-CO-芳基)),酰氧基(-O-酰基),C2-C24烷氧基羰基(-(CO)-O-烷基),C6-C20芳氧基羰基(-(CO)-O-芳基),C2-C24烷基碳酸(-O-(CO)-O-烷基),C6-C20芳基碳酸(-O-(CO)-O-芳基),羧基(-COOH),羧酸(-COO-),氨基甲酰(-(CO)-NH2),C1-C24烷基-氨基甲酰(-(CO)-NH(C1-C24烷基)),芳基氨基甲酰(-(CO)-NH-芳基),硫代氨基甲酰(-(CS)-NH2),脲基(-NH-(CO)-NH2),氰基(-CN),异氰基(-N+C-),氰氧基(-O-CN),异氰氧基(-O-N+＝C-),异硫代氰氧基(-S-CN),叠氮基(-N＝N+＝N-),甲酰基(--(CO)--H),硫代甲酰基(--(CS)--H),氨基(--NH2),C1-C24烷基氨基,C5-C20芳基氨基,C2-C24烷基氨基(-NH-(CO)-烷基),C6-C20芳基氨基(-NH-(CO)-芳基),亚氨基(-CR＝NH，其中R为氢,C1-C24烷基,C5-C20芳基,C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基等),烷基亚氨基(-CR＝N(烷基)，其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基,芳烷基等),芳基亚氨基(-CR＝N(芳基)，其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基等),硝基(-NO2),亚硝基(-NO),磺基(-SO2-OH),磺酸(-SO2-O-),C1-C24烷基硫基(-S-烷基；还称为”烷基硫代”),芳基硫基(-S-芳基；还称为”芳基硫代”),C1-C24烷基亚磺酰基(-(SO)-烷基),C5-C20芳基亚磺酰基(-(SO)-芳基),C1-C24烷基亚磺酰基(-SO2-烷基),C5-C20芳基亚磺酰基(-SO2-芳基),磺胺(-SO2-NH2,-SO2NY2(其中Y独立地为H,arlyl或烷基),膦酰基(-P(O)(OH)2),磷酰基(-P(O)(O-)2),次膦酸基(-P(O)(O-)),亚磷酸(-PO2),膦基(--PH2),聚烷基醚,磷酸盐,磷酸酯,引入氨基酸或其他部分(预计在生理学pH下携带正电荷或负电荷)的基团,它们的组合，并且其中R6和R7可以连接而形成环或多环，其中所述的环为取代的或非取代的芳基,取代的或非取代的杂芳基,取代的或非取代的环烷基,和取代的或非取代的杂环基；
U1为N,C-R2或C-NR3R4，其中R2选自H,低级烷基基团,O,(CH2)n1OR’(其中n1＝1,2或3),CF3,CH2-CH2X,O-CH2-CH2X,CH2-CH2-CH2X,O-CH2-CH2X,X,(其中X＝H,F,Cl,Br或I),CN,(C＝O)-R’,(C＝O)N(R’)2,O(CO)R’,COOR’(其中R’为H或低级烷基基团),并且其中R1和R2可以连接而形成环或多环，其中R3和R4是相同的或不同的，并且均选自H,低级烷基基团,O,(CH2)n1OR’(其中n1＝1,2或3),CF3,CH2-CH2X,CH2-CH2-CH2X,(其中X＝H,F,Cl,Br或I),CN,(C＝O)-R’,(C＝O)N(R’)2,COOR’(其中R’为H或低级烷基基团),并且R3或R4可以缺省；
Z1为O,S,CRaRb或NRa，其中Ra和Rb独立地为H或C1-8烷基，其为线性的、支化的或环状的，并且其是非取代的或取代的。
28.权利要求25述的方法，其中所述的化合物包括具有下式(V)及其药物可接受的盐：
其中n为0-2；
X6独立地为N或CRc；
R1,R6,R7和Rc均独立地选自氢,取代的或非取代的C1-C24烷基,C2-C24烯基,C2-C24炔基,C3-C20芳基,杂芳基,包含5-6个环原子的杂环烯基(其中1-3个环原子独立地选自N,NH,N(C1-C6烷基),NC(O)(C1-C6烷基),O和S),C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基,卤素,-Si(C1-C3烷基)3,羟基,硫氢基,C1-C24烷氧基,C2-C24烯氧基,C2-C24炔氧基C5-C20芳氧基,酰基(包括C2-C24烷基羰基(--CO-烷基)和C6-C20芳基羰基(-CO-芳基)),酰氧基(-O-酰基),C2-C24烷氧基羰基(-(CO)-O-烷基),C6-C20芳氧基羰基(-(CO)-O-芳基),C2-C24烷基碳酸(-O-(CO)-O-烷基),C6-C20芳基碳酸(-O-(CO)-O-芳基),羧基(-COOH),羧酸(-COO-),氨基甲酰(-(CO)-NH2),C1-C24烷基-氨基甲酰(-(CO)-NH(C1-C24烷基)),芳基氨基甲酰(-(CO)-NH-芳基),硫代氨基甲酰(-(CS)-NH2),脲基(-NH-(CO)-NH2),氰基(-CN),异氰基(-N+C-),氰氧基(-O-CN),异氰氧基(-O-N+＝C-),异硫代氰氧基(-S-CN),叠氮基(-N＝N+＝N-),甲酰基(--(CO)--H),硫代甲酰基(--(CS)--H),氨基(--NH2),C1-C24烷基氨基,C5-C20芳基氨基,C2-C24烷基氨基(-NH-(CO)-烷基),C6-C20芳基氨基(-NH-(CO)-芳基),亚氨基(-CR＝NH，其中R为氢,C1-C24烷基,C5-C20芳基,C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基等),烷基亚氨基(-CR＝N(烷基)，其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基,芳烷基等),芳基亚氨基(-CR＝N(芳基)，其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基等),硝基(-NO2),亚硝基(-NO),磺基(-SO2-OH),磺酸(-SO2-O-),C1-C24烷基硫基(-S-烷基；还称为”烷基硫代”),芳基硫基(-S-芳基；还称为”芳基硫代”),C1-C24烷基亚磺酰基(-(SO)-烷基),C5-C20芳基亚磺酰基(-(SO)-芳基),C1-C24烷基亚磺酰基(-SO2-烷基),C5-C20芳基亚磺酰基(-SO2-芳基),磺胺(-SO2-NH2,-SO2NY2(其中Y独立地为H,arlyl或烷基),膦酰基(-P(O)(OH)2),磷酰基(-P(O)(O-)2),次膦酸基(-P(O)(O-)),亚磷酸(-PO2),膦基(--PH2),聚烷基醚(-[(CH2)nO]m),磷酸盐,磷酸酯,引入氨基酸或其他部分(预计在生理学pH下携带正电荷或负电荷)的基团,它们的组合，并且其中R6和R7可以连接从而形成环或多环，其中所述的环为取代的或非取代的芳基,取代的或非取代的杂芳基,取代的或非取代的环烷基,和取代的或非取代的杂环基；
U1为N,C-R2或C-NR3R4，其中R2选自H,低级烷基基团,O,(CH2)n1OR’(其中n1＝1,2或3),CF3,CH2-CH2X,O-CH2-CH2X,CH2-CH2-CH2X,O-CH2-CH2X,X,(其中X＝H,F,Cl,Br或I),CN,(C＝O)-R’,(C＝O)N(R’)2,O(CO)R’,COOR’(其中R’为H或低级烷基基团),并且其中R1和R2可以连接而形成环或多环，其中R3和R4是相同的或不同的，并且均选自H,低级烷基基团,O,(CH2)n1OR’(其中n1＝1,2或3),CF3,CH2-CH2X,CH2-CH2-CH2X,(其中X＝H,F,Cl,Br或I),CN,(C＝O)-R’,(C＝O)N(R’)2,COOR’(其中R’为H或低级烷基基团),并且R3或R4可以缺省。
29.权利要求25述的方法，其中所述的化合物包括具有下式(VI)及其药物可接受的盐：
其中n＝0-2；
X6为N或CRc；
R1选自支化的或线性的芳烷基，包括–(CH2)n1CH3(n1＝0-7),其中n2＝0-6，并且X为以下一者：CFyHz(y+z＝3),CClyHz(y+z＝3),OH,OAc,OMe,R71,OR72,CN,N(R73)2,/>(n3＝0-5,m＝1-5),和/>(n4＝0-5)；
R5选自H,Cl,F,NH2和N(R76)2；
R6和R7均可以独立地为以下的一者：
R8,R9,R10,R11,R12,R13,R14,R15,R16,R17,R18,R19,R20,R21,R22,R23,R24,R25,R26,R27,R28,R29,R30,R31,R32,R33,R34,R35,R36,R37,R38,R39,R40,R41,R42,R43,R44,R45,R46,R47,R48,R49,R50,R51,R52,R53,R54,R55,R56,R57,R58,R59,R60,R61,R62,R63,R64,R65,R66,R67,R68,R69,R70,R71,R72,R73,R74,R76和Rc均是相同的或不同的，并且独立地选自氢,取代的或非取代的C1-C24烷基,C2-C24烯基,C2-C24炔基,C3-C20芳基,包含5-6个环原子的杂环烯基(其中1-3个环原子独立地选自N,NH,N(C1-C6烷基),NC(O)(C1-C6烷基),O和S),包含5-14环原子的杂芳基或杂环基(其中1-6个环原子独立地选自N,NH,N(C1-C3烷基),O和S),C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基,卤素,甲硅烷基,羟基,硫氢基,C1-C24烷氧基,C2-C24烯氧基,C2-C24炔氧基C5-C20芳氧基,酰基(包括C2-C24烷基羰基(--CO-烷基)和C6-C20芳基羰基(-CO-芳基)),酰氧基(-O-酰基),C2-C24烷氧基羰基(-(CO)-O-烷基),C6-C20芳氧基羰基(-(CO)-O-芳基),C2-C24烷基碳酸(-O-(CO)-O-烷基),C6-C20芳基碳酸(-O-(CO)-O-芳基),羧基(-COOH),羧酸(-COO-),氨基甲酰(-(CO)--NH2),C1-C24烷基-氨基甲酰(-(CO)-NH(C1-C24烷基)),芳基氨基甲酰(-(CO)-NH-芳基),硫代氨基甲酰(-(CS)-NH2),脲基(-NH-(CO)-NH2),氰基(-CN),异氰基(-N+C-),氰氧基(-O-CN),异氰氧基(-O-N+＝C-),异硫代氰氧基(-S-CN),叠氮基(-N＝N+＝N-),甲酰基(--(CO)--H),硫代甲酰基(--(CS)--H),氨基(--NH2),C1-C24烷基氨基,C5-C20芳基氨基,C2-C24烷基氨基(-NH-(CO)-烷基),C6-C20芳基氨基(-NH-(CO)-芳基),二氧化硫氨基(-SO2N(R)2，其中R独立地为H,烷基,芳基或杂芳基),亚氨基(-CR＝NH，其中R为氢,C1-C24烷基,C5-C20芳基,C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基等),烷基亚氨基(-CR＝N(烷基)，其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基,芳烷基等),芳基亚氨基(-CR＝N(芳基)，其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基等),硝基(-NO2),亚硝基(-NO),磺基(-SO2-OH),磺酸(-SO2-O-),C1-C24烷基硫基(-S-烷基；还称为"烷基硫代"),芳基硫基(-S-芳基；还称为"芳基硫代"),C1-C24烷基亚磺酰基(-(SO)-烷基),C5-C20芳基亚磺酰基(-(SO)-芳基),C1-C24烷基亚磺酰基(-SO2-烷基),C5-C20芳基亚磺酰基(-SO2-芳基),磺胺(-SO2-NH2,-SO2NY2(其中Y独立地为H,arlyl或烷基),膦酰基(-P(O)(OH)2),磷酰基(-P(O)(O-)2),次膦酸基(-P(O)(O-)),亚磷酸(-PO2),膦基(--PH2),聚烷基醚(-[(CH2)nO]m),磷酸盐,磷酸酯[-OP(O)(OR)2，其中R＝H,甲基或其他烷基],引入氨基酸或其他部分(预计在生理学pH下携带正电荷或负电荷)的基团,它们的组合。
30.权利要求25所述的方法，其中所述的化合物以下及其药物可接受的盐：
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