JP2021038247A - 線維症を処置するための短鎖デヒドロゲナーゼ活性阻害剤 - Google Patents
線維症を処置するための短鎖デヒドロゲナーゼ活性阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2021038247A JP2021038247A JP2020192961A JP2020192961A JP2021038247A JP 2021038247 A JP2021038247 A JP 2021038247A JP 2020192961 A JP2020192961 A JP 2020192961A JP 2020192961 A JP2020192961 A JP 2020192961A JP 2021038247 A JP2021038247 A JP 2021038247A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- aryl
- fibrosis
- group
- substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 142
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 title claims description 73
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 title claims description 56
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 16
- 102000009105 Short Chain Dehydrogenase-Reductases Human genes 0.000 title description 3
- 108010048287 Short Chain Dehydrogenase-Reductases Proteins 0.000 title description 3
- 108010051913 15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase Proteins 0.000 claims abstract description 167
- 102100030489 15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase [NAD(+)] Human genes 0.000 claims abstract description 167
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 105
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 102
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 61
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 41
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 claims abstract description 29
- -1 thiocarbamoyl Chemical group 0.000 claims description 241
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 231
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 160
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 106
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 85
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 78
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 61
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 58
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 54
- 125000000018 nitroso group Chemical group N(=O)* 0.000 claims description 51
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 48
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 45
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 40
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 40
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims description 33
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims description 33
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 31
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 29
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims description 29
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 29
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 28
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 26
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 25
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 25
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 23
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 23
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 22
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 21
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 21
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 20
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 20
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 20
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 claims description 20
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 19
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000005277 alkyl imino group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000005116 aryl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004467 aryl imino group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000005163 aryl sulfanyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 18
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 18
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 claims description 18
- 125000001651 cyanato group Chemical group [*]OC#N 0.000 claims description 18
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 18
- 125000004366 heterocycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 18
- 125000001261 isocyanato group Chemical group *N=C=O 0.000 claims description 18
- 125000002462 isocyano group Chemical group *[N+]#[C-] 0.000 claims description 18
- 125000001810 isothiocyanato group Chemical group *N=C=S 0.000 claims description 18
- RIFHJAODNHLCBH-UHFFFAOYSA-N methanethione Chemical group S=[CH] RIFHJAODNHLCBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 claims description 18
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 claims description 18
- FVZVCSNXTFCBQU-UHFFFAOYSA-N phosphanyl Chemical group [PH2] FVZVCSNXTFCBQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 18
- 125000000394 phosphonato group Chemical group [O-]P([O-])(*)=O 0.000 claims description 18
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 claims description 18
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims description 18
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000002579 carboxylato group Chemical group [O-]C(*)=O 0.000 claims description 17
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 claims description 17
- 230000008021 deposition Effects 0.000 claims description 17
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 16
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims description 15
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 15
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 claims description 14
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 claims description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 14
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 claims description 14
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000000428 dust Substances 0.000 claims description 12
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 11
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 11
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 11
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 11
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 claims description 11
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 10
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 claims description 10
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims description 10
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 10
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 10
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 claims description 10
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 claims description 9
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 claims description 9
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 claims description 9
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 9
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 9
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 claims description 9
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 9
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims description 8
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 claims description 8
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 8
- 208000022309 Alcoholic Liver disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 7
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 7
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 claims description 6
- 206010028594 Myocardial fibrosis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 claims description 6
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 6
- 239000010425 asbestos Substances 0.000 claims description 6
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 6
- 239000002657 fibrous material Substances 0.000 claims description 6
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 229910052895 riebeckite Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 claims description 5
- 230000009787 cardiac fibrosis Effects 0.000 claims description 5
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010060932 Postoperative adhesion Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 claims description 4
- 231100000573 exposure to toxins Toxicity 0.000 claims description 4
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 claims description 4
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 claims description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 4
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014919 IgG4-related retroperitoneal fibrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010038979 Retroperitoneal fibrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 claims description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 3
- 208000006682 alpha 1-Antitrypsin Deficiency Diseases 0.000 claims description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000003245 coal Substances 0.000 claims description 3
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000835 fiber Substances 0.000 claims description 3
- 239000003517 fume Substances 0.000 claims description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 3
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029570 hepatitis D virus infection Diseases 0.000 claims description 3
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 claims description 3
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 claims description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims description 3
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 claims description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 3
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000036280 sedation Effects 0.000 claims description 3
- 206010048654 Muscle fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 claims description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 19
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 5
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims 2
- 229940043274 prophylactic drug Drugs 0.000 claims 2
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 claims 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000036244 malformation Effects 0.000 claims 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 claims 1
- 239000012658 prophylactic medication Substances 0.000 claims 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 121
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 117
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 107
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 82
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 76
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 61
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 60
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 59
- 239000000047 product Substances 0.000 description 58
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 53
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 50
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 46
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 44
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 42
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 38
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 36
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 34
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 32
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 32
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 32
- LCYAYKSMOVLVRL-UHFFFAOYSA-N 2-butylsulfinyl-4-phenyl-6-thiophen-2-ylthieno[2,3-b]pyridin-3-amine Chemical compound C=12C(N)=C(S(=O)CCCC)SC2=NC(C=2SC=CC=2)=CC=1C1=CC=CC=C1 LCYAYKSMOVLVRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 25
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 25
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 22
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 22
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 22
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 17
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 17
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 17
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 16
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 16
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 15
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 15
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 14
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 14
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 14
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 13
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 13
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 13
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 13
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 13
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 12
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 12
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 11
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 11
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 11
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 11
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 11
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 10
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 9
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 9
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N Butadiene Chemical compound C=CC=C KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical group C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 8
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical group COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 7
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 7
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 7
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 7
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 7
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 7
- KZKRRZFCAYOXQE-UHFFFAOYSA-N 1$l^{2}-azinane Chemical group C1CC[N]CC1 KZKRRZFCAYOXQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 6
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 6
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 6
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 6
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 6
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- BHPYMZQTCPRLNR-UHFFFAOYSA-N 2-cyanoethanethioamide Chemical compound NC(=S)CC#N BHPYMZQTCPRLNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 5
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 5
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 5
- 230000036573 scar formation Effects 0.000 description 5
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 5
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 5
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 5
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 4
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 4
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 4
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 4
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 4
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 210000000651 myofibroblast Anatomy 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 4
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- VBAMXJBAGCVBGG-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethylsulfanyl)butane Chemical compound CCCCSCCl VBAMXJBAGCVBGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IUPCBPIYSNBNMR-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethylsulfanyl)propane Chemical compound CCCSCCl IUPCBPIYSNBNMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GTGKNQUHLOGQGH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethylsulfanyl)propane Chemical compound CC(C)SCCl GTGKNQUHLOGQGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CN=C1 CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LXINGEYOKPESGQ-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-6-thiophen-2-ylpyridin-2-amine Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(N)=NC(C=2SC=CC=2)=C1 LXINGEYOKPESGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GZPHSAQLYPIAIN-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinecarbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CN=C1 GZPHSAQLYPIAIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YRGOQZZMFATJEI-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-sulfanylidene-6-(1,3-thiazol-2-yl)-1H-pyridine-3-carbonitrile Chemical compound Cc1cc([nH]c(=S)c1C#N)-c1nccs1 YRGOQZZMFATJEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100028207 6-phosphogluconate dehydrogenase, decarboxylating Human genes 0.000 description 3
- GNAKHVAJWGZKFQ-UHFFFAOYSA-N 6-thiophen-2-ylpyridine-2,3-diamine Chemical compound Nc1ccc(nc1N)-c1cccs1 GNAKHVAJWGZKFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- VFMTZVRTBYFZOR-UHFFFAOYSA-N C1NC(C2=CC=CS2)=CN1 Chemical compound C1NC(C2=CC=CS2)=CN1 VFMTZVRTBYFZOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TUXLGPGJBAUFQA-UHFFFAOYSA-N CCCCSC1=NC(C2=CC=CS2)=CN1 Chemical compound CCCCSC1=NC(C2=CC=CS2)=CN1 TUXLGPGJBAUFQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 3
- 101710151348 D-3-phosphoglycerate dehydrogenase Proteins 0.000 description 3
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 206010072877 Intestinal fibrosis Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical group C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004947 alkyl aryl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000004658 aryl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005199 aryl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005200 aryloxy carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 3
- KWEDUNSJJZVRKR-UHFFFAOYSA-N carbononitridic azide Chemical compound [N-]=[N+]=NC#N KWEDUNSJJZVRKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Chemical group C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 3
- WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-thiol Chemical compound SC1=CC=CC=N1 WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 3
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 3
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 3
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 3
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- 125000006835 (C6-C20) arylene group Chemical group 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPNOTBLPQOITGU-LDDQNKHRSA-N 11-deoxyprostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1CCC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O DPNOTBLPQOITGU-LDDQNKHRSA-N 0.000 description 2
- QAOBBBBDJSWHMU-WMBBNPMCSA-N 16,16-dimethylprostaglandin E2 Chemical compound CCCCC(C)(C)[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O QAOBBBBDJSWHMU-WMBBNPMCSA-N 0.000 description 2
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTIMQGIGKIJTJT-UHFFFAOYSA-N 2,4-diphenylthieno[2,3-d]pyrimidine Chemical compound c1cc2c(nc(nc2s1)-c1ccccc1)-c1ccccc1 KTIMQGIGKIJTJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXALXALBMVUPQH-UHFFFAOYSA-N 2-(butylsulfanylmethylsulfanyl)-3-cyano-6-thiophen-2-ylpyridine-4-carboxylic acid Chemical compound CCCCSCSc1nc(cc(C(O)=O)c1C#N)-c1cccs1 SXALXALBMVUPQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTDIQRFNDDZQJS-UHFFFAOYSA-N 2-(butylsulfanylmethylsulfanyl)-4-(2,3-dimethylimidazol-4-yl)-6-(1,3-thiazol-2-yl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound CCCCSCSc1nc(cc(-c2cnc(C)n2C)c1C#N)-c1nccs1 GTDIQRFNDDZQJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCLPUIMBMQUDRA-UHFFFAOYSA-N 2-(butylsulfanylmethylsulfanyl)-4-[3-(hydroxymethyl)phenyl]-6-(1,3-thiazol-2-yl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound CCCCSCSc1nc(cc(-c2cccc(CO)c2)c1C#N)-c1nccs1 DCLPUIMBMQUDRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWGIJPAGNUSTGZ-UHFFFAOYSA-N 2-(butylsulfanylmethylsulfinyl)-4-phenyl-6-thiophen-2-ylpyridine-3-carbonitrile Chemical compound N#CC=1C(S(=O)CSCCCC)=NC(C=2SC=CC=2)=CC=1C1=CC=CC=C1 TWGIJPAGNUSTGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QRUUDHDTOPMRNB-UHFFFAOYSA-N 2-(butylsulfinylmethylsulfanyl)-4-(2,3-dimethylimidazol-4-yl)-6-(1,3-thiazol-2-yl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound CCCCS(=O)CSc1nc(cc(-c2cnc(C)n2C)c1C#N)-c1nccs1 QRUUDHDTOPMRNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOMFXATYAINJML-UHFFFAOYSA-N 2-Acetylthiazole Chemical compound CC(=O)C1=NC=CS1 MOMFXATYAINJML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYJOVVXUZNRJQY-UHFFFAOYSA-N 2-Acetylthiophene Chemical compound CC(=O)C1=CC=CS1 WYJOVVXUZNRJQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQRFTRDAOYSMEA-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(1,3-thiazol-2-yl)ethanone Chemical compound BrCC(=O)C1=NC=CS1 AQRFTRDAOYSMEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXVWVCBUASMPQD-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-chlorothieno[2,3-b]pyridine Chemical compound ClC1=CC=C2C=C(Br)SC2=N1 ZXVWVCBUASMPQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQLWQEKEYPOERD-UHFFFAOYSA-N 2-butylsulfanyl-3-nitro-6-phenylthieno[2,3-b]pyridine Chemical compound C(CCC)SC1=C(C=2C(=NC(=CC=2)C2=CC=CC=C2)S1)[N+](=O)[O-] YQLWQEKEYPOERD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDAZKXIBXFOYNX-UHFFFAOYSA-N 2-butylsulfanyl-5-chloro-[1,3]thiazolo[5,4-b]pyridine Chemical compound CCCCSc1nc2ccc(Cl)nc2s1 WDAZKXIBXFOYNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UATUKQHRFKVTEE-UHFFFAOYSA-N 2-butylsulfanyl-6-chloro-3-nitrothieno[2,3-b]pyridine Chemical compound C(CCC)SC1=C(C=2C(=NC(=CC=2)Cl)S1)[N+](=O)[O-] UATUKQHRFKVTEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNQVCXPLTCRTAD-UHFFFAOYSA-N 2-butylsulfanyl-6-chlorothieno[2,3-b]pyridine Chemical compound C(CCC)SC1=CC=2C(=NC(=CC=2)Cl)S1 QNQVCXPLTCRTAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYMQDNHRANMBJP-UHFFFAOYSA-N 2-butylsulfanyl-6-phenylthieno[2,3-b]pyridine Chemical compound C(CCC)SC1=CC=2C(=NC(=CC=2)C2=CC=CC=C2)S1 MYMQDNHRANMBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJXBZXWIOUANGY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-methyl-6-morpholin-4-ylpyridine-3-carbonitrile Chemical compound Cc1cc(nc(Cl)c1C#N)N1CCOCC1 JJXBZXWIOUANGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMNLUUOXGOOLSP-UHFFFAOYSA-N 2-mercaptopropanoic acid Chemical compound CC(S)C(O)=O PMNLUUOXGOOLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCNSBFDDQLEXDX-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(butylsulfanylmethylsulfanyl)-3-cyano-6-(1,3-thiazol-2-yl)pyridin-4-yl]-N,N-dimethylbenzamide Chemical compound C(CCC)SCSC1=NC(=CC(=C1C#N)C=1C=C(C(=O)N(C)C)C=CC1)C=1SC=CN1 DCNSBFDDQLEXDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRGFGBWQSBGDKC-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(butylsulfanylmethylsulfanyl)-3-cyano-6-(1,3-thiazol-2-yl)pyridin-4-yl]benzoic acid Chemical compound CCCCSCSc1nc(cc(-c2cccc(c2)C(O)=O)c1C#N)-c1nccs1 WRGFGBWQSBGDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDNPADUKGZMCHV-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-1-thiophen-2-ylprop-2-en-1-one Chemical compound C=1C=CSC=1C(=O)C=CC1=CC=CC=C1 DDNPADUKGZMCHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBHFCMOINXNPRF-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-(propan-2-ylsulfanylmethylsulfanyl)-6-(1,3-thiazol-2-yl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound CC(C)SCSc1nc(cc(C)c1C#N)-c1nccs1 OBHFCMOINXNPRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVZDQJIIGZNUHG-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-(propylsulfanylmethylsulfanyl)-6-(1,3-thiazol-2-yl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound CCCSCSc1nc(cc(C)c1C#N)-c1nccs1 RVZDQJIIGZNUHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNRZCMUVVPZTKC-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-6-morpholin-4-yl-2-(propylsulfanylmethylsulfanyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound CCCSCSc1nc(cc(C)c1C#N)N1CCOCC1 QNRZCMUVVPZTKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNCDWIRMDDYOGJ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-6-morpholin-4-yl-2-sulfanylidene-1H-pyridine-3-carbonitrile Chemical compound Cc1cc([nH]c(=S)c1C#N)N1CCOCC1 GNCDWIRMDDYOGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWTGINACLHMOIN-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-2-(propan-2-ylsulfanylmethylsulfanyl)-6-(1,3-thiazol-2-yl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound CC(C)SCSc1nc(cc(-c2ccccc2)c1C#N)-c1nccs1 RWTGINACLHMOIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMCQNLRRLPBZJO-UHFFFAOYSA-N 6-(1,3-oxazol-2-yl)-4-phenyl-2-(propan-2-ylsulfanylmethylsulfanyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound CC(C)SCSc1nc(cc(-c2ccccc2)c1C#N)-c1ncco1 AMCQNLRRLPBZJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZNNPVRBTUJLEU-UHFFFAOYSA-N 6-butylsulfanyl-2,4-diphenylthieno[2,3-d]pyrimidine Chemical compound CCCCSc1cc2c(nc(nc2s1)-c1ccccc1)-c1ccccc1 HZNNPVRBTUJLEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 208000007082 Alcoholic Fatty Liver Diseases 0.000 description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 208000031648 Body Weight Changes Diseases 0.000 description 2
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 2
- VJGGHXVGBSZVMZ-QIZQQNKQSA-N Cloprostenol Chemical compound C([C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@H]([C@@H](O)C[C@H]1O)C\C=C/CCCC(O)=O)OC1=CC=CC(Cl)=C1 VJGGHXVGBSZVMZ-QIZQQNKQSA-N 0.000 description 2
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 description 2
- CUDSBWGCGSUXDB-UHFFFAOYSA-N Dibutyl disulfide Chemical compound CCCCSSCCCC CUDSBWGCGSUXDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 2
- 206010019668 Hepatic fibrosis Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002260 Keloid Diseases 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylglycine Chemical compound CN(C)CC(O)=O FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical group C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 208000026594 alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 2
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 125000004691 alkyl thio carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUKGYYKBILRGFE-UHFFFAOYSA-N benzyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 QUKGYYKBILRGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N bimatoprost Chemical compound CCNC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N 0.000 description 2
- 229960002470 bimatoprost Drugs 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000004579 body weight change Effects 0.000 description 2
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 229960004409 cloprostenol Drugs 0.000 description 2
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 2
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 230000008473 connective tissue growth Effects 0.000 description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 2
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- GCCFYXYKJZUHMI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,4-dioxo-4-thiophen-2-ylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CC(=O)C1=CC=CS1 GCCFYXYKJZUHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 210000001117 keloid Anatomy 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- 229960001160 latanoprost Drugs 0.000 description 2
- GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N latanoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1CC[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 2
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 2
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- TVJPCDPSAWVMHA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-formylphenoxy)acetate Chemical compound COC(=O)COC1=CC=C(C=O)C=C1 TVJPCDPSAWVMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 2
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 2
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 2
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 2
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 2
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 2
- JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M potassium ethyl xanthate Chemical compound [K+].CCOC([S-])=S JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 2
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000008053 sultones Chemical class 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 2
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- 229960002368 travoprost Drugs 0.000 description 2
- MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N travoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)COC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 208000037999 tubulointerstitial fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- ZIDQIOZJEJFMOH-JKSUJKDBSA-N (3R,4S)-BW 245C Chemical compound C([C@@H](O)C1CCCCC1)CN1[C@@H](CCCCCCC(O)=O)C(=O)NC1=O ZIDQIOZJEJFMOH-JKSUJKDBSA-N 0.000 description 1
- DZUDQAHVEBJKQR-ONEGZZNKSA-N (E)-3-(2,3-dimethylimidazol-4-yl)-1-(1,3-thiazol-2-yl)prop-2-en-1-one Chemical compound Cn1c(C)ncc1\C=C\C(=O)c1nccs1 DZUDQAHVEBJKQR-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 1
- YMRWVEHSLXJOCD-SCOYTADVSA-N (z)-7-[(1r,2r,3r,5s)-3,5-dihydroxy-2-[(e,3r)-3-hydroxy-4,4-dimethyloct-1-enyl]cyclopentyl]hept-5-enoic acid Chemical compound CCCCC(C)(C)[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O YMRWVEHSLXJOCD-SCOYTADVSA-N 0.000 description 1
- GEADEWLQJFNDLL-GNQOZLGHSA-N (z)-7-[(1r,2r,3r,5s)-3,5-dihydroxy-2-[(e,3s)-3-hydroxy-5-phenyloct-1-enyl]cyclopentyl]hept-5-enoic acid Chemical compound C(/[C@@H](O)CC(CCC)C=1C=CC=CC=1)=C\[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O GEADEWLQJFNDLL-GNQOZLGHSA-N 0.000 description 1
- UYFMSCHBODMWON-HBHIRWTLSA-N (z)-7-[(1s,2r,3r,4r)-3-[(e,3r)-3-hydroxy-4-(4-iodophenoxy)but-1-enyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]hept-5-enoic acid Chemical compound C([C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@H]([C@@H]2CC[C@H]1O2)C\C=C/CCCC(O)=O)OC1=CC=C(I)C=C1 UYFMSCHBODMWON-HBHIRWTLSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXTVDKIRYKCHRB-UHFFFAOYSA-N 1,5-dimethylimidazole-2-carbaldehyde Chemical compound CC1=CN=C(C=O)N1C KXTVDKIRYKCHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRFQPNZPZFHEDG-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-thiazol-2-yl)prop-2-en-1-one Chemical compound C=CC(=O)C1=NC=CS1 HRFQPNZPZFHEDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUFPHBVGCFYCNW-UHFFFAOYSA-N 1-naphthylamine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CC=CC2=C1 RUFPHBVGCFYCNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRXNGIQKOWQHCX-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichlorothieno[2,3-d]pyrimidine Chemical compound ClC1=NC(Cl)=C2C=CSC2=N1 HRXNGIQKOWQHCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHCWQWRTKPNTEM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)N=C1Cl SHCWQWRTKPNTEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPMHHJCDSFAAY-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-methylpyridine-3-carbonitrile Chemical compound CC1=CC(Cl)=NC(Cl)=C1C#N LSPMHHJCDSFAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJVZSRZTBDMYLX-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloropyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=C(Cl)N=C1Cl MJVZSRZTBDMYLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJIZJESNUZXABY-UHFFFAOYSA-N 2-(butylsulfanylmethylsulfanyl)-4-[4-(hydroxymethyl)phenyl]-6-(1,3-thiazol-2-yl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound CCCCSCSc1nc(cc(-c2ccc(CO)cc2)c1C#N)-c1nccs1 KJIZJESNUZXABY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical class O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCVJRXQHFJXZFZ-KVQBGUIXSA-N 2-amino-9-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purine-6-thione Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=S)C=2N=CN1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SCVJRXQHFJXZFZ-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- NBDXUGXYPPZVBB-UHFFFAOYSA-N 2-benzylidene-1,3-thiazolidine Chemical class N1CCSC1=CC1=CC=CC=C1 NBDXUGXYPPZVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXVYRWZGZSCIJT-UHFFFAOYSA-N 2-butylsulfanyl-5-thiophen-2-yl-[1,3]thiazolo[5,4-b]pyridine Chemical compound CCCCSc1nc2ccc(nc2s1)-c1cccs1 AXVYRWZGZSCIJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEGRVSLBNLACDH-UHFFFAOYSA-N 2-butylsulfanyl-6-phenylthieno[2,3-b]pyridin-3-amine Chemical compound C(CCC)SC1=C(C=2C(=NC(=CC=2)C2=CC=CC=C2)S1)N XEGRVSLBNLACDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYJBYGMGVSFXRL-UHFFFAOYSA-N 2-butylsulfinyl-4,6-bis(1,3-thiazol-2-yl)thieno[2,3-b]pyridin-3-amine Chemical compound C(CCC)S(=O)C1=C(C=2C(=NC(=CC=2C=2SC=CN=2)C=2SC=CN=2)S1)N TYJBYGMGVSFXRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPRBWEBJLQKFDL-UHFFFAOYSA-N 2-butylsulfinyl-4-(1-methylimidazol-2-yl)-6-(1,3-thiazol-2-yl)thieno[2,3-b]pyridin-3-amine Chemical compound C(CCC)S(=O)C1=C(C=2C(=NC(=CC=2C=2N(C=CN=2)C)C=2SC=CN=2)S1)N GPRBWEBJLQKFDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKPKDKDBZLBUIC-UHFFFAOYSA-N 2-butylsulfinyl-4-(2,3-dimethylimidazol-4-yl)-6-(1,3-thiazol-2-yl)thieno[2,3-b]pyridin-3-amine Chemical compound C=12C(N)=C(S(=O)CCCC)SC2=NC(C=2SC=CN=2)=CC=1C1=CN=C(C)N1C LKPKDKDBZLBUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLFZOSJHLFNVCB-UHFFFAOYSA-N 2-butylsulfinyl-4-(2-cyclopropyl-3-methylimidazol-4-yl)-6-(1,3-thiazol-2-yl)thieno[2,3-b]pyridin-3-amine Chemical compound C(CCC)S(=O)C1=C(C=2C(=NC(=CC2C2=CN=C(N2C)C2CC2)C=2SC=CN2)S1)N CLFZOSJHLFNVCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKWNVJACGRHTKQ-UHFFFAOYSA-N 2-butylsulfinyl-4-(2-methyl-1H-imidazol-5-yl)-6-(1,3-thiazol-2-yl)thieno[2,3-b]pyridin-3-amine Chemical compound C(CCC)S(=O)C1=C(C=2C(=NC(=CC=2C2=CN=C(N2)C)C=2SC=CN=2)S1)N PKWNVJACGRHTKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASBMONXKYLRPGI-UHFFFAOYSA-N 2-butylsulfinyl-4-(3-methyl-2-propan-2-ylimidazol-4-yl)-6-(1,3-thiazol-2-yl)thieno[2,3-b]pyridin-3-amine Chemical compound CCCCS(=O)c1sc2nc(cc(-c3cnc(C(C)C)n3C)c2c1N)-c1nccs1 ASBMONXKYLRPGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUUFOMWSNMMWTG-UHFFFAOYSA-N 2-butylsulfinyl-4-methyl-6-thiophen-2-ylthieno[2,3-b]pyridin-3-amine Chemical compound C(CCC)S(=O)C1=C(C=2C(=NC(=CC=2C)C=2SC=CC=2)S1)N KUUFOMWSNMMWTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPFOQDHYGKUBNG-UHFFFAOYSA-N 2-butylsulfinyl-6-(1-methylimidazol-2-yl)-4-phenylthieno[2,3-b]pyridin-3-amine Chemical compound C(CCC)S(=O)C1=C(C=2C(=NC(=CC=2C2=CC=CC=C2)C=2N(C=CN=2)C)S1)N NPFOQDHYGKUBNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKHGZAZIJAGYNY-UHFFFAOYSA-N 2-butylsulfinyl-6-phenylthieno[2,3-b]pyridine Chemical compound C(CCC)S(=O)C1=CC=2C(=NC(=CC=2)C2=CC=CC=C2)S1 IKHGZAZIJAGYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GCXNJAXHHFZVIM-UHFFFAOYSA-N 2-phenylfuran Chemical compound C1=COC(C=2C=CC=CC=2)=C1 GCXNJAXHHFZVIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJRGDKFLFAYRBV-UHFFFAOYSA-N 2-phenylthiophene Chemical compound C1=CSC(C=2C=CC=CC=2)=C1 PJRGDKFLFAYRBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZUDQAHVEBJKQR-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dimethylimidazol-4-yl)-1-(1,3-thiazol-2-yl)prop-2-en-1-one Chemical compound Cc1ncc(C=CC(=O)c2nccs2)n1C DZUDQAHVEBJKQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCQAIOMHDPFOPU-UHFFFAOYSA-N 3-(furan-2-ylmethyl)-5-phenyl-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1SC(C=2C=CC=CC=2)C(=O)N1CC1=CC=CO1 HCQAIOMHDPFOPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PEPBFCOIJRULGJ-UHFFFAOYSA-N 3h-1,2,3-benzodioxazole Chemical compound C1=CC=C2NOOC2=C1 PEPBFCOIJRULGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKXXLEPMXUMXCY-UHFFFAOYSA-N 4-(1-methylimidazol-2-yl)-2-propan-2-ylsulfinyl-6-(1,3-thiazol-2-yl)thieno[2,3-b]pyridin-3-amine Chemical compound C(C)(C)S(=O)C1=C(C=2C(=NC(=CC=2C=2N(C=CN=2)C)C=2SC=CN=2)S1)N GKXXLEPMXUMXCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXODEMBBBRCSQG-UHFFFAOYSA-N 4-(1-methylimidazol-2-yl)-2-propylsulfinyl-6-(1,3-thiazol-2-yl)thieno[2,3-b]pyridin-3-amine Chemical compound CN1C(=NC=C1)C1=C2C(=NC(=C1)C=1SC=CN=1)SC(=C2N)S(=O)CCC TXODEMBBBRCSQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CODOEAGTQUBEHK-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dimethylimidazol-4-yl)-2-(2-methoxyethylsulfinyl)-6-(1,3-thiazol-2-yl)thieno[2,3-b]pyridin-3-amine Chemical class CN1C(=NC=C1C1=C2C(=NC(=C1)C=1SC=CN=1)SC(=C2N)S(=O)CCOC)C CODOEAGTQUBEHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFLRCBSXUWAVFZ-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dimethylimidazol-4-yl)-2-(3-methoxypropylsulfinyl)-6-(1,3-thiazol-2-yl)thieno[2,3-b]pyridin-3-amine Chemical class CN1C(=NC=C1C1=C2C(=NC(=C1)C=1SC=CN=1)SC(=C2N)S(=O)CCCOC)C BFLRCBSXUWAVFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GABYQVLACOECMJ-UHFFFAOYSA-N 4-(butylsulfanylmethylsulfinyl)-2,6-diphenylpyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound N#CC=1C(S(=O)CSCCCC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1C1=CC=CC=C1 GABYQVLACOECMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical group N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JQTMGOLZSBTZMS-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperazine-1-carbaldehyde Chemical compound CN1CCN(C=O)CC1 JQTMGOLZSBTZMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWYIJHDZITZPU-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-2-propan-2-ylsulfinyl-6-thiophen-2-ylthieno[2,3-b]pyridin-3-amine Chemical compound C(C)(C)S(=O)C1=C(C=2C(=NC(=CC=2C2=CC=CC=C2)C=2SC=CC=2)S1)N UYWYIJHDZITZPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOLLKUBCDKJLHL-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-2-sulfanylidene-6-thiophen-2-yl-1h-pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N#CC=1C(=S)NC(C=2SC=CC=2)=CC=1C1=CC=CC=C1 HOLLKUBCDKJLHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JANVYOZZTKSZGN-WCAFQOMDSA-N 5-[(3as,5r,6r,6as)-5-hydroxy-6-[(e,3s)-3-hydroxyoct-1-enyl]-1,3a,4,5,6,6a-hexahydropentalen-2-yl]pentanoic acid Chemical compound C1=C(CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 JANVYOZZTKSZGN-WCAFQOMDSA-N 0.000 description 1
- WVAPWTNFMININK-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1h-[1,3]thiazolo[5,4-b]pyridine-2-thione Chemical compound C1=C(Cl)N=C2SC(S)=NC2=C1 WVAPWTNFMININK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLRIMWMVEVYXAK-UHFFFAOYSA-N 5-ethylcyclopenta-1,3-diene Chemical compound CCC1C=CC=C1 CLRIMWMVEVYXAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMPOMYBWTSHQOI-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-3-(thiophen-2-ylmethyl)-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical class O=C1SC(C=2C=CC=CC=2)C(=O)N1CC1=CC=CS1 LMPOMYBWTSHQOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCVGXGSYMJZOQS-UHFFFAOYSA-N 6-(1,3-oxazol-2-yl)-4-phenyl-2-sulfanylidene-1H-pyridine-3-carbonitrile Chemical compound S=c1[nH]c(cc(-c2ccccc2)c1C#N)-c1ncco1 QCVGXGSYMJZOQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXPXWTSXSKWZDP-UHFFFAOYSA-N 6-butylsulfinyl-2,4-diphenylthieno[2,3-d]pyrimidine Chemical compound CCCCS(=O)c1cc2c(nc(nc2s1)-c1ccccc1)-c1ccccc1 AXPXWTSXSKWZDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQMZECXSYGHSBI-UHFFFAOYSA-N 6-butylsulfinyl-2-(1,3-oxazol-4-yl)-4-phenylthieno[2,3-d]pyrimidin-5-amine Chemical compound C(CCC)S(=O)C1=C(C2=C(N=C(N=C2C2=CC=CC=C2)C=2N=COC=2)S1)N JQMZECXSYGHSBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHJHYKRCADFGLY-UHFFFAOYSA-N 6-butylsulfinyl-2-phenyl-4-piperidin-1-ylthieno[2,3-d]pyrimidine Chemical compound CCCCS(=O)c1cc2c(nc(nc2s1)-c1ccccc1)N1CCCCC1 XHJHYKRCADFGLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWJPYCGSQKOHES-UHFFFAOYSA-N 6-butylsulfinyl-4-phenyl-2-(1,3-thiazol-2-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-5-amine Chemical compound CCCCS(=O)C1=C(N)C2=C(S1)N=C(N=C2C1=CC=CC=C1)C1=NC=CS1 MWJPYCGSQKOHES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WERABQRUGJIMKQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-nitropyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC(Cl)=CC=C1[N+]([O-])=O WERABQRUGJIMKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000034048 Asymptomatic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 208000034920 Body Weight Maintenance Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006474 Bronchopulmonary aspergillosis allergic Diseases 0.000 description 1
- CYTMCQUETDUGEX-UHFFFAOYSA-N C(CCCCCC)(=O)O.N1CNCC1 Chemical compound C(CCCCCC)(=O)O.N1CNCC1 CYTMCQUETDUGEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- 101710085496 C-X-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 235000002566 Capsicum Nutrition 0.000 description 1
- 240000008574 Capsicum frutescens Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 206010008469 Chest discomfort Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010060774 Chondrosis Diseases 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000938605 Crocodylia Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- DPNOTBLPQOITGU-UHFFFAOYSA-N Doproston B Natural products CCCCCC(O)C=CC1CCC(=O)C1CCCCCCC(O)=O DPNOTBLPQOITGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Chemical group 0.000 description 1
- 206010016059 Facial pain Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241001076388 Fimbria Species 0.000 description 1
- 206010016807 Fluid retention Diseases 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 206010022653 Intestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 206010023421 Kidney fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000034693 Laceration Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 1
- 206010024971 Lower respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 208000004852 Lung Injury Diseases 0.000 description 1
- 206010025476 Malabsorption Diseases 0.000 description 1
- 208000004155 Malabsorption Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000000592 Nasal Polyps Diseases 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010054107 Nodule Diseases 0.000 description 1
- 229920001007 Nylon 4 Polymers 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWDGLLGNNPHQHY-UHFFFAOYSA-N OP(=O)P(O)(O)=O Chemical compound OP(=O)P(O)(O)=O BWDGLLGNNPHQHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical group C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Chemical group C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059345 Postrenal failure Diseases 0.000 description 1
- HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N Procaine hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015433 Prostaglandin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010050183 Prostaglandin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical group C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 108091030071 RNAI Proteins 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 108010052090 Renilla Luciferases Proteins 0.000 description 1
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038687 Respiratory distress Diseases 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004389 Ribonucleoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010081734 Ribonucleoproteins Proteins 0.000 description 1
- 239000012891 Ringer solution Substances 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- WHDVQSOMVLLXOC-UHFFFAOYSA-N S=c1[nH]c(cc(-c2ccccc2)c1C#N)-c1nccs1 Chemical compound S=c1[nH]c(cc(-c2ccccc2)c1C#N)-c1nccs1 WHDVQSOMVLLXOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001408665 Timandra griseata Species 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 206010069363 Traumatic lung injury Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 102100038138 WD repeat-containing protein 26 Human genes 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000000758 acidotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005882 aldol condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005089 alkenylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005090 alkenylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005157 alkyl carboxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 208000006778 allergic bronchopulmonary aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000005125 aryl alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037147 athletic performance Effects 0.000 description 1
- 238000000668 atmospheric pressure chemical ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000013475 authorization Methods 0.000 description 1
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940007550 benzyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229950008654 butaprost Drugs 0.000 description 1
- OMAAXMJMHFXYFY-UHFFFAOYSA-L calcium trioxidophosphanium Chemical compound [Ca+2].[O-]P([O-])=O OMAAXMJMHFXYFY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001390 capsicum minimum Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000012829 chemotherapy agent Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006448 cycloalkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 125000003493 decenyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004986 diarylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 108700003601 dimethylglycine Proteins 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical group 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- URVRIALFPUJXNW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-cyano-2-sulfanylidene-6-thiophen-2-yl-1H-pyridine-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)c1cc([nH]c(=S)c1C#N)-c1cccs1 URVRIALFPUJXNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 201000007089 exocrine pancreatic insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 125000005519 fluorenylmethyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- WWSWYXNVCBLWNZ-QIZQQNKQSA-N fluprostenol Chemical compound C([C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@H]([C@@H](O)C[C@H]1O)C\C=C/CCCC(O)=O)OC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 WWSWYXNVCBLWNZ-QIZQQNKQSA-N 0.000 description 1
- 229950009951 fluprostenol Drugs 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 210000002175 goblet cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002390 heteroarenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000000423 heterosexual effect Effects 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical group 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 208000003243 intestinal obstruction Diseases 0.000 description 1
- 208000020082 intraepithelial neoplasia Diseases 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-N isonicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NC=C1 VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical group C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical group C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 231100000516 lung damage Toxicity 0.000 description 1
- 238000013123 lung function test Methods 0.000 description 1
- 231100000515 lung injury Toxicity 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- TWCQWABAGCMHLL-ROVQGQOSSA-N methyl (z)-7-[(1r,2r,3r)-2-[(e)-4-ethenyl-4-hydroxyoct-1-enyl]-3-hydroxy-5-oxocyclopentyl]hept-5-enoate Chemical compound CCCCC(O)(C=C)C\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(=O)OC TWCQWABAGCMHLL-ROVQGQOSSA-N 0.000 description 1
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVSBCUAQEZINCQ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-formylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C=O)=C1 UVSBCUAQEZINCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDTLDBDUBGAEDT-UHFFFAOYSA-N methyl 3-sulfanylpropanoate Chemical compound COC(=O)CCS LDTLDBDUBGAEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEIOASZZURHTHB-UHFFFAOYSA-N methyl 4-formylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 FEIOASZZURHTHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRISENIKJUKIHD-LHQZMKCDSA-N methyl 7-[(1r,2r,3r)-3-hydroxy-2-[(e,4r)-4-hydroxy-4-(1-propylcyclobutyl)but-1-enyl]-5-oxocyclopentyl]heptanoate Chemical compound CCCC1([C@H](O)C\C=C\[C@@H]2[C@H](C(=O)C[C@H]2O)CCCCCCC(=O)OC)CCC1 XRISENIKJUKIHD-LHQZMKCDSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 230000001617 migratory effect Effects 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940078490 n,n-dimethylglycine Drugs 0.000 description 1
- 125000004370 n-butenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(/[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 210000000885 nephron Anatomy 0.000 description 1
- 208000009928 nephrosis Diseases 0.000 description 1
- 231100001027 nephrosis Toxicity 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- SEVSMVUOKAMPDO-UHFFFAOYSA-N para-Acetoxybenzaldehyde Natural products CC(=O)OC1=CC=C(C=O)C=C1 SEVSMVUOKAMPDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008048 phenylpyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 230000026341 positive regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 235000011962 puddings Nutrition 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003492 pulmonary vein Anatomy 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical group C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 201000010727 rectal prolapse Diseases 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- MWNQXXOSWHCCOZ-UHFFFAOYSA-L sodium;oxido carbonate Chemical compound [Na+].[O-]OC([O-])=O MWNQXXOSWHCCOZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N sphos Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005063 tetradecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 description 1
- CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N thiazoline Chemical compound C1CN=CS1 CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000003572 thiolanes Chemical class 0.000 description 1
- ARYHTUPFQTUBBG-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CS1 ARYHTUPFQTUBBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Chemical group 0.000 description 1
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 description 1
- 229940098465 tincture Drugs 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 230000007838 tissue remodeling Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical group 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- TVHAZVBUYQMHBC-SNHXEXRGSA-N unoprostone Chemical compound CCCCCCCC(=O)CC[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O TVHAZVBUYQMHBC-SNHXEXRGSA-N 0.000 description 1
- 229960004317 unoprostone Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229950011361 viprostol Drugs 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 230000037314 wound repair Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
本出願は、2015年3月8日に出願された米国特許仮出願62/129,885号の優先権を主張する。この特許仮出願の主題は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、米国国立衛生研究所により授与された認可番号第R01CA127306号、同R01CA127306−03S1号、同1P01CA95471−10号、および同5P50CA150964号、同T32EB005583号、同F32DK107156号による政府支援に基づいて行われた。米国政府は、本発明に対し一定の権利を有する。
nは、0〜2であり、
Y1、Y2、およびR1は、同じまたは異なり、それぞれは、水素、置換または非置換C1−C24アルキル、C2−C24アルケニル、C2−C24アルキニル、C3−C20アリール、ヘテロアリール、5〜6個の環原子(この内、1〜3個の環原子は、N、NH、N(C1−C6アルキル)、NC(O)(C1−C6アルキル)、O、およびSから独立に選択される)を含むヘテロシクロアルケニル、C6−C24アルカリル、C6−C24アラルキル、ハロ、−Si(C1−C3アルキル)3、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1−C24アルコキシ、C2−C24アルケニルオキシ、C2−C24アルキニルオキシ、C5−C20アリールオキシ、アシル(C2−C24アルキルカルボニル(−CO−アルキル)およびC6−C20アリールカルボニル(−CO−アリール)を含む)、アシルオキシ(−O−アシル)、C2−C24アルコキシカルボニル(−(CO)−O−アルキル)、C6−C20アリールオキシカルボニル(−(CO)−O−アリール)、C2−C24アルキルカルボナト(−O−(CO)−O−アルキル)、C6−C20アリールカルボナト(−O−(CO)−O−アリール)、カルボキシ(−COOH)、カルボキシラト(−COO−)、カルバモイル(−(CO)−NH2)、C1−C24アルキルカルバモイル(−(CO)−NH(C1−C24アルキル))、アリールカルバモイル(−(CO)−NH−アリール)、チオカルバモイル(−(CS)−NH2)、カルバミド(−NH−(CO)−NH2)、シアノ(−CN)、イソシアノ(−N+C−)、シアナト(−O−CN)、イソシアナト(−O−N+=C−)、イソチオシアナト(−S−CN)、アジド(−N=N+=N−)、ホルミル(−(CO)−H)、チオホルミル(−(CS)−H)、アミノ(−NH2)、C1−C24アルキルアミノ、C5−C20アリールアミノ、C2−C24アルキルアミド(−NH−(CO)−アルキル)、C6−C20アリールアミド(−NH−(CO)−アリール)、イミノ(−CR=NH:Rは水素、C1−C24アルキル、C5−C20アリール、C6−C24アルカリル、C6−C24アラルキルなど)、アルキルイミノ(−CR=N(アルキル):R=水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキルなど)、アリールイミノ(−CR=N(アリール):R=水素、アルキル、アリール、アルカリルなど)、ニトロ(−NO2)、ニトロソ(−NO)、スルフォ(−SO2−OH)、スルホナト(−SO2−O−)、C1−C24アルキルスルファニル(−S−アルキル;「アルキルチオ」とも呼ばれる)、アリールスルファニル(−S−アリール;「アリールチオ」とも呼ばれる)、C1−C24アルキルスルフィニル(−(SO)−アルキル)、C5−C20アリールスルフィニル(−(SO)−アリール)、C1−C24アルキルスルホニル(−SO2−アルキル)、C5−C20アリールスルホニル(−SO2−アリール)、スルホンアミド(−SO2−NH2、−SO2NY2(Yは独立にH、アリールまたはアルキルである)、ホスホノ(−P(O)(OH)2)、ホスホナト(−P(O)(O−)2)、ホスフィナト(−P(O)(O−))、ホスフォ(−PO2)、ホスフィノ(−PH2)、ポリアルキルエーテル、ホスフェート、ホスフェートエステル、生理的なpHで正電荷または負電荷を持つと予測されるアミノ酸またはその他の部分を組み込んだ基、およびこれらの組み合わせからなる群から選択され、Y1およびY2は、連結されて単環または多環を形成してよく、該環は置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換ヘテロシクリルであり;
U1は、N、C−R2、またはC−NR3R4であり、R2は、H、低級アルキル基、O、(CH2)n1OR’(n1=1、2、または3)、CF3、CH2−CH2X、O−CH2−CH2X、CH2−CH2−CH2X、O−CH2−CH2X、X、(X=H、F、Cl、Br、またはI)、CN、(C=O)−R’、(C=O)N(R’)2、O(CO)R’、COOR’(R’は、Hまたは低級アルキル基である)からなる群から選択され、R1およびR2は、連結されて単環または多環を形成してよく、R3およびR4は、同じまたは異なり、それぞれH、低級アルキル基、O、(CH2)n1OR’(n1=1、2、または3)、CF3、CH2−CH2X、CH2−CH2−CH2X、(X=H、F、Cl、Br、またはI)、CN、(C=O)−R’、(C=O)N(R’)2、COOR’(R’は、Hまたは低級アルキル基である)からなる群より選択され、また、R3またはR4は存在しなくてもよく;
X1およびX2は、独立にNまたはCであり、X1および/またはX2がNの場合、Y1および/またはY2は、それぞれ存在せず;
Z1は、O、S、CRaRbまたはNRaであり、RaおよびRbは独立に、HまたはC1−8アルキルであり、このアルキルは直鎖、分枝、または環式であり、これは非置換であるかまたは置換されている]および薬学的に許容可能なそれらの塩を含むことができる。
nは、0〜2であり、
X6は、独立にNまたはCRCであり、
R1、R6、R7、およびRCは、水素、置換または非置換C1−C24アルキル、C2−C24アルケニル、C2−C24アルキニル、C3−C20アリール、ヘテロアリール、5〜6個の環原子(この内、1〜3個の環原子は、N、NH、N(C1−C6アルキル)、NC(O)(C1−C6アルキル)、O、およびSから独立に選択される)を含むヘテロシクロアルケニル、C6−C24アルカリル、C6−C24アラルキル、ハロ、−Si(C1−C3アルキル)3、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1−C24アルコキシ、C2−C24アルケニルオキシ、C2−C24アルキニルオキシ、C5−C20アリールオキシ、アシル(C2−C24アルキルカルボニル(−CO−アルキル)およびC6−C20アリールカルボニル(−CO−アリール)を含む)、アシルオキシ(−O−アシル)、C2−C24アルコキシカルボニル(−(CO)−O−アルキル)、C6−C20アリールオキシカルボニル(−(CO)−O−アリール)、C2−C24アルキルカルボナト(−O−(CO)−O−アルキル)、C6−C20アリールカルボナト(−O−(CO)−O−アリール)、カルボキシ(−COOH)、カルボキシラト(−COO−)、カルバモイル(−(CO)−NH2)、C1−C24アルキルカルバモイル(−(CO)−NH(C1−C24アルキル))、アリールカルバモイル(−(CO)−NH−アリール)、チオカルバモイル(−(CS)−NH2)、カルバミド(−NH−(CO)−NH2)、シアノ(−CN)、イソシアノ(−N+C−)、シアナト(−O−CN)、イソシアナト(−O−N+=C−)、イソチオシアナト(−S−CN)、アジド(−N=N+=N−)、ホルミル(−(CO)−H)、チオホルミル(−(CS)−H)、アミノ(−NH2)、C1−C24アルキルアミノ、C5−C20アリールアミノ、C2−C24アルキルアミド(−NH−(CO)−アルキル)、C6−C20アリールアミド(−NH−(CO)−アリール)、イミノ(−CR=NH:Rは水素、C1−C24アルキル、C5−C20アリール、C6−C24アルカリル、C6−C24アラルキルなど)、アルキルイミノ(−CR=N(アルキル):R=水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキルなど)、アリールイミノ(−CR=N(アリール):R=水素、アルキル、アリール、アルカリルなど)、ニトロ(−NO2)、ニトロソ(−NO)、スルフォ(−SO2−OH)、スルホナト(−SO2−O−)、C1−C24アルキルスルファニル(−S−アルキル;「アルキルチオ」とも呼ばれる)、アリールスルファニル(−S−アリール;「アリールチオ」とも呼ばれる)、C1−C24アルキルスルフィニル(−(SO)−アルキル)、C5−C20アリールスルフィニル(−(SO)−アリール)、C1−C24アルキルスルホニル(−SO2−アルキル)、C5−C20アリールスルホニル(−SO2−アリール)、スルホンアミド(−SO2−NH2、−SO2NY2(Yは独立にH、アリールまたはアルキルである)、ホスホノ(−P(O)(OH)2)、ホスホナト(−P(O)(O−)2)、ホスフィナト(−P(O)(O−))、ホスフォ(−PO2)、ホスフィノ(−PH2)、ポリアルキルエーテル、ホスフェート、ホスフェートエステル、生理的なpHで正電荷または負電荷を持つと予測されるアミノ酸またはその他の部分を組み込んだ基、およびこれらの組み合わせからなる群からそれぞれ独立に選択され、R6およびR7は、連結されて単環または多環を形成してよく、該環は置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換ヘテロシクリルであり;
U1は、N、C−R2、またはC−NR3R4であり、R2は、H、低級アルキル基、O、(CH2)n1OR’(n1=1、2、または3)、CF3、CH2−CH2X、O−CH2−CH2X、CH2−CH2−CH2X、O−CH2−CH2X、X、(X=H、F、Cl、Br、またはI)、CN、(C=O)−R’、(C=O)N(R’)2、O(CO)R’、COOR’(R’は、Hまたは低級アルキル基である)からなる群から選択され、R1およびR2は、連結されて単環または多環を形成してよく、R3およびR4は、同じまたは異なり、それぞれH、低級アルキル基、O、(CH2)n1OR’(n1=1、2、または3)、CF3、CH2−CH2X、CH2−CH2−CH2X、(X=H、F、Cl、Br、またはI)、CN、(C=O)−R’、(C=O)N(R’)2、COOR’(R’は、Hまたは低級アルキル基である)からなる群より選択され、また、R3またはR4は存在しなくてもよい]を有する化合物および薬学的に許容可能なそれらの塩を含むことができる。
nは、0〜2であり、
Y1、Y2、およびR1は、同じまたは異なり、それぞれは、水素、置換または非置換C1−C24アルキル、C2−C24アルケニル、C2−C24アルキニル、C3−C20アリール、ヘテロアリール、5〜6個の環原子(この内、1〜3個の環原子は、N、NH、N(C1−C6アルキル)、NC(O)(C1−C6アルキル)、O、およびSから独立に選択される)を含むヘテロシクロアルケニル、C6−C24アルカリル、C6−C24アラルキル、ハロ、−Si(C1−C3アルキル)3、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1−C24アルコキシ、C2−C24アルケニルオキシ、C2−C24アルキニルオキシ、C5−C20アリールオキシ、アシル(C2−C24アルキルカルボニル(−CO−アルキル)およびC6−C20アリールカルボニル(−CO−アリール)を含む)、アシルオキシ(−O−アシル)、C2−C24アルコキシカルボニル(−(CO)−O−アルキル)、C6−C20アリールオキシカルボニル(−(CO)−O−アリール)、C2−C24アルキルカルボナト(−O−(CO)−O−アルキル)、C6−C20アリールカルボナト(−O−(CO)−O−アリール)、カルボキシ(−COOH)、カルボキシラト(−COO−)、カルバモイル(−(CO)−NH2)、C1−C24アルキルカルバモイル(−(CO)−NH(C1−C24アルキル))、アリールカルバモイル(−(CO)−NH−アリール)、チオカルバモイル(−(CS)−NH2)、カルバミド(−NH−(CO)−NH2)、シアノ(−CN)、イソシアノ(−N+C−)、シアナト(−O−CN)、イソシアナト(−O−N+=C−)、イソチオシアナト(−S−CN)、アジド(−N=N+=N−)、ホルミル(−(CO)−H)、チオホルミル(−(CS)−H)、アミノ(−NH2)、C1−C24アルキルアミノ、C5−C20アリールアミノ、C2−C24アルキルアミド(−NH−(CO)−アルキル)、C6−C20アリールアミド(−NH−(CO)−アリール)、イミノ(−CR=NH:Rは水素、C1−C24アルキル、C5−C20アリール、C6−C24アルカリル、C6−C24アラルキルなど)、アルキルイミノ(−CR=N(アルキル):R=水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキルなど)、アリールイミノ(−CR=N(アリール):R=水素、アルキル、アリール、アルカリルなど)、ニトロ(−NO2)、ニトロソ(−NO)、スルフォ(−SO2−OH)、スルホナト(−SO2−O−)、C1−C24アルキルスルファニル(−S−アルキル;「アルキルチオ」とも呼ばれる)、アリールスルファニル(−S−アリール;「アリールチオ」とも呼ばれる)、C1−C24アルキルスルフィニル(−(SO)−アルキル)、C5−C20アリールスルフィニル(−(SO)−アリール)、C1−C24アルキルスルホニル(−SO2−アルキル)、C5−C20アリールスルホニル(−SO2−アリール)、スルホンアミド(−SO2−NH2、−SO2NY2(Yは独立にH、アリールまたはアルキルである)、ホスホノ(−P(O)(OH)2)、ホスホナト(−P(O)(O−)2)、ホスフィナト(−P(O)(O−))、ホスフォ(−PO2)、ホスフィノ(−PH2)、ポリアルキルエーテル、ホスフェート、ホスフェートエステル、生理的なpHで正電荷または負電荷を持つと予測されるアミノ酸またはその他の部分を組み込んだ基、およびこれらの組み合わせからなる群から選択され、Y1およびY2は、連結されて単環または多環を形成してよく、該環は置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換ヘテロシクリルであり;
U1は、N、C−R2、またはC−NR3R4であり、R2は、H、低級アルキル基、O、(CH2)n1OR’(n1=1、2、または3)、CF3、CH2−CH2X、O−CH2−CH2X、CH2−CH2−CH2X、O−CH2−CH2X、X、(X=H、F、Cl、Br、またはI)、CN、(C=O)−R’、(C=O)N(R’)2、O(CO)R’、COOR’(R’は、Hまたは低級アルキル基である)からなる群から選択され、R1およびR2は、連結されて単環または多環を形成してよく、R3およびR4は、同じまたは異なり、それぞれH、低級アルキル基、O、(CH2)n1OR’(n1=1、2、または3)、CF3、CH2−CH2X、CH2−CH2−CH2X、(X=H、F、Cl、Br、またはI)、CN、(C=O)−R’、(C=O)N(R’)2、COOR’(R’は、Hまたは低級アルキル基である)からなる群より選択され、また、R3またはR4は存在しなくてもよく;
X1およびX2は、独立にNまたはCであり、X1および/またはX2がNの場合、Y1および/またはY2は、それぞれ存在せず;
Z1は、O、S、CRaRbまたはNRaであり、RaおよびRbは独立に、HまたはC1−8アルキルであり、このアルキルは直鎖、分枝、または環式であり、これは非置換であるかまたは置換されている]を有する化合物および薬学的に許容可能なそれらの塩を含むことができる。
nは、0〜2であり、
X4、X5、X6、およびX7は、独立にNまたはCRCであり、
R1、R6、R7、およびRCは、水素、置換または非置換C1−C24アルキル、C2−C24アルケニル、C2−C24アルキニル、C3−C20アリール、ヘテロアリール、5〜6個の環原子(この内、1〜3個の環原子は、N、NH、N(C1−C6アルキル)、NC(O)(C1−C6アルキル)、O、およびSから独立に選択される)を含むヘテロシクロアルケニル、C6−C24アルカリル、C6−C24アラルキル、ハロ、−Si(C1−C3アルキル)3、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1−C24アルコキシ、C2−C24アルケニルオキシ、C2−C24アルキニルオキシ、C5−C20アリールオキシ、アシル(C2−C24アルキルカルボニル(−CO−アルキル)およびC6−C20アリールカルボニル(−CO−アリール)を含む)、アシルオキシ(−O−アシル)、C2−C24アルコキシカルボニル(−(CO)−O−アルキル)、C6−C20アリールオキシカルボニル(−(CO)−O−アリール)、C2−C24アルキルカルボナト(−O−(CO)−O−アルキル)、C6−C20アリールカルボナト(−O−(CO)−O−アリール)、カルボキシ(−COOH)、カルボキシラト(−COO−)、カルバモイル(−(CO)−NH2)、C1−C24アルキルカルバモイル(−(CO)−NH(C1−C24アルキル))、アリールカルバモイル(−(CO)−NH−アリール)、チオカルバモイル(−(CS)−NH2)、カルバミド(−NH−(CO)−NH2)、シアノ(−CN)、イソシアノ(−N+C−)、シアナト(−O−CN)、イソシアナト(−O−N+=C−)、イソチオシアナト(−S−CN)、アジド(−N=N+=N−)、ホルミル(−(CO)−H)、チオホルミル(−(CS)−H)、アミノ(−NH2)、C1−C24アルキルアミノ、C5−C20アリールアミノ、C2−C24アルキルアミド(−NH−(CO)−アルキル)、C6−C20アリールアミド(−NH−(CO)−アリール)、イミノ(−CR=NH:Rは水素、C1−C24アルキル、C5−C20アリール、C6−C24アルカリル、C6−C24アラルキルなど)、アルキルイミノ(−CR=N(アルキル):R=水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキルなど)、アリールイミノ(−CR=N(アリール):R=水素、アルキル、アリール、アルカリルなど)、ニトロ(−NO2)、ニトロソ(−NO)、スルフォ(−SO2−OH)、スルホナト(−SO2−O−)、C1−C24アルキルスルファニル(−S−アルキル;「アルキルチオ」とも呼ばれる)、アリールスルファニル(−S−アリール;「アリールチオ」とも呼ばれる)、C1−C24アルキルスルフィニル(−(SO)−アルキル)、C5−C20アリールスルフィニル(−(SO)−アリール)、C1−C24アルキルスルホニル(−SO2−アルキル)、C5−C20アリールスルホニル(−SO2−アリール)、スルホンアミド(−SO2−NH2、−SO2NY2(Yは独立にH、アリールまたはアルキルである)、ホスホノ(−P(O)(OH)2)、ホスホナト(−P(O)(O−)2)、ホスフィナト(−P(O)(O−))、ホスフォ(−PO2)、ホスフィノ(−PH2)、ポリアルキルエーテル、ホスフェート、ホスフェートエステル、生理的なpHで正電荷または負電荷を持つと予測されるアミノ酸またはその他の部分を組み込んだ基、およびこれらの組み合わせからなる群からそれぞれ独立に選択され、R6およびR7は、連結されて単環または多環を形成してよく、該環は置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換ヘテロシクリルであり;
U1は、N、C−R2、またはC−NR3R4であり、R2は、H、低級アルキル基、O、(CH2)n1OR’(n1=1、2、または3)、CF3、CH2−CH2X、O−CH2−CH2X、CH2−CH2−CH2X、O−CH2−CH2X、X、(X=H、F、Cl、Br、またはI)、CN、(C=O)−R’、(C=O)N(R’)2、O(CO)R’、COOR’(R’は、Hまたは低級アルキル基である)からなる群から選択され、R1およびR2は、連結されて単環または多環を形成してよく、R3およびR4は、同じまたは異なり、それぞれH、低級アルキル基、O、(CH2)n1OR’(n1=1、2、または3)、CF3、CH2−CH2X、CH2−CH2−CH2X、(X=H、F、Cl、Br、またはI)、CN、(C=O)−R’、(C=O)N(R’)2、COOR’(R’は、Hまたは低級アルキル基である)からなる群より選択され、また、R3またはR4は存在しなくてもよく;
Z1は、O、S、CRaRbまたはNRaであり、RaおよびRbは独立に、HまたはC1−8アルキルであり、このアルキルは直鎖、分枝、または環式であり、これは非置換であるかまたは置換されている]を有する化合物および薬学的に許容可能なそれらの塩を含むことができる。
nは、0〜2であり、
X6は、独立にNまたはCRCであり、
R1、R6、R7、およびRCは、水素、置換または非置換C1−C24アルキル、C2−C24アルケニル、C2−C24アルキニル、C3−C20アリール、ヘテロアリール、5〜6個の環原子(この内、1〜3個の環原子は、N、NH、N(C1−C6アルキル)、NC(O)(C1−C6アルキル)、O、およびSから独立に選択される)を含むヘテロシクロアルケニル、C6−C24アルカリル、C6−C24アラルキル、ハロ、−Si(C1−C3アルキル)3、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1−C24アルコキシ、C2−C24アルケニルオキシ、C2−C24アルキニルオキシ、C5−C20アリールオキシ、アシル(C2−C24アルキルカルボニル(−CO−アルキル)およびC6−C20アリールカルボニル(−CO−アリール)を含む)、アシルオキシ(−O−アシル)、C2−C24アルコキシカルボニル(−(CO)−O−アルキル)、C6−C20アリールオキシカルボニル(−(CO)−O−アリール)、C2−C24アルキルカルボナト(−O−(CO)−O−アルキル)、C6−C20アリールカルボナト(−O−(CO)−O−アリール)、カルボキシ(−COOH)、カルボキシラト(−COO−)、カルバモイル(−(CO)−NH2)、C1−C24アルキルカルバモイル(−(CO)−NH(C1−C24アルキル))、アリールカルバモイル(−(CO)−NH−アリール)、チオカルバモイル(−(CS)−NH2)、カルバミド(−NH−(CO)−NH2)、シアノ(−CN)、イソシアノ(−N+C−)、シアナト(−O−CN)、イソシアナト(−O−N+=C−)、イソチオシアナト(−S−CN)、アジド(−N=N+=N−)、ホルミル(−(CO)−H)、チオホルミル(−(CS)−H)、アミノ(−NH2)、C1−C24アルキルアミノ、C5−C20アリールアミノ、C2−C24アルキルアミド(−NH−(CO)−アルキル)、C6−C20アリールアミド(−NH−(CO)−アリール)、イミノ(−CR=NH:Rは水素、C1−C24アルキル、C5−C20アリール、C6−C24アルカリル、C6−C24アラルキルなど)、アルキルイミノ(−CR=N(アルキル):R=水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキルなど)、アリールイミノ(−CR=N(アリール):R=水素、アルキル、アリール、アルカリルなど)、ニトロ(−NO2)、ニトロソ(−NO)、スルフォ(−SO2−OH)、スルホナト(−SO2−O−)、C1−C24アルキルスルファニル(−S−アルキル;「アルキルチオ」とも呼ばれる)、アリールスルファニル(−S−アリール;「アリールチオ」とも呼ばれる)、C1−C24アルキルスルフィニル(−(SO)−アルキル)、C5−C20アリールスルフィニル(−(SO)−アリール)、C1−C24アルキルスルホニル(−SO2−アルキル)、C5−C20アリールスルホニル(−SO2−アリール)、スルホンアミド(−SO2−NH2、−SO2NY2(Yは独立にH、アリールまたはアルキルである)、ホスホノ(−P(O)(OH)2)、ホスホナト(−P(O)(O−)2)、ホスフィナト(−P(O)(O−))、ホスフォ(−PO2)、ホスフィノ(−PH2)、ポリアルキルエーテル、ホスフェート、ホスフェートエステル、生理的なpHで正電荷または負電荷を持つと予測されるアミノ酸またはその他の部分を組み込んだ基、およびこれらの組み合わせからなる群からそれぞれ独立に選択され、R6およびR7は、連結されて単環または多環を形成してよく、該環は置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換ヘテロシクリルであり;
U1は、N、C−R2、またはC−NR3R4であり、R2は、H、低級アルキル基、O、(CH2)n1OR’(n1=1、2、または3)、CF3、CH2−CH2X、O−CH2−CH2X、CH2−CH2−CH2X、O−CH2−CH2X、X、(X=H、F、Cl、Br、またはI)、CN、(C=O)−R’、(C=O)N(R’)2、O(CO)R’、COOR’(R’は、Hまたは低級アルキル基である)からなる群から選択され、R1およびR2は、連結されて単環または多環を形成してよく、R3およびR4は、同じまたは異なり、それぞれH、低級アルキル基、O、(CH2)n1OR’(n1=1、2、または3)、CF3、CH2−CH2X、CH2−CH2−CH2X、(X=H、F、Cl、Br、またはI)、CN、(C=O)−R’、(C=O)N(R’)2、COOR’(R’は、Hまたは低級アルキル基である)からなる群より選択され、また、R3またはR4は存在しなくてもよく;
Z1は、O、S、CRaRbまたはNRaであり、RaおよびRbは独立に、HまたはC1−8アルキルであり、このアルキルは直鎖、分枝、または環式であり、これは非置換であるかまたは置換されている]を有する化合物および薬学的に許容可能なそれらの塩を含むことができる。
nは、0〜2であり、
X6は、独立にNまたはCRCであり、
R1、R6、R7、およびRCは、水素、置換または非置換C1−C24アルキル、C2−C24アルケニル、C2−C24アルキニル、C3−C20アリール、ヘテロアリール、5〜6個の環原子(この内、1〜3個の環原子は、N、NH、N(C1−C6アルキル)、NC(O)(C1−C6アルキル)、O、およびSから独立に選択される)を含むヘテロシクロアルケニル、C6−C24アルカリル、C6−C24アラルキル、ハロ、−Si(C1−C3アルキル)3、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1−C24アルコキシ、C2−C24アルケニルオキシ、C2−C24アルキニルオキシ、C5−C20アリールオキシ、アシル(C2−C24アルキルカルボニル(−CO−アルキル)およびC6−C20アリールカルボニル(−CO−アリール)を含む)、アシルオキシ(−O−アシル)、C2−C24アルコキシカルボニル(−(CO)−O−アルキル)、C6−C20アリールオキシカルボニル(−(CO)−O−アリール)、C2−C24アルキルカルボナト(−O−(CO)−O−アルキル)、C6−C20アリールカルボナト(−O−(CO)−O−アリール)、カルボキシ(−COOH)、カルボキシラト(−COO−)、カルバモイル(−(CO)−NH2)、C1−C24アルキルカルバモイル(−(CO)−NH(C1−C24アルキル))、アリールカルバモイル(−(CO)−NH−アリール)、チオカルバモイル(−(CS)−NH2)、カルバミド(−NH−(CO)−NH2)、シアノ(−CN)、イソシアノ(−N+C−)、シアナト(−O−CN)、イソシアナト(−O−N+=C−)、イソチオシアナト(−S−CN)、アジド(−N=N+=N−)、ホルミル(−(CO)−H)、チオホルミル(−(CS)−H)、アミノ(−NH2)、C1−C24アルキルアミノ、C5−C20アリールアミノ、C2−C24アルキルアミド(−NH−(CO)−アルキル)、C6−C20アリールアミド(−NH−(CO)−アリール)、イミノ(−CR=NH:Rは水素、C1−C24アルキル、C5−C20アリール、C6−C24アルカリル、C6−C24アラルキルなど)、アルキルイミノ(−CR=N(アルキル):R=水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキルなど)、アリールイミノ(−CR=N(アリール):R=水素、アルキル、アリール、アルカリルなど)、ニトロ(−NO2)、ニトロソ(−NO)、スルフォ(−SO2−OH)、スルホナト(−SO2−O−)、C1−C24アルキルスルファニル(−S−アルキル;「アルキルチオ」とも呼ばれる)、アリールスルファニル(−S−アリール;「アリールチオ」とも呼ばれる)、C1−C24アルキルスルフィニル(−(SO)−アルキル)、C5−C20アリールスルフィニル(−(SO)−アリール)、C1−C24アルキルスルホニル(−SO2−アルキル)、C5−C20アリールスルホニル(−SO2−アリール)、スルホンアミド(−SO2−NH2、−SO2NY2(Yは独立にH、アリールまたはアルキルである)、ホスホノ(−P(O)(OH)2)、ホスホナト(−P(O)(O−)2)、ホスフィナト(−P(O)(O−))、ホスフォ(−PO2)、ホスフィノ(−PH2)、ポリアルキルエーテル、ホスフェート、ホスフェートエステル、生理的なpHで正電荷または負電荷を持つと予測されるアミノ酸またはその他の部分を組み込んだ基、およびこれらの組み合わせからなる群からそれぞれ独立に選択され、R6およびR7は、連結されて単環または多環を形成してよく、該環は置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換ヘテロシクリルであり;
U1は、N、C−R2、またはC−NR3R4であり、R2は、H、低級アルキル基、O、(CH2)n1OR’(n1=1、2、または3)、CF3、CH2−CH2X、O−CH2−CH2X、CH2−CH2−CH2X、O−CH2−CH2X、X、(X=H、F、Cl、Br、またはI)、CN、(C=O)−R’、(C=O)N(R’)2、O(CO)R’、COOR’(R’は、Hまたは低級アルキル基である)からなる群から選択され、R1およびR2は、連結されて単環または多環を形成してよく、R3およびR4は、同じまたは異なり、それぞれH、低級アルキル基、O、(CH2)n1OR’(n1=1、2、または3)、CF3、CH2−CH2X、CH2−CH2−CH2X、(X=H、F、Cl、Br、またはI)、CN、(C=O)−R’、(C=O)N(R’)2、COOR’(R’は、Hまたは低級アルキル基である)からなる群より選択され、また、R3またはR4は存在しなくてもよい]を有する化合物および薬学的に許容可能なそれらの塩を含むことができる。
n=0〜2であり、
X6は、NまたはCRCであり、
R1は、−(CH2)n1CH3(n1=0〜7)、
R5は、H、Cl、F、NH2、およびN(R76)2からなる群から選択され、
R6およびR7は、それぞれ独立に、下記:
n=0〜2であり、
X6は、独立にNまたはCRCであり、
R1は、−(CH2)n1CH3(n1=0〜7)、
R5は、H、Cl、F、NH2、およびN(R76)2からなる群から選択され、
R7は、それぞれ独立に、下記:
nは、0〜2であり、
R1、R6、およびR7は、同じまたは異なり、それぞれは、水素、置換または非置換C1−C24アルキル、C2−C24アルケニル、C2−C24アルキニル、C3−C20アリール、ヘテロアリール、5〜6個の環原子(この内、1〜3個の環原子は、N、NH、N(C1−C6アルキル)、NC(O)(C1−C6アルキル)、O、およびSから独立に選択される)を含むヘテロシクロアルケニル、C6−C24アルカリル、C6−C24アラルキル、ハロ、−Si(C1−C3アルキル)3、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1−C24アルコキシ、C2−C24アルケニルオキシ、C2−C24アルキニルオキシ、C5−C20アリールオキシ、アシル(C2−C24アルキルカルボニル(−CO−アルキル)およびC6−C20アリールカルボニル(−CO−アリール)を含む)、アシルオキシ(−O−アシル)、C2−C24アルコキシカルボニル(−(CO)−O−アルキル)、C6−C20アリールオキシカルボニル(−(CO)−O−アリール)、C2−C24アルキルカルボナト(−O−(CO)−O−アルキル)、C6−C20アリールカルボナト(−O−(CO)−O−アリール)、カルボキシ(−COOH)、カルボキシラト(−COO−)、カルバモイル(−(CO)−NH2)、C1−C24アルキルカルバモイル(−(CO)−NH(C1−C24アルキル))、アリールカルバモイル(−(CO)−NH−アリール)、チオカルバモイル(−(CS)−NH2)、カルバミド(−NH−(CO)−NH2)、シアノ(−CN)、イソシアノ(−N+C−)、シアナト(−O−CN)、イソシアナト(−O−N+=C−)、イソチオシアナト(−S−CN)、アジド(−N=N+=N−)、ホルミル(−(CO)−H)、チオホルミル(−(CS)−H)、アミノ(−NH2)、C1−C24アルキルアミノ、C5−C20アリールアミノ、C2−C24アルキルアミド(−NH−(CO)−アルキル)、C6−C20アリールアミド(−NH−(CO)−アリール)、イミノ(−CR=NH:Rは水素、C1−C24アルキル、C5−C20アリール、C6−C24アルカリル、C6−C24アラルキルなど)、アルキルイミノ(−CR=N(アルキル):R=水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキルなど)、アリールイミノ(−CR=N(アリール):R=水素、アルキル、アリール、アルカリルなど)、ニトロ(−NO2)、ニトロソ(−NO)、スルフォ(−SO2−OH)、スルホナト(−SO2−O−)、C1−C24アルキルスルファニル(−S−アルキル;「アルキルチオ」とも呼ばれる)、アリールスルファニル(−S−アリール;「アリールチオ」とも呼ばれる)、C1−C24アルキルスルフィニル(−(SO)−アルキル)、C5−C20アリールスルフィニル(−(SO)−アリール)、C1−C24アルキルスルホニル(−SO2−アルキル)、C5−C20アリールスルホニル(−SO2−アリール)、スルホンアミド(−SO2−NH2、−SO2NY2(Yは独立にH、アリールまたはアルキルである)、ホスホノ(−P(O)(OH)2)、ホスホナト(−P(O)(O−)2)、ホスフィナト(−P(O)(O−))、ホスフォ(−PO2)、ホスフィノ(−PH2)、ポリアルキルエーテル、ホスフェート、ホスフェートエステル、生理的なpHで正電荷または負電荷を持つと予測されるアミノ酸またはその他の部分を組み込んだ基、およびこれらの組み合わせからなる群からそれぞれ独立に選択され、R6およびR7は、連結されて単環または多環を形成してよく、該環は置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換ヘテロシクリルである]を有する化合物および薬学的に許容可能なそれらの塩を含むことができる。
ESI−MS(m/z):433.0[M+H]+。
方法
マウス
8週齢の雌C57/BL6JマウスをJackson Labsから購入した(ストック#000664)。すべてのマウス調査は、Case Western Reserve Universityの実験動物委員会によって承認された。
疾患発症を誘導するために、マウスをケタミン/キシラジンで麻酔した後、頸部切除により気管を露出させた。硫酸ブレオマイシン(Enzo−BML−AP302−0010)をH2Oに溶解し、個体当たり、50μlの溶液中の2mg/kgの単回投与として気管内に投与した。
ブレオマイシン滴下注入後、マウス腹腔内にビークル(10%EtOH、5%Cremaphor、D5 H2O)または5.0mg/kgのSW033291(+)を毎日2回、35日間注射した。
死亡率を調査期間を通して毎日観察した。ブレオマイシン滴下注入の前および滴下注入後週2回、体重を測定した。
ヒドロキシプロリンを使って、マウス肺中のコラーゲン含量を測定した(Sigma−MAK008−1KT)。簡単に説明すると、マウスを屠殺し、コラーゲンを定量するために右肺を切開した。製造業者のプロトコルにしたがって実験を行った。10mgの全肺を秤量して、滅菌水中でホモジナイズし、120℃のヒートブロック上に置き、12NのHCl中で3時間加水分解した。加水分解試料を4−(ジメチルアミノ)ベンズアルデヒド(DMAB)と共に60℃で90分間インキュベートし、酸化したヒドロキシプロリンの吸光度を560nmで測定した。
ブレオマイシン滴下注入後35日目の炎症性サイトカインの発現を測定するために、マウスを屠殺し、RNA単離用として左肺を切開した。組織試料を氷上でホモジナイズし、RNAqueousキット(Ambion−AM1912)を使って、全RNAを単離した。cDNAを合成し(Invitrogen Superscript III−18080044)、次のTaqmanプライマー(Applied Biosystems)を使って、リアルタイムPCRを実施した。
マウスB2M(内在性コントロール)−Mm00437762_m1
マウスCCL4−Mm00443111_m1
マウスTNF−Mm00443258_m1
マウスTGFB−Mm01178820_m1
マウスIFNG−Mm01168134_m1
マウスIL2−Mm99999222_m1
マウスCCL3−Mm00441259_g1
慢性大腸炎が原因の腸管線維症のモデルを確立するために、8週齢の雄FVB/Nマウスは、3サイクルの無菌飲料水中のデキストラン硫酸ナトリウム(DSS;2%w/v)の投与を受けた。各サイクルは、7日間のDSSとそれに続く10日間のDSSなしの回復から構成された。腸管線維症に対する15−PGDH阻害の効果を調べるために、マウスに、第3回目のDSS暴露(41日目)から合計28日間にわたり、(+)SW033291の5mg/kgの1日2回のIP注射またはビークル注射を投与した。69日目に、マウスから結腸を採取し、長手方向に開き、方向を定めるために寒天に埋め込み、ホルマリン中で一晩固定した。標準的な手順によりパラフィン包埋ホルマリンン固定試料からスライドを調製した。マッソンのトリクローム染色により2つの群中のマウス結腸中の繊維化の程度を比較した。下記のようにして、陽性トリクローム染色の強度をImageJソフトウェアを使って定量化した。各マウスの結腸のそれぞれ1/3から10個の均等に間隔をあけた画像を20Xでキャプチャーした。(図7(A〜D))スライド上に認められた大きなリンパ管区画または結腸外結合組織付着物は画像キャプチャー中に除外した。画像のRGBチャネルを分解し、各画像の青チャネルを赤チャネルで除算した。得られた画像の全ピクセルの強度ヒストグラムを生成後、1.3(青/赤)カットオフ値を超える強度の曲線下面積(AUC)を計算した。AUCの合計(合計トリローム強度)を結腸長さで正規化した。図8は、(+)SW033291処理マウスの結腸線維症が、ビークル処理マウスに比べて、かなり縮減されたことを示す。
(1)
線維性疾患、障害または状態の処置または予防を、それを必要としている対象に実施する方法であって、治療有効量の15−PGDH阻害剤を前記対象に投与することを含む方法。
(2)
前記線維性疾患、障害または状態が、全体または一部において、細胞外マトリックス内の繊維状物質の過剰産生または異常な非機能性の、および/または過剰に蓄積したマトリックス結合成分による正常組織成分の置換を含む線維状物質の過剰産生を特徴とする、(1)に記載の方法。
(3)
前記線維性疾患、障害および状態が、全身性硬化症、結合組織増殖症候群、腎性全身性線維症、強皮症、強皮症性移植片対宿主病、腎線維症、糸球体硬化症、尿細管間質線維症、進行性腎疾患または糖尿病性腎症、心臓線維症、肺線維症、糸球体硬化症肺線維症、特発性肺胞線維症、珪肺症、石綿肺、間質性肺疾患、間質性線維性肺疾患、化学療法剤/放射線誘発肺線維症、口腔線維症、心内膜心筋線維症、三角筋線維症、膵炎、炎症性腸疾患、クローン病、結節性筋膜炎、好酸球性筋膜炎、種々の量の繊維組織による正常筋組織の置換を特徴とする先天性外眼筋線維症、後腹膜線維症、肝線維症、肝硬変、慢性腎不全、骨髄線維症(myelofibrosis)、骨髄線維症(bone marrow fibrosis)、薬剤誘導麦角病、骨髄異形成症候群、コラーゲン大腸炎、急性線維症、および臓器特異的線維症からなる群から選択される、(1)に記載の方法。
(4)
前記線維性疾患、障害、または状態が肺線維症を含む、(1)に記載の方法。
(5)
前記肺線維症が、肺線維症、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、特発性肺胞線維症、サルコイドーシス、嚢胞性繊維症、家族性肺線維症、珪肺症、石綿肺、炭坑夫塵肺、炭素塵肺、過敏性肺炎、無機粉塵の吸入が原因の肺線維症、感染病原体により引き起こされる肺線維症、有害ガス、エアロゾル、化学粉塵、ヒュームまたは蒸気の吸入が原因の肺線維症、薬剤誘発性間質性肺疾患、または肺高血圧症、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、(3)に記載の方法。
(6)
前記肺線維症が嚢胞性線維症である、(5)に記載の方法。
(7)
前記線維性疾患、障害、または状態が腎線維症を含む、(1)に記載の方法。
(8)
前記線維性疾患、障害、または状態が肝線維症を含む、(1)に記載の方法。
(9)
前記肝線維症が、慢性肝疾患、ウイルス誘発肝硬変、B型肝炎ウイルス感染症、C型肝炎ウイルス感染症、D型肝炎ウイルス感染症、住血吸虫症、原発性胆汁性肝硬変、アルコール性肝疾患 または非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、NASH関連肝硬変肥満症、糖尿病、タンパク栄養不良、冠動脈疾患、自己免疫性肝炎、嚢胞性線維症、α1−アンチトリプシン欠損症、原発性胆汁性肝硬変、薬物反応および毒素への曝露、またはこれらの組み合わせが原因である、(8)に記載の方法。
(10)
前記線維性疾患、障害、または状態が心線維症を含む、(1)に記載の方法。
(11)
前記線維性疾患、障害、または状態が全身性硬化症を含む、(1)に記載の方法。
(12)
前記線維性疾患、障害、または状態が手術後癒着形成に起因する、(1)に記載の方法。
(13)
前記15−PGDH阻害剤が、処置される前記対象の組織または臓器におけるコラーゲン沈着、コラーゲン蓄積、コラーゲン繊維蓄積、炎症性サイトカイン発現、および/または炎症細胞浸潤の内のいずれかを低減または抑制するのに効果的な量で投与される、(1)に記載の方法。
(14)
前記15−PGDH阻害剤が、式(I):
nは、0〜2であり、
Y1、Y2、およびR1は、同じまたは異なり、それぞれは、水素、置換または非置換C1−C24アルキル、C2−C24アルケニル、C2−C24アルキニル、C3−C20アリール、ヘテロアリール、5〜6個の環原子(この内、1〜3個の前記環原子は、N、NH、N(C1−C6アルキル)、NC(O)(C1−C6アルキル)、O、およびSから独立に選択される)を含むヘテロシクロアルケニル、C6−C24アルカリル、C6−C24アラルキル、ハロ、−Si(C1−C3アルキル)3、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1−C24アルコキシ、C2−C24アルケニルオキシ、C2−C24アルキニルオキシ、C5−C20アリールオキシ、アシル(C2−C24アルキルカルボニル(−CO−アルキル)およびC6−C20アリールカルボニル(−CO−アリール)を含む)、アシルオキシ(−O−アシル)、C2−C24アルコキシカルボニル(−(CO)−O−アルキル)、C6−C20アリールオキシカルボニル(−(CO)−O−アリール)、C2−C24アルキルカルボナト(−O−(CO)−O−アルキル)、C6−C20アリールカルボナト(−O−(CO)−O−アリール)、カルボキシ(−COOH)、カルボキシラト(−COO−)、カルバモイル(−(CO)−NH2)、C1−C24アルキルカルバモイル(−(CO)−NH(C1−C24アルキル))、アリールカルバモイル(−(CO)−NH−アリール)、チオカルバモイル(−(CS)−NH2)、カルバミド(−NH−(CO)−NH2)、シアノ(−CN)、イソシアノ(−N+C−)、シアナト(−O−CN)、イソシアナト(−O−N+=C−)、イソチオシアナト(−S−CN)、アジド(−N=N+=N−)、ホルミル(−(CO)−H)、チオホルミル(−(CS)−H)、アミノ(−NH2)、C1−C24アルキルアミノ、C5−C20アリールアミノ、C2−C24アルキルアミド(−NH−(CO)−アルキル)、C6−C20アリールアミド(−NH−(CO)−アリール)、イミノ(−CR=NH:Rは水素、C1−C24アルキル、C5−C20アリール、C6−C24アルカリル、C6−C24アラルキルなど)、アルキルイミノ(−CR=N(アルキル):R=水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキルなど)、アリールイミノ(−CR=N(アリール):R=水素、アルキル、アリール、アルカリルなど)、ニトロ(−NO2)、ニトロソ(−NO)、スルフォ(−SO2−OH)、スルホナト(−SO2−O−)、C1−C24アルキルスルファニル(−S−アルキル;「アルキルチオ」とも呼ばれる)、アリールスルファニル(−S−アリール;「アリールチオ」とも呼ばれる)、C1−C24アルキルスルフィニル(−(SO)−アルキル)、C5−C20アリールスルフィニル(−(SO)−アリール)、C1−C24アルキルスルホニル(−SO2−アルキル)、C5−C20アリールスルホニル(−SO2−アリール)、ホスホノ(−P(O)(OH)2)、ホスホナト(−P(O)(O−)2)、ホスフィナト(−P(O)(O−))、ホスフォ(−PO2)、ホスフィノ(−PH2)、これらの組み合わせからなる群から選択され、Y1およびY2は、連結されて単環または多環を形成してよく、前記環は置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換ヘテロシクリルであり;
U1は、N、C−R2、またはC−NR3R4であり、R2は、H、低級アルキル基、O、(CH2)n1OR’(n1=1、2、または3)、CF3、CH2−CH2X、O−CH2−CH2X、CH2−CH2−CH2X、O−CH2−CH2X、X、(X=H、F、Cl、Br、またはI)、CN、(C=O)−R’、(C=O)N(R’)2、O(CO)R’、COOR’(R’は、Hまたは低級アルキル基である)からなる群から選択され、R1およびR2は、連結されて単環または多環を形成してよく、R3およびR4は、同じまたは異なり、それぞれH、低級アルキル基、O、(CH2)n1OR’(n1=1、2、または3)、CF3、CH2−CH2X、CH2−CH2−CH2X、(X=H、F、Cl、Br、またはI)、CN、(C=O)−R’、(C=O)N(R’)2、COOR’(R’は、Hまたは低級アルキル基である)からなる群より選択され、また、R3またはR4は存在しなくてもよく;
X1およびX2は、独立にNまたはCであり、X1および/またはX2がNの場合、Y1および/またはY2は、それぞれ存在せず;
Z1は、O、S、CRaRbまたはNRaであり、RaおよびRbは独立に、HまたはC1−8アルキルであり、このアルキルは直鎖、分枝、または環式であり、これは非置換であるかまたは置換されている]を有する化合物および薬学的に許容可能なそれらの塩を含む、(1)に記載の方法。
(15)
前記化合物が、次の式(II):
nは、0〜2であり、
X4、X5、X6、およびX7は、独立にNまたはCRCであり、
R1、R6、R7、およびRCは、水素、置換または非置換C1−C24アルキル、C2−C24アルケニル、C2−C24アルキニル、C3−C20アリール、ヘテロアリール、5〜6個の環原子(この内、1〜3個の前記環原子は、N、NH、N(C1−C6アルキル)、NC(O)(C1−C6アルキル)、O、およびSから独立に選択される)を含むヘテロシクロアルケニル、C6−C24アルカリル、C6−C24アラルキル、ハロ、−Si(C1−C3アルキル)3、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1−C24アルコキシ、C2−C24アルケニルオキシ、C2−C24アルキニルオキシ、C5−C20アリールオキシ、アシル(C2−C24アルキルカルボニル(−CO−アルキル)およびC6−C20アリールカルボニル(−CO−アリール)を含む)、アシルオキシ(−O−アシル)、C2−C24アルコキシカルボニル(−(CO)−O−アルキル)、C6−C20アリールオキシカルボニル(−(CO)−O−アリール)、C2−C24アルキルカルボナト(−O−(CO)−O−アルキル)、C6−C20アリールカルボナト(−O−(CO)−O−アリール)、カルボキシ(−COOH)、カルボキシラト(−COO−)、カルバモイル(−(CO)−NH2)、C1−C24アルキルカルバモイル(−(CO)−NH(C1−C24アルキル))、アリールカルバモイル(−(CO)−NH−アリール)、チオカルバモイル(−(CS)−NH2)、カルバミド(−NH−(CO)−NH2)、シアノ(−CN)、イソシアノ(−N+C−)、シアナト(−O−CN)、イソシアナト(−O−N+=C−)、イソチオシアナト(−S−CN)、アジド(−N=N+=N−)、ホルミル(−(CO)−H)、チオホルミル(−(CS)−H)、アミノ(−NH2)、C1−C24アルキルアミノ、C5−C20アリールアミノ、C2−C24アルキルアミド(−NH−(CO)−アルキル)、C6−C20アリールアミド(−NH−(CO)−アリール)、イミノ(−CR=NH:Rは水素、C1−C24アルキル、C5−C20アリール、C6−C24アルカリル、C6−C24アラルキルなど)、アルキルイミノ(−CR=N(アルキル):R=水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキルなど)、アリールイミノ(−CR=N(アリール):R=水素、アルキル、アリール、アルカリルなど)、ニトロ(−NO2)、ニトロソ(−NO)、スルフォ(−SO2−OH)、スルホナト(−SO2−O−)、C1−C24アルキルスルファニル(−S−アルキル;「アルキルチオ」とも呼ばれる)、アリールスルファニル(−S−アリール;「アリールチオ」とも呼ばれる)、C1−C24アルキルスルフィニル(−(SO)−アルキル)、C5−C20アリールスルフィニル(−(SO)−アリール)、C1−C24アルキルスルホニル(−SO2−アルキル)、C5−C20アリールスルホニル(−SO2−アリール)、スルホンアミド(−SO2−NH2、−SO2NY2(Yは独立にH、アリールまたはアルキルである)、ホスホノ(−P(O)(OH)2)、ホスホナト(−P(O)(O−)2)、ホスフィナト(−P(O)(O−))、ホスフォ(−PO2)、ホスフィノ(−PH2)、ポリアルキルエーテル、ホスフェート、ホスフェートエステル、生理的なpHで正電荷または負電荷を持つと予測されるアミノ酸またはその他の部分を組み込んだ基、およびこれらの組み合わせからなる群からそれぞれ独立に選択され、R6およびR7は、連結されて単環または多環を形成してよく、前記環は置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換ヘテロシクリルであり;
U1は、N、C−R2、またはC−NR3R4であり、R2は、H、低級アルキル基、O、(CH2)n1OR’(n1=1、2、または3)、CF3、CH2−CH2X、O−CH2−CH2X、CH2−CH2−CH2X、O−CH2−CH2X、X、(X=H、F、Cl、Br、またはI)、CN、(C=O)−R’、(C=O)N(R’)2、O(CO)R’、COOR’(R’は、Hまたは低級アルキル基である)からなる群から選択され、R1およびR2は、連結されて単環または多環を形成してよく、R3およびR4は、同じまたは異なり、それぞれH、低級アルキル基、O、(CH2)n1OR’(n1=1、2、または3)、CF3、CH2−CH2X、CH2−CH2−CH2X、(X=H、F、Cl、Br、またはI)、CN、(C=O)−R’、(C=O)N(R’)2、COOR’(R’は、Hまたは低級アルキル基である)からなる群より選択され、また、R3またはR4は存在しなくてもよく;
Z1は、O、S、CRaRbまたはNRaであり、RaおよびRbは独立に、HまたはC1−8アルキルであり、このアルキルは直鎖、分枝、または環式であり、これは非置換であるかまたは置換されている]、および薬学的に許容可能なそれらの塩を含む、(14)に記載の方法。
(16)
前記化合物が、次の式(III)または(IV):
nは、0〜2であり、
X6は、独立にNまたはCRCであり、
R1、R6、R7、およびRCは、水素、置換または非置換C1−C24アルキル、C2−C24アルケニル、C2−C24アルキニル、C3−C20アリール、ヘテロアリール、5〜6個の環原子(この内、1〜3個の前記環原子は、N、NH、N(C1−C6アルキル)、NC(O)(C1−C6アルキル)、O、およびSから独立に選択される)を含むヘテロシクロアルケニル、C6−C24アルカリル、C6−C24アラルキル、ハロ、−Si(C1−C3アルキル)3、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1−C24アルコキシ、C2−C24アルケニルオキシ、C2−C24アルキニルオキシ、C5−C20アリールオキシ、アシル(C2−C24アルキルカルボニル(−CO−アルキル)およびC6−C20アリールカルボニル(−CO−アリール)を含む)、アシルオキシ(−O−アシル)、C2−C24アルコキシカルボニル(−(CO)−O−アルキル)、C6−C20アリールオキシカルボニル(−(CO)−O−アリール)、C2−C24アルキルカルボナト(−O−(CO)−O−アルキル)、C6−C20アリールカルボナト(−O−(CO)−O−アリール)、カルボキシ(−COOH)、カルボキシラト(−COO−)、カルバモイル(−(CO)−NH2)、C1−C24アルキルカルバモイル(−(CO)−NH(C1−C24アルキル))、アリールカルバモイル(−(CO)−NH−アリール)、チオカルバモイル(−(CS)−NH2)、カルバミド(−NH−(CO)−NH2)、シアノ(−CN)、イソシアノ(−N+C−)、シアナト(−O−CN)、イソシアナト(−O−N+=C−)、イソチオシアナト(−S−CN)、アジド(−N=N+=N−)、ホルミル(−(CO)−H)、チオホルミル(−(CS)−H)、アミノ(−NH2)、C1−C24アルキルアミノ、C5−C20アリールアミノ、C2−C24アルキルアミド(−NH−(CO)−アルキル)、C6−C20アリールアミド(−NH−(CO)−アリール)、イミノ(−CR=NH:Rは水素、C1−C24アルキル、C5−C20アリール、C6−C24アルカリル、C6−C24アラルキルなど)、アルキルイミノ(−CR=N(アルキル):R=水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキルなど)、アリールイミノ(−CR=N(アリール):R=水素、アルキル、アリール、アルカリルなど)、ニトロ(−NO2)、ニトロソ(−NO)、スルフォ(−SO2−OH)、スルホナト(−SO2−O−)、C1−C24アルキルスルファニル(−S−アルキル;「アルキルチオ」とも呼ばれる)、アリールスルファニル(−S−アリール;「アリールチオ」とも呼ばれる)、C1−C24アルキルスルフィニル(−(SO)−アルキル)、C5−C20アリールスルフィニル(−(SO)−アリール)、C1−C24アルキルスルホニル(−SO2−アルキル)、C5−C20アリールスルホニル(−SO2−アリール)、スルホンアミド(−SO2−NH2、−SO2NY2(Yは独立にH、アリールまたはアルキルである)、ホスホノ(−P(O)(OH)2)、ホスホナト(−P(O)(O−)2)、ホスフィナト(−P(O)(O−))、ホスフォ(−PO2)、ホスフィノ(−PH2)、ポリアルキルエーテル、ホスフェート、ホスフェートエステル、生理的なpHで正電荷または負電荷を持つと予測されるアミノ酸またはその他の部分を組み込んだ基、およびこれらの組み合わせからなる群からそれぞれ独立に選択され、R6およびR7は、連結されて単環または多環を形成してよく、前記環は置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換ヘテロシクリルであり;
U1は、N、C−R2、またはC−NR3R4であり、R2は、H、低級アルキル基、O、(CH2)n1OR’(n1=1、2、または3)、CF3、CH2−CH2X、O−CH2−CH2X、CH2−CH2−CH2X、O−CH2−CH2X、X、(X=H、F、Cl、Br、またはI)、CN、(C=O)−R’、(C=O)N(R’)2、O(CO)R’、COOR’(R’は、Hまたは低級アルキル基である)からなる群から選択され、R1およびR2は、連結されて単環または多環を形成してよく、R3およびR4は、同じまたは異なり、それぞれH、低級アルキル基、O、(CH2)n1OR’(n1=1、2、または3)、CF3、CH2−CH2X、CH2−CH2−CH2X、(X=H、F、Cl、Br、またはI)、CN、(C=O)−R’、(C=O)N(R’)2、COOR’(R’は、Hまたは低級アルキル基である)からなる群より選択され、また、R3またはR4は存在しなくてもよく;
Z1は、O、S、CRaRbまたはNRaであり、RaおよびRbは独立に、HまたはC1−8アルキルであり、このアルキルは直鎖、分枝、または環式であり、これは非置換であるかまたは置換されている]および薬学的に許容可能なそれらの塩を含む、(14)に記載の方法。
(17)
前記化合物が、次の式(V):
nは、0〜2であり、
X6は、独立にNまたはCRCであり、
R1、R6、R7、およびRCは、水素、置換または非置換C1−C24アルキル、C2−C24アルケニル、C2−C24アルキニル、C3−C20アリール、ヘテロアリール、5〜6個の環原子(この内、1〜3個の前記環原子は、N、NH、N(C1−C6アルキル)、NC(O)(C1−C6アルキル)、O、およびSから独立に選択される)を含むヘテロシクロアルケニル、C6−C24アルカリル、C6−C24アラルキル、ハロ、−Si(C1−C3アルキル)3、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1−C24アルコキシ、C2−C24アルケニルオキシ、C2−C24アルキニルオキシ、C5−C20アリールオキシ、アシル(C2−C24アルキルカルボニル(−CO−アルキル)およびC6−C20アリールカルボニル(−CO−アリール)を含む)、アシルオキシ(−O−アシル)、C2−C24アルコキシカルボニル(−(CO)−O−アルキル)、C6−C20アリールオキシカルボニル(−(CO)−O−アリール)、C2−C24アルキルカルボナト(−O−(CO)−O−アルキル)、C6−C20アリールカルボナト(−O−(CO)−O−アリール)、カルボキシ(−COOH)、カルボキシラト(−COO−)、カルバモイル(−(CO)−NH2)、C1−C24アルキルカルバモイル(−(CO)−NH(C1−C24アルキル))、アリールカルバモイル(−(CO)−NH−アリール)、チオカルバモイル(−(CS)−NH2)、カルバミド(−NH−(CO)−NH2)、シアノ(−CN)、イソシアノ(−N+C−)、シアナト(−O−CN)、イソシアナト(−O−N+=C−)、イソチオシアナト(−S−CN)、アジド(−N=N+=N−)、ホルミル(−(CO)−H)、チオホルミル(−(CS)−H)、アミノ(−NH2)、C1−C24アルキルアミノ、C5−C20アリールアミノ、C2−C24アルキルアミド(−NH−(CO)−アルキル)、C6−C20アリールアミド(−NH−(CO)−アリール)、イミノ(−CR=NH:Rは水素、C1−C24アルキル、C5−C20アリール、C6−C24アルカリル、C6−C24アラルキルなど)、アルキルイミノ(−CR=N(アルキル):R=水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキルなど)、アリールイミノ(−CR=N(アリール):R=水素、アルキル、アリール、アルカリルなど)、ニトロ(−NO2)、ニトロソ(−NO)、スルフォ(−SO2−OH)、スルホナト(−SO2−O−)、C1−C24アルキルスルファニル(−S−アルキル;「アルキルチオ」とも呼ばれる)、アリールスルファニル(−S−アリール;「アリールチオ」とも呼ばれる)、C1−C24アルキルスルフィニル(−(SO)−アルキル)、C5−C20アリールスルフィニル(−(SO)−アリール)、C1−C24アルキルスルホニル(−SO2−アルキル)、C5−C20アリールスルホニル(−SO2−アリール)、スルホンアミド(−SO2−NH2、−SO2NY2(Yは独立にH、アリールまたはアルキルである)、ホスホノ(−P(O)(OH)2)、ホスホナト(−P(O)(O−)2)、ホスフィナト(−P(O)(O−))、ホスフォ(−PO2)、ホスフィノ(−PH2)、ポリアルキルエーテル、ホスフェート、ホスフェートエステル、生理的なpHで正電荷または負電荷を持つと予測されるアミノ酸またはその他の部分を組み込んだ基、およびこれらの組み合わせからなる群からそれぞれ独立に選択され、R6およびR7は、連結されて単環または多環を形成してよく、前記環は置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換ヘテロシクリルであり;
U1は、N、C−R2、またはC−NR3R4であり、R2は、H、低級アルキル基、O、(CH2)n1OR’(n1=1、2、または3)、CF3、CH2−CH2X、O−CH2−CH2X、CH2−CH2−CH2X、O−CH2−CH2X、X、(X=H、F、Cl、Br、またはI)、CN、(C=O)−R’、(C=O)N(R’)2、O(CO)R’、COOR’(R’は、Hまたは低級アルキル基である)からなる群から選択され、R1およびR2は、連結されて単環または多環を形成してよく、R3およびR4は、同じまたは異なり、それぞれH、低級アルキル基、O、(CH2)n1OR’(n1=1、2、または3)、CF3、CH2−CH2X、CH2−CH2−CH2X、(X=H、F、Cl、Br、またはI)、CN、(C=O)−R’、(C=O)N(R’)2、COOR’(R’は、Hまたは低級アルキル基である)からなる群より選択され、また、R3またはR4は存在しなくてもよい]および薬学的に許容可能なそれらの塩を含む、(14)に記載の方法。
(18)
前記化合物が、次の式(VI):
n=0〜2であり、
X6は、独立にNまたはCRCであり、
R1は、−(CH2)n1CH3(n1=0〜7)、
R5は、H、Cl、F、NH2、およびN(R76)2からなる群から選択され、
R6およびR7は、それぞれ独立に、下記:
(19)
前記化合物が、
(20)
前記阻害剤が、i)2.5μM濃度で、70を超えるルシフェラーゼ出力レベルまで(100の値がベースラインに対する2倍のレポーター出力を示すスケールを用いて)、15−PGDHルシフェラーゼ融合構築物を発現するVaco503レポーター細胞株を刺激し;ii)2.5μM濃度で、75を超えるルシフェラーゼ出力レベルまで、15−PGDHルシフェラーゼ融合構築物を発現するV9mレポーター細胞株を刺激し;iii)7.5μM濃度で、70を超えるルシフェラーゼ出力レベルまで、15−PGDHルシフェラーゼ融合構築物を発現するLS174Tレポーター細胞株を刺激し;iv)7.5μM濃度で、20を超えるレベルまでは、TK−ウミシイタケルシフェラーゼレポーターを発現する陰性対照V9m細胞株を活性化することなく;およびv)1μM未満のIC50で組換え型15−PGDHタンパク質の酵素活性を阻害する、(14)に記載の方法。
(21)
前記阻害剤が、i)2.5μM濃度で、ルシフェラーゼ出力を増加させるように、15−PGDHルシフェラーゼ融合構築物を発現するVaco503レポーター細胞株を刺激し;ii)2.5μM濃度で、ルシフェラーゼ出力を増加させるように、15−PGDHルシフェラーゼ融合構築物を発現するV9mレポーター細胞株を刺激し;iii)7.5μM濃度で、ルシフェラーゼ出力を増加させるように、15−PGDHルシフェラーゼ融合構築物を発現するLS174Tレポーター細胞株を刺激し;iv)7.5μM濃度で、バックグラウンドより20%を超えるルシフェラーゼレベルまでは、TK−ウミシイタケルシフェラーゼレポーターを発現する陰性対照V9m細胞株を活性化することなく;およびv)1μM未満のIC50で組換え型15−PGDHタンパク質の酵素活性を阻害する、(14)に記載の方法。
(22)
前記阻害剤が、約5nM〜約10nMの組換え型15−PGDHの濃度に対し、1μM未満のIC50、または好ましくは250nM未満のIC50、またはより好ましくは50nM未満のIC50、またはより好ましくは10nM未満のIC50、またはより好ましくは5nM未満のIC50で、組換え型15−PGDHの酵素活性を阻害する、(14)に記載の方法。
(23)
処置を必要としている対象の組織または臓器中のコラーゲン分泌および/またはコラーゲン沈着および/またはコラーゲン蓄積および/またはコラーゲン繊維蓄積が減少するまたはそれらを減らす方法であって、治療有効量の前記15−PGDH阻害剤を前記対象に投与することを含む方法。
(24)
前記臓器または組織に、腎臓、肺、肝臓、腸、結腸、皮膚、または心臓の内の少なくとも1つが含まれる、(23)に記載の方法。
(25)
前記15−PGDH阻害剤が、式(I):
nは、0〜2であり、
Y1、Y2、およびR1は、同じまたは異なり、それぞれは、水素、置換または非置換C1−C24アルキル、C2−C24アルケニル、C2−C24アルキニル、C3−C20アリール、ヘテロアリール、5〜6個の環原子(この内、1〜3個の前記環原子は、N、NH、N(C1−C6アルキル)、NC(O)(C1−C6アルキル)、O、およびSから独立に選択される)を含むヘテロシクロアルケニル、C6−C24アルカリル、C6−C24アラルキル、ハロ、−Si(C1−C3アルキル)3、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1−C24アルコキシ、C2−C24アルケニルオキシ、C2−C24アルキニルオキシ、C5−C20アリールオキシ、アシル(C2−C24アルキルカルボニル(−CO−アルキル)およびC6−C20アリールカルボニル(−CO−アリール)を含む)、アシルオキシ(−O−アシル)、C2−C24アルコキシカルボニル(−(CO)−O−アルキル)、C6−C20アリールオキシカルボニル(−(CO)−O−アリール)、C2−C24アルキルカルボナト(−O−(CO)−O−アルキル)、C6−C20アリールカルボナト(−O−(CO)−O−アリール)、カルボキシ(−COOH)、カルボキシラト(−COO−)、カルバモイル(−(CO)−NH2)、C1−C24アルキルカルバモイル(−(CO)−NH(C1−C24アルキル))、アリールカルバモイル(−(CO)−NH−アリール)、チオカルバモイル(−(CS)−NH2)、カルバミド(−NH−(CO)−NH2)、シアノ(−CN)、イソシアノ(−N+C−)、シアナト(−O−CN)、イソシアナト(−O−N+=C−)、イソチオシアナト(−S−CN)、アジド(−N=N+=N−)、ホルミル(−(CO)−H)、チオホルミル(−(CS)−H)、アミノ(−NH2)、C1−C24アルキルアミノ、C5−C20アリールアミノ、C2−C24アルキルアミド(−NH−(CO)−アルキル)、C6−C20アリールアミド(−NH−(CO)−アリール)、イミノ(−CR=NH:Rは水素、C1−C24アルキル、C5−C20アリール、C6−C24アルカリル、C6−C24アラルキルなど)、アルキルイミノ(−CR=N(アルキル):R=水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキルなど)、アリールイミノ(−CR=N(アリール):R=水素、アルキル、アリール、アルカリルなど)、ニトロ(−NO2)、ニトロソ(−NO)、スルフォ(−SO2−OH)、スルホナト(−SO2−O−)、C1−C24アルキルスルファニル(−S−アルキル;「アルキルチオ」とも呼ばれる)、アリールスルファニル(−S−アリール;「アリールチオ」とも呼ばれる)、C1−C24アルキルスルフィニル(−(SO)−アルキル)、C5−C20アリールスルフィニル(−(SO)−アリール)、C1−C24アルキルスルホニル(−SO2−アルキル)、C5−C20アリールスルホニル(−SO2−アリール)、ホスホノ(−P(O)(OH)2)、ホスホナト(−P(O)(O−)2)、ホスフィナト(−P(O)(O−))、ホスフォ(−PO2)、ホスフィノ(−PH2)、これらの組み合わせからなる群から選択され、Y1およびY2は、連結されて単環または多環を形成してよく、前記環は置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換ヘテロシクリルであり;
U1は、N、C−R2、またはC−NR3R4であり、R2は、H、低級アルキル基、O、(CH2)n1OR’(n1=1、2、または3)、CF3、CH2−CH2X、O−CH2−CH2X、CH2−CH2−CH2X、O−CH2−CH2X、X、(X=H、F、Cl、Br、またはI)、CN、(C=O)−R’、(C=O)N(R’)2、O(CO)R’、COOR’(R’は、Hまたは低級アルキル基である)からなる群から選択され、R1およびR2は、連結されて単環または多環を形成してよく、R3およびR4は、同じまたは異なり、それぞれH、低級アルキル基、O、(CH2)n1OR’(n1=1、2、または3)、CF3、CH2−CH2X、CH2−CH2−CH2X、(X=H、F、Cl、Br、またはI)、CN、(C=O)−R’、(C=O)N(R’)2、COOR’(R’は、Hまたは低級アルキル基である)からなる群より選択され、また、R3またはR4は存在しなくてもよく;
X1およびX2は、独立にNまたはCであり、X1および/またはX2がNの場合、Y1および/またはY2は、それぞれ存在せず;
Z1は、O、S、CRaRbまたはNRaであり、RaおよびRbは独立に、HまたはC1−8アルキルであり、このアルキルは直鎖、分枝、または環式であり、これは非置換であるかまたは置換されている]を有する化合物および薬学的に許容可能なそれらの塩を含む、(23)に記載の方法。
(26)
前記化合物が、次の式(II):
nは、0〜2であり、
X4、X5、X6、およびX7は、独立にNまたはCRCであり、
R1、R6、R7、およびRCは、水素、置換または非置換C1−C24アルキル、C2−C24アルケニル、C2−C24アルキニル、C3−C20アリール、ヘテロアリール、5〜6個の環原子(この内、1〜3個の前記環原子は、N、NH、N(C1−C6アルキル)、NC(O)(C1−C6アルキル)、O、およびSから独立に選択される)を含むヘテロシクロアルケニル、C6−C24アルカリル、C6−C24アラルキル、ハロ、−Si(C1−C3アルキル)3、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1−C24アルコキシ、C2−C24アルケニルオキシ、C2−C24アルキニルオキシ、C5−C20アリールオキシ、アシル(C2−C24アルキルカルボニル(−CO−アルキル)およびC6−C20アリールカルボニル(−CO−アリール)を含む)、アシルオキシ(−O−アシル)、C2−C24アルコキシカルボニル(−(CO)−O−アルキル)、C6−C20アリールオキシカルボニル(−(CO)−O−アリール)、C2−C24アルキルカルボナト(−O−(CO)−O−アルキル)、C6−C20アリールカルボナト(−O−(CO)−O−アリール)、カルボキシ(−COOH)、カルボキシラト(−COO−)、カルバモイル(−(CO)−NH2)、C1−C24アルキルカルバモイル(−(CO)−NH(C1−C24アルキル))、アリールカルバモイル(−(CO)−NH−アリール)、チオカルバモイル(−(CS)−NH2)、カルバミド(−NH−(CO)−NH2)、シアノ(−CN)、イソシアノ(−N+C−)、シアナト(−O−CN)、イソシアナト(−O−N+=C−)、イソチオシアナト(−S−CN)、アジド(−N=N+=N−)、ホルミル(−(CO)−H)、チオホルミル(−(CS)−H)、アミノ(−NH2)、C1−C24アルキルアミノ、C5−C20アリールアミノ、C2−C24アルキルアミド(−NH−(CO)−アルキル)、C6−C20アリールアミド(−NH−(CO)−アリール)、イミノ(−CR=NH:Rは水素、C1−C24アルキル、C5−C20アリール、C6−C24アルカリル、C6−C24アラルキルなど)、アルキルイミノ(−CR=N(アルキル):R=水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキルなど)、アリールイミノ(−CR=N(アリール):R=水素、アルキル、アリール、アルカリルなど)、ニトロ(−NO2)、ニトロソ(−NO)、スルフォ(−SO2−OH)、スルホナト(−SO2−O−)、C1−C24アルキルスルファニル(−S−アルキル;「アルキルチオ」とも呼ばれる)、アリールスルファニル(−S−アリール;「アリールチオ」とも呼ばれる)、C1−C24アルキルスルフィニル(−(SO)−アルキル)、C5−C20アリールスルフィニル(−(SO)−アリール)、C1−C24アルキルスルホニル(−SO2−アルキル)、C5−C20アリールスルホニル(−SO2−アリール)、スルホンアミド(−SO2−NH2、−SO2NY2(Yは独立にH、アリールまたはアルキルである)、ホスホノ(−P(O)(OH)2)、ホスホナト(−P(O)(O−)2)、ホスフィナト(−P(O)(O−))、ホスフォ(−PO2)、ホスフィノ(−PH2)、ポリアルキルエーテル、ホスフェート、ホスフェートエステル、生理的なpHで正電荷または負電荷を持つと予測されるアミノ酸またはその他の部分を組み込んだ基、およびこれらの組み合わせからなる群からそれぞれ独立に選択され、R6およびR7は、連結されて単環または多環を形成してよく、前記環は置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換ヘテロシクリルであり;
U1は、N、C−R2、またはC−NR3R4であり、R2は、H、低級アルキル基、O、(CH2)n1OR’(n1=1、2、または3)、CF3、CH2−CH2X、O−CH2−CH2X、CH2−CH2−CH2X、O−CH2−CH2X、X、(X=H、F、Cl、Br、またはI)、CN、(C=O)−R’、(C=O)N(R’)2、O(CO)R’、COOR’(R’は、Hまたは低級アルキル基である)からなる群から選択され、R1およびR2は、連結されて単環または多環を形成してよく、R3およびR4は、同じまたは異なり、それぞれH、低級アルキル基、O、(CH2)n1OR’(n1=1、2、または3)、CF3、CH2−CH2X、CH2−CH2−CH2X、(X=H、F、Cl、Br、またはI)、CN、(C=O)−R’、(C=O)N(R’)2、COOR’(R’は、Hまたは低級アルキル基である)からなる群より選択され、また、R3またはR4は存在しなくてもよい]
Z1は、O、S、CRaRbまたはNRaであり、RaおよびRbは独立に、HまたはC1−8アルキルであり、このアルキルは直鎖、分枝、または環式であり、これは非置換であるかまたは置換されている]および薬学的に許容可能なそれらの塩を含む、(25)に記載の方法。
(27)
前記化合物が、次の式(III)または(IV):
nは、0〜2であり、
X6は、独立にNまたはCRCであり、
R1、R6、R7、およびRCは、水素、置換または非置換C1−C24アルキル、C2−C24アルケニル、C2−C24アルキニル、C3−C20アリール、ヘテロアリール、5〜6個の環原子(この内、1〜3個の前記環原子は、N、NH、N(C1−C6アルキル)、NC(O)(C1−C6アルキル)、O、およびSから独立に選択される)を含むヘテロシクロアルケニル、C6−C24アルカリル、C6−C24アラルキル、ハロ、−Si(C1−C3アルキル)3、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1−C24アルコキシ、C2−C24アルケニルオキシ、C2−C24アルキニルオキシ、C5−C20アリールオキシ、アシル(C2−C24アルキルカルボニル(−CO−アルキル)およびC6−C20アリールカルボニル(−CO−アリール)を含む)、アシルオキシ(−O−アシル)、C2−C24アルコキシカルボニル(−(CO)−O−アルキル)、C6−C20アリールオキシカルボニル(−(CO)−O−アリール)、C2−C24アルキルカルボナト(−O−(CO)−O−アルキル)、C6−C20アリールカルボナト(−O−(CO)−O−アリール)、カルボキシ(−COOH)、カルボキシラト(−COO−)、カルバモイル(−(CO)−NH2)、C1−C24アルキルカルバモイル(−(CO)−NH(C1−C24アルキル))、アリールカルバモイル(−(CO)−NH−アリール)、チオカルバモイル(−(CS)−NH2)、カルバミド(−NH−(CO)−NH2)、シアノ(−CN)、イソシアノ(−N+C−)、シアナト(−O−CN)、イソシアナト(−O−N+=C−)、イソチオシアナト(−S−CN)、アジド(−N=N+=N−)、ホルミル(−(CO)−H)、チオホルミル(−(CS)−H)、アミノ(−NH2)、C1−C24アルキルアミノ、C5−C20アリールアミノ、C2−C24アルキルアミド(−NH−(CO)−アルキル)、C6−C20アリールアミド(−NH−(CO)−アリール)、イミノ(−CR=NH:Rは水素、C1−C24アルキル、C5−C20アリール、C6−C24アルカリル、C6−C24アラルキルなど)、アルキルイミノ(−CR=N(アルキル):R=水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキルなど)、アリールイミノ(−CR=N(アリール):R=水素、アルキル、アリール、アルカリルなど)、ニトロ(−NO2)、ニトロソ(−NO)、スルフォ(−SO2−OH)、スルホナト(−SO2−O−)、C1−C24アルキルスルファニル(−S−アルキル;「アルキルチオ」とも呼ばれる)、アリールスルファニル(−S−アリール;「アリールチオ」とも呼ばれる)、C1−C24アルキルスルフィニル(−(SO)−アルキル)、C5−C20アリールスルフィニル(−(SO)−アリール)、C1−C24アルキルスルホニル(−SO2−アルキル)、C5−C20アリールスルホニル(−SO2−アリール)、スルホンアミド(−SO2−NH2、−SO2NY2(Yは独立にH、アリールまたはアルキルである)、ホスホノ(−P(O)(OH)2)、ホスホナト(−P(O)(O−)2)、ホスフィナト(−P(O)(O−))、ホスフォ(−PO2)、ホスフィノ(−PH2)、ポリアルキルエーテル、ホスフェート、ホスフェートエステル、生理的なpHで正電荷または負電荷を持つと予測されるアミノ酸またはその他の部分を組み込んだ基、およびこれらの組み合わせからなる群からそれぞれ独立に選択され、R6およびR7は、連結されて単環または多環を形成してよく、前記環は置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換ヘテロシクリルであり;
U1は、N、C−R2、またはC−NR3R4であり、R2は、H、低級アルキル基、O、(CH2)n1OR’(n1=1、2、または3)、CF3、CH2−CH2X、O−CH2−CH2X、CH2−CH2−CH2X、O−CH2−CH2X、X、(X=H、F、Cl、Br、またはI)、CN、(C=O)−R’、(C=O)N(R’)2、O(CO)R’、COOR’(R’は、Hまたは低級アルキル基である)からなる群から選択され、R1およびR2は、連結されて単環または多環を形成してよく、R3およびR4は、同じまたは異なり、それぞれH、低級アルキル基、O、(CH2)n1OR’(n1=1、2、または3)、CF3、CH2−CH2X、CH2−CH2−CH2X、(X=H、F、Cl、Br、またはI)、CN、(C=O)−R’、(C=O)N(R’)2、COOR’(R’は、Hまたは低級アルキル基である)からなる群より選択され、また、R3またはR4は存在しなくてもよく;
Z1は、O、S、CRaRbまたはNRaであり、RaおよびRbは独立に、HまたはC1−8アルキルであり、このアルキルは直鎖、分枝、または環式であり、これは非置換であるかまたは置換されている]および薬学的に許容可能なそれらの塩を含む、(25)に記載の方法。
(28)
前記化合物が、次の式(V):
nは、0〜2であり、
X6は、独立にNまたはCRCであり、
R1、R6、R7、およびRCは、水素、置換または非置換C1−C24アルキル、C2−C24アルケニル、C2−C24アルキニル、C3−C20アリール、ヘテロアリール、5〜6個の環原子(この内、1〜3個の前記環原子は、N、NH、N(C1−C6アルキル)、NC(O)(C1−C6アルキル)、O、およびSから独立に選択される)を含むヘテロシクロアルケニル、C6−C24アルカリル、C6−C24アラルキル、ハロ、−Si(C1−C3アルキル)3、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1−C24アルコキシ、C2−C24アルケニルオキシ、C2−C24アルキニルオキシ、C5−C20アリールオキシ、アシル(C2−C24アルキルカルボニル(−CO−アルキル)およびC6−C20アリールカルボニル(−CO−アリール)を含む)、アシルオキシ(−O−アシル)、C2−C24アルコキシカルボニル(−(CO)−O−アルキル)、C6−C20アリールオキシカルボニル(−(CO)−O−アリール)、C2−C24アルキルカルボナト(−O−(CO)−O−アルキル)、C6−C20アリールカルボナト(−O−(CO)−O−アリール)、カルボキシ(−COOH)、カルボキシラト(−COO−)、カルバモイル(−(CO)−NH2)、C1−C24アルキルカルバモイル(−(CO)−NH(C1−C24アルキル))、アリールカルバモイル(−(CO)−NH−アリール)、チオカルバモイル(−(CS)−NH2)、カルバミド(−NH−(CO)−NH2)、シアノ(−CN)、イソシアノ(−N+C−)、シアナト(−O−CN)、イソシアナト(−O−N+=C−)、イソチオシアナト(−S−CN)、アジド(−N=N+=N−)、ホルミル(−(CO)−H)、チオホルミル(−(CS)−H)、アミノ(−NH2)、C1−C24アルキルアミノ、C5−C20アリールアミノ、C2−C24アルキルアミド(−NH−(CO)−アルキル)、C6−C20アリールアミド(−NH−(CO)−アリール)、イミノ(−CR=NH:Rは水素、C1−C24アルキル、C5−C20アリール、C6−C24アルカリル、C6−C24アラルキルなど)、アルキルイミノ(−CR=N(アルキル):R=水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキルなど)、アリールイミノ(−CR=N(アリール):R=水素、アルキル、アリール、アルカリルなど)、ニトロ(−NO2)、ニトロソ(−NO)、スルフォ(−SO2−OH)、スルホナト(−SO2−O−)、C1−C24アルキルスルファニル(−S−アルキル;「アルキルチオ」とも呼ばれる)、アリールスルファニル(−S−アリール;「アリールチオ」とも呼ばれる)、C1−C24アルキルスルフィニル(−(SO)−アルキル)、C5−C20アリールスルフィニル(−(SO)−アリール)、C1−C24アルキルスルホニル(−SO2−アルキル)、C5−C20アリールスルホニル(−SO2−アリール)、スルホンアミド(−SO2−NH2、−SO2NY2(Yは独立にH、アリールまたはアルキルである)、ホスホノ(−P(O)(OH)2)、ホスホナト(−P(O)(O−)2)、ホスフィナト(−P(O)(O−))、ホスフォ(−PO2)、ホスフィノ(−PH2)、ポリアルキルエーテル、ホスフェート、ホスフェートエステル、生理的なpHで正電荷または負電荷を持つと予測されるアミノ酸またはその他の部分を組み込んだ基、およびこれらの組み合わせからなる群からそれぞれ独立に選択され、R6およびR7は、連結されて単環または多環を形成してよく、前記環は置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換ヘテロシクリルであり;
U1は、N、C−R2、またはC−NR3R4であり、R2は、H、低級アルキル基、O、(CH2)n1OR’(n1=1、2、または3)、CF3、CH2−CH2X、O−CH2−CH2X、CH2−CH2−CH2X、O−CH2−CH2X、X、(X=H、F、Cl、Br、またはI)、CN、(C=O)−R’、(C=O)N(R’)2、O(CO)R’、COOR’(R’は、Hまたは低級アルキル基である)からなる群から選択され、R1およびR2は、連結されて単環または多環を形成してよく、R3およびR4は、同じまたは異なり、それぞれH、低級アルキル基、O、(CH2)n1OR’(n1=1、2、または3)、CF3、CH2−CH2X、CH2−CH2−CH2X、(X=H、F、Cl、Br、またはI)、CN、(C=O)−R’、(C=O)N(R’)2、COOR’(R’は、Hまたは低級アルキル基である)からなる群より選択され、また、R3またはR4は存在しなくてもよい]および薬学的に許容可能なそれらの塩を含む、(25)に記載の方法。
(29)
前記化合物が、次の式(VI):
n=0〜2であり、
X6は、独立にNまたはCRCであり、
R1は、−(CH2)n1CH3(n1=0〜7)、
R5は、H、Cl、F、NH2、およびN(R76)2からなる群から選択され、
R6およびR7は、それぞれ独立に、下記:
(30)
前記化合物が、
Claims (19)
- 対象における線維性疾患、障害または状態の処置用または予防用医薬製造のための15−ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼ(15−PGDH)阻害剤の使用であって、
前記15−PGDH阻害剤が、次の式(II):
nは、0〜2であり、
X4、X5、X6、およびX7は、独立にNまたはCRCであり、
R1、R6、R7、およびRCは、水素、置換または非置換C1−C24アルキル、C2−C24アルケニル、C2−C24アルキニル、C3−C20アリール、ヘテロアリール、5〜6個の環原子(この内、1〜3個の前記環原子は、N、NH、N(C1−C6アルキル)、NC(O)(C1−C6アルキル)、O、およびSから独立に選択される)を含むヘテロシクロアルケニル、C6−C24アルカリル、C6−C24アラルキル、ハロ、−Si(C1−C3アルキル)3、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1−C24アルコキシ、C2−C24アルケニルオキシ、C2−C24アルキニルオキシ、C5−C20アリールオキシ、アシル(C2−C24アルキルカルボニル(−CO−アルキル)およびC6−C20アリールカルボニル(−CO−アリール)を含む)、アシルオキシ(−O−アシル)、C2−C24アルコキシカルボニル(−(CO)−O−アルキル)、C6−C20アリールオキシカルボニル(−(CO)−O−アリール)、C2−C24アルキルカルボナト(−O−(CO)−O−アルキル)、C6−C20アリールカルボナト(−O−(CO)−O−アリール)、カルボキシ(−COOH)、カルボキシラト(−COO−)、カルバモイル(−(CO)−NH2)、C1−C24アルキルカルバモイル(−(CO)−NH(C1−C24アルキル))、アリールカルバモイル(−(CO)−NH−アリール)、チオカルバモイル(−(CS)−NH2)、カルバミド(−NH−(CO)−NH2)、シアノ(−CN)、イソシアノ(−N+C−)、シアナト(−O−CN)、イソシアナト(−O−N+=C−)、イソチオシアナト(−S−CN)、アジド(−N=N+=N−)、ホルミル(−(CO)−H)、チオホルミル(−(CS)−H)、アミノ(−NH2)、C1−C24アルキルアミノ、C5−C20アリールアミノ、C2−C24アルキルアミド(−NH−(CO)−アルキル)、C6−C20アリールアミド(−NH−(CO)−アリール)、イミノ(−CR=NH:Rは水素、C1−C24アルキル、C5−C20アリール、C6−C24アルカリル、C6−C24アラルキルなど)、アルキルイミノ(−CR=N(アルキル):R=水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキルなど)、アリールイミノ(−CR=N(アリール):R=水素、アルキル、アリール、アルカリルなど)、ニトロ(−NO2)、ニトロソ(−NO)、スルフォ(−SO2−OH)、スルホナト(−SO2−O−)、C1−C24アルキルスルファニル(−S−アルキル;「アルキルチオ」とも呼ばれる)、アリールスルファニル(−S−アリール;「アリールチオ」とも呼ばれる)、C1−C24アルキルスルフィニル(−(SO)−アルキル)、C5−C20アリールスルフィニル(−(SO)−アリール)、C1−C24アルキルスルホニル(−SO2−アルキル)、C5−C20アリールスルホニル(−SO2−アリール)、スルホンアミド(−SO2−NH2、−SO2NY2(Yは独立にH、アリールまたはアルキルである)、ホスホノ(−P(O)(OH)2)、ホスホナト(−P(O)(O−)2)、ホスフィナト(−P(O)(O−))、ホスフォ(−PO2)、ホスフィノ(−PH2)、ポリアルキルエーテル、ホスフェート、ホスフェートエステル、生理的なpHで正電荷または負電荷を持つと予測されるアミノ酸またはその他の部分を組み込んだ基、およびこれらの組み合わせからなる群からそれぞれ独立に選択され、R6およびR7は、連結されて単環または多環を形成してよく、前記環は置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換ヘテロシクリルであり;
U1は、N、C−R2、またはC−NR3R4であり、R2は、H、低級アルキル基、O、(CH2)n1OR’(n1=1、2、または3)、CF3、CH2−CH2X、O−CH2−CH2X、CH2−CH2−CH2X、O−CH2−CH2X、X、(X=H、F、Cl、Br、またはI)、CN、(C=O)−R’、(C=O)N(R’)2、O(CO)R’、COOR’(R’は、Hまたは低級アルキル基である)からなる群から選択され、R1およびR2は、連結されて単環または多環を形成してよく、R3およびR4は、同じまたは異なり、それぞれH、低級アルキル基、O、(CH2)n1OR’(n1=1、2、または3)、CF3、CH2−CH2X、CH2−CH2−CH2X、(X=H、F、Cl、Br、またはI)、CN、(C=O)−R’、(C=O)N(R’)2、COOR’(R’は、Hまたは低級アルキル基である)からなる群より選択され、また、R3またはR4は存在しなくてもよく;
Z1は、O、S、CRaRbまたはNRaであり、RaおよびRbは独立に、HまたはC1−8アルキルであり、このアルキルは直鎖、分枝、または環式であり、これは非置換であるかまたは置換されている]、または薬学的に許容可能なそれらの塩を含む、
15−PGDH阻害剤の使用。 - 前記線維性疾患、障害または状態が、全体または一部において、細胞外マトリックス内の繊維状物質の過剰産生または異常な非機能性の、および/または過剰に蓄積したマトリックス結合成分による正常組織成分の置換を含む線維状物質の過剰産生を特徴とする、請求項1に記載の使用。
- 前記線維性疾患、障害および状態が、全身性硬化症、結合組織増殖症候群、腎性全身性線維症、強皮症、強皮症性移植片対宿主病、腎線維症、糸球体硬化症、尿細管間質線維症、進行性腎疾患または糖尿病性腎症、心臓線維症、肺線維症、糸球体硬化症肺線維症、特発性肺胞線維症、珪肺症、石綿肺、間質性肺疾患、間質性線維性肺疾患、化学療法剤/放射線誘発肺線維症、口腔線維症、心内膜心筋線維症、三角筋線維症、膵炎、炎症性腸疾患、クローン病、結節性筋膜炎、好酸球性筋膜炎、種々の量の繊維組織による正常筋組織の置換を特徴とする先天性外眼筋線維症、後腹膜線維症、肝線維症、肝硬変、慢性腎不全、骨髄線維症(myelofibrosis)、骨髄線維症(bone marrow fibrosis)、薬剤誘導麦角病、骨髄異形成症候群、コラーゲン大腸炎、急性線維症、および臓器特異的線維症からなる群から選択される、請求項1に記載の使用。
- 前記線維性疾患、障害、または状態が肺線維症を含む、請求項1に記載の使用。
- 前記肺線維症が、肺線維症、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、特発性肺胞線維症、サルコイドーシス、嚢胞性繊維症、家族性肺線維症、珪肺症、石綿肺、炭坑夫塵肺、炭素塵肺、過敏性肺炎、無機粉塵の吸入が原因の肺線維症、感染病原体により引き起こされる肺線維症、有害ガス、エアロゾル、化学粉塵、ヒュームまたは蒸気の吸入が原因の肺線維症、薬剤誘発性間質性肺疾患、または肺高血圧症、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項3に記載の使用。
- 前記肺線維症が嚢胞性線維症である、請求項5に記載の使用。
- 前記線維性疾患、障害、または状態が腎線維症を含む、請求項1に記載の使用。
- 前記線維性疾患、障害、または状態が肝線維症を含む、請求項1に記載の使用。
- 前記肝線維症が、慢性肝疾患、ウイルス誘発肝硬変、B型肝炎ウイルス感染症、C型肝炎ウイルス感染症、D型肝炎ウイルス感染症、住血吸虫症、原発性胆汁性肝硬変、アルコール性肝疾患 または非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、NASH関連肝硬変肥満症、糖尿病、タンパク栄養不良、冠動脈疾患、自己免疫性肝炎、嚢胞性線維症、α1−アンチトリプシン欠損症、原発性胆汁性肝硬変、薬物反応および毒素への曝露、またはこれらの組み合わせが原因である、請求項8に記載の使用。
- 前記線維性疾患、障害、または状態が心線維症を含む、請求項1に記載の使用。
- 前記線維性疾患、障害、または状態が全身性硬化症を含む、請求項1に記載の使用。
- 前記線維性疾患、障害、または状態が手術後癒着形成に起因する、請求項1に記載の使用。
- 前記15−PGDH阻害剤が、処置される前記対象の組織または臓器におけるコラーゲン沈着、コラーゲン蓄積、コラーゲン繊維蓄積、炎症性サイトカイン発現、および/または炎症細胞浸潤の内のいずれかを低減または抑制するのに効果的な量で投与される、請求項1に記載の使用。
- 前記15−PGDH阻害剤が、次の式(III)または(IV):
nは、0〜2であり、
X6は、独立にNまたはCRCであり、
R1、R6、R7、およびRCは、水素であるか、または置換または非置換C1−C24アルキル、C2−C24アルケニル、C2−C24アルキニル、C3−C20アリール、ヘテロアリール、5〜6個の環原子(この内、1〜3個の前記環原子は、N、NH、N(C1−C6アルキル)、NC(O)(C1−C6アルキル)、O、およびSから独立に選択される)を含むヘテロシクロアルケニル、C6−C24アルカリル、C6−C24アラルキル、ハロ、−Si(C1−C3アルキル)3、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1−C24アルコキシ、C2−C24アルケニルオキシ、C2−C24アルキニルオキシ、C5−C20アリールオキシ、アシル(C2−C24アルキルカルボニル(−CO−アルキル)およびC6−C20アリールカルボニル(−CO−アリール)を含む)、アシルオキシ(−O−アシル)、C2−C24アルコキシカルボニル(−(CO)−O−アルキル)、C6−C20アリールオキシカルボニル(−(CO)−O−アリール)、C2−C24アルキルカルボナト(−O−(CO)−O−アルキル)、C6−C20アリールカルボナト(−O−(CO)−O−アリール)、カルボキシ(−COOH)、カルボキシラト(−COO−)、カルバモイル(−(CO)−NH2)、C1−C24アルキルカルバモイル(−(CO)−NH(C1−C24アルキル))、アリールカルバモイル(−(CO)−NH−アリール)、チオカルバモイル(−(CS)−NH2)、カルバミド(−NH−(CO)−NH2)、シアノ(−CN)、イソシアノ(−N+C−)、シアナト(−O−CN)、イソシアナト(−O−N+=C−)、イソチオシアナト(−S−CN)、アジド(−N=N+=N−)、ホルミル(−(CO)−H)、チオホルミル(−(CS)−H)、アミノ(−NH2)、C1−C24アルキルアミノ、C5−C20アリールアミノ、C2−C24アルキルアミド(−NH−(CO)−アルキル)、C6−C20アリールアミド(−NH−(CO)−アリール)、イミノ(−CR=NH:Rは水素、C1−C24アルキル、C5−C20アリール、C6−C24アルカリル、C6−C24アラルキルなど)、アルキルイミノ(−CR=N(アルキル):R=水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキルなど)、アリールイミノ(−CR=N(アリール):R=水素、アルキル、アリール、アルカリルなど)、ニトロ(−NO2)、ニトロソ(−NO)、スルフォ(−SO2−OH)、スルホナト(−SO2−O−)、C1−C24アルキルスルファニル(−S−アルキル;「アルキルチオ」とも呼ばれる)、アリールスルファニル(−S−アリール;「アリールチオ」とも呼ばれる)、C1−C24アルキルスルフィニル(−(SO)−アルキル)、C5−C20アリールスルフィニル(−(SO)−アリール)、C1−C24アルキルスルホニル(−SO2−アルキル)、C5−C20アリールスルホニル(−SO2−アリール)、スルホンアミド(−SO2−NH2、−SO2NY2(Yは独立にH、アリールまたはアルキルである)、ホスホノ(−P(O)(OH)2)、ホスホナト(−P(O)(O−)2)、ホスフィナト(−P(O)(O−))、ホスフォ(−PO2)、ホスフィノ(−PH2)、ポリアルキルエーテル、ホスフェート、ホスフェートエステル、生理的なpHで正電荷または負電荷を持つと予測されるアミノ酸またはその他の部分を組み込んだ基、およびこれらの組み合わせからなる群からそれぞれ独立に選択され、R6およびR7は、連結されて単環または多環を形成してよく、前記環は置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換ヘテロシクリルからなる群より選択され;
U1は、N、C−R2、またはC−NR3R4であり、R2は、H、低級アルキル基、O、(CH2)n1OR’(n1=1、2、または3)、CF3、CH2−CH2X、O−CH2−CH2X、CH2−CH2−CH2X、O−CH2−CH2X、X、(X=H、F、Cl、Br、またはI)、CN、(C=O)−R’、(C=O)N(R’)2、O(CO)R’、COOR’(R’は、Hまたは低級アルキル基である)からなる群から選択され、R1およびR2は、連結されて単環または多環を形成してよく、R3およびR4は、同じまたは異なり、それぞれH、低級アルキル基、O、(CH2)n1OR’(n1=1、2、または3)、CF3、CH2−CH2X、CH2−CH2−CH2X、(X=H、F、Cl、Br、またはI)、CN、(C=O)−R’、(C=O)N(R’)2、COOR’(R’は、Hまたは低級アルキル基である)からなる群より選択され、また、R3またはR4は存在しなくてもよく;
Z1は、O、S、CRaRbまたはNRaであり、RaおよびRbは独立に、HまたはC1−8アルキルであり、このアルキルは直鎖、分枝、または環式であり、これは非置換であるかまたは置換されている]または薬学的に許容可能なそれらの塩を含む、請求項1に記載の使用。 - 前記15−PGDH阻害剤が、次の式(V):
nは、0〜2であり、
X6は、独立にNまたはCRCであり、
R1、R6、R7、およびRCは、水素、置換または非置換C1−C24アルキル、C2−C24アルケニル、C2−C24アルキニル、C3−C20アリール、ヘテロアリール、5〜6個の環原子(この内、1〜3個の前記環原子は、N、NH、N(C1−C6アルキル)、NC(O)(C1−C6アルキル)、O、およびSから独立に選択される)を含むヘテロシクロアルケニル、C6−C24アルカリル、C6−C24アラルキル、ハロ、−Si(C1−C3アルキル)3、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1−C24アルコキシ、C2−C24アルケニルオキシ、C2−C24アルキニルオキシ、C5−C20アリールオキシ、アシル(C2−C24アルキルカルボニル(−CO−アルキル)およびC6−C20アリールカルボニル(−CO−アリール)を含む)、アシルオキシ(−O−アシル)、C2−C24アルコキシカルボニル(−(CO)−O−アルキル)、C6−C20アリールオキシカルボニル(−(CO)−O−アリール)、C2−C24アルキルカルボナト(−O−(CO)−O−アルキル)、C6−C20アリールカルボナト(−O−(CO)−O−アリール)、カルボキシ(−COOH)、カルボキシラト(−COO−)、カルバモイル(−(CO)−NH2)、C1−C24アルキルカルバモイル(−(CO)−NH(C1−C24アルキル))、アリールカルバモイル(−(CO)−NH−アリール)、チオカルバモイル(−(CS)−NH2)、カルバミド(−NH−(CO)−NH2)、シアノ(−CN)、イソシアノ(−N+C−)、シアナト(−O−CN)、イソシアナト(−O−N+=C−)、イソチオシアナト(−S−CN)、アジド(−N=N+=N−)、ホルミル(−(CO)−H)、チオホルミル(−(CS)−H)、アミノ(−NH2)、C1−C24アルキルアミノ、C5−C20アリールアミノ、C2−C24アルキルアミド(−NH−(CO)−アルキル)、C6−C20アリールアミド(−NH−(CO)−アリール)、イミノ(−CR=NH:Rは水素、C1−C24アルキル、C5−C20アリール、C6−C24アルカリル、C6−C24アラルキルなど)、アルキルイミノ(−CR=N(アルキル):R=水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキルなど)、アリールイミノ(−CR=N(アリール):R=水素、アルキル、アリール、アルカリルなど)、ニトロ(−NO2)、ニトロソ(−NO)、スルフォ(−SO2−OH)、スルホナト(−SO2−O−)、C1−C24アルキルスルファニル(−S−アルキル;「アルキルチオ」とも呼ばれる)、アリールスルファニル(−S−アリール;「アリールチオ」とも呼ばれる)、C1−C24アルキルスルフィニル(−(SO)−アルキル)、C5−C20アリールスルフィニル(−(SO)−アリール)、C1−C24アルキルスルホニル(−SO2−アルキル)、C5−C20アリールスルホニル(−SO2−アリール)、スルホンアミド(−SO2−NH2、−SO2NY2(Yは独立にH、アリールまたはアルキルである)、ホスホノ(−P(O)(OH)2)、ホスホナト(−P(O)(O−)2)、ホスフィナト(−P(O)(O−))、ホスフォ(−PO2)、ホスフィノ(−PH2)、ポリアルキルエーテル、ホスフェート、ホスフェートエステル、生理的なpHで正電荷または負電荷を持つと予測されるアミノ酸またはその他の部分を組み込んだ基、およびこれらの組み合わせからなる群からそれぞれ独立に選択され、R6およびR7は、連結されて単環または多環を形成してよく、前記環は置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換ヘテロシクリルであり;
U1は、N、C−R2、またはC−NR3R4であり、R2は、H、低級アルキル基、O、(CH2)n1OR’(n1=1、2、または3)、CF3、CH2−CH2X、O−CH2−CH2X、CH2−CH2−CH2X、O−CH2−CH2X、X、(X=H、F、Cl、Br、またはI)、CN、(C=O)−R’、(C=O)N(R’)2、O(CO)R’、COOR’(R’は、Hまたは低級アルキル基である)からなる群から選択され、R1およびR2は、連結されて単環または多環を形成してよく、R3およびR4は、同じまたは異なり、それぞれH、低級アルキル基、O、(CH2)n1OR’(n1=1、2、または3)、CF3、CH2−CH2X、CH2−CH2−CH2X、(X=H、F、Cl、Br、またはI)、CN、(C=O)−R’、(C=O)N(R’)2、COOR’(R’は、Hまたは低級アルキル基である)からなる群より選択され、また、R3またはR4は存在しなくてもよい]または薬学的に許容可能なそれらの塩を含む、請求項1に記載の使用。 - 前記15−PGDH阻害剤が、次の式(VI):
n=0〜2であり、
X6は、独立にNまたはCRCであり、
R1は、−(CH2)n1CH3(n1=0〜7)、
R5は、H、Cl、F、NH2、およびN(R76)2からなる群から選択され、
R6およびR7は、それぞれ独立に、下記:
- 対象における肺線維症の処置用または予防用医薬製造のための15−ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼ(15−PGDH)阻害剤の使用であって、
前記15−PGDH阻害剤が、次の式(VI):
n=0〜2であり、
X6は、独立にNまたはCRCであり、
R1は、−(CH2)n1CH3(n1=0〜7)、
R5は、H、Cl、F、NH2、およびN(R76)2からなる群から選択され、
R6およびR7は、それぞれ独立に、下記:
- 実質的に明細書本文に記載し図面に示した通りの方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2023080881A JP2023103379A (ja) | 2015-03-08 | 2023-05-16 | 線維症を処置するための短鎖デヒドロゲナーゼ活性阻害剤 |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562129885P | 2015-03-08 | 2015-03-08 | |
US62/129,885 | 2015-03-08 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017546676A Division JP2018511581A (ja) | 2015-03-08 | 2016-03-08 | 線維症を処置するための短鎖デヒドロゲナーゼ活性阻害剤 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023080881A Division JP2023103379A (ja) | 2015-03-08 | 2023-05-16 | 線維症を処置するための短鎖デヒドロゲナーゼ活性阻害剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021038247A true JP2021038247A (ja) | 2021-03-11 |
JP7282067B2 JP7282067B2 (ja) | 2023-05-26 |
Family
ID=56879350
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017546676A Pending JP2018511581A (ja) | 2015-03-08 | 2016-03-08 | 線維症を処置するための短鎖デヒドロゲナーゼ活性阻害剤 |
JP2020192961A Active JP7282067B2 (ja) | 2015-03-08 | 2020-11-20 | 線維症を処置するための短鎖デヒドロゲナーゼ活性阻害剤 |
JP2023080881A Pending JP2023103379A (ja) | 2015-03-08 | 2023-05-16 | 線維症を処置するための短鎖デヒドロゲナーゼ活性阻害剤 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017546676A Pending JP2018511581A (ja) | 2015-03-08 | 2016-03-08 | 線維症を処置するための短鎖デヒドロゲナーゼ活性阻害剤 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023080881A Pending JP2023103379A (ja) | 2015-03-08 | 2023-05-16 | 線維症を処置するための短鎖デヒドロゲナーゼ活性阻害剤 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10945998B2 (ja) |
EP (1) | EP3267995A4 (ja) |
JP (3) | JP2018511581A (ja) |
CN (2) | CN118059093A (ja) |
AU (3) | AU2016229918B2 (ja) |
CA (1) | CA2979203A1 (ja) |
HK (1) | HK1250636A1 (ja) |
WO (1) | WO2016144958A1 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11690847B2 (en) | 2016-11-30 | 2023-07-04 | Case Western Reserve University | Combinations of 15-PGDH inhibitors with corticosteroids and/or TNF inhibitors and uses thereof |
US11718589B2 (en) | 2017-02-06 | 2023-08-08 | Case Western Reserve University | Compositions and methods of modulating short-chain dehydrogenase |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9801863B2 (en) | 2012-04-16 | 2017-10-31 | Case Western Reserve University | Inhibitors of short-chain dehydrogenase activity for modulating hematopoietic stem cells and hematopoiesis |
PT2838533T (pt) | 2012-04-16 | 2017-11-22 | Univ Texas | Composições e métodos de modulação da atividade de 15-pgdh |
US9789116B2 (en) | 2013-10-15 | 2017-10-17 | Case Western Reserve University | Compositions and methods of modulating short-chain dehydrogenase activity |
CA2979203A1 (en) * | 2015-03-08 | 2016-09-15 | Case Western Reserve University | Inhibitors of short-chain dehydrogenase activity for treating fibrosis |
CN108012528A (zh) * | 2015-04-14 | 2018-05-08 | 卡斯西部储备大学 | 调控短链脱氢酶活性的组合物和方法 |
CN110891568A (zh) | 2017-04-07 | 2020-03-17 | 凯斯西储大学 | 用于治疗冠状动脉病症的短链脱氢酶活性的抑制剂 |
EP3630773A1 (en) * | 2017-05-26 | 2020-04-08 | Case Western Reserve University | Compositions and methods of modulating short-chain dehydrogenase activity |
WO2020106998A1 (en) * | 2018-11-21 | 2020-05-28 | Case Western Reserve University | Compositions and methods of modulating short-chain dehydrogenase activity |
CN115335043A (zh) | 2020-01-23 | 2022-11-11 | 迈欧伏特治疗公司 | Pgdh抑制剂以及制备和使用方法 |
AU2021224268A1 (en) * | 2020-02-21 | 2022-09-15 | Case Western Reserve University | Compositions and methods for treating renal injury |
JP2023527279A (ja) | 2020-05-20 | 2023-06-28 | ロデオ・セラピューティクス・コーポレイション | 短鎖デヒドロゲナーゼ活性を調節する組成物及び方法 |
WO2021252936A1 (en) * | 2020-06-11 | 2021-12-16 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Rejuvenation of aged tissues and organs by inhibition of the pge2 degrading enzyme, 15-pgdh |
CA3195859A1 (en) * | 2020-10-15 | 2022-04-21 | Epirium Bio Inc. | Inhaled formulations of pgdh inhibitors and methods of use thereof |
WO2023076986A1 (en) * | 2021-10-27 | 2023-05-04 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Regeneration or rejuvenation of tissues and organs |
CN114875003B (zh) * | 2022-04-06 | 2024-05-24 | 浙江大学 | 一种短链脱氢酶的突变体、编码基因及编码基因获得方法、突变体的应用 |
CN118027057A (zh) * | 2022-11-14 | 2024-05-14 | 武汉人福创新药物研发中心有限公司 | 抑制15-pgdh的化合物及其用途 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013158649A1 (en) * | 2012-04-16 | 2013-10-24 | Case Western Reserve University | Compositions and methods of modulating 15-pgdh activity |
WO2013180336A1 (ko) * | 2012-05-30 | 2013-12-05 | 조선대학교 산학협력단 | 15-히드록시프로타글란딘 디히드로게나제 및 pge2 활성을 조절하는 황칠나무 추출물의 용도 |
JP2018511581A (ja) * | 2015-03-08 | 2018-04-26 | ケース ウエスタン リザーブ ユニバーシティ | 線維症を処置するための短鎖デヒドロゲナーゼ活性阻害剤 |
JP6517197B2 (ja) * | 2013-10-15 | 2019-05-22 | ケース ウエスタン リザーブ ユニバーシティ | 短鎖デヒドロゲナーゼ活性を調節する組成物および方法 |
Family Cites Families (45)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE8405924L (sv) | 1984-11-23 | 1986-05-24 | Pharmacia Ab | Nya azoforeningar |
GB8709248D0 (en) | 1987-04-16 | 1987-05-20 | Wyeth John & Brother Ltd | Azo compounds |
US5445164A (en) | 1993-05-11 | 1995-08-29 | Gynetech, Inc. | Cervical tissue sampling device |
SE9303444D0 (sv) | 1993-10-20 | 1993-10-20 | Kabi Pharmacia Ab | New use of prostaglandins |
US6080772A (en) * | 1995-06-07 | 2000-06-27 | Sugen, Inc. | Thiazole compounds and methods of modulating signal transduction |
US6281227B1 (en) | 1996-12-13 | 2001-08-28 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Sulfonic acid sulfonylamino n-(heteroaralkyl)-azaheterocyclylamide compounds |
CA2279967C (en) | 1997-02-04 | 2006-08-22 | Murray A. Johnstone | Method of enhancing hair growth |
US6214533B1 (en) | 1998-04-10 | 2001-04-10 | Konica Corporation | Thermally developable photosensitive material |
US8068897B1 (en) | 1999-03-01 | 2011-11-29 | Gazdzinski Robert F | Endoscopic smart probe and method |
CA2332427A1 (en) * | 1999-03-16 | 2000-09-21 | Toray Industries, Inc. | Prostaglandin ep4 receptor agonist and treatment method |
EP1214039A2 (en) * | 1999-09-09 | 2002-06-19 | Androsolutions, Inc. | Methods and compositions for preventing and treating urinary tract disorders |
US7004913B1 (en) | 2001-05-04 | 2006-02-28 | Cdx Laboratories, Inc. | Retractable brush for use with endoscope for brush biopsy |
FR2825261B1 (fr) | 2001-06-01 | 2003-09-12 | Maco Pharma Sa | Ligne de prelevement du sang placentaire comprenant une poche de rincage |
ATE375349T1 (de) | 2002-08-02 | 2007-10-15 | Merck & Co Inc | Substituierte furo(2,3-b)pyridin derivate |
FR2845000B1 (fr) | 2002-09-27 | 2005-05-27 | Oreal | Utilisation d'un compose heterocyclique ou de l'un de ses sels pour stimuler ou induire la pousse des cheveux et/ou freiner leur chute |
EP1594438B1 (fr) | 2003-02-12 | 2013-07-17 | L'Oréal | Utilisation d'un inhibiteur de 15-hydroxy prostaglandine déshydrogénase pour favoriser la pigmentation de la peau ou des phanères |
EP1675861B1 (en) * | 2003-08-29 | 2015-12-23 | Vernalis (R&D) Ltd. | Pyrimidothiophene compounds |
JP2005325099A (ja) | 2004-04-12 | 2005-11-24 | Sankyo Co Ltd | チエノピリジン誘導体 |
EP1781289A1 (en) * | 2004-07-22 | 2007-05-09 | PTC Therapeutics, Inc. | Thienopyridines for treating hepatitis c |
US7147626B2 (en) | 2004-09-23 | 2006-12-12 | Celgene Corporation | Cord blood and placenta collection kit |
US20090118337A1 (en) * | 2005-06-03 | 2009-05-07 | Davis Pamela B | Methods and compositions for treating inflammation |
US20070071699A1 (en) | 2005-06-28 | 2007-03-29 | L'oreal | Benzylidene-1,3-thiazolidine-2,4-dione compounds for promoting and/or inducing and/or stimulating the pigmentation of keratin materials and/or for limiting their depigmentation and/or whitening |
US20070078175A1 (en) | 2005-10-05 | 2007-04-05 | L'oreal | Administration of novel phenylfurylmethylthiazolidine-2,4-dione and phenylthienylmethylthiazolidine-2,4-dione compounds for stimulating or inducing the growth of keratinous fibers and/or slowing loss thereof |
ATE479690T1 (de) | 2005-12-20 | 2010-09-15 | Richter Gedeon Nyrt | Thienoä2,3-büpyridin derivate |
WO2007127183A1 (en) | 2006-04-26 | 2007-11-08 | Genentech, Inc. | Phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and pharmaceutical compositions containing them |
AU2008293487A1 (en) | 2007-08-27 | 2009-03-05 | Novelmed Therapeutics, Inc. | Method of inhibiting complement activation with factor Bb specific antibodies |
DE102007049451A1 (de) | 2007-10-16 | 2009-04-23 | Merck Patent Gmbh | 5-Cyano-thienopyridine |
WO2009101263A2 (en) * | 2008-02-15 | 2009-08-20 | Novobion Oy | Soluble complexes of curcumin |
US7629112B1 (en) * | 2008-05-30 | 2009-12-08 | Eastman Kodak Company | Color photographic materials with yellow minimum density colorants |
US20100093764A1 (en) | 2008-10-13 | 2010-04-15 | Devraj Chakravarty | AMINES AND SULFOXIDES OF THIENO[2,3-d]PYRIMIDINE AND THEIR USE AS ADENOSINE A2a RECEPTOR ANTAGONISTS |
EP2383263B1 (en) | 2008-12-30 | 2014-04-16 | Industry-academic Cooperation Foundation, Chosun University | Novel thiazolidinedione derivative and use thereof |
EP2308883A1 (en) | 2009-10-05 | 2011-04-13 | Centre National De La Recherche Scientifique | New derivatives of thieno[2,3-b]pyridine and 5,6,7,8 tetrahydrothieno[2,3 b]quinoline in particular useful in the treatment of malaria |
CA2857640C (en) | 2011-12-02 | 2021-11-16 | Fate Therapeutics, Inc. | Enhanced stem cell composition |
WO2013112699A2 (en) * | 2012-01-25 | 2013-08-01 | Proteostasis Therapeutics, Inc. | Proteasome activity enhancing compounds |
US9801863B2 (en) | 2012-04-16 | 2017-10-31 | Case Western Reserve University | Inhibitors of short-chain dehydrogenase activity for modulating hematopoietic stem cells and hematopoiesis |
WO2014160947A1 (en) * | 2013-03-29 | 2014-10-02 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Dimethylarginine dimethylaminohydrolase inhibitors and methods of use thereof |
JP6424218B2 (ja) | 2013-07-10 | 2018-11-14 | リバイブ エレクトロニクス, エルエルシーRevive Electronics, Llc | 電子機器への電力を制御するための装置及び方法 |
GB201502020D0 (en) * | 2015-02-06 | 2015-03-25 | Cancer Rec Tech Ltd | Autotaxin inhibitory compounds |
CN108012528A (zh) | 2015-04-14 | 2018-05-08 | 卡斯西部储备大学 | 调控短链脱氢酶活性的组合物和方法 |
JP7139308B2 (ja) | 2016-07-18 | 2022-09-20 | ケース ウエスタン リザーブ ユニバーシティ | 神経新生の促進及びニュ-ロン細胞死の阻害のための短鎖脱水素酵素活性の阻害剤 |
US11690847B2 (en) | 2016-11-30 | 2023-07-04 | Case Western Reserve University | Combinations of 15-PGDH inhibitors with corticosteroids and/or TNF inhibitors and uses thereof |
US11718589B2 (en) | 2017-02-06 | 2023-08-08 | Case Western Reserve University | Compositions and methods of modulating short-chain dehydrogenase |
CN110891568A (zh) | 2017-04-07 | 2020-03-17 | 凯斯西储大学 | 用于治疗冠状动脉病症的短链脱氢酶活性的抑制剂 |
JP2021134242A (ja) | 2020-02-25 | 2021-09-13 | 株式会社アイティー技研 | 鉱物油精製方法及び装置 |
JP2022100091A (ja) | 2020-12-23 | 2022-07-05 | 株式会社リコー | 画像処理装置、画像処理システム、方法およびプログラム |
-
2016
- 2016-03-08 CA CA2979203A patent/CA2979203A1/en active Pending
- 2016-03-08 JP JP2017546676A patent/JP2018511581A/ja active Pending
- 2016-03-08 CN CN202311729746.1A patent/CN118059093A/zh active Pending
- 2016-03-08 AU AU2016229918A patent/AU2016229918B2/en active Active
- 2016-03-08 CN CN201680026631.8A patent/CN107921025A/zh active Pending
- 2016-03-08 US US15/556,972 patent/US10945998B2/en active Active
- 2016-03-08 WO PCT/US2016/021374 patent/WO2016144958A1/en active Application Filing
- 2016-03-08 EP EP16762344.6A patent/EP3267995A4/en active Pending
-
2018
- 2018-08-05 HK HK18110045.4A patent/HK1250636A1/zh unknown
-
2020
- 2020-11-20 JP JP2020192961A patent/JP7282067B2/ja active Active
- 2020-12-23 US US17/131,911 patent/US20210283113A1/en active Pending
-
2021
- 2021-01-29 AU AU2021200610A patent/AU2021200610B2/en active Active
-
2022
- 2022-12-15 AU AU2022287625A patent/AU2022287625A1/en active Pending
-
2023
- 2023-05-16 JP JP2023080881A patent/JP2023103379A/ja active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013158649A1 (en) * | 2012-04-16 | 2013-10-24 | Case Western Reserve University | Compositions and methods of modulating 15-pgdh activity |
WO2013180336A1 (ko) * | 2012-05-30 | 2013-12-05 | 조선대학교 산학협력단 | 15-히드록시프로타글란딘 디히드로게나제 및 pge2 활성을 조절하는 황칠나무 추출물의 용도 |
JP6517197B2 (ja) * | 2013-10-15 | 2019-05-22 | ケース ウエスタン リザーブ ユニバーシティ | 短鎖デヒドロゲナーゼ活性を調節する組成物および方法 |
JP2018511581A (ja) * | 2015-03-08 | 2018-04-26 | ケース ウエスタン リザーブ ユニバーシティ | 線維症を処置するための短鎖デヒドロゲナーゼ活性阻害剤 |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11690847B2 (en) | 2016-11-30 | 2023-07-04 | Case Western Reserve University | Combinations of 15-PGDH inhibitors with corticosteroids and/or TNF inhibitors and uses thereof |
US11718589B2 (en) | 2017-02-06 | 2023-08-08 | Case Western Reserve University | Compositions and methods of modulating short-chain dehydrogenase |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2021200610B2 (en) | 2022-09-15 |
US20210283113A1 (en) | 2021-09-16 |
US10945998B2 (en) | 2021-03-16 |
US20180064694A1 (en) | 2018-03-08 |
JP2023103379A (ja) | 2023-07-26 |
JP7282067B2 (ja) | 2023-05-26 |
CA2979203A1 (en) | 2016-09-15 |
AU2016229918A1 (en) | 2017-09-28 |
EP3267995A1 (en) | 2018-01-17 |
AU2016229918B2 (en) | 2020-10-29 |
WO2016144958A1 (en) | 2016-09-15 |
CN107921025A (zh) | 2018-04-17 |
CN118059093A (zh) | 2024-05-24 |
AU2022287625A1 (en) | 2023-02-02 |
AU2021200610A1 (en) | 2021-03-04 |
JP2018511581A (ja) | 2018-04-26 |
HK1250636A1 (zh) | 2019-01-11 |
EP3267995A4 (en) | 2019-02-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7282067B2 (ja) | 線維症を処置するための短鎖デヒドロゲナーゼ活性阻害剤 | |
JP2018511581A5 (ja) | ||
JP6789542B2 (ja) | 短鎖デヒドロゲナーゼ活性を調節する組成物および方法 | |
JP7139308B2 (ja) | 神経新生の促進及びニュ-ロン細胞死の阻害のための短鎖脱水素酵素活性の阻害剤 | |
JP6203820B2 (ja) | 15−pgdh活性を調節する組成物および方法 | |
CA2982784A1 (en) | Compositions and methods of modulating short-chain dehydrogenase activity |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20201221 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20201221 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20211130 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20220222 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20220425 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220530 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220823 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20221118 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230120 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230418 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230516 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7282067 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |