CN110582277B - 用于促进神经发生并抑制神经细胞死亡的短链脱氢酶活性的抑制剂 - Google Patents

用于促进神经发生并抑制神经细胞死亡的短链脱氢酶活性的抑制剂 Download PDF

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Abstract

本发明提供了促进受试对象的神经保护而免于损伤后轴索变性、神经元细胞死亡和/或胶质细胞损伤；增强学习和记忆的潜在的神经元信号传递；刺激损伤后神经元再生；和/或治疗有需要的受试对象的疾病、紊乱和/或状况的方法，其包括向所述的受试对象给予治疗有效量的15‑PGDH抑制剂。

Description

用于促进神经发生并抑制神经细胞死亡的短链脱氢酶活性的 抑制剂
相关申请
本申请要求2016年7月18日提交的美国临时申请No.62/363,441和2016年8月8日提交的美国临时申请No.62/372,203的优先权，该申请的主题以引用方式全部并入本文。
政府资助
本发明是在National Institutes of Health授予的Grant No.P50CA150964下，在政府支持下完成的。美国政府在本发明中具有某些权利。
背景技术
前列腺素通过它们的特异性G蛋白偶联受体，在中枢神经系统中具有多种生理学功能。主要的前列腺素，前列腺素E2(PGE2)能够激活受体类型EP1,2,3和4。EP2和EP4受体的激活能够调节腺苷酸环化酶，和3,5′-环状腺苷酸(cAMP)的生成，而EP1和EP3受体的激活能够调节Ca2+信号传递。EP1和EP2受体在培养的神经元和小神经胶质细胞中，以及在大脑皮层、纹状体和海马体的神经元中表达。此外，PGE2对EP2受体的激活涉及长时程突触可塑性和认知功能，这是因为EP2-/-小鼠显示受损的海马突触发生(Chemtob et al.SeminPerinatol.1994 Feb；18(1):23-9；Yang et al.,J Neurochem.2009 Jan；108(1):295-304)。在激活后，不同的PGE2受体能够贡献或保护抵抗N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)的神经毒性和缺血性发作。例如在局部脑缺血的小鼠模型中，使用EP2受体选择性激动剂的预处理能够显著地降低神经缺陷并消除EP2受体恶化的缺血性脑损伤(Ahmad et al.,Exp TranslStroke Med.2010 Jul 8；2(1):12)。布他前列素对EP2受体的激活在体外保护神经元免于淀粉样β-肽神经毒性(Echeverria et al.,Eur J Neurosci.2005 Nov；22(9):2199-206)。
多项研究表明PGE2提供神经保护的机制是通过EP2或EP4受体进行的，因为这二者增加cAMP，随后增强蛋白质激酶A(PKA)-依赖性的途径(Echeverria et al.Eur JNeurosci.2005 Nov；22(9):2199-206；McCullough et al.,J Neurosci.2004 Jan 7；24(1):257-68)。给予PGE2并未显示抵抗EP2受体的治疗用途，这是因为PGE2在静脉内注射后的半衰期小于1min，而在循环系统中为大约30秒(Fitzpatrick et al.,Prostaglandins.1980 Jun；19(6):917-31；Kimball et al.Prostaglandins.1980 Sep；20(3):559-69)。
发明概述
本发明所述的实施方案总体上涉及促进神经元在哺乳动物脑中产生或存活的组合物和方法，以及治疗神经系统的疾病、紊乱和/或状况的组合物和方法。如下文实施例中所述，发现抑制、降低和/或拮抗短链脱氢酶活性的化合物(例如15-PGDH抑制剂)能够用于增加哺乳动物神经系统(例如脑)中的PGE2水平。PGE2通过与EP2和EP4受体结合而升高环状AMP，其中所述的受体在大脑皮层、海马体和纹状体中是高表达的。通过给予抑制、降低和/或拮抗15-PGDH活性的化合物(例如本发明所述的15-PGDH抑制剂)刺激具有PGE2的这些受体能够促进受试对象的神经保护，免于损伤后的轴索变性、神经元细胞死亡和/或胶质细胞损伤；增强学习和记忆潜在的神经信号传递；刺激损伤后的神经元再生；和/或治疗神经系统的疾病、紊乱和/或状况。
在一些实施方案中，能够使用15-PGDH抑制剂治疗的神经系统的疾病、紊乱和/或状况能够包括神经紊乱、神经精神紊乱、神经损伤、神经毒性紊乱、神经性疼痛或神经退行性紊乱的至少一种。
例如神经紊乱能够包括外周神经或脑神经、脊髓或脑的创伤或毒性损伤的至少一种，例如创伤性脑损伤、中风、脑动脉瘤和脊髓损伤。神经紊乱还能够包括阿尔茨海默病,与阿尔茨海默病有关的痴呆,帕金森病,弥散性路易体病,老年性痴呆,亨廷顿病,Gilles deIa Tourette综合征,多发性硬化,侧索硬化,遗传性运动与感觉神经病,糖尿病神经病变,进行性核上麻痹,癫痫或Jakob-Creutzfieldt病的至少一种。
在一些实施方案中，神经损伤能够由癫痫,脑血管疾病,自身免疫病,睡眠障碍,自律失调,膀胱疾病,异常代谢状态,肌肉系统紊乱,传染病和寄生虫病,赘生物,内分泌病,营养和代谢疾病,免疫疾病,血液和造血器官疾病,精神障碍,神经系统疾病,感觉器官疾病,循环系统疾病,呼吸系统疾病,消化系统疾病,生殖泌尿系统疾病,皮肤和皮下组织疾病,肌肉骨骼系统和结缔组织疾病,先天异常或者起源于围产期的状况的至少一种引起或相关。
在某些实施方案中，能够将15-PGDH抑制剂给予受试对象或受试对象的神经元，从而促进神经元的存活、生长、发育和/或功能，特别是中枢神经系统(CNS)、脑、大脑和海马神经元。在某些实施方案中，15-PGDH抑制剂能够用于刺激海马神经发生，从而用于神经精神和神经退行性疾病的治疗，包括(但不限于)精神分裂症,重性抑郁,双相型障碍,正常衰老,癫痫,创伤性脑损伤,创伤后的精神失调,帕金森病,阿尔茨海默病,唐氏综合征,脊髓小脑性共济失调,侧索硬化,亨廷顿病,中风,放射疗法,慢性应激,和神经活性药物的滥用，例如酒精,鸦片制剂,甲基苯丙胺,苯环己哌啶和古柯碱。
在一些实施方案中，能够以有效增加神经系统(例如脑)中的前列腺素水平的量将15-PGDH抑制剂给予受试对象。15-PGDH抑制剂能够包括具有式(I)的化合物及其药物可接受的盐：
其中n为0-2；
Y1,Y2和R1是相同的或不同的，并且均选自氢,取代的或未取代的C1-C24烷基,C2-C24烯基,C2-C24炔基,C3-C20芳基,杂芳基,包含5-6个环原子的杂环烯基(其中1-3个环原子独立地选自N,NH,N(C1-C6烷基),NC(O)(C1-C6烷基),O和S),C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基,卤素,-Si(C1-C3烷基)3,羟基,硫氢基,C1-C24烷氧基,C2-C24烯氧基,C2-C24炔氧基,C5-C20芳氧基,酰基(包括C2-C24烷基羰基(--CO-烷基)和C6-C20芳基羰基(-CO-芳基)),酰氧基(-O-酰基),C2-C24烷氧基羰基(-(CO)-O-烷基),C6-C20芳氧基羰基(-(CO)-O-芳基),C2-C24烷基碳酸(-O-(CO)-O-烷基),C6-C20芳基碳酸(-O-(CO)-O-芳基),羧基(-COOH),羧酸(-COO-),氨基甲酰(-(CO)-NH2),C1-C24烷基-氨基甲酰(-(CO)-NH(C1-C24烷基)),芳基氨基甲酰(-(CO)-NH-芳基),硫代氨甲酰(-(CS)-NH2),脲基(-NH-(CO)-NH2),氰基(-CN),异氰基(-N+C-),氰酰(-O-CN),异氰酰(-O-N+＝C-),硫代异氰酰(-S-CN),叠氮(-N＝N+＝N-),甲酸基(--(CO)--H),硫代甲酸基(--(CS)--H),氨基(--NH2),C1-C24烷基氨基,C5-C20芳基氨基,C2-C24烷基酰胺(-NH-(CO)-烷基),C6-C20芳基酰胺(-NH-(CO)-芳基),亚氨基(-CR＝NH，其中R为氢,C1-C24烷基,C5-C20芳基,C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基等),烷基亚氨基(-CR＝N(烷基),其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基,芳烷基等),芳基亚氨基(-CR＝N(芳基),其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基等),硝基(-NO2),亚硝基(-NO),磺基(-SO2-OH),磺酸(-SO2-O-),C1-C24烷基硫烷基(-S-烷基；还称为"烷基硫代"),芳基硫烷基(-S-芳基；还称为"芳基硫代"),C1-C24烷基亚硫酰基(-(SO)-烷基),C5-C20芳基亚硫酰基(-(SO)-芳基),C1-C24烷基磺酰基(-SO2-烷基),C5-C20芳基磺酰基(-SO2-芳基),磺胺(-SO2-NH2,-SO2NY2(其中Y独立地为H,芳基或烷基),膦酰基(-P(O)(OH)2),膦酸(-P(O)(O-)2),次膦酸(-P(O)(O-)),磷酸(-PO2),膦基(--PH2),多烷基醚,磷酸,磷酸酯,引入氨基酸或其他部分(预计在生理学pH下携带正电荷或负电荷)的基团和它们的组合,并且其中Y1和Y2能够连接从而形成环状或多环,其中所述的环为取代的或未取代的芳基,取代的或未取代的杂芳基,取代的或未取代的环烷基和取代的或未取代的杂环基；
U1为N,C-R2或C-NR3R4，其中R2选自H,低级烷基基团,O,(CH2)n1OR’(其中n1＝1,2或3),CF3,CH2-CH2X,O-CH2-CH2X,CH2-CH2-CH2X,O-CH2-CH2X,X,(其中X＝H,F,Cl,Br或I),CN,(C＝O)-R’,(C＝O)N(R’)2,O(CO)R’,COOR’(其中R’为H或低级烷基基团),并且其中R1和R2能够连接从而形成环状或多环，其中R3和R4是相同的或不同的，并且均选自H,低级烷基基团,O,(CH2)n1OR’(其中n1＝1,2或3),CF3,CH2-CH2X,CH2-CH2-CH2X,(其中X＝H,F,Cl,Br或I),CN,(C＝O)-R’,(C＝O)N(R’)2,COOR’(其中R’为H或低级烷基基团),并且R3或R4能够是缺省的；
X1和X2独立地为N或C，并且其中当X1和/或X2为N时，Y1和/或Y2分别是缺省的；
Z1为O,S,CRaRb或NRa，其中Ra和Rb独立地为H或C1-8烷基，其为线性的、支化的或环状的，并且其是非取代的或取代的。
在其他的实施方案中，15-PGDH抑制剂能够包括具有下式(V)的化合物及其药物可接受的盐：
其中n为0-2；
X6独立地为N或CRc；
R1,R6,R7和Rc均独立地选自氢,取代的或未取代的C1-C24烷基,C2-C24烯基,C2-C24炔基,C3-C20芳基,杂芳基,包含5-6个环原子的杂环烯基(其中1-3个环原子独立地选自N,NH,N(C1-C6烷基),NC(O)(C1-C6烷基),O和S),C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基,卤素,-Si(C1-C3烷基)3,羟基,硫氢基,C1-C24烷氧基,C2-C24烯氧基,C2-C24炔氧基,C5-C20芳氧基,酰基(包括C2-C24烷基羰基(--CO-烷基)和C6-C20芳基羰基(-CO-芳基)),酰氧基(-O-酰基),C2-C24烷氧基羰基(-(CO)-O-烷基),C6-C20芳氧基羰基(-(CO)-O-芳基),C2-C24烷基碳酸(-O-(CO)-O-烷基),C6-C20芳基碳酸(-O-(CO)-O-芳基),羧基(-COOH),羧酸(-COO-),氨基甲酰(-(CO)-NH2),C1-C24烷基-氨基甲酰(-(CO)-NH(C1-C24烷基)),芳基氨基甲酰(-(CO)-NH-芳基),硫代氨甲酰(-(CS)-NH2),脲基(-NH-(CO)-NH2),氰基(-CN),异氰基(-N+C-),氰酰(-O-CN),异氰酰(-O-N+＝C-),硫代异氰酰(-S-CN),叠氮(-N＝N+＝N-),甲酸基(--(CO)--H),硫代甲酸基(--(CS)--H),氨基(--NH2),C1-C24烷基氨基,C5-C20芳基氨基,C2-C24烷基酰胺(-NH-(CO)-烷基),C6-C20芳基酰胺(-NH-(CO)-芳基),亚氨基(-CR＝NH，其中R为氢,C1-C24烷基,C5-C20芳基,C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基等),烷基亚氨基(-CR＝N(烷基),其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基,芳烷基等),芳基亚氨基(-CR＝N(芳基),其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基等),硝基(-NO2),亚硝基(-NO),磺基(-SO2-OH),磺酸(-SO2-O-),C1-C24烷基硫烷基(-S-烷基；还称为"烷基硫代"),芳基硫烷基(-S-芳基；还称为"芳基硫代"),C1-C24烷基亚硫酰基(-(SO)-烷基),C5-C20芳基亚硫酰基(-(SO)-芳基),C1-C24烷基磺酰基(-SO2-烷基),C5-C20芳基磺酰基(-SO2-芳基),磺胺(-SO2-NH2,-SO2NY2(其中Y独立地为H,芳基或烷基),膦酰基(-P(O)(OH)2),膦酸(-P(O)(O-)2),次膦酸(-P(O)(O-)),磷酸(-PO2),膦基(--PH2),多烷基醚,磷酸,磷酸酯,引入氨基酸或其他部分(预计在生理学pH下携带正电荷或负电荷)的基团和它们的组合,并且其中R6和R7能够连接从而形成环状或多环,其中所述的环为取代的或未取代的芳基,取代的或未取代的杂芳基,取代的或未取代的环烷基和取代的或未取代的杂环基；
U1为N,C-R2或C-NR3R4，其中R2选自H,低级烷基基团,O,(CH2)n1OR’(其中n1＝1,2或3),CF3,CH2-CH2X,O-CH2-CH2X,CH2-CH2-CH2X,O-CH2-CH2X,X,(其中X＝H,F,Cl,Br或I),CN,(C＝O)-R’,(C＝O)N(R’)2,O(CO)R’,COOR’(其中R’为H或低级烷基基团),并且其中R1和R2能够连接从而形成环状或多环，其中R3和R4是相同的或不同的，并且均选自H,低级烷基基团,O,(CH2)n1OR’(其中n1＝1,2或3),CF3,CH2-CH2X,CH2-CH2-CH2X,(其中X＝H,F,Cl,Br或I),CN,(C＝O)-R’,(C＝O)N(R’)2,COOR’(其中R’为H或低级烷基基团),并且R3或R4能够是缺省的。
在一些实施方案中，R1选自支化的或线性的烷基，包括–(CH2)n1CH3(n1＝0-7),其中n2＝0-6并且X为以下的任意一种：CFyHz(y+z＝3),CClyHz(y+z＝3),OH,OAc,OMe,R71,OR72,CN,N(R73)2,/>(n3＝0-5,m＝1-5),和/>(n4＝0-5)。
在其他的实施方案中，R6和R7均能够独立地为以下的一种及其药物可接受的盐：
R8,R9,R10,R11,R12,R13,R14,R15,R16,R17,R18,R19,R20,R21,R22,R23,R24,R25,R26,R27,R28,R29,R30,R31,R32,R33,R34,R35,R36,R37,R38,R39,R40,R41,R42,R43,R44,R45,R46,R47,R48,R49,R50,R51,R52,R53,R54,R55,R56,R57,R58,R59,R60,R61,R62,R63,R64,R65,R66,R67,R68,R69,R70,R71,R72,R73和R74均是相同的或不同的，并且独立地选自氢,取代的或未取代的C1-C24烷基,C2-C24烯基,C2-C24炔基,C3-C20芳基,包含5-6个环原子的杂环烯基(其中1-3个环原子独立地选自N,NH,N(C1-C6烷基),NC(O)(C1-C6烷基),O和S),杂芳基或者包含5-14个环原子的杂环基(其中1-6个环原子独立地选自N,NH,N(C1-C3烷基),O和S),C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基,卤素,甲硅烷基,羟基,硫氢基,C1-C24烷氧基,C2-C24烯氧基,C2-C24炔氧基,C5-C20芳氧基,酰基(包括C2-C24烷基羰基(--CO-烷基)和C6-C20芳基羰基(-CO-芳基)),酰氧基(-O-酰基),C2-C24烷氧基羰基(-(CO)-O-烷基),C6-C20芳氧基羰基(-(CO)-O-芳基),C2-C24烷基碳酸(-O-(CO)-O-烷基),C6-C20芳基碳酸(-O-(CO)-O-芳基),羧基(-COOH),羧酸(-COO-),氨基甲酰(-(CO)--NH2),C1-C24烷基-氨基甲酰(-(CO)-NH(C1-C24烷基)),芳基氨基甲酰(-(CO)-NH-芳基),硫代氨甲酰(-(CS)-NH2),脲基(-NH-(CO)-NH2),氰基(-CN),异氰基(-N+C-),氰酰(-O-CN),异氰酰(-O-N+＝C-),硫代异氰酰(-S-CN),叠氮(-N＝N+＝N-),甲酸基(--(CO)--H),硫代甲酸基(--(CS)--H),氨基(--NH2),C1-C24烷基氨基,C5-C20芳基氨基,C2-C24烷基酰胺(-NH-(CO)-烷基),C6-C20芳基酰胺(-NH-(CO)-芳基),磺酰胺(-SO2N(R)2，其中R独立地为H,烷基,芳基或杂芳基),亚氨基(-CR＝NH，其中R为氢,C1-C24烷基,C5-C20芳基,C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基等),烷基亚氨基(-CR＝N(烷基)，其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基,芳烷基等),芳基亚氨基(-CR＝N(芳基)，其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基等),硝基(-NO2),亚硝基(-NO),磺基(-SO2-OH),磺酸(-SO2-O-),C1-C24烷基硫烷基(-S-烷基；还称为"烷基硫代"),芳基硫烷基(-S-芳基；还称为"芳基硫代"),C1-C24烷基亚硫酰基(-(SO)-烷基),C5-C20芳基亚硫酰基(-(SO)-芳基),C1-C24烷基磺酰基(-SO2-烷基),C5-C20芳基磺酰基(-SO2-芳基),磺胺(-SO2-NH2,-SO2NY2(其中Y独立地为H,芳基或烷基),膦酰基(-P(O)(OH)2),膦酸(-P(O)(O-)2),次膦酸(-P(O)(O-)),磷酸(-PO2),膦基(--PH2),多烷基醚(-[(CH2)nO]m),磷酸,磷酸酯[-OP(O)(OR)2，其中R＝H,甲基或其他烷基],引入氨基酸或其他部分(预计在生理学pH下携带正电荷或负电荷)的基团和它们的组合。
在一些实施方案中，15-PGDH抑制剂在重组15-PGDH浓度为大约5nM至大约10nM下能够以IC50低于1μM,或者优选地IC50低于250nM,或者更优选地以IC50低于50nM,或者更优选地以IC50低于10nM,或者更优选地以IC50低于5nM下抑制重组15-PGDH的酶活性。
附图简述
图1为示出通过以10mg/kg腹膜内注射至雌性CD-1小鼠而给予15-PGDH抑制剂(+)SW033291，然后在测量(在血浆中以mg/ml计，或者在脑中以mg/gm湿组织重量计)时，15-PGDH抑制剂(+)SW033291的药代动力学的图。
图2为示出在脑的3个区域中，前列腺素E2(PGE2)的浓度的示意图和图表，其是在使用媒介物(VE)或者(+)SW033291(2.5mg/kg)在腹膜内注射后3个小时，由3只小鼠的样品平均得到的。
图3(A-B)为示出在创伤性脑损伤后，在学习和记忆时，给予(+)SW033291对小鼠性能的影响的图和图表。
图4为示出在小鼠的海马体的神经元中检测15-PGDH mRNA表达的图像。
图5(A-B)为示出通过以2.5和25mg/kg腹膜内注射至雌性C57BL/7小鼠而给予15-PGDH抑制剂(+)SW0209415，然后在测量(在血浆中以mg/ml计，或者在脑中以mg/gm湿组织重量计)时，15-PGDH抑制剂(+)SW0209415的药代动力学的图。
图6(A-C)为示出在IP注射15-PGDH抑制剂(+)SW033291(2.5mpk)后在小鼠脑的皮质(A)、小脑(B)以及脑桥和延髓(C)中15-PGDH活性的图。
图7为示出在IP注射(+)SW033291(2.5,5.0和10.0mg/kg)后在大鼠脑皮层中PGE2水平的图。
图8(A-B)为示出阿尔茨海默病的受试对象的脑组织中，相对于未患有阿尔茨海默病的年龄匹配的对照受试对象而言，15-PGDH水平的Western印迹和图表。
发明详述
为了方便起见，将在说明书、实施例和所附的权利要求书中使用的某些术语收集于此。除非另外定义，否则本发明使用的所有技术和科学术语均具有本申请所属技术领域的任一普通技术人员通常理解的相同的含义。
冠词“a”和“an”如本文所用，是指一个或多于一个(即，至少一个)的冠词的语法对象。例如“元素”是指一种元素或多于一种元素。
术语动词性的“包括”、分词性的“包括”、动词性的“包含”、分词性的“包含”、动词性的“具有”和分词性的“具有”以包容性的开放性的含义使用，是指其他的元素能够被包含在内。如本文所用的术语“例如”、“比如”是非限定性的，并且仅是为了说明的目的。“包含”和“包含但不限于”可交换使用。
如本文所用的术语“或”应该理解为是指“和/或”，除非内容中另外明确地指出。
如本文所用，术语“大约”或“大致”是指相对于参照定量、水平、值、数量、频率、百分率、维度、尺寸、量、重量或长度变化达到15％,10％,9％,8％,7％,6％,5％,4％,3％,2％或1％的定量、水平、值、数量、频率、百分率、维度、尺寸、量、重量或长度。在一个实施方案中，术语“大约”或“大致”是指关于参照定量、水平、值、数量、频率、百分率、维度、尺寸、量、重量或长度，定量、水平、值、数量、频率、百分率、维度、尺寸、量、重量或长度±15％,±10％,±9％,±8％,±7％,±6％,±5％,±4％,±3％,±2％或±1％的范围。
应该注意的是，本申请的一些化合物的结构包括不对称的(手性的)碳或硫原子。因此，应该理解的是由这种不对称形成的异构体包含在本发明的范围内，除非另外说明。这种异构体通过传统的分离技术并且通过立体化学控制的合成以基本纯的形式获得。本申请的化合物能够以立体异构的形式存在，因此能够作为单一立体异构体或者作为混合物生产。
术语“异构现象”是指具有相同的分子式、但是它们的原子的键合本性或顺序方面或者是它们的原子在空间中的排布方面不同的化合物。它们的原子在空间中排布不同的异构体称为“立体异构体”。彼此并非镜像的立体异构体称为“非对映异构体”，并且为非不重叠镜像的立体异构体称为“对映异构体”，或者通常称为光学异构体。与四个不相同的取代基键合的碳称为“手性中心”，而与三个或四个不同的取代基键合的硫(例如亚砜或sulfinimide)同样称为“手性中心”。
术语“手性异构体”是指具有至少一个手性中心的化合物。其具有两种相反手性的对映异构体形式，并且能够以单一的对映异构体或者对映异构体的混合物的形式存在。包含等量的相反手性的单一对映异构体形式的混合物称为“消旋混合物”。具有多于一个手性中心的化合物具有2n-1个对映异构体对，其中n为手性中心的数量。具有多于一个手性中心的化合物能够以单一非对映体或非对映体的混合物的形式存在，称为“非对映体混合物”。当存在一个手性中心时，立体异构体能够表征为该手性中心的绝对构造(R或S)。备选地，当存在一个或多个手性中心时，立体异构体能够表征为(+)或(-)。绝对构造是指与手性中心连接的取代基的空间排布。根据Sequence Rule of Cahn,Ingold and Prelog，对所考虑的与手性中心连接的取代基评级(Cahn et al,Angew.Chem.Inter.Edit.1966,5,385；errata511；Cahn et al.,Angew.Chem.1966,78,413；Cahn and Ingold,J Chem.Soc.1951(London),612；Cahn et al.,Experientia 1956,12,81；Cahn,J.,Chem.Educ.1964,41,116)。
术语“紊乱”是指能够受益于试剂的任何紊乱、疾病或状况，其中所述的试剂促进神经保护，增强神经元信号传递，和/或在损伤后刺激神经元再生。
术语“几何异构体”是指它们的存在归因于围绕双键的旋转受阻的非对映体。这些构造通过它们名字的前缀cis和trans,或者Z和E来区分，其表明根据Cahn-Ingold-Prelog规则，基团位于分子中双键的相同一侧或相反一侧。此外，本申请中讨论的结构和其他化合物包括它们所有的反式异构体。
术语“反式异构体”为其中两种异构体的原子在空间中不同排布的一种立体异构体类型。反式异构体的存在归因于大基团围绕中心键的旋转受阻而引起的限制旋转。这种反式异构体通常以混合物形式存在，然而，色谱技术近期发展的结果已经能够在选择情况下分离两种反式异构体的混合物。
术语“晶体多晶型”、“多晶型”或“晶型”是指晶体结构，其中化合物(或者其盐或溶剂化物)能够以不同的晶体包装排布结晶，其中所述的排布都具有相同的元素组成。不同的进行通常具有不同的X射线衍射图案、红外光谱、熔点、密度硬度、晶型、光学和电学性质、稳定性和溶解性。重结晶溶剂、结晶速率、储存温度和其他因素能够导致一种晶型占主体。化合物的晶体多晶型能够通过在不同的条件下结晶来制备。
术语“衍生物”是指具有共同的核心结构并且被不同的基团所取代的化合物，如本文所述。
术语“生物电子等排”是指原子或一组原子被另一种广义相似的原子或一组原子交换而得到的化合物。生物电子等排替换的目的是创造与母体化合物具有相似的生物性质的新化合物。生物电子等排替换能够是物理化学基的或拓扑学基的。羧酸生物电子等排的实例包括酰基磺酰亚胺、四唑、磺酸和膦酸。例如参见Patani and LaVoie,Chem.Rev.96,3147-3176(1996)。
短语“肠胃外给予”和“肠胃外方式给予”是本领域公认的术语，并且包括除了肠和局部给予以外的给予，例如注射，并且包括但不限于静脉内、肌肉内、胸膜腔内、血管内、心包内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心脏内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内和intrastemal注射和输注。
术语“治疗”是本领域公认的，并且包括抑制受试对象的疾病、紊乱或状况，例如阻碍其进程；以及减轻疾病、紊乱或状况，例如使得疾病、紊乱和/或状况回归。治疗疾病或状况包括改善具体疾病或状况的至少一种症状，即使潜在的病理生理学未受影响。
术语“预防”是本领域公认的，并且包括使受试对象中的疾病、紊乱或状况停止发生，对于疾病、紊乱和/或状况，所述的发生能够预测，但是尚未诊断为患有。预防与疾病有关的状况包括在疾病被诊断之后、但是在状况被诊断之前，停止状况发生。
术语“药物组合物”是指包含所公开的化合物的配制物，其形式适用于给予受试对象。在优选的实施方案中，药物组合物为散装或单位剂型。单位剂型为多种形式的任意一种，例如包括胶囊、IV袋、片剂、在气雾吸入器上的单一泵或者小瓶。组合物的单位剂量中活性组分(例如所公开的化合物或其盐的配制物)的定量为有效量，并且根据所涉及的具体的治疗而改变。本领域的技术人员理解的是通常，必须根据患者的年龄和状况对剂量进行常规改变。剂量还能够取决于给予途径。多种途径被考虑在内，包括口服、肺部、直肠、肠胃外、经皮、皮下、静脉内、肌肉内、腹膜内、鼻内、吸入等。用于本发明的化合物的局部或经皮给予的剂型包括粉末、喷雾、药膏、糊剂、霜、洗剂、凝胶、溶液、贴剂、雾状化合物和吸入剂。在优选的实施方案中，活性化合物在无菌条件下与药物可接受的载体以及任何防腐剂、缓冲剂或所需的推进剂混合。
术语“闪释剂型(flash dose)”是指快速分散剂型的化合物配制物。
术语“速释”定义为在相对短的时间内，通常为至多大约60分钟，由剂型释放化合物。术语“控释”定义包括延迟释放、延迟释放和脉冲释放。术语“脉冲释放”定义为由剂型系列释放药品。术语“持释”或“延长释放”定义为在延长的时间内由剂型连续释放化合物。
短语“药物可接受的”是本领域公认的。在某些实施方案中，该术语包括组合物、聚合物和其他材料和/或剂型，其在正确的医学判断范围内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而不会产生过量的毒性、刺激、过敏反应或者其他问题或并发症，而且与合理的风险收益比相配。
短语“药物可接受的载体”是本领域公认的，并且例如包括药物可接受的材料、组合物或媒介物(例如液体或固体填料、稀释剂、赋形剂、溶剂或囊封材料)，其与将任何题述组合物由一个器官或肌体的一部分携带或运送至另一个器官或肌体的一部分有关。就与题述组合物的其他组分相容并且不会损伤患者的意义而言，各种载体必须是“可接受的”。在某些实施方案中，药物可接受的载体是无热源的。能够用作药物可接受的载体的材料的一些实例包括：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)西黄蓍胶粉末；(5)麦芽；(6)凝胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；(9)油，例如花生油、棉花籽油、葵花油、麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)乙二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)藻酸；(16)无热源水；(17)等渗盐水；(18)林格氏液；(19)乙醇；(20)磷酸缓冲溶液；以及(21)在药物配制物中是会用的其他非毒性相容性物质。
本申请的化合物能够进一步形成盐。所有这些形式也在本发明的考虑范围内。
化合物的“药物可接受的盐”是指药物可接受的并且具有所需的母体化合物的药物活性的盐。例如所述的盐能够是酸加成盐。酸加成盐的一个实施方案为盐酸盐。药物可接受的盐能够通过常规的化学方法由包含碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，此类盐能够通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的合适的碱或酸在水中或者在有机溶剂中、或者在二者的混合物中反应来制备，通常，非水性介质(例如醚、醋酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈)是优选的。盐的列举在Remington's Pharmaceutical Sciences,18th ed.(Mack Publishing Company,1990)中找到。
本发明所述的化合物还能够制备成酯，例如药物可接受的酯。例如化合物中的羧酸官能团能够转化成其相应的酯，例如甲酯、乙酯或其他酯。此外，化合物中的醇基团能够转化成其相应的酯，例如醋酸酯、丙酸酯或其他酯。
本发明所述的化合物还能够制备成前药，例如药物可接受的前药。术语“前-药”和“前药”在本发明中可交换使用，并且是指在体内释放活性母体药品的任何化合物。由于已知前药能够增强药物的多种所需的品质(例如溶解性、生物利用性、制造性等)，所以化合物能够以前药的形式传递。因此，本发明所述的化合物意图涵盖本申请要去的额化合物的前药，传递前药以及包含前药的组合物的方法。“前药”意图包括任何共价键合的载体，当将此类前药给予受试对象时，所述的载体在体内释放活性母体药品。通过以如下方式改性化合物中存在的官能团来制备前药：以常规操作或者在体内使改性基团与母体化合物断裂。前药包括其中羟基、氨基、硫氢基、羧基或羰基基团与任何基团键合的化合物，其中所述的任何基团在体内能够断裂，从而分别形成游离的羟基、游离的氨基、游离的硫氢基、游离的羧基或游离的羰基基团。前药还能够包括本发明所述的化合物的前体(先导)，其通过代谢过程发生化学转化，然后成为活性或更具活性的药物试剂或本发明所述的活性化合物。
前药的实例包括但不限于羟基官能团的酯(例如醋酸酯,二烷基氨基醋酸酯,甲酸酯,磷酸酯,硫酸酯和苯甲酸酯衍生物)和氨基甲酸酯(例如N,N-二甲基氨基羰基),羧基官能团的酯基团(例如乙基酯,吗啉乙醇酯),氨基团能团的N-酰基衍生物(例如N-乙酰基)N-Mannich碱、Schiff碱和烯胺酮,肟,乙缩醛,化合物中酮和醛官能团的酮缩醇和烯醇酯等,以及被氧化形成亚砜或砜的硫化物。
术语“保护性基团”是指当与分子中的反应性基团连接时，会掩饰、降低或组织其反应性的一类原子。保护性基团的实例能够在Green and Wuts,Protective Groups inOrganic Chemistry,(Wiley,2.sup.nd ed.1991)；Harrison and Harrison et al.,Compendium of Synthetic Organic Methods,Vols.1-8(John Wiley and Sons,1971-1996)和Kocienski,Protecting Groups,(Verlag,3rd ed.2003)中找到。
术语“氨基保护性基团”意图是指将氨基、酰胺或其他含氮部分转化成不同的化学基团的官能团，其中所述的化学基团对特定的化学反应条件基本上是惰性的。氨基保护性基团优选地是在不影响分子的其他官能团的条件下以良好的产率容易地且选择性地除去的。氨基保护性基团的实例包括但不限于甲酸基,乙酰基,苄基,t-丁基二甲基甲硅烷基,t-丁基二苯基甲硅烷基,t-丁氧基羰基(Boc),p-甲氧基苄基,甲氧基甲基,甲苯磺酰基,三氟乙酰基,三甲基甲硅烷基(TMS),芴基-甲氧基羰基,2-三甲基甲硅烷基-乙氧基羰基,1-甲基-1-(4-二苯基)乙氧基羰基,烯丙氧基羰基,苄氧基羰基(CBZ),2-三甲基甲硅烷基-乙磺酰基(SES),三苯甲基和取代的三苯甲基基团,9-芴基甲氧基羰基(FMOC),硝基-藜芦氧基羰基(NVOC)等。本领域那些技术人员能够鉴定合适的氨基保护性基团。
代表性羟基保护性基团包括其中羟基基团被酰基化或烷基化的那些，例如苄基和三苯甲基醚，以及烷基醚，四氢吡喃基醚，三烷基甲硅烷基醚和烯丙基醚。
此外，本发明所述的化合物的盐能够以氢化的或非氢化的(无水)形式存在，或者与其他的溶剂分子形成溶剂化物存在。水合物的非限定性实例包括一水合物、二水合物等。溶剂化物的非限定性实例包括乙醇溶剂化物、丙酮溶剂化物等。
术语“溶剂化物”是指包含化学计量的或非化学计量的溶剂的溶剂加入形式。一些化合物具有在晶体固体状态诱陷固定摩尔比例的溶剂分子的趋势，由此形成溶剂化物。如果溶剂为水，则形成的溶剂化物为水合物，当溶剂化物为醇时，则形成的溶剂化物为醇化物。水合物是通过一个或多个水分子与一种物质结合而形成的，其中水保持其H2O的分子状态，这种结合能够形成一种或多种水合物。
本发明所述的化合物、盐和前药能够以多种互变异构形式存在，包括烯醇和亚胺形式，酮和烯胺形式，以及几何异构体和它们的混合物。互变异构体在溶液中以互变异构集的混合物形式存在。在固体形式下，通常一种互变异构体占优势。即使能够描述一种互变异构体，但是本申请包括本发明的化合物的所有互变异构体。互变异构体是两种或多种结构异构体的一种，其以平衡形式存在并且容易由一种异构形式转化成另一种异构形式。这种反应导致氢原子的形式迁移，并伴有相邻的共轭双键的转变。在其中能够进行互变异构的溶液中，达到互变异构体的化学平衡。互变异构体的确切比例取决于多种因素，包括温度、溶剂和pH。能够通过互变异构相互转化的互变异构体的概念称为互变异构现象。
在能够进行的多种类型的互变异构现象中，通常观察到两种类型。在酮-烯醇的互变异构现象中，电子和氢原子同时发生迁移。
互变异构能够通过以下方面催化：碱：1.去质子化；2.离阈阴离子的形成(例如烯醇化物)；3.在不同的阴离子位置处的质子化；酸：1.质子化；2.离阈阳离子的形成；3.在与阳离子相邻的不同位置处的去质子化。
术语“类似物”是指结构上与另一种物质相似、但是在组成上稍微不同的化学化合物(例如一个原子被不同元素的原子替换，或者存在特定的官能团，或者一个官能团被另一个官能团替换)。因此，类似物为在功能和外观上相似或相当、但是在结构或起源上与参照化合物不同的化合物。
通过题述方法治疗的“患者”、“受试对象”或“宿主”能够指人类或非人类动物，例如哺乳动物、鱼、鸟、爬行动物或两栖动物。因此，本发明公开的方法的受试对象能够为人类、非人类灵长动物、马、猪、兔、狗、绵羊、山羊、牛、猫、天竺鼠或啮齿动物。该术语不表示具体的年龄或性别。因此，成年和新生的受试对象以及胎儿(雄性或雌性)都意图涵盖在内。在一个方面中，受试对象为哺乳动物。患者是指遭受疾病或紊乱的受试对象。
术语“预防性”或“治疗性”治疗是本领域公认的，并且包括向宿主给予一种或多种题述组合物。如果在不需要的状况的临床表现之前给予(例如宿主动物的疾病或其他不需要的状态)，则治疗是预防性的，即，其保护宿主抵抗发展出不需要的状况，然而，如果在不需要的状况的表现后给予，则治疗是治疗性的(即，其意图减弱、改善或稳定现存的不需要的状况或其副作用)。
术语“治疗试剂”、“药品”、“药剂”和“生物活性物质”是本领域公认的，并且包括生物学、生理学或药理学活性物质的分子和其他试剂，其中所述的物质在待治疗疾病或状况的患者或受试对象中局部或系统性发挥作用。该术语包括但不限于药物可接受的盐和前药。此类试剂能够是酸性、碱性或盐；它们能够是中性分子、极性分子或者能够形成氢键的分子复合物；它们能够是醚、酯、酰胺等形式的前药，其在给予患者或受试对象时是生物学活性的。
短语“治疗有效量”或“药物有效量”是本领域公认的术语。在某些实施方案中，该术语是指治疗试剂在适用于任何医药治疗的合理的风险收益比下产生一些所需的作用的量。在某些实施方案中，该术语是指消除、降低或保持特定治疗方案的目标所必需的或足够的量。有效量能够根据如下因素而改变：待治疗的疾病或状况，所给予的特定的靶向构建体，受试对象的尺寸或者疾病或状况的严重性。本领域的任意普通技术人员能够凭经验确定特定化合物的有效量而无需过度的试验。在某些实施方案中，用于体内用途的治疗试剂的治疗有效量可能取决于多种因素，包括：试剂由聚合物基质的释放速率，其部分取决于聚合物的化学和物理特征；试剂的本性；给予的方式和方法；以及除了所述的试剂以外，引入到聚合物基质中的任何其他的材料。
术语“ED50”是本领域公认的。在某些实施方案中，ED50是指产生最大反应或作用的50％的药品的剂量，备选地，在50％测试受试对象或制备物中产生预定反应的剂量。术语“LD50”是本领域公认的。在某些实施方案中，LD50是指50％测试受试对象致死的药品剂量。术语“治疗指数”是本领域公认的术语，其是指药品的治疗指数，定义为LD50/ED50。
术语“IC50”或“半抑制浓度”意图是指50％抑制生物过程或过程的部分所需的物质(例如化合物或药品)浓度，包括蛋白质、亚基、细胞器、核蛋白等。
对于任何化学化合物，本申请意图包括在本发明化合物中形成的原子的所有同位素。同位素包括具有相同的原子序数、但具有不同的质量数的那些原子。一般例如但不限于，氢的同位素包括氘和氚，而碳的同位素包括C-13和C-14。
当与取代建键合的键显示与连接环上两个原子的键交叉时，则该取代基能够与环上的任何原子键合。当取代基被列出无需原子(通过该原子，所述的取代基与给定通式的化合物的剩余部分键合)时，则该取代基能够通过该取代基中的任何原子键合。取代基和/或变体的组合是可行的，而只要此类组合得到稳定的化合物即可。
当原子或化学部分后面带有下标数字范围(例如C1-6)时，其是指涵盖该范围内的每个数字以及所有中间的范围。例如“C1-6烷基”意图包括具有1、2、3、4、5、6、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、2-6、2-5、2-4、2-3、3-6、3-5、3-4、4-6、4-5和5-6个碳的烷基基团。
术语“烷基”意图包括支化的(例如异丙基,叔丁基,异丁基)、直链的(例如甲基,乙基,丙基,丁基,戊基,己基,庚基,辛基,壬基,癸基)，以及环烷基(脂环族)基团(例如环丙基,环戊基,环己基,环庚基,环辛基)、烷基取代的环烷基基团和环烷基取代的烷基基团。此类脂肪族烃基团具有指定数量的碳原子。例如C1-6烷基意图包括C1,C2,C3,C4,C5和C6烷基基团。如本文所用，“低级烷基”是指在碳链的主链中具有1至6个碳原子的烷基基团。“烷基”进一步包括氧、氮、硫或磷原子替换一个或多个烃主链碳原子的烷基基团。在某些实施方案中，直链的或支链的烷基在其主链中具有6个或更少的碳原子(例如直链具有C1-C6，支链具有C3-C6)，例如4个或更少。类似地，某些环烷基在它们的环结构中具有3个至8个碳原子，例如环结构中具有5或6个碳。
术语“取代的烷基”是指取代基替换烃主链的一个或多个碳上的氢的烷基部分。此类取代基能够包括例如烷基,烯基,炔基,卤素,羟基,烷基羰氧基,芳基羰氧基,烷氧基羰氧基,芳氧基羰氧基,羧酸,烷基羰基,芳基羰基,烷氧基羰基,氨基羰基,烷基氨基羰基,二烷基氨基羰基,烷基硫代羰基,烷氧基,磷酸,膦酸,次膦酸,氰基,氨基(包括烷基氨基,二烷基氨基,芳基氨基,二芳基氨基和烷基芳基氨基),酰基氨基(包括烷基羰基氨基,芳基羰基氨基,氨基甲酰和脲基),脒基,亚氨基,硫氢基,烷基硫代,芳基硫代,硫代羧酸,硫酸,烷基亚硫酰基,磺酸,氨磺酰,磺酰氨基,硝基,三氟甲基,氰基,叠氮,杂环基,烷基芳基或者芳香或杂芳香部分。环烷基能够被例如上文所述的取代基进一步取代。“烷基芳基”或“芳烷基”部分为被芳基(例如苯基甲基(苄基))取代的烷基。如果未作其他说明，术语“烷基”和“低级”烷基分别包括线性的、支化的、环状的、未取代的、取代的和/或含杂原子的烷基或低级烷基。
术语“烯基”是指包含至少一个双键的2至大约24个碳原子的线性的、支化的或环状的烃基基团，例如乙烯基,n-丙烯基,异丙烯基,n-丁烯基,异丁烯基,辛烯基,癸烯基,十四碳烯,十八碳烯,十六碳烯,十四酰基,环戊烯基,环己烯基,环辛烯基等。通常，尽管也不是必须的，但是烯基基团能够包含2至大约18个碳原子，更特别地包含2至12个碳原子。术语“低级烯基”是指2至6个碳原子的烯基基团，并且特定术语“环烯基”是指环状的烯基基团，优选具有5至8个碳原子。术语“取代的烯基”是指被一个或多个取代基基团取代的烯基，并且术语“含杂原子的烯基”和“杂烯基”是指其中至少一个碳原子被杂原子替换的烯基或杂环烯基(例如杂环己烯基)。如果未另外说明，术语“烯基”和“低级烯基”分别包括线性的、支化的环状的、未取代的、取代的和/或含杂原子的烯基和低级烯基。
术语“炔基”是指包含至少一个三键的2至24个碳原子的线性的或支化的烃基基团，例如乙炔基,n-丙炔基等。通常，尽管也不是必须的，但是炔基基团能够包含2至大约18个碳原子，并且更特别地能够包含2至12个碳原子。术语“低级炔基”是指2至6个碳原子的炔基基团。术语“取代的炔基”是指被一个或多个取代基基团取代的炔基，并且术语“含杂原子的炔基”和“杂炔基”是指其中至少一个碳原子被杂原子替换的炔基。如果未另外说明，术语“炔基”和“低级炔基”分别包括线性的、支化的、未取代的、取代的和/或含杂原子的炔基和低级炔基。
术语“烷基”、“烯基”和“炔基”是指包括其作为双自由基的部分，即，具有两个连接点。作为双自由基的这种烷基部分的非限定性实例为--CH2CH2--，即，通过各个末端碳原子与分子的其余部分共价键合的C2烷基基团。
术语“烷氧基”是指通过单一的末端醚键键合的烷基基团；换言之，“烷氧基”基团能够表示为--O-烷基，其中烷基如上文定义。“低级烷氧基”基团是指包含1至6个碳原子的烷氧基基团，并且包括例如甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基等。在本发明中，识别为“C1-C6烷氧基”或“低级烷氧基”的优选取代基包含1至3个碳原子，并且特别优选的是，此类取代基包含1或2个碳原子(即，甲氧基和乙氧基)。
术语“芳基”是指包含单一芳香环或者多个芳香环的芳香族取代基，其中所述的多个芳香环通过直接连接或间接连接而稠合在一起(使得不同的芳香环与共同的基团键合，例如亚甲基或亚乙基部分)。芳基基团能够包含5至20个碳原子，并且特别优选的是，芳基基团能够包含5至14个碳原子。芳基基团的实例包括苯,苯基,吡咯,呋喃,噻吩,噻唑,异噻唑,咪唑,三唑,四唑,吡唑,恶唑,异恶唑,吡啶,吡嗪,哒嗪,嘧啶等。此外，术语“芳基”包括多环芳基基团，例如三环、双环，例如萘,苯并恶唑,苯并二恶唑,苯并噻唑,苯并咪唑,苯并噻吩,亚甲二氧基苯基,喹啉,异喹啉,萘啶,吲哚,苯并呋喃,嘌呤,苯并呋喃,氮杂嘌呤或吲嗪。在环结构中具有杂原子的这些芳基基团还能够称为“芳基杂环”、“杂环”、“杂芳基”或“芳香杂环”。芳香环在一个或多个环位置处能够被上文所述的此类取代基取代，例如卤素,羟基,烷氧基,烷基羰氧基,芳基羰氧基,烷氧基羰氧基,芳氧基羰氧基,羧酸,烷基羰基,烷基氨基羰基,芳烷基氨基羰基,烯基氨基羰基,烷基羰基,芳基羰基,芳烷基羰基,烯基羰基,烷氧基羰基,氨基羰基,烷基硫代羰基,磷酸,膦酸,次膦酸,氰基,氨基(包括烷基氨基,二烷基氨基,芳基氨基,二芳基氨基和烷基芳基氨基),酰基氨基(包括烷基羰基氨基,芳基羰基氨基,氨基甲酰和脲基),脒基,亚氨基,硫氢基,烷基硫代,芳基硫代,硫代羧酸,硫酸,烷基亚硫酰基,磺酸,氨磺酰,磺酰氨基,硝基,三氟甲基,氰基,叠氮,杂环基,烷基芳基或者芳香族或杂芳香族部分。芳基基团还能够与脂环族或杂环稠合或桥接，其并非是芳香族的，从而形成多环系统(例如萘满,亚甲二氧基苯基)。如果未另外说明，术语“芳基”包括未取代的、取代的和/或含杂原子的芳香族取代基。
术语“烷芳基”是指具有烷基取代基的芳基基团，而术语“芳烷基”是指具有芳基取代基的烷基基团，其中“芳基”和“烷基”如上文定义。示例性的芳烷基基团包含6至24个碳原子，特别优选的是芳烷基基团包含6至16个碳原子。芳烷基基团的实例包括但不限于苄基,2-苯基-乙基,3-苯基-丙基,4-苯基-丁基,5-苯基-戊基,4-苯基环己基,4-苄基环己基,4-苯基环己基甲基,4-苄基环己基甲基等。烷芳基基团例如包括p-甲基苯基,2,4-二甲基苯基,p-环己基苯基,2,7-二甲基萘基,7-环辛基萘基,3-乙基-环戊-1,4-二烯等。
术语“杂环基”或“杂环基团”包括闭合的环结构，例如3-至10-,或者4-至7-元环，其包括一个或多个杂原子。“杂原子”除了包括碳或氢以外，还包括任何元素的原子。杂原子的实例包括氮、氧、硫和磷。
杂环基基团能够是饱和的或不饱和的，并且包括吡咯烷,氧戊环,四氢噻吩,哌啶,哌嗪,吗啉,内酯,内酰胺,例如氮杂环丁酮和吡咯酮,磺内酰胺和磺内酯。诸如吡咯和呋喃之类的杂环基团能够具有芳香族特征。它们包括稠合环结构，例如喹啉和异喹啉。杂环基团的其他实例包括吡啶和嘌呤。杂环在一个或多个位置处能够被上文所述的取代基取代，例如卤素,羟基,烷基羰氧基,芳基羰氧基,烷氧基羰氧基,芳氧基羰氧基,羧酸,烷基羰基,烷氧基羰基,氨基羰基,烷基硫代羰基,烷氧基l,磷酸,膦酸,次膦酸,氰基,氨基(包括烷基氨基,二烷基氨基,芳基氨基,二芳基氨基和烷基芳基氨基),酰基氨基(包括烷基羰基氨基,芳基羰基氨基,氨基甲酰和脲基),脒基,亚氨基,硫氢基,烷基硫代,芳基硫代,硫代羧酸,硫酸,磺酸,氨磺酰,磺酰氨基,硝基,三氟甲基,氰基,叠氮,杂环基或者芳香族或杂芳香族部分。杂环基团在一个或多个位置处还能够被例如低级烷基、低级烯基、低级烷氧基、低级烷基硫代、低级烷基氨基、低级烷基羧基、硝基、羟基、--CF3或--CN等取代。
术语“卤代”或“卤素”是指氟代、氯代、溴代和碘代。“抗衡离子”用于表示小的负电荷物质，例如氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、氢氧化物、醋酸和硫酸。术语亚砜是指与2个不同的碳原子和1个氧连接的硫，并且S-O键能够用字母表示为具有双键(S＝O)，不带电荷的单键(S-O)和带电荷的单键[S(+)-O(-)]。
上述定义中的一些情况所指的“取代的烷基”、“取代的芳基”等中的术语“取代的”是指在烷基、芳基或其他部分中，与碳(或其他)元件键合的至少一个氢原子被一个或多个非氢取代基替换。此类取代基的实例包括但不限于官能团，例如卤素,羟基,甲硅烷基,硫氢基,C1-C24烷氧基,C2-C24烯氧基,C2-C24炔氧基,C5-C20芳氧基,酰基(包括C2-C24烷基羰基(-CO-烷基)和C6-C20芳基羰基(-CO-芳基)),酰氧基(-O-酰基),C2-C24烷氧基羰基(-(CO)-O-烷基),C6-C20芳氧基羰基(-(CO)-O-芳基),C2-C24烷基碳酸(-O-(CO)-O-烷基),C6-C20芳基碳酸(-O-(CO)-O-芳基),羧基(-COOH),羧酸(-COO-),氨基甲酰(-(CO)-NH2),一-(C1-C24烷基)-取代的氨基甲酰(-(CO)-NH(C1-C24烷基)),二-(C1-C4烷基)-取代的氨基甲酰(-(CO)--N(C1-C24烷基)2),一-取代的芳基氨基甲酰(-(CO)-NH-芳基),硫代氨甲酰(-(CS)-NH2),脲基(-NH-(CO)-NH2),氰基(-CN),异氰基(-N+C-),氰酰(-O--CN),异氰酰(-ON+C-),硫代异氰酰(-S-CN),叠氮(-N＝N+＝N-),甲酸基(-(CO)--H),硫代甲酸基(-(CS)-H),氨基(-NH2),一-和二-(C1-C24烷基)-取代的氨基,一-和二-(C5-C20芳基)-取代的氨基,C2-C24烷基酰胺(-NH-(CO)-烷基),C6-C20芳基酰胺(-NH-(CO)-芳基),亚氨基(-CR＝NH，其中R＝氢,C1-C24烷基,C5-C20芳基,C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基等),烷基亚氨基(--CR＝N(烷基)，其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基等),芳基亚氨基(-CR＝N(芳基)，其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基等),硝基(-NO2),亚硝基(-NO),磺基(-SO2-OH),磺酸(-SO2-O-),C1-C24烷基硫烷基(-S-烷基；还称为"烷基硫代"),芳基硫烷基(-S-芳基；还称为"芳基硫代"),C1-C24烷基亚硫酰基(--(SO)-烷基),C5-C20芳基亚硫酰基(-(SO)-芳基),C1-C24烷基磺酰基(-SO2-烷基),C5-C20芳基磺酰基(-SO2-芳基),膦酰基(-P(O)(OH)2),膦酸(-P(O)(O-)2),次膦酸(-P(O)(O-)),磷酸(-PO2)和膦基(-PH2)；以及烃基部分C1-C24烷基,C2-C24烯基,C2-C24炔基,C5-C20芳基,C6-C24烷芳基和C6-C24芳烷基。
此外，如果允许特定的基团，则上述官能团能够被一个或多个其他的官能团或者一个或多个烃基部分进一步取代，例如上文详细列举的那些。类似地，上文提及的烃基部分能够被一个或多个官能团或其他的烃基部分进一步取代，例如详细列举的那些。
当术语“取代的”在一组能够被取代的基团之前时，其是指该术语适用于所述基团的每一个成员。例如短语“取代的烷基、烯基和芳基”解释为“取代的烷基、取代的烯基和取代的芳基”。类似地，当术语“含杂原子的”出现在一组能够含杂原子的基团之前时，其是指该术语适用于所述的基团的每一个成员。例如短语“含杂原子的烷基、烯基和芳基”解释为“含杂原子的烷基、取代的烯基和取代的芳基”。
“可任选的”或“可任选地”是指随后所述的环境能够发生或不发生，因此所述的描述包括其中所述的环境发生的情况和不发生的情况。例如短语“可任选地取代的”是指非氢取代基能够存在于或不存在于给定原子上，因此所述的描述包括其中非氢取代基存在的结构和其中非氢取代基不存在的结构。
术语“稳定的化合物”和“稳定的结构”是指以下化合物：其足以强烈地存活于分离操作，并且如果合适，足以强烈地存活于纯化操作，并形成有效的治疗试剂。
术语“游离化合物”在本发明中用于描述未结合状态的化合物。
在整个说明书中，在组合物描述为具有、包含或包括特定成分的情况下，其考虑的是组合物还基本上由或者由所述的成分组成。类似地，在方法或工艺描述为具有、包含或包括特定的工艺步骤的情况下，所述的工艺还基本上由或者由所述的加工步骤组成。此外，应该理解的是步骤的顺序或者用于实施某些行动的顺序是不重要的，只要本发明所述的组合物和方法保持可操作即可。此外，两个或多个步骤或行动能够同时实施。
术语“小分子”是本领域公认的术语。在某些实施方案中，该术语是指分子量小于大约2000amu、低于大约1000amu并且甚至低于大约500amu的分子。
除非另作说明，否则本发明使用的所有百分率和比率均以重量计。
术语“基因表达”或“蛋白质表达”包括与样品中存在的基因转录物或蛋白质的量有关的任何信息，以及与基因或蛋白质被生产、累积或降解的速率有关的信息(例如报告基因的数据、由核失控试验得到的数据、脉冲-追踪数据等)。某些种类的数据能够视为与基因和蛋白质的表达有关。例如细胞中的蛋白质水平反映蛋白质的水平以及转录的水平，并且该数据意图包含在短语“基因或蛋白质表达信息”中。此类信息能够以每个细胞的量、相对于对照基因或蛋白质的量、无单位量度等形式给出；术语“信息”不限于表现的任何具体的手段，并且是指提供相关信息的任何表现。术语“表达水平”是指基因或蛋白质表达数据所反映的或者衍生的定量，与数据是否涉及基因转录物的累积、蛋白质累积或者蛋白质合成速率等无关。
术语“健康的”和“正常的”在本发明中可交换使用，是指缺乏(至少达到检测极限)疾病状况的受试对象或者特定的细胞或组织。
术语“核酸”是指多核苷酸，例如脱氧核糖核酸(DNA)，并且在合适的情况下，是指核糖核酸(RNA)。所述的术语还应该理解为包括由核苷酸类似物制备的RNA或DNA的类似物，以及单链(例如正义或反义)和双链多核苷酸(适用于所述的实施方案)。在一些实施方案中，“核酸”是指一致性核酸。一致性核酸化合物的一些分类包括反义核酸、RNAi构建体和催化核酸构建体。核酸的这种分类是本领域公知的。
本发明所述的实施方案总体上涉及促进神经元在哺乳动物神经系统(例如脑)中产生或存活的组合物和方法，以及治疗神经系统疾病、紊乱和/或状况的组合物和方法。如下文中的实施例所述，发现，抑制、降低和/或拮抗短链脱氢酶活性的化合物(例如15-PGDH抑制剂)能够用于增加哺乳动物神经系统(例如脑)中的PGE2水平。PGE2通过与EP2和EP4受体结合而升高环状AMP，所述的受体在大脑皮层、海马体和纹状体中是高表达的。通过给予抑制、降低和/或拮抗15-PGDH活性的化合物(例如本发明所述的15-PGDH抑制剂)刺激具有PEG2的这些受体能够促进受试对象的神经保护，免于损伤后的轴索变性、神经元细胞死亡和/或胶质细胞损伤；增强学习和记忆潜在的神经信号传递；刺激损伤后的神经元再生；和/或治疗神经系统的疾病、紊乱和/或状况。
在一些实施方案中，能够使用15-PGDH抑制剂治疗的神经系统的疾病、紊乱和/或状况能够包括神经紊乱、神经精神紊乱、神经损伤、神经毒性紊乱、神经性疼痛和神经退行性紊乱的至少一种。
在一些实施方案中，本发明所述的15-PGDH抑制剂能够用于治疗一种或多种疾病、紊乱或状况的方法(例如控制、减轻、改善、缓解或减慢其进程)中或者用于抑制一种或多种疾病、紊乱或状况的方法(例如延迟其发作或降低发展疾病的风险)中，其中所述的疾病、紊乱或状况是由于在需要的受试对象中不足的(例如异常的)神经发生或不需要的神经元细胞死亡引起的或相关的。所述的方法包括将有效量的本发明所述的15-PGDH抑制剂(和/或本发明所述的其他通式所示的任意一种化合物)或者本发明中任何地方定义的所述的化合物的盐(例如药物可接受的盐)给予受试对象。一种或多种疾病、紊乱或状况能够包括神经病、神经创伤和神经变性疾病。
在一些实施方案中，一种或多种疾病、紊乱或状况能够由不足的神经发生(例如异常的海马神经发生)(其被认为在神经精神性疾病中发生)或异常的神经元细胞死亡(其被认为在神经变性疾病中发生)引起或有关。一种或多种疾病、紊乱或状况的实例包括但不限于精神分裂症、重性抑郁、双相型障碍、正常衰老、癫痫、创伤性脑损伤、创伤后的精神失调、帕金森病、阿尔茨海默病、唐氏综合征、脊髓小脑性共济失调、侧索硬化、亨廷顿病、中风、放射疗法、慢性应激和神经活性药物滥用，例如酒精、鸦片制剂、甲基苯丙胺、苯环己哌啶和古柯碱。
在一些实施方案中，受试对象能够为有需要的受试对象(例如定义为需要所述的治疗的受试对象)，例如患有本发明所述的一种或多种疾病或状况或者处于患有本发明所述的一种或多种疾病或状况的风险之下的受试对象。识别需要这种治疗的受试对象能够是受试对象或者保健专业人员的判断，并且能够是主观的(例如看法)或者是客观的(例如能够通过检验或诊断方法测量)。在一些实施方案中，受试对象能够是哺乳动物。在某些实施方案中，受试对象能够是人类。
在其他的实施方案中，15-PGDH抑制剂能够用于治疗与神经系统有关的疾病、紊乱或状况，包括神经系统的中枢、躯体、自主、交感和副交感成分，眼睛、耳朵、鼻子、嘴和其他器官内的神经感觉组织，以及与神经元细胞和结构有关的神经胶质组织。这种神经紊乱能够由神经元的损伤(例如机械损伤或者由于毒性化合物的损伤)、神经元的异常生长或发育、或者神经元活性的错误调节(例如下调节)引起。
神经紊乱能够不利地影响神经系统功能，例如感觉功能(感觉肌体内和外部环境的变化的能力)；统合功能(说明变化的能力)；以及运动功能(通过发起行为对说明产生反应的能力，例如肌肉收缩或腺体分泌)。
能够通过向有需要的受试对象给予15-PGDH抑制剂来治疗的神经紊乱的实例包括外周或脑神经、脊髓或脑的外伤性或毒性损伤，例如创伤性脑损伤、中风、脑动脉瘤和脊髓损伤。能够通过向有需要的受试对象给予15-PGDH抑制剂来治疗的其他神经紊乱包括认知障碍和神经退行性疾病，例如阿尔茨海默病、阿尔茨海默病有关的痴呆(例如Pick病)、帕金森病和其他弥散性路易体病、老年性痴呆、亨廷顿病、Gilles de Ia Tourette综合征、多发性硬化、侧索硬化、遗传性运动与感觉神经病(Charcot-Marie-Tooth病)、糖尿病神经病变、进行性核上麻痹、癫痫和Jakob-Creutzfieldt病。自主动能紊乱包括高血压和睡眠障碍。
还能够使用本发明所述的15-PGDH抑制剂治疗的有神经精神紊乱，例如抑郁,精神分裂症,情感分裂性精神障碍,Korsakoff精神病,狂躁,焦虑性障碍,恐怖性障碍,学习或记忆障碍(例如健忘和与年龄有关的记忆丧失),注意力缺乏症,情绪障碍症,重度抑郁症,狂躁,强迫性神经失调,精神活性物质使用障碍,焦虑,恐惧,惊恐性障碍,双相情感障碍,精神性疼痛综合征和进食障碍。
能够通过向有需要的受试对象给予15-PGDH抑制剂来治疗的神经紊乱的其他实例包括由于感染性疾病对神经系统造成的损伤(例如脑膜炎,多种病因的高热,HIV,梅毒或小儿麻痹症后期综合症)和由于电流对神经系统造成的损伤(包括与电流或闪电接触和由电抽搐精神疗法导致的并发症)。其他神经紊乱能够与眼科状况有关，包括视网膜和视神经损伤,青光眼和与年龄有关的黄斑变性。
在发育中的中枢神经系统中，发育中的脑通过怀孕的多个阶段以及在婴儿期和幼儿期成为神经毒性的靶物，并且本发明所述的15-PGDH抑制剂能够在子宫的胚胎或胎儿中，在早产儿中，或者在需要所述的治疗的儿童中用于预防或治疗神经缺陷，例如包括在HARRISON'S PRINCIPLES OF INTERNAL MEDICINE(Braunwald et al.,McGraw-Hill,2001)和在AMERICAN PSYCHIATRIC ASSOCIATION'S DIAGNOSTIC AND STATISTICAL MANUAL OFMENTAL DISORDERS DSM-IV(American Psychiatric Press,2000)中列出的那些。
本发明所述的15-PGDH抑制剂还能够用于治疗与神经损伤有关的医学状况的方法中。与神经损伤有关的医学状况能够指任何移动障碍、癫痫、脑血管疾病、自身免疫病、睡眠障碍、自律失调、膀胱疾病、异常代谢状态、肌肉系统紊乱、传染病和寄生虫病、赘生物、内分泌病、营养和代谢疾病、免疫疾病、血液和造血器官疾病、精神障碍、神经系统疾病、感觉器官疾病、循环系统疾病、呼吸系统疾病、消化系统疾病、生殖泌尿系统疾病、皮肤和皮下组织疾病、肌肉骨骼系统和结缔组织疾病、先天异常、起源于围产期的某些状况，以及症状、迹象和不明确的状况。
可治疗的脑血管疾病能够由多种状况引起，包括但不限于动脉瘤,中风,心律失常,心肌梗死,缺血再灌注损伤和脑出血。
可治疗的自身免疫病包括但不限于多发性硬化。
能够通过15-PGDH抑制剂治疗的睡眠障碍能够由多种状况引起，包括但不限于睡眠呼吸暂停和异态睡眠。
能够通过15-PGDH抑制剂治疗的自律失调能够由多种状况引起，包括但不限于胃肠道病症，包括但不限于胃肠动力障碍、恶心、呕吐、腹泻、慢性呃逆、胃食管返流疾病、胃酸分泌过多、自主神经功能不全；excessive epiphoresis、鼻漏过多；以及心血管障碍，包括但不限于cardiac dysrythmias、心律失常、高血压和颈动脉窦疾病。
能够通过15-PGDH抑制剂治疗的膀胱疾病能够由多种状况引起，包括但不限于脊髓损伤以及膀胱痉挛或松弛。
能够通过15-PGDH抑制剂治疗的异常代谢状态能够由多种状况引起，包括但不限于甲状腺机能亢进或甲状腺机能减退。
能够通过15-PGDH抑制剂治疗的肌肉系统的紊乱能够包括但不限于肌肉萎缩症以及上呼吸道和面部痉挛。
15-PGDH抑制剂还能够用于治疗由多种状况引起的神经性疼痛，包括但不限于偏头痛，包括先兆性偏头痛、无先兆偏头痛、月经性偏头痛、偏头痛变异、非典型偏头痛、复杂性偏头痛、偏瘫性偏头痛、转换性偏头痛和慢性每日偏头痛、阵发性紧张性头痛、慢性紧张性头痛、痛药反跳性头痛、发作性丛集性头痛、慢性丛集性头痛、丛集性头痛变异、慢性阵发性半侧颅痛、连续性半侧颅痛、创伤后头痛、创伤后颈部疼痛、疱疹后神经痛(与头和脸有关)、骨质疏松症继发脊柱骨折疼痛、脊椎关节炎疼痛、脑血管疾病和中风有关的头痛、血管疾病引起的头痛、反射交感性营养不良、颈痛(其能够由于多种原因，包括但不限于肌肉性、椎间盘性或退行性，包括关节炎的、姿势相关的或转移性的)、舌痛、颈动脉痛、环状软骨痛、中耳损伤引起的眩晕、胃痛、坐骨神经痛、上颌神经痛、喉痛、颈部肌肉肌痛、三叉神经痛(通常还称为痛性痉挛)、腰椎穿刺后头痛、脑脊液压低头痛、颞下颌关节紊乱病、不典型面痛、睫状神经痛、副三叉神经痛(通常还称为Raeder综合征)；岩性神经痛、Eagle综合征、特发性颅内高血压、口面疼痛、肌筋膜痛综合征(与头、颈和肩有关)、慢性偏头痛神经痛、颈源性头痛、副三叉神经麻痹、SPG神经痛(通常还称为下半部头痛、面部下半部神经痛综合征、Sluder神经痛和Sluder综合征)、颈动脉痛、翼管神经痛、灼痛和/或上文所述的组合。
如本文所用，术语“头痛”能够指偏头痛、紧张性头痛、丛集性头痛、三叉神经痛、继发性头痛、紧张型头痛、慢性和消化性头痛、药物滥用/反跳性头痛、慢性阵发性偏头痛、连续性半侧颅痛、创伤后头痛、疱疹后头痛、血管性头痛、反射交感性营养不良相关性头痛、crvicalgia headaches、caroidynia headaches、坐骨神经痛头痛、三叉神经头痛、枕部头痛、上颌头痛、每日头痛、副三叉神经头痛、岩性头痛、Sluder头痛、翼管头痛、脑脊液低压性头痛、TMJ头痛、灼痛头痛、肌筋膜头痛、所有原发性头痛(例如原发性刺痛性头痛、原发性咳嗽性头痛、原发性劳力性头痛、与性活动有关的原发性头痛、睡眠性头痛和新的每日持续性头痛)、所有的三叉自主神经头痛(例如阵发性半颅痛、SUNCT、所有可能的TAC和SUNA)、慢性每日头痛、枕部神经痛、不典型面痛、神经性三叉神经痛和混合型头痛。
在其他的实施方案中，15-PGDH抑制剂能够用于促进神经干细胞或祖细胞的存活、可塑性和/或生长。15-PGDH抑制剂能够在体外、离体或体内给予干细胞或祖细胞。当在体外或离体给予干细胞或祖细胞时，干细胞或祖细胞随后能够被移植给受试对象用于治疗用途。
例如对于神经干细胞/祖细胞而言，将神经干细胞/祖细胞(多个)移植到所需的区域(其通常用于再生医学领域中)的方法能够与给予细胞或区域的15-PGDH抑制剂联合使用。更具体而言，例如能够举例通过以下过程将神经干细胞/祖细胞(多个)移植到所关注的区域的方法：将神经干细胞/祖细胞悬浮于具有15-PGDH抑制剂的磷酸缓冲的生理盐水中；以及将所得的细胞悬液加入/注射至所述的区域。
在其他的实施方案中，本发明所述的15-PGDH抑制剂能够用于神经移植物。所述的移植物能够包括意图植入人类或动物中的任何组织。多种类型的移植物涵盖在题述发明范围内，例如自体移植物,同种基因移植物,异种基因移植物和异种移植物。移植物的尺寸(例如长度和直径)是不重要的。例如神经移植物的长度能够为大约1厘米至大约10厘米，或者超过大约10厘米。根据需要，神经移植物的直径能够与任何受损的神经或神经的部分的直径匹配。神经移植物在结构上能够是完整的神经片段，从而桥接沿着受体神经的长度的间隙，或者替换远端，即，末端与末端的移植。备选地，神经移植物能够是部分神经片段、或偏心形状的(即，神经皮瓣)，并且意图重新构建被撕裂的神经，该神经具有一些结构性破坏，但是保持其物理连续性。
当15-PGDH抑制剂用于神经移植物时，整个移植物能够被处理。15-PGDH抑制剂能够用于完整的神经移植物整体。整体处理能够施加于活的(新鲜的)或者之前冷冻的神经移植物。15-PGDH抑制剂还能够在植入之前、植入过程中或植入之后用于神经移植物。15-PGDH抑制剂能够用于移植物的任何部分，例如与损伤神经的残余物连接的一个或多个末端。如果15-PGDH抑制剂用于损伤的神经，则15-PGDH抑制剂能够用于会促进损伤神经的修复的损伤神经的任何区域，例如损伤的位点或者与损伤的位点相邻。
15-PGDH抑制剂能够被放置在用于施加给神经移植物的培养介质中。培养介质能够是例如未定义的介质、定义的介质或者补充血清的定义的介质。本发明所述的实施方案还包括在植入之前用于储存神经移植物的储存溶液。储存溶液包含培养介质和至少一种15-PGDH抑制剂。储存溶液还能够包括其他的生物活性试剂，例如下文所述的生长因子。
在一些实施方案中，用于治疗神经系统的疾病、紊乱或状况的15-PGDH抑制剂能够使用多种测试进行鉴定，其中在所述的方法中，推定的抑制剂化合物被施加给表达15-PGDH的细胞，然后测定对15-GPDH活性的功能作用。包含15-PGDH(使用潜在的抑制剂处理)的样品或测试与不具有抑制剂的对照样品比较，从而检查作用的程度。对照样品(未使用调控剂处理)被指定为100％的相对15-PGDH活性值。当15-PGDH活性值相对于对照为大约80％(可任选地为50％,25％,10％,5％或1％)时，取得15-PGDH的抑制。
作为15-PGDH的抑制剂而检验的试剂能够是任何小的化学分子或化合物。通常，检验化合物为小的化学分子、天然产物或肽。所述的测试被设计为通过自动化执行测试步骤并将由任何方便来源得到的化合物提供给测试(其通常是重复运行，例如在机器测试中在微量滴定板上的微量滴定形式)来筛选大的化学文库。
在一些实施方案中，15-PGDH抑制剂能够包括具有下式(I)的化合物及其药物可接受的盐：
其中n为0-2；
Y1,Y2和R1是相同的或不同的，并且均选自氢,取代的或未取代的C1-C24烷基,C2-C24烯基,C2-C24炔基,C3-C20芳基,杂芳基,包含5-6个环原子的杂环烯基(其中1-3个环原子独立地选自N,NH,N(C1-C6烷基),NC(O)(C1-C6烷基),O和S),C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基,卤素,-Si(C1-C3烷基)3,羟基,硫氢基,C1-C24烷氧基,C2-C24烯氧基,C2-C24炔氧基,C5-C20芳氧基,酰基(包括C2-C24烷基羰基(--CO-烷基)和C6-C20芳基羰基(-CO-芳基)),酰氧基(-O-酰基),C2-C24烷氧基羰基(-(CO)-O-烷基),C6-C20芳氧基羰基(-(CO)-O-芳基),C2-C24烷基碳酸(-O-(CO)-O-烷基),C6-C20芳基碳酸(-O-(CO)-O-芳基),羧基(-COOH),羧酸(-COO-),氨基甲酰(-(CO)-NH2),C1-C24烷基-氨基甲酰(-(CO)-NH(C1-C24烷基)),芳基氨基甲酰(-(CO)-NH-芳基),硫代氨甲酰(-(CS)-NH2),脲基(-NH-(CO)-NH2),氰基(-CN),异氰基(-N+C-),氰酰(-O-CN),异氰酰(-O-N+＝C-),硫代异氰酰(-S-CN),叠氮(-N＝N+＝N-),甲酸基(--(CO)--H),硫代甲酸基(--(CS)--H),氨基(--NH2),C1-C24烷基氨基,C5-C20芳基氨基,C2-C24烷基酰胺(-NH-(CO)-烷基),C6-C20芳基酰胺(-NH-(CO)-芳基),亚氨基(-CR＝NH，其中R为氢,C1-C24烷基,C5-C20芳基,C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基等),烷基亚氨基(-CR＝N(烷基),其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基,芳烷基等),芳基亚氨基(-CR＝N(芳基),其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基等),硝基(-NO2),亚硝基(-NO),磺基(-SO2-OH),磺酸(-SO2-O-),C1-C24烷基硫烷基(-S-烷基；还称为"烷基硫代"),芳基硫烷基(-S-芳基；还称为"芳基硫代"),C1-C24烷基亚硫酰基(-(SO)-烷基),C5-C20芳基亚硫酰基(-(SO)-芳基),C1-C24烷基磺酰基(-SO2-烷基),C5-C20芳基磺酰基(-SO2-芳基),磺胺(-SO2-NH2,-SO2NY2(其中Y独立地为H,芳基或烷基),膦酰基(-P(O)(OH)2),膦酸(-P(O)(O-)2),次膦酸(-P(O)(O-)),磷酸(-PO2),膦基(--PH2),多烷基醚,磷酸,磷酸酯,引入氨基酸或其他部分(预计在生理学pH下携带正电荷或负电荷)的基团和它们的组合,并且其中Y1和Y2能够连接从而形成环状或多环,其中所述的环为取代的或未取代的芳基,取代的或未取代的杂芳基,取代的或未取代的环烷基和取代的或未取代的杂环基；
U1为N,C-R2或C-NR3R4，其中R2选自H,低级烷基基团,O,(CH2)n1OR’(其中n1＝1,2或3),CF3,CH2-CH2X,O-CH2-CH2X,CH2-CH2-CH2X,O-CH2-CH2X,X,(其中X＝H,F,Cl,Br或I),CN,(C＝O)-R’,(C＝O)N(R’)2,O(CO)R’,COOR’(其中R’为H或低级烷基基团),并且其中R1和R2能够连接从而形成环状或多环，其中R3和R4是相同的或不同的，并且均选自H,低级烷基基团,O,(CH2)n1OR’(其中n1＝1,2或3),CF3,CH2-CH2X,CH2-CH2-CH2X,(其中X＝H,F,Cl,Br或I),CN,(C＝O)-R’,(C＝O)N(R’)2,COOR’(其中R’为H或低级烷基基团),并且R3或R4能够是缺省的；
X1和X2独立地为N或C，并且其中当X1和/或X2为N时，Y1和/或Y2分别是缺省的；
Z1为O,S,CRaRb或NRa，其中Ra和Rb独立地为H或C1-8烷基，其为线性的、支化的或环状的，并且其是非取代的或取代的。
具有式(I)的15-PGDH抑制剂的实例包括以下化合物及其药物可接受的盐：
在其他的实施方案中，15-PGDH抑制剂能够包括具有下式(II)的化合物及其药物可接受的盐：
其中n为0-2；
X4,X5,X6和X7独立地为N或CRc；
R1,R6,R7和Rc独立地选自氢,取代的或未取代的C1-C24烷基,C2-C24烯基,C2-C24炔基,C3-C20芳基,杂芳基,包含5-6个环原子的杂环烯基(其中1-3个环原子独立地选自N,NH,N(C1-C6烷基),NC(O)(C1-C6烷基),O和S),C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基,卤素,-Si(C1-C3烷基)3,羟基,硫氢基,C1-C24烷氧基,C2-C24烯氧基,C2-C24炔氧基,C5-C20芳氧基,酰基(包括C2-C24烷基羰基(--CO-烷基)和C6-C20芳基羰基(-CO-芳基)),酰氧基(-O-酰基),C2-C24烷氧基羰基(-(CO)-O-烷基),C6-C20芳氧基羰基(-(CO)-O-芳基),C2-C24烷基碳酸(-O-(CO)-O-烷基),C6-C20芳基碳酸(-O-(CO)-O-芳基),羧基(-COOH),羧酸(-COO-),氨基甲酰(-(CO)-NH2),C1-C24烷基-氨基甲酰(-(CO)-NH(C1-C24烷基)),芳基氨基甲酰(-(CO)-NH-芳基),硫代氨甲酰(-(CS)-NH2),脲基(-NH-(CO)-NH2),氰基(-CN),异氰基(-N+C-),氰酰(-O-CN),异氰酰(-O-N+＝C-),硫代异氰酰(-S-CN),叠氮(-N＝N+＝N-),甲酸基(--(CO)--H),硫代甲酸基(--(CS)--H),氨基(--NH2),C1-C24烷基氨基,C5-C20芳基氨基,C2-C24烷基酰胺(-NH-(CO)-烷基),C6-C20芳基酰胺(-NH-(CO)-芳基),亚氨基(-CR＝NH，其中R为氢,C1-C24烷基,C5-C20芳基,C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基等),烷基亚氨基(-CR＝N(烷基)，其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基,芳烷基等),芳基亚氨基(-CR＝N(芳基)，其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基等),硝基(-NO2),亚硝基(-NO),磺基(-SO2-OH),磺酸(-SO2-O-),C1-C24烷基硫烷基(-S-烷基；还称为"烷基硫代"),芳基硫烷基(-S-芳基；还称为"芳基硫代"),C1-C24烷基亚硫酰基(-(SO)-烷基),C5-C20芳基亚硫酰基(-(SO)-芳基),C1-C24烷基磺酰基(-SO2-烷基),C5-C20芳基磺酰基(-SO2-芳基),磺胺(-SO2-NH2,-SO2NY2(其中Y独立地为H,芳基或烷基),膦酰基(-P(O)(OH)2),膦酸(-P(O)(O-)2),次膦酸(-P(O)(O-)),磷酸(-PO2),膦基(--PH2),多烷基醚,磷酸,磷酸酯,引入氨基酸或其他部分(预计在生理学pH下携带正电荷或负电荷)的基团和它们的组合,并且其中R6和R7能够连接从而形成环状或多环,其中所述的环为取代的或未取代的芳基,取代的或未取代的杂芳基,取代的或未取代的环烷基和取代的或未取代的杂环基；
U1为N,C-R2或C-NR3R4，其中R2选自H,低级烷基基团,O,(CH2)n1OR’(其中n1＝1,2或3),CF3,CH2-CH2X,O-CH2-CH2X,CH2-CH2-CH2X,O-CH2-CH2X,X,(其中X＝H,F,Cl,Br或I),CN,(C＝O)-R’,(C＝O)N(R’)2,O(CO)R’,COOR’(其中R’为H或低级烷基基团),并且其中R1和R2能够连接从而形成环状或多环，其中R3和R4是相同的或不同的，并且均选自H,低级烷基基团,O,(CH2)n1OR’(其中n1＝1,2或3),CF3,CH2-CH2X,CH2-CH2-CH2X,(其中X＝H,F,Cl,Br或I),CN,(C＝O)-R’,(C＝O)N(R’)2,COOR’(其中R’为H或低级烷基基团),并且R3或R4能够是缺省的；
X1和X2独立地为N或C，并且其中当X1和/或X2为N时，Y1和/或Y2分别是缺省的；
Z1为O,S,CRaRb或NRa，其中Ra和Rb独立地为H或C1-8烷基，其为线性的、支化的或环状的，并且其是非取代的或取代的。
具有式(II)的15-PGDH抑制剂的实例包括以下化合物及其药物可接受的盐：
在其他的实施方案中，15-PGDH抑制剂能够包括具有下式(III)或(IV)的化合物及其药物可接受的盐：
其中n为0-2；
X6独立地为N或CRc；
R1,R6,R7和Rc独立地选自氢,取代的或未取代的C1-C24烷基,C2-C24烯基,C2-C24炔基,C3-C20芳基,杂芳基,包含5-6个环原子的杂环烯基(其中1-3个环原子独立地选自N,NH,N(C1-C6烷基),NC(O)(C1-C6烷基),O和S),C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基,卤素,-Si(C1-C3烷基)3,羟基,硫氢基,C1-C24烷氧基,C2-C24烯氧基,C2-C24炔氧基,C5-C20芳氧基,酰基(包括C2-C24烷基羰基(--CO-烷基)和C6-C20芳基羰基(-CO-芳基)),酰氧基(-O-酰基),C2-C24烷氧基羰基(-(CO)-O-烷基),C6-C20芳氧基羰基(-(CO)-O-芳基),C2-C24烷基碳酸(-O-(CO)-O-烷基),C6-C20芳基碳酸(-O-(CO)-O-芳基),羧基(-COOH),羧酸(-COO-),氨基甲酰(-(CO)-NH2),C1-C24烷基-氨基甲酰(-(CO)-NH(C1-C24烷基)),芳基氨基甲酰(-(CO)-NH-芳基),硫代氨甲酰(-(CS)-NH2),脲基(-NH-(CO)-NH2),氰基(-CN),异氰基(-N+C-),氰酰(-O-CN),异氰酰(-O-N+＝C-),硫代异氰酰(-S-CN),叠氮(-N＝N+＝N-),甲酸基(--(CO)--H),硫代甲酸基(--(CS)--H),氨基(--NH2),C1-C24烷基氨基,C5-C20芳基氨基,C2-C24烷基酰胺(-NH-(CO)-烷基),C6-C20芳基酰胺(-NH-(CO)-芳基),亚氨基(-CR＝NH，其中R为氢,C1-C24烷基,C5-C20芳基,C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基等),烷基亚氨基(-CR＝N(烷基)，其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基,芳烷基等),芳基亚氨基(-CR＝N(芳基)，其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基等),硝基(-NO2),亚硝基(-NO),磺基(-SO2-OH),磺酸(-SO2-O-),C1-C24烷基硫烷基(-S-烷基；还称为"烷基硫代"),芳基硫烷基(-S-芳基；还称为"芳基硫代"),C1-C24烷基亚硫酰基(-(SO)-烷基),C5-C20芳基亚硫酰基(-(SO)-芳基),C1-C24烷基磺酰基(-SO2-烷基),C5-C20芳基磺酰基(-SO2-芳基),磺胺(-SO2-NH2,-SO2NY2(其中Y独立地为H,芳基或烷基),膦酰基(-P(O)(OH)2),膦酸(-P(O)(O-)2),次膦酸(-P(O)(O-)),磷酸(-PO2),膦基(--PH2),多烷基醚,磷酸,磷酸酯,引入氨基酸或其他部分(预计在生理学pH下携带正电荷或负电荷)的基团和它们的组合,并且其中R6和R7能够连接从而形成环状或多环,其中所述的环为取代的或未取代的芳基,取代的或未取代的杂芳基,取代的或未取代的环烷基和取代的或未取代的杂环基；
U1为N,C-R2或C-NR3R4，其中R2选自H,低级烷基基团,O,(CH2)n1OR’(其中n1＝1,2或3),CF3,CH2-CH2X,O-CH2-CH2X,CH2-CH2-CH2X,O-CH2-CH2X,X,(其中X＝H,F,Cl,Br或I),CN,(C＝O)-R’,(C＝O)N(R’)2,O(CO)R’,COOR’(其中R’为H或低级烷基基团),并且其中R1和R2能够连接从而形成环状或多环，其中R3和R4是相同的或不同的，并且均选自H,低级烷基基团,O,(CH2)n1OR’(其中n1＝1,2或3),CF3,CH2-CH2X,CH2-CH2-CH2X,(其中X＝H,F,Cl,Br或I),CN,(C＝O)-R’,(C＝O)N(R’)2,COOR’(其中R’为H或低级烷基基团),并且R3或R4能够是缺省的；
Z1为O,S,CRaRb或NRa，其中Ra和Rb独立地为H或C1-8烷基，其为线性的、支化的或环状的，并且其是非取代的或取代的。
在一些实施方案中，R1选自支化的或线性的烷基，包括–(CH2)n1CH3(n1＝0-7),其中n2＝0-6并且X为以下的任意一种：CFyHz(y+z＝3),CClyHz(y+z＝3),OH,OAc,OMe,R71,OR72,CN,N(R73)2,/>(n3＝0-5,m＝1-5),和/>(n4＝0-5)。
在其他的实施方案中，R6和R7均能够独立地为以下的一种及其药物可接受的盐：
R8,R9,R10,R11,R12,R13,R14,R15,R16,R17,R18,R19,R20,R21,R22,R23,R24,R25,R26,R27,R28,R29,R30,R31,R32,R33,R34,R35,R36,R37,R38,R39,R40,R41,R42,R43,R44,R45,R46,R47,R48,R49,R50,R51,R52,R53,R54,R55,R56,R57,R58,R59,R60,R61,R62,R63,R64,R65,R66,R67,R68,R69,R70,R71,R72,R73和R74均是相同的或不同的，并且独立地选自氢,取代的或未取代的C1-C24烷基,C2-C24烯基,C2-C24炔基,C3-C20芳基,包含5-6个环原子的杂环烯基(其中1-3个环原子独立地选自N,NH,N(C1-C6烷基),NC(O)(C1-C6烷基),O和S),杂芳基或者包含5-14个环原子的杂环基(其中1-6个环原子独立地选自N,NH,N(C1-C3烷基),O和S),C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基,卤素,甲硅烷基,羟基,硫氢基,C1-C24烷氧基,C2-C24烯氧基,C2-C24炔氧基,C5-C20芳氧基,酰基(包括C2-C24烷基羰基(--CO-烷基)和C6-C20芳基羰基(-CO-芳基)),酰氧基(-O-酰基),C2-C24烷氧基羰基(-(CO)-O-烷基),C6-C20芳氧基羰基(-(CO)-O-芳基),C2-C24烷基碳酸(-O-(CO)-O-烷基),C6-C20芳基碳酸(-O-(CO)-O-芳基),羧基(-COOH),羧酸(-COO-),氨基甲酰(-(CO)--NH2),C1-C24烷基-氨基甲酰(-(CO)-NH(C1-C24烷基)),芳基氨基甲酰(-(CO)-NH-芳基),硫代氨甲酰(-(CS)-NH2),脲基(-NH-(CO)-NH2),氰基(-CN),异氰基(-N+C-),氰酰(-O-CN),异氰酰(-O-N+＝C-),硫代异氰酰(-S-CN),叠氮(-N＝N+＝N-),甲酸基(--(CO)--H),硫代甲酸基(--(CS)--H),氨基(--NH2),C1-C24烷基氨基,C5-C20芳基氨基,C2-C24烷基酰胺(-NH-(CO)-烷基),C6-C20芳基酰胺(-NH-(CO)-芳基),磺酰胺(-SO2N(R)2，其中R独立地为H,烷基,芳基或杂芳基),亚氨基(-CR＝NH，其中R为氢,C1-C24烷基,C5-C20芳基,C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基等),烷基亚氨基(-CR＝N(烷基)，其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基,芳烷基等),芳基亚氨基(-CR＝N(芳基)，其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基等),硝基(-NO2),亚硝基(-NO),磺基(-SO2-OH),磺酸(-SO2-O-),C1-C24烷基硫烷基(-S-烷基；还称为"烷基硫代"),芳基硫烷基(-S-芳基；还称为"芳基硫代"),C1-C24烷基亚硫酰基(-(SO)-烷基),C5-C20芳基亚硫酰基(-(SO)-芳基),C1-C24烷基磺酰基(-SO2-烷基),C5-C20芳基磺酰基(-SO2-芳基),磺胺(-SO2-NH2,-SO2NY2(其中Y独立地为H,芳基或烷基),膦酰基(-P(O)(OH)2),膦酸(-P(O)(O-)2),次膦酸(-P(O)(O-)),磷酸(-PO2),膦基(--PH2),多烷基醚(-[(CH2)nO]m),磷酸,磷酸酯[-OP(O)(OR)2，其中R＝H,甲基或其他烷基],引入氨基酸或其他部分(预计在生理学pH下携带正电荷或负电荷)的基团和它们的组合。
在其他的实施方案中，R6和R7能够独立地为改善水溶性的基团，例如磷酸酯(-OPO3H2),与磷酸酯(-OPO3H2)连接的苯环,被一个或多个甲氧基乙氧基基团取代的苯环,吗啉,芳基或者被所述的基团取代的杂芳基。
具有式(III)或(IV)的15-PGDH抑制剂的实例包括以下化合物及其药物可接受的盐：
/>
在其他的实施方案中，15-PGDH抑制剂能够包括具有下式(V)的化合物及其药物可接受的盐：
其中n为0-2；
X6独立地为N或CRc；
R1,R6,R7和Rc独立地选自氢,取代的或未取代的C1-C24烷基,C2-C24烯基,C2-C24炔基,C3-C20芳基,杂芳基,包含5-6个环原子的杂环烯基(其中1-3个环原子独立地选自N,NH,N(C1-C6烷基),NC(O)(C1-C6烷基),O和S),C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基,卤素,-Si(C1-C3烷基)3,羟基,硫氢基,C1-C24烷氧基,C2-C24烯氧基,C2-C24炔氧基,C5-C20芳氧基,酰基(包括C2-C24烷基羰基(--CO-烷基)和C6-C20芳基羰基(-CO-芳基)),酰氧基(-O-酰基),C2-C24烷氧基羰基(-(CO)-O-烷基),C6-C20芳氧基羰基(-(CO)-O-芳基),C2-C24烷基碳酸(-O-(CO)-O-烷基),C6-C20芳基碳酸(-O-(CO)-O-芳基),羧基(-COOH),羧酸(-COO-),氨基甲酰(-(CO)-NH2),C1-C24烷基-氨基甲酰(-(CO)-NH(C1-C24烷基)),芳基氨基甲酰(-(CO)-NH-芳基),硫代氨甲酰(-(CS)-NH2),脲基(-NH-(CO)-NH2),氰基(-CN),异氰基(-N+C-),氰酰(-O-CN),异氰酰(-O-N+＝C-),硫代异氰酰(-S-CN),叠氮(-N＝N+＝N-),甲酸基(--(CO)--H),硫代甲酸基(--(CS)--H),氨基(--NH2),C1-C24烷基氨基,C5-C20芳基氨基,C2-C24烷基酰胺(-NH-(CO)-烷基),C6-C20芳基酰胺(-NH-(CO)-芳基),亚氨基(-CR＝NH，其中R为氢,C1-C24烷基,C5-C20芳基,C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基等),烷基亚氨基(-CR＝N(烷基)，其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基,芳烷基等),芳基亚氨基(-CR＝N(芳基)，其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基等),硝基(-NO2),亚硝基(-NO),磺基(-SO2-OH),磺酸(-SO2-O-),C1-C24烷基硫烷基(-S-烷基；还称为"烷基硫代"),芳基硫烷基(-S-芳基；还称为"芳基硫代"),C1-C24烷基亚硫酰基(-(SO)-烷基),C5-C20芳基亚硫酰基(-(SO)-芳基),C1-C24烷基磺酰基(-SO2-烷基),C5-C20芳基磺酰基(-SO2-芳基),磺胺(-SO2-NH2,-SO2NY2(其中Y独立地为H,芳基或烷基),膦酰基(-P(O)(OH)2),膦酸(-P(O)(O-)2),次膦酸(-P(O)(O-)),磷酸(-PO2),膦基(--PH2),多烷基醚,磷酸,磷酸酯,引入氨基酸或其他部分(预计在生理学pH下携带正电荷或负电荷)的基团和它们的组合,并且其中R6和R7能够连接从而形成环状或多环,其中所述的环为取代的或未取代的芳基,取代的或未取代的杂芳基,取代的或未取代的环烷基和取代的或未取代的杂环基；
U1为N,C-R2或C-NR3R4，其中R2选自H,低级烷基基团,O,(CH2)n1OR’(其中n1＝1,2或3),CF3,CH2-CH2X,O-CH2-CH2X,CH2-CH2-CH2X,O-CH2-CH2X,X,(其中X＝H,F,Cl,Br或I),CN,(C＝O)-R’,(C＝O)N(R’)2,O(CO)R’,COOR’(其中R’为H或低级烷基基团),并且其中R1和R2能够连接从而形成环状或多环，其中R3和R4是相同的或不同的，并且均选自H,低级烷基基团,O,(CH2)n1OR’(其中n1＝1,2或3),CF3,CH2-CH2X,CH2-CH2-CH2X,(其中X＝H,F,Cl,Br或I),CN,(C＝O)-R’,(C＝O)N(R’)2,COOR’(其中R’为H或低级烷基基团),并且R3或R4能够是缺省的。
在一些实施方案中，R1选自支化的或线性的烷基，包括–(CH2)n1CH3(n1＝0-7),其中n2＝0-6并且X为以下的任意一种：CFyHz(y+z＝3),CClyHz(y+z＝3),OH,OAc,OMe,R71,OR72,CN,N(R73)2,/>(n3＝0-5,m＝1-5),和/>(n4＝0-5)。
在其他的实施方案中，R6和R7均能够独立地为以下的一种及其药物可接受的盐：
R8,R9,R10,R11,R12,R13,R14,R15,R16,R17,R18,R19,R20,R21,R22,R23,R24,R25,R26,R27,R28,R29,R30,R3,,R32,R33,R34,R35,R36,R37,R38,R39,R40,R41,R42,R43,R44,R45,R46,R47,R48,R49,R50,R51,R52,R53,R54,R55,R56,R57,R58,R59,R60,R61,R62,R63,R64,R65,R66,R67,R68,R69,R70,R71,R72,R73和R74均是相同的或不同的，并且独立地选自氢,取代的或未取代的C1-C24烷基,C2-C24烯基,C2-C24炔基,C3-C20芳基,包含5-6个环原子的杂环烯基(其中1-3个环原子独立地选自N,NH,N(C1-C6烷基),NC(O)(C1-C6烷基),O和S),杂芳基或者包含5-14个环原子的杂环基(其中1-6个环原子独立地选自N,NH,N(C1-C3烷基),O和S),C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基,卤素,甲硅烷基,羟基,硫氢基,C1-C24烷氧基,C2-C24烯氧基,C2-C24炔氧基,C5-C20芳氧基,酰基(包括C2-C24烷基羰基(--CO-烷基)和C6-C20芳基羰基(-CO-芳基)),酰氧基(-O-酰基),C2-C24烷氧基羰基(-(CO)-O-烷基),C6-C20芳氧基羰基(-(CO)-O-芳基),C2-C24烷基碳酸(-O-(CO)-O-烷基),C6-C20芳基碳酸(-O-(CO)-O-芳基),羧基(-COOH),羧酸(-COO-),氨基甲酰(-(CO)--NH2),C1-C24烷基-氨基甲酰(-(CO)-NH(C1-C24烷基)),芳基氨基甲酰(-(CO)-NH-芳基),硫代氨甲酰(-(CS)-NH2),脲基(-NH-(CO)-NH2),氰基(-CN),异氰基(-N+C-),氰酰(-O-CN),异氰酰(-O-N+＝C-),硫代异氰酰(-S-CN),叠氮(-N＝N+＝N-),甲酸基(--(CO)--H),硫代甲酸基(--(CS)--H),氨基(--NH2),C1-C24烷基氨基,C5-C20芳基氨基,C2-C24烷基酰胺(-NH-(CO)-烷基),C6-C20芳基酰胺(-NH-(CO)-芳基),磺酰胺(-SO2N(R)2，其中R独立地为H,烷基,芳基或杂芳基),亚氨基(-CR＝NH，其中R为氢,C1-C24烷基,C5-C20芳基,C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基等),烷基亚氨基(-CR＝N(烷基)，其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基,芳烷基等),芳基亚氨基(-CR＝N(芳基)，其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基等),硝基(-NO2),亚硝基(-NO),磺基(-SO2-OH),磺酸(-SO2-O-),C1-C24烷基硫烷基(-S-烷基；还称为"烷基硫代"),芳基硫烷基(-S-芳基；还称为"芳基硫代"),C1-C24烷基亚硫酰基(-(SO)-烷基),C5-C20芳基亚硫酰基(-(SO)-芳基),C1-C24烷基磺酰基(-SO2-烷基),C5-C20芳基磺酰基(-SO2-芳基),磺胺(-SO2-NH2,-SO2NY2(其中Y独立地为H,芳基或烷基),膦酰基(-P(O)(OH)2),膦酸(-P(O)(O-)2),次膦酸(-P(O)(O-)),磷酸(-PO2),膦基(--PH2),多烷基醚(-[(CH2)nO]m),磷酸,磷酸酯[-OP(O)(OR)2，其中R＝H,甲基或其他烷基],引入氨基酸或其他部分(预计在生理学pH下携带正电荷或负电荷)的基团和它们的组合。
在其他的实施方案中，R6和R7能够独立地为改善水溶性的基团，例如磷酸酯(-OPO3H2),与磷酸酯(-OPO3H2)连接的苯环,被一个或多个甲氧基乙氧基基团取代的苯环,吗啉,芳基或者被所述的基团取代的杂芳基。
在其他的实施方案中，15-PGDH抑制剂能够包括具有下式(VI)的化合物及其药物可接受的盐：
其中n＝0-2；
X6为N或CRc；
R1选自支化的或线性的烷基，包括–(CH2)n1CH3(n1＝0-7),其中n2＝0-6并且X为以下的任意一种：CFyHz(y+z＝3),CClyHz(y+z＝3),OH,OAc,OMe,R71,OR72,CN,N(R73)2,/>(n3＝0-5,m＝1-5),和/>(n4＝0-5)；
R5选自H,Cl,F,NH2和N(R76)2；
R6和R7均能够独立地为以下的一种：
R8,R9,R10,R11,R12,R13,R14,R15,R16,R17,R18,R19,R20,R21,R22,R23,R24,R25,R26,R27,R28,R29,R30,R31,R32,R33,R34,R35,R36,R37,R38,R39,R40,R41,R42,R43,R44,R45,R46,R47,R48,R49,R50,R51,R52,R53,R54,R55,R56,R57,R58,R59,R60,R61,R62,R63,R64,R65,R66,R67,R68,R69,R70,R71,R72,R73,R74,R76和Rc均是相同的或不同的，并且独立地选自氢,取代的或未取代的C1-C24烷基,C2-C24烯基,C2-C24炔基,C3-C20芳基,包含5-6个环原子的杂环烯基(其中1-3个环原子独立地选自N,NH,N(C1-C6烷基),NC(O)(C1-C6烷基),O和S),杂芳基或者包含5-14个环原子的杂环基(其中1-6个环原子独立地选自N,NH,N(C1-C3烷基),O和S),C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基,卤素,甲硅烷基,羟基,硫氢基,C1-C24烷氧基,C2-C24烯氧基,C2-C24炔氧基,C5-C20芳氧基,酰基(包括C2-C24烷基羰基(--CO-烷基)和C6-C20芳基羰基(-CO-芳基)),酰氧基(-O-酰基),C2-C24烷氧基羰基(-(CO)-O-烷基),C6-C20芳氧基羰基(-(CO)-O-芳基),C2-C24烷基碳酸(-O-(CO)-O-烷基),C6-C20芳基碳酸(-O-(CO)-O-芳基),羧基(-COOH),羧酸(-COO-),氨基甲酰(-(CO)--NH2),C1-C24烷基-氨基甲酰(-(CO)-NH(C1-C24烷基)),芳基氨基甲酰(-(CO)-NH-芳基),硫代氨甲酰(-(CS)-NH2),脲基(-NH-(CO)-NH2),氰基(-CN),异氰基(-N+C-),氰酰(-O-CN),异氰酰(-O-N+＝C-),硫代异氰酰(-S-CN),叠氮(-N＝N+＝N-),甲酸基(--(CO)--H),硫代甲酸基(--(CS)--H),氨基(--NH2),C1-C24烷基氨基,C5-C20芳基氨基,C2-C24烷基酰胺(-NH-(CO)-烷基),C6-C20芳基酰胺(-NH-(CO)-芳基),磺酰胺(-SO2N(R)2，其中R独立地为H,烷基,芳基或杂芳基),亚氨基(-CR＝NH，其中R为氢,C1-C24烷基,C5-C20芳基,C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基等),烷基亚氨基(-CR＝N(烷基)，其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基,芳烷基等),芳基亚氨基(-CR＝N(芳基)，其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基等),硝基(-NO2),亚硝基(-NO),磺基(-SO2-OH),磺酸(-SO2-O-),C1-C24烷基硫烷基(-S-烷基；还称为"烷基硫代"),芳基硫烷基(-S-芳基；还称为"芳基硫代"),C1-C24烷基亚硫酰基(-(SO)-烷基),C5-C20芳基亚硫酰基(-(SO)-芳基),C1-C24烷基磺酰基(-SO2-烷基),C5-C20芳基磺酰基(-SO2-芳基),磺胺(-SO2-NH2,-SO2NY2(其中Y独立地为H,芳基或烷基),膦酰基(-P(O)(OH)2),膦酸(-P(O)(O-)2),次膦酸(-P(O)(O-)),磷酸(-PO2),膦基(--PH2),多烷基醚(-[(CH2)nO]m),磷酸,磷酸酯[-OP(O)(OR)2，其中R＝H,甲基或其他烷基],引入氨基酸或其他部分(预计在生理学pH下携带正电荷或负电荷)的基团和它们的组合。
在其他的实施方案中，15-PGDH抑制剂能够包括具有下式(VII)的化合物及其药物可接受的盐：
其中n＝0-2；
X6为N或CRc；
R1选自支化的或线性的烷基，包括–(CH2)n1CH3(n1＝0-7),其中n2＝0-6并且X为以下的任意一种：CFyHz(y+z＝3),CClyHz(y+z＝3),OH,OAc,OMe,R71,OR72,CN,N(R73)2,(n3＝0-5,m＝1-5),和/>(n4＝0-5)；
R5选自H,Cl,F,NH2和N(R76)2；
R7均能够独立地为以下的一种：
R8,R9,R10,R11,R12,R13,R14,R15,R16,R17,R18,R19,R20,R21,R22,R23,R24,R25,R26,R27,R28,R29,R30,R31,R32,R33,R34,R35,R36,R37,R38,R39,R40,R41,R42,R43,R44,R45,R46,R47,R48,R49,R50,R51,R52,R53,R54,R55,R56,R57,R58,R59,R60,R61,R62,R63,R64,R65,R66,R67,R68,R69,R70,R71,R72,R73,R74,R76和Rc均是相同的或不同的，并且独立地选自氢,取代的或未取代的C1-C24烷基,C2-C24烯基,C2-C24炔基,C3-C20芳基,包含5-6个环原子的杂环烯基(其中1-3个环原子独立地选自N,NH,N(C1-C6烷基),NC(O)(C1-C6烷基),O和S),杂芳基或者包含5-14个环原子的杂环基(其中1-6个环原子独立地选自N,NH,N(C1-C3烷基),O和S),C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基,卤素,甲硅烷基,羟基,硫氢基,C1-C24烷氧基,C2-C24烯氧基,C2-C24炔氧基,C5-C20芳氧基,酰基(包括C2-C24烷基羰基(--CO-烷基)和C6-C20芳基羰基(-CO-芳基)),酰氧基(-O-酰基),C2-C24烷氧基羰基(-(CO)-O-烷基),C6-C20芳氧基羰基(-(CO)-O-芳基),C2-C24烷基碳酸(-O-(CO)-O-烷基),C6-C20芳基碳酸(-O-(CO)-O-芳基),羧基(-COOH),羧酸(-COO-),氨基甲酰(-(CO)--NH2),C1-C24烷基-氨基甲酰(-(CO)-NH(C1-C24烷基)),芳基氨基甲酰(-(CO)-NH-芳基),硫代氨甲酰(-(CS)-NH2),脲基(-NH-(CO)-NH2),氰基(-CN),异氰基(-N+C-),氰酰(-O-CN),异氰酰(-O-N+＝C-),硫代异氰酰(-S-CN),叠氮(-N＝N+＝N-),甲酸基(--(CO)--H),硫代甲酸基(--(CS)--H),氨基(--NH2),C1-C24烷基氨基,C5-C20芳基氨基,C2-C24烷基酰胺(-NH-(CO)-烷基),C6-C20芳基酰胺(-NH-(CO)-芳基),磺酰胺(-SO2N(R)2，其中R独立地为H,烷基,芳基或杂芳基),亚氨基(-CR＝NH，其中R为氢,C1-C24烷基,C5-C20芳基,C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基等),烷基亚氨基(-CR＝N(烷基)，其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基,芳烷基等),芳基亚氨基(-CR＝N(芳基)，其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基等),硝基(-NO2),亚硝基(-NO),磺基(-SO2-OH),磺酸(-SO2-O-),C1-C24烷基硫烷基(-S-烷基；还称为"烷基硫代"),芳基硫烷基(-S-芳基；还称为"芳基硫代"),C1-C24烷基亚硫酰基(-(SO)-烷基),C5-C20芳基亚硫酰基(-(SO)-芳基),C1-C24烷基磺酰基(-SO2-烷基),C5-C20芳基磺酰基(-SO2-芳基),磺胺(-SO2-NH2,-SO2NY2(其中Y独立地为H,芳基或烷基),膦酰基(-P(O)(OH)2),膦酸(-P(O)(O-)2),次膦酸(-P(O)(O-)),磷酸(-PO2),膦基(--PH2),多烷基醚(-[(CH2)nO]m),磷酸,磷酸酯[-OP(O)(OR)2，其中R＝H,甲基或其他烷基],引入氨基酸或其他部分(预计在生理学pH下携带正电荷或负电荷)的基团和它们的组合。
具有式(V)、(VI)或(VII)的化合物的实例选自以下及其药物可接受的盐：
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在某些实施方案中，能够选择具有式(I),(II),(IV),(V),(VI)和(VII)的15-PGDH抑制剂，其能够为ia)在2.5μM浓度下，会刺激表达15-PGDH荧光素酶融合构建体的Vaco503报告细胞系达到荧光素酶输出水平超过70(使用以下级别：值100表示报告细胞系的输出超过基线的双倍)；iia)在2.5μM浓度下，会刺激表达15-PGDH荧光素酶融合构建体的V9m报告细胞系达到荧光素酶输出水平超过75；iiia)在7.5μM浓度下，会刺激表达15-PGDH荧光素酶融合构建体的LS174T报告细胞系达到荧光素酶输出水平超过70；iva)在7.5μM浓度下，不会激活表达TK-renilla荧光素酶报告物的阴性对照V9m细胞系达到水平超过20；以及va)在IC50低于1μM下，抑制重组15-PGDH蛋白质的酶活性。
在其他的实施方案中，15-PGDH抑制剂能够ib)在2.5μM浓度下，刺激表达15-PGDH荧光素酶融合构建体的Vaco503报告细胞系增加荧光素酶的输出；iib)在2.5μM浓度下，刺激表达15-PGDH荧光素酶融合构建体的V9m报告细胞系增加荧光素酶的输出；iiib)在7.5μM浓度下，刺激表达15-PGDH荧光素酶融合构建体的LS174T报告细胞系增加荧光素酶的输出；ivb)在7.5μM浓度下，不会激活表达TK-renilla荧光素酶报告物的阴性对照V9m细胞系达到荧光素酶水平超过背景20％以上；以及vb)在IC50低于1μM下，抑制重组15-PGDH蛋白质的酶活性。
在其他的实施方案中，15-PGDH抑制剂能够在重组15-GPDH浓度为大约5nM至大约10nM下在IC50低于1μM,或者优选地IC50低于250nM,或者更优选地IC50低于50nM,或者更优选地IC50低于10nM,或者更优选地IC50低于5nM下抑制重组15-PGDH的酶活性。
在其他的实施方案中，15-PGDH抑制剂能够在使用合适的试剂(例如IL1-β)刺激A459细胞后，增加PGE-2的细胞水平。
在一些实施方案中，15-PGDH抑制剂能够包括具有下式(VIII)的化合物及其药物可接受的盐：
其中n为0-2；
R1,R6和R7是相同的或不同的，并且均选自氢,取代的或未取代的C1-C24烷基,C2-C24烯基,C2-C24炔基,C3-C20芳基,包含5-6个环原子的杂环烯基(其中1-3个环原子独立地选自N,NH,N(C1-C6烷基),NC(O)(C1-C6烷基),O和S),杂芳基或者包含5-14个环原子的杂环基(其中1-6个环原子独立地选自N,NH,N(C1-C3烷基),O和S),C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基,卤素,甲硅烷基,羟基,硫氢基,C1-C24烷氧基,C2-C24烯氧基,C2-C24炔氧基,C5-C20芳氧基,酰基(包括C2-C24烷基羰基(--CO-烷基)和C6-C20芳基羰基(-CO-芳基)),酰氧基(-O-酰基),C2-C24烷氧基羰基(-(CO)-O-烷基),C6-C20芳氧基羰基(-(CO)-O-芳基),C2-C24烷基碳酸(-O-(CO)-O-烷基),C6-C20芳基碳酸(-O-(CO)-O-芳基),羧基(-COOH),羧酸(-COO-),氨基甲酰(-(CO)--NH2),C1-C24烷基-氨基甲酰(-(CO)-NH(C1-C24烷基)),芳基氨基甲酰(-(CO)-NH-芳基),硫代氨甲酰(-(CS)-NH2),脲基(-NH-(CO)-NH2),氰基(-CN),异氰基(-N+C-),氰酰(-O-CN),异氰酰(-O-N+＝C-),硫代异氰酰(-S-CN),叠氮(-N＝N+＝N-),甲酸基(--(CO)--H),硫代甲酸基(--(CS)--H),氨基(--NH2),C1-C24烷基氨基,C5-C20芳基氨基,C2-C24烷基酰胺(-NH-(CO)-烷基),C6-C20芳基酰胺(-NH-(CO)-芳基),磺酰胺(-SO2N(R)2，其中R独立地为H,烷基,芳基或杂芳基),亚氨基(-CR＝NH，其中R为氢,C1-C24烷基,C5-C20芳基,C6-C24烷芳基,C6-C24芳烷基等),烷基亚氨基(-CR＝N(烷基)，其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基,芳烷基等),芳基亚氨基(-CR＝N(芳基)，其中R＝氢,烷基,芳基,烷芳基等),硝基(-NO2),亚硝基(-NO),磺基(-SO2-OH),磺酸(-SO2-O-),C1-C24烷基硫烷基(-S-烷基；还称为"烷基硫代"),芳基硫烷基(-S-芳基；还称为"芳基硫代"),C1-C24烷基亚硫酰基(-(SO)-烷基),C5-C20芳基亚硫酰基(-(SO)-芳基),C1-C24烷基磺酰基(-SO2-烷基),C5-C20芳基磺酰基(-SO2-芳基),磺胺(-SO2-NH2,-SO2NY2(其中Y独立地为H,芳基或烷基),膦酰基(-P(O)(OH)2),膦酸(-P(O)(O-)2),次膦酸(-P(O)(O-)),磷酸(-PO2),膦基(--PH2),多烷基醚(-[(CH2)nO]m),磷酸,磷酸酯[-OP(O)(OR)2，其中R＝H,甲基或其他烷基],引入氨基酸或其他部分(预计在生理学pH下携带正电荷或负电荷)的基团，并且其中R6和R7能够连接，从而形成环或多环，其中所述的环为取代的或未取代的芳基,取代的或未取代的杂芳基,取代的或未取代的环烷基和取代的或未取代的杂环基。
具有式(VIII)的15-PGDH抑制剂能够如下方式合成：
任何反应溶剂都能够用于上述制备工艺中，只要其不参与所述的反应即可。例如反应溶剂包括醚，例如二乙基醚,四氢呋喃和二恶烷；卤代烃，例如二氯甲烷和氯仿；胺，例如吡啶,哌啶和三乙胺；烷基酮，例如丙酮,甲基乙基酮和甲基异丁基；酒精，例如甲醇,乙醇和丙醇；非质子极性溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺,N,N-二甲基乙酰胺,乙腈,二甲基亚砜和六甲基磷酸三酰胺。在通常用于有机合成中的非反应性有机溶剂中，优选的溶剂为以下溶解：在反应中生成的水能够通过Dean-Stark分水器除去。该溶剂的实例包括但不限于苯、甲苯、二甲苯等。由此得到的反应产物能够通过冷凝、萃取等分离和纯化，如果需要，所述的分离和纯化通常是通过硅胶柱色谱在有机合成场中进行。具有式III的PGDH抑制剂的单个对映异构体能够使用包含手性固定相的色谱柱通过制备型HPLC制备。
此外，这种应用的实施方案包括上文所述的15-PGDH的制备方法的任何修改。在这种连接中，由制备方法的任何步骤得到的任何中间产物都能够用作其他步骤中的起始材料。该起始材料能够在某些反应条件下原位形成。反应试剂能够以它们的盐或光学异构体的形式使用。
根据在15-PGDH抑制剂的制备中使用的取代基的种类、中间产物和所选的制备方法，新型15-PGDH抑制剂能够为任何可行的异构体形式，例如基本纯的几何(cis或trans)异构体、光学异构体(对映异构体)和外消旋物。
在一些实施方案中，具有式(VIII)的15-PGDH抑制剂能够包括具有下式(IX)的化合物及其药物可接受的盐：
有利的是，发现具有式(IX)的15-PGDH抑制剂能够：i)在1nM浓度下，抑制重组15-PGDH；ii)在100nM浓度下抑制细胞系中的15-PGDH；iii)增加细胞系的PGE2的产生；iv)在广泛的pH范围内在水性溶液中是化学稳定的；v)当与肝细胞提取物温育时是化学稳定的；vi)当与肝细胞系温育时，是化学稳定的；vii)当IP注射至小鼠中时，显示253分钟的血浆半衰期；以及viii)当以0.6μmole/每只小鼠和1.2μmole/每只小鼠IP注射至小鼠中时，在24小时内未显示即刻毒性，并且在21天内每天两次以0.3μmole/每只小鼠IP注射至小鼠中时，也未显示毒性。
在其他的实施方案中，具有式(IX)的15-PGDH抑制剂能够包括具有下式(Ixa)的化合物及其药物可接受的盐：
在其他的实施方案中，具有式(IX)的15-PGDH抑制剂能够包括具有下式(Ixb)的化合物及其药物可接受的盐：
在其他的实施方案中，15-PDHG抑制剂能够包括具有式(IX)的15-PGDH抑制剂的(+)或(-)光学异构体。在其他的实施方案中，15-PDHG抑制剂能够包括具有式(IX)的15-PGDH抑制剂的(+)或(-)光学异构体的至少一种的混合物。例如15-PGDH抑制剂能够包含以下物质的混合物：低于大约50重量％的具有式(IX)的15-PGDH抑制剂的(-)光学异构体以及大于大约50重量％的具有式(IX)的15-PGDH抑制剂的(+)光学异构体，低于大约25重量％的具有式(IX)的15-PGDH抑制剂的(-)光学异构体以及大于大约75重量％的具有式(IX)的15-PGDH抑制剂的(+)光学异构体，低于大约10重量％的具有式(IX)的15-PGDH抑制剂的(-)光学异构体以及大于大约95重量％的具有式(IX)的15-PGDH抑制剂的(+)光学异构体，低于大约1重量％的具有式(IX)的15-PGDH抑制剂的(-)光学异构体以及大于大约99重量％的具有式(IX)的15-PGDH抑制剂的(+)光学异构体，大于大约50重量％的具有式(IX)的15-PGDH抑制剂的(-)光学异构体以及低于大约50重量％的具有式(IX)的15-PGDH抑制剂的(+)光学异构体，大于大约75重量％的具有式(IX)的15-PGDH抑制剂的(-)光学异构体以及低于大约25重量％的具有式(IX)的15-PGDH抑制剂的(+)光学异构体，大于大约90重量％的具有式(IX)的15-PGDH抑制剂的(-)光学异构体以及低于大约10重量％的具有式(IX)的15-PGDH抑制剂的(+)光学异构体，或者大于大约99重量％的具有式(IX)的15-PGDH抑制剂的(-)光学异构体以及低于大约1重量％的具有式(IX)的15-PGDH抑制剂的(+)光学异构体。
在另一个实施方案中，15-PDGH抑制剂能够基本上由或者由具有式(IX)的15-PGDH抑制剂的(+)光学异构体组成。在另一个实施方案中，PDGH抑制剂能够基本上由或者由具有式(IX)的15-PGDH抑制剂的(-)光学异构体组成。
在其他的实施方案中，具有式(VIII)的15-PGDH抑制剂能够包括具有下式(X)的化合物及其药物可接受的盐：
有利的是，发现具有式(X)的15-PDGH抑制剂能够：i)在3nM浓度下，抑制重组15-PGDH；ii)在20nM下增加细胞系的PGE2的产生；iii)在广泛的pH范围内在水性溶液中是化学稳定的；iv)当与小鼠、大鼠和人类肝脏提取物温育时是化学稳定的；v)当IP注射至小鼠中时，显示33分钟的血浆半衰期；以及viii)当以50mg/kg体重IP注射至小鼠中时，在24小时内未显示即刻毒性，以及ix)以1mg/mL溶解于水中(pH＝3)。
在其他的实施方案中，具有式(X)的15-PGDH抑制剂能够包括具有下式(Xa)的化合物及其药物可接受的盐：
在其他的实施方案中，具有式(X)的15-PGDH抑制剂能够包括具有下式(Xb)的化合物及其药物可接受的盐：
在其他的实施方案中，15-PDHG抑制剂能够包括具有式(X)的15-PGDH抑制剂的(+)或(-)光学异构体。在其他的实施方案中，15-PDHG抑制剂能够包括具有式(X)的15-PGDH抑制剂的(+)或(-)光学异构体的至少一种的混合物。例如15-PGDH抑制剂能够包含以下物质的混合物：低于大约50重量％的具有式(X)的15-PGDH抑制剂的(-)光学异构体以及大于大约50重量％的具有式(X)的15-PGDH抑制剂的(+)光学异构体，低于大约25重量％的具有式(X)的15-PGDH抑制剂的(-)光学异构体以及大于大约75重量％的具有式(X)的15-PGDH抑制剂的(+)光学异构体，低于大约10重量％的具有式(X)的15-PGDH抑制剂的(-)光学异构体以及大于大约90重量％的具有式(X)的15-PGDH抑制剂的(+)光学异构体，低于大约1重量％的具有式(X)的15-PGDH抑制剂的(-)光学异构体以及大于大约99重量％的具有式(X)的15-PGDH抑制剂的(+)光学异构体，大于大约50重量％的具有式(X)的15-PGDH抑制剂的(-)光学异构体以及低于大约50重量％的具有式(X)的15-PGDH抑制剂的(+)光学异构体，大于大约75重量％的具有式(X)的15-PGDH抑制剂的(-)光学异构体以及低于大约25重量％的具有式(X)的15-PGDH抑制剂的(+)光学异构体，大于大约90重量％的具有式(X)的15-PGDH抑制剂的(-)光学异构体以及低于大约10重量％的具有式(X)的15-PGDH抑制剂的(+)光学异构体，或者大于大约99重量％的具有式(X)的15-PGDH抑制剂的(-)光学异构体以及低于大约1重量％的具有式(X)的15-PGDH抑制剂的(+)光学异构体。
在另一个实施方案中，15-PDGH抑制剂能够基本上由或者由具有式(X)的15-PGDH抑制剂的(+)光学异构体构成。在另一个实施方案中，PDGH抑制剂能够基本上由或者由式(X)的15-PGDH抑制剂的(-)光学异构体构成。
应该理解的是，其他的15-PGDH抑制剂能够用于本发明所述的方法中。这些其他的15-PGDH抑制剂能够包括已知的15-PGDH抑制剂，例如包括式(I)和(II)的四唑化合物，式(I)的2-亚烷基氨基氧乙酰胺化合物，式(VI)和(VII)的杂环化合物，在美国专利申请公开No.2006/0034786和美国专利No.7,705,041中所述的式(III)的吡唑化合物，在美国专利申请公开No.2007/0071699中所述的式(I)的苯亚甲基-1,3-噻唑烷化合物，在美国专利申请公开No.2007/0078175中所述的苯基呋喃基甲基噻唑烷-2,4-二酮和苯基噻吩基甲基噻唑烷-2,4-二酮化合物，在美国专利申请公开No.2011/0269954中所述的噻唑烷二酮衍生物，在美国专利No.7,294,641中所述的苯基呋喃,苯基噻吩和苯基吡唑化合物，在美国专利No.4,725,676中所述的5-(3,5-取代的苯偶氮基)-2-羟基苯-乙酸、盐和内酯。
根据待治疗的病理学或美容状况或紊乱，本发明所述的15-PGDH抑制剂能够在药物组合物或美容组合物中提供。包含本发明所述的15-PGDH抑制剂作为活性组分的药物组合物能够通过将所述的衍生物与药物可接受的载体(多种)或赋形剂(多种)或者根据常规方法使用稀释剂稀释15-PGDH抑制剂来制造。药物组合物能够进一步包含填料、抗粘合剂、软化剂、润湿剂、风味剂、乳化剂、防腐剂等。药物组合物能够根据本领域那些技术人员已知的方法配制成合适的配制物，使得其能够在给予哺乳动物之后提供15-PGDH抑制剂的即刻、控制或持续的释放。
在一些实施方案中，药物组合物能够配制成肠胃外或口服剂型。如果需要，用于口服给予的固体剂型能够通过将赋形剂、以及粘结剂、崩解剂、润滑剂、着色剂和/或风味剂与15-PGDH抑制剂一起加入，并将所得的混合物模制成型成片剂、糖包衣的药丸、颗粒、粉末或胶囊形式来制造。能够加入组合物中的添加剂能够是本领域普通的添加剂。例如赋形剂的实例包括乳糖,蔗糖,氯化钠,葡萄糖,淀粉,碳酸钙,高岭土,微晶纤维素,硅酸盐等。示例性粘结剂包括水,乙醇,丙醇,甜糖浆,蔗糖溶液,淀粉溶液,凝胶溶液,羧基甲基纤维素,羟基丙基纤维素,羟基丙基淀粉,甲基纤维素,乙基纤维素,虫漆,膦酸钙和吡咯烷酮。崩解剂的实例包括干淀粉,海藻酸钠,琼脂粉末,碳酸氢钠,碳酸钙,十二烷基硫酸钠,硬脂酸单甘油酯和乳糖。此外，纯化的滑石,硬脂酸盐,硼酸钠和聚乙二醇能够用作润滑剂；而蔗糖,苦橙皮,柠檬酸,酒石酸能够用作风味剂。在一些实施方案中，药物组合物能够制备成通过吸入给予的喷雾剂配制物(例如它们能够是雾状的)。
本发明所述的15-PGDH抑制剂能够与风味剂、缓冲剂、稳定剂等结合，并根据常规方法被引入至口服液体剂型中，例如溶液、糖浆或酏剂。缓冲剂的一个实例能够是柠檬酸钠。稳定剂的实例包括黄芪胶,阿拉伯树胶和凝胶。
在一些实施方案中，本发明所述的15-PGDH抑制剂能够被引入至注射剂型中，例如用过将其加入至pH调节剂、缓冲剂、稳定剂、迟缓剂、局部麻醉剂而用于皮下、肌肉内或静脉内途径。pH调节剂和缓冲剂的实例包括柠檬酸钠,醋酸钠和磷酸钠。稳定剂的实例包括焦亚硫酸钠,EDTA,巯基乙酸和硫代乳酸。局部麻醉剂能够为普鲁卡因HCl,利多卡因HCl等。迟缓剂能够为氯化钠、葡萄糖等。
在其他的实施方案中，本发明所述的15-PGDH抑制剂能够根据常规方法，通过将其引入至本领域已知的药物可接受的载体(如果需要，与诸如Tween之类的表面活性剂一起)中而被引入至栓剂(例如聚乙二醇,羊毛脂,可可油脂或脂肪酸甘油三酯)中。
药物组合物能够配制成上文讨论的多种剂型，然后通过多种途径给予，包括口服、吸附、经皮、皮下、静脉内、肌肉内途径。剂量能够为药物或治疗有效量。
在多种实施方案中，15-PGDH抑制剂的治疗有效量能够以变化量存在。例如在一些实施方案中，15-PGDH抑制剂的治疗有效量能够为大约10-1000mg(例如大约20mg-1,000mg,30mg-1,000mg,40mg-1,000mg,50mg-1,000mg,60mg-1,000mg,70mg-1,000mg,80mg-1,000mg,90mg-1,000mg,大约10-900mg,10-800mg,10-700mg,10-600mg,10-500mg,100-1000mg,100-900mg,100-800mg,100-700mg,100-600mg,100-500mg,100-400mg,100-300mg,200-1000mg,200-900mg,200-800mg,200-700mg,200-600mg,200-500mg,200-400mg,300-1000mg,300-900mg,300-800mg,300-700mg,300-600mg,300-500mg,400mg-1,000mg,500mg-1,000mg,100mg-900mg,200mg-800mg,300mg-700mg,400mg-700mg和500mg-600mg)范围的量。在一些实施方案中，15-PGDH抑制剂以等于或大于大约10mg,50mg,100mg,150mg,200mg,250mg,300mg,350mg,400mg,450mg,500mg,550mg,600mg,650mg,700mg,750mg,800mg的量存在。在一些实施方案中，15-PGDH抑制剂以等于或少于大约1000mg,950mg,900mg,850mg,800mg,750mg,700mg,650mg,600mg,550mg,500mg,450mg,400mg,350mg,300mg,250mg,200mg,150mg或100mg的量存在。
在其他的实施方案中，治疗有效剂量能够为例如大约0.001mg/kg重量至500mg/kg重量，例如大约0.001mg/kg重量至400mg/kg重量,大约0.001mg/kg重量至300mg/kg重量,大约0.001mg/kg重量至200mg/kg重量,大约0.001mg/kg重量至100mg/kg重量,大约0.001mg/kg重量至90mg/kg重量,大约0.001mg/kg重量至80mg/kg重量,大约0.001mg/kg重量至70mg/kg重量,大约0.001mg/kg重量至60mg/kg重量,大约0.001mg/kg重量至50mg/kg重量,大约0.001mg/kg重量至40mg/kg重量,大约0.001mg/kg重量至30mg/kg重量,大约0.001mg/kg重量至25mg/kg重量,大约0.001mg/kg重量至20mg/kg重量,大约0.001mg/kg重量至15mg/kg重量,大约0.001mg/kg重量至10mg/kg重量。
在其他的实施方案中，治疗有效剂量能够为例如大约0.0001mg/kg重量至0.1mg/kg重量，例如大约0.0001mg/kg重量至0.09mg/kg重量,大约0.0001mg/kg重量至0.08mg/kg重量,大约0.0001mg/kg重量至0.07mg/kg重量,大约0.0001mg/kg重量至0.06mg/kg重量,大约0.0001mg/kg重量至0.05mg/kg重量,大约0.0001mg/kg重量至大约0.04mg/kg重量,大约0.0001mg/kg重量至0.03mg/kg重量,大约0.0001mg/kg重量至0.02mg/kg重量,大约0.0001mg/kg重量至0.019mg/kg重量,大约0.0001mg/kg重量至0.018mg/kg重量,大约0.0001mg/kg重量至0.017mg/kg重量,大约0.0001mg/kg重量至0.016mg/kg重量,大约0.0001mg/kg重量至0.015mg/kg重量,大约0.0001mg/kg重量至0.014mg/kg重量,大约0.0001mg/kg重量至0.013mg/kg重量,大约0.0001mg/kg重量至0.012mg/kg重量,大约0.0001mg/kg重量至0.011mg/kg重量,大约0.0001mg/kg重量至0.01mg/kg重量,大约0.0001mg/kg重量至0.009mg/kg重量,大约0.0001mg/kg重量至0.008mg/kg重量,大约0.0001mg/kg重量至0.007mg/kg重量,大约0.0001mg/kg重量至0.006mg/kg重量,大约0.0001mg/kg重量至0.005mg/kg重量,大约0.0001mg/kg重量至0.004mg/kg重量,大约0.0001mg/kg重量至0.003mg/kg重量,大约0.0001mg/kg重量至0.002mg/kg重量。在一些实施方案中，治疗有效剂量能够为0.0001mg/kg重量,0.0002mg/kg重量,0.0003mg/kg重量,0.0004mg/kg重量,0.0005mg/kg重量,0.0006mg/kg重量,0.0007mg/kg重量,0.0008mg/kg重量,0.0009mg/kg重量,0.001mg/kg重量,0.002mg/kg重量,0.003mg/kg重量,0.004mg/kg重量,0.005mg/kg重量,0.006mg/kg重量,0.007mg/kg重量,0.008mg/kg重量,0.009mg/kg重量,0.01mg/kg重量,0.02mg/kg重量,0.03mg/kg重量,0.04mg/kg重量,0.05mg/kg重量,0.06mg/kg重量,0.07mg/kg重量,0.08mg/kg重量,0.09mg/kg重量或0.1mg/kg重量。在一段时间内，用于具体个体的有效剂量能够根据个体的需要而改变(例如增加或降低)。
在一些实施方案中，治疗有效剂量能够为10μg/kg/天,50μg/kg/天,100μg/kg/天,250μg/kg/天,500μg/kg/天,1000μg/kg/天或更高的剂量。在多个实施方案中，15-PGDH抑制剂或其药物盐的量足以向患者提供0.01μg/kg至10μg/kg；0.1μg/kg至5μg/kg；0.1μg/kg至1000μg/kg；0.1μg/kg至900μg/kg；0.1μg/kg至900μg/kg；0.1μg/kg至800μg/kg；0.1μg/kg至700μg/kg；0.1μg/kg至600μg/kg；0.1μg/kg至500μg/kg；或者0.1μg/kg至400μg/kg的剂量。
根据本发明给予的具体剂量或量能够根据例如所需结果的本性和/或程度、给予的途径和/或定时的具体情况、和/或一个或多个特征(例如重量、年龄、个人历史、遗传特征、生活方式参数、心脏缺陷的严重性和/或心脏缺陷的风险水平等，或者它们的组合)而改变。这种剂量或量能够由那些普通的技术人员确定。在一些实施方案中，根据标准的临床技术而确定合适的剂量或量。例如在一些实施方案中，合适的剂量或量为足以将疾病严重性指数得分降低1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,25,30,35,40,45,50,55,60,65,70,75,80,85,90,95,100％或更高的剂量或量。例如在一些实施方案中，合适的剂量或量为足以将疾病严重性指数得分降低1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,25,30,35,40,45,50,55,60,65,70,75,80,85,90,95,100％的剂量或量。备选地或此外，在一些实施方案中，通过使用一种或多种离体或体内测试来确定合适的剂量或量，从而帮助鉴别待给予的理想的或最佳的剂量范围或量。
多种实施方案能够包括不同的剂量方案。在一些实施方案中，15-PGDH抑制剂能够通过连续的输注来给予。在一些实施方案中，连续的输注为静脉内。在其他的实施方案中，连续的输注为皮下。备选地或此外，在一些实施方案中，15-PGDH抑制剂能够每两个月、每个月、每个月两次、每三周一次、每两周一次、每周一次、每周两次、每周三次、每天一次、每天两次或者以另一种临床需要的剂量时间表给予。用于单个受试对象的剂量方案不必是固定的间隔，而且在一段时间内能够根据受试对象的需要而改变。
就局部应用而言，所述的组合物能够以水性、醇性、水性-醇性或者油性溶液或悬液，洗液或血清型的分散液，乳液(其具有液体或半液体稠度，或者是糊状的，能够通过将脂肪相分散于水相(O/W)(反之亦然(W/O))中获得)或多种乳液，不含或者具有待使用的压实的粉末(如同其被或者将被引入生理学可接受的介质)，微囊或微颗粒的其他形式，或者离子和/或阴离子类型的小泡分散液形式给予。因此，其为药膏,酊剂,奶,乳霜,软膏,粉末,贴剂,浸渍垫,溶液,乳液或小泡分散液,洗剂,水性或无水凝胶,喷雾,悬液,洗涤剂,气雾剂或泡沫形式。其能够是无水的或水性的。其还能够包括构造肥皂或清洁块的固体制备物。
包含本发明所述的15-PGDH抑制剂的药物和/或美容组合物能够另外包含例如选自前列腺素(特别是前列腺素PGE1,PGE2)、它们的盐、它们的酯、它们的类似物和它们的衍生物的至少一种化合物，特别是在WO 98/33497,WO 95/11003,JP 97-100091,JP 96-134242中描述的那些，特别是前列腺素受体的激动剂。其能够特别包含至少一种化合物，例如前列腺素F2α受体的激动剂(酸形式或前体形式，特别是酯形式)，例如拉坦前列素,氟前列醇,氯前列醇,比马前列素,乌诺前列酮；前列腺素E2受体的激动剂(和它们的前体，特别是酯，例如曲伏前列素)，例如17-苯基PGE2,维前列醇,布他前列素,迷索前列醇,硫前列酮,16,16-二甲基PGE2,11-脱氧PGE1,1-脱氧PGE1；前列腺环素(IP)受体的激动剂和它们的前体，特别是酯，例如西卡前列素,伊洛前列素,isocarbacycline,贝前列素合成制剂,eprostenol,曲前列环素；前列腺素D2受体的激动剂和它们的前体，特别是酯，例如BW245C((4S)-(3-[(3R,S)-3-环己基-3-异丙基]-2,5-二氧)-4-咪唑烷庚-酸),BW246C((4R)-(3-[(3R,S)-3-环己基-3-异丙基]-2,5-二氧)-4-咪唑烷庚-酸)；凝血噁烷A2(TP)受体的激动剂和它们的前体，特别是酯，例如I-BOP([1S-[1a,2a(Z),3b(1E,3S),4a]]-7-[3-[3-羟基-4-[4-(碘代苯氧基)-1-丁烯基]-7-氧双环-[2.2.1]庚-2-基]-5-庚烯酸)。
有利的是，所述的组合物能够包含至少一种上文定义的15-PGDH抑制剂，和至少一种前列腺素或一种前列腺素的衍生物，例如例如系列2的前列腺素，特别包括盐形式或前体形式的PGF2α和PGE2，特别是酯形式(例如异丙酯)，它们的衍生物，例如16,16-二甲基PGE2,17-苯基PGE2和16,16-二甲基PGF2α17-苯基PGF2α；系列1的前列腺素，例如11-脱氧前列腺素E1，盐形式或酯形式的1-脱氧前列腺素E1是它们的类似物，特别是拉坦前列素,曲伏前列素,氟前列醇,乌诺前列酮,比马前列素,氯前列醇,维前列醇,布他前列素,迷索前列醇,它们的盐或它们的酯。
本发明通过以下实施例进一步说明，其无意于限定权利要求书的范围。
实施例
实施例1
以下实施例描述了SW033291及其类似物的合成，并且提供所述的结构的质谱和NMR确认。
使用Azam(Parveen,H.；Iqbal,P.F.；Azam,A.Synth.Commu.,2008,38,3973)所述的过程，通过醇醛缩合，由苯甲醛和1-(苯硫-2-基)乙酮制备3-苯基-1-(苯硫-2-基)丙-2-烯-1-酮。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88–7.80(m,2H),7.67(dd,J＝4.9,1.1Hz,1H),7.66–7.59(m,2H),7.47–7.34(m,4H),7.18(dd,J＝5.0,3.8Hz,1H).ESI-MS(m/z):215[M+H]+.
4-苯基-6-(苯硫-2-基)-2-硫代-1,2-二氢吡啶-3-腈。向3-苯基-1-(苯硫-2-基)丙-2-烯-1-酮(2.34mmol,500mg)和氰基硫代乙酰胺(7.0mmol,717mg,3.0当量)在乙醇(7mL)中形成的溶液中，加入几滴哌啶。反应物回流3h。收集形成的固体，并由乙酸重结晶，从而得到分离产率为46％的设计产物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17(d,J＝3.8Hz,1H),7.96(d,J＝5.0Hz,1H),7.74–7.62(m,2H),7.54(dd,J＝5.1,2.0Hz,3H),7.31–7.19(m,1H),7.01(s,1H).ESI-MS(m/z):295[M+H]+.
2-(((丁基硫代)甲基)亚硫酰基)-4-苯基-6-(苯硫-2-基)烟腈。将乙酸(900μL)和过氧化氢(0.57mmol,1.5当量,30％水溶液)加入2-(((丁基硫代)甲基)亚硫酰基)-4-苯基-6-(苯硫-2-基)烟腈(0.38mmol,150mg)在氯仿(900μL)中形成的溶液中。将反应混合物在32℃下搅拌45min。然后使用EtOAc稀释反应物，并使用饱和的NaHCO3溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并在减压下浓缩，从而得到153mg设计产物(98％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(dd,J＝3.8,1.1Hz,1H),7.66–7.57(m,2H),7.58–7.51(m,4H),7.47(s,1H),7.16(dd,J＝5.0,3.8Hz,1H),4.74(d,J＝13.0Hz,1H),4.41(d,J＝13.0Hz,1H),2.97(dt,J＝13.0,8.2Hz,1H),2.81(dt,J＝12.9,7.3Hz,1H),1.94–1.76(m,2H),1.53–1.38(m,2H),0.94(t,J＝7.4Hz,3H).ESI-MS(m/z):413[M+H]+.
使用Kalugin(Kalugin V.E.Russian.Chem.Bull.,Int.Ed.,2006,55,529)所述的过程制备SW0332912-(丁基亚硫酰基)-4-苯基-6-(苯硫-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺。向4-(((丁基硫代)甲基)亚硫酰基)-2,6-二苯基嘧啶-5-腈(0.53mmol,220mg)在DMF(0.25M)/EtOH(0.5M)中形成的溶液中加入KOH(0.32mmol,18mg,0.6当量,0.1M处于水中)。将反应混合物在35℃下搅拌40min。一旦完成，便使用EtOAc稀释反应物，并使用10％酸性酸水溶液洗涤，分离有机相，使用EtOAc两次萃取水层，在硫酸镁上干燥，过滤并在减压下浓缩，从而得到211mg SW0332912-(丁基亚硫酰基)-4-苯基-6-(苯硫-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺(96％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67–7.60(m,1H),7.57–7.35(m,7H),7.10(dd,J＝5.0,3.7Hz,1H),4.54(s,2H),3.26(ddd,J＝12.8,9.1,6.0Hz,1H),3.09(ddd,J＝12.8,9.1,6.6Hz,1H),1.83–1.61(m,2H),1.53–1.38(m,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):413[M+H]+.
使用用于制备类似物SW033291所述的合成过程，以56％的分离产率制备SW2084374-苯基-2-(丙基亚硫酰基)-6-(苯硫-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(dd,J＝3.8,1.1Hz,1H),7.61-7.49(m,4H),7.49-7.41(m,3H),7.12(dd,J＝5.0,3.7Hz,1H),3.28(ddd,J＝12.7,8.4,6.3Hz,1H),3.07(ddd,J＝12.7,8.6,7.0Hz,1H),1.91-1.65(m,2H),1.08(t,J＝7.4Hz,3H).APCI-MS(m/z):399[M+H]+.
使用用于制备类似物SW033291所述的合成过程，以48％的分离产率制备SW2084382-(异丙基亚硫酰基)-4-苯基-6-(苯硫-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(dd,J＝3.7,1.1Hz,1H),7.58-7.47(m,5H),7.47-7.39(m,2H),7.10(dd,J＝5.0,3.7Hz,1H),4.59(s,2H),3.38(p,J＝6.8Hz,1H),1.43(d,J＝6.9Hz,3H),1.25(d,J＝6.8Hz,3H).ESI-MS(m/z):399[M+H]+.
使用用于制备类似物SW033291所述的合成过程，制备SW2084882-(丁基亚硫酰基)-4-甲基-6-(苯硫-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(dd,J＝3.7,1.2Hz,1H),7.39(dd,J＝5.0,1.1Hz,1H),7.25-7.23(m,1H),7.06(dd,J＝5.0,3.7Hz,1H),5.02(s,2H),3.25(ddd,J＝12.7,9.1,6.0Hz,1H),3.08(ddd,J＝12.8,9.2,6.4Hz,1H),2.74(s,3H),1.82-1.58(m,2H),1.56-1.38(m,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):351[M+H]+.
使用用于制备类似物SW033291所述的合成过程，制备SW2084962-(丁基亚硫酰基)-6-(恶唑-2-基)-4-苯基噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(s,1H),7.84(d,J＝0.8Hz,1H),7.58-7.41(m,5H),7.33(d,J＝0.8Hz,1H),4.65(s,2H),3.30(ddd,J＝12.9,8.8,6.2Hz,1H),3.10(ddd,J＝12.8,8.9,6.9Hz,1H),1.86-1.64(m,2H),1.42–1.54(m,2H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H).ESI-MS(m/z):398.1[M+H]+.
使用用于制备类似物SW208065所述的合成过程，制备SW2084366-(丁基亚硫酰基)-4-苯基-2-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(dd,J＝3.1,1H),7.75-7.66(m,2H),7.75-7.66(m,3H),7.55(dd,J＝3.1,1H),4.87(s,2H),3.30(ddd,J＝12.8,8.4,6.3Hz,1H),3.12(ddd,J＝12.8,8.6,6.9Hz,1H),1.85-1.65(m,2H),1.55–1.40(m,2H),0.95(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):415.1[M+H]+.
SW2084322-(丁基亚硫酰基)-6-苯基噻吩并[2,3-b]吡啶。将乙酸(90μL)和过氧化氢(0.06mmol,1.5当量,30％水溶液)加入2-(丁基硫代)-6-苯基噻吩并[2,3-b]吡啶(0.04mmol,12mg)在氯仿(90μL)中形成的溶液中。将反应混合物在32℃下搅拌1h。然后使用EtOAc稀释反应物，并使用饱和的NaHCO3溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并在减压下浓缩，从而得到分离产率为76％的设计产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(d,J＝8.4,1H),8.08(d,J＝8.2,2H),7.82(d,J＝8.4,1H),7.58–7.36(m,4H),3.30-2.73(m,2H),1.90-1.62(m,2H),1.55-1.41(m,2H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):316.1[M+H]+.
SW208434。将乙酸(200μL)和过氧化氢(0.15mmol,30％水溶液)加入2-(丁基硫代)-6-苯基噻吩并[2,3-b]吡啶(0.09mmol,27mg)在氯仿(200μL)中形成的溶液中。将反应混合物在100℃下搅拌30min。然后使用EtOAc稀释反应物，并使用饱和的NaHCO3溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并在减压下浓缩，从而以分离产率81％得到设计产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(d,J＝8.5Hz,1H),8.09(dd,J＝8.2,1.6Hz,2H),7.89(d,J＝2.1Hz,1H),7.59-7.39(m,4H),3.39-3.10(m,2H),1.92-1.68(m,2H),1.54-1.27(m,2H),0.91(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):332.1[M+H]+.
SW208430.2-(丁基硫代)-6-苯基噻吩并[2,3-b]吡啶。将苯基硼酸(0.39mmol,2.0当量),2-(丁基硫代)-6-氯代噻吩并[2,3-b]吡啶(50mg,0.195mmol,1.0当量),碳酸铯(0.39mmol,2.0当量),PdCl2dppf(10mol％),氯化铜(0.195mmol,1.0当量)在DMF中在100℃下加热12h。在冷却至r.t.后，使用EtOAc稀释反应物并使用水、然后使用盐水洗涤。将有机层在硫酸镁上干燥，并在减压下除去溶剂。通过快速色谱(己烷/EtOAc:8/2)纯化产物粗品，从而得到产率为32％的设计产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09-8.00(m,2H),7.93(d,J＝8.3Hz,1H),7.69(d,J＝8.3Hz,1H),7.52-7.34(m,4H),2.99(t,J＝7.9Hz,2H),1.77-1.63(m,2H),1.53-1.38(m,2H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):300.1[M+H]+.
2-(丁基硫代)-6-氯代噻吩并[2,3-b]吡啶。在-78℃下，向2-溴代-6-氯代噻吩并[2,3-b]吡啶(40mg,0.16mmol)在THF(2mL)中形成的溶液中加入n-BuLi(0.32mmol,2.0当量；1.6M己烷溶液)。将traction混合物搅拌5min，然后加入1,2-二丁基二硫烷(0.48mmol,85.4mg)。将反应混合物在-78℃下再搅拌1h，使用水猝灭并使用EtOAc稀释。分离有机层，在MgSO4上干燥，过滤并浓缩，从而得到产物粗品，通过快速柱色谱(95/5己烷/EtOAc)纯化该产物，从而得到分离产率为91％的设计产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝8.3Hz,1H),7.24(d,J＝8.3Hz,1H),7.13(s,1H),3.01-2.89(m,2H),1.74-1.59(m,2H),1.52-1.36(m,2H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H).ESI-MS(m/z):258.0[M+H]+.
使用Nardine(Meth-Cohn,O.；Narine,B.Tetrahedon Lett..1978,23,2045.)所述的过程，以产率53％制备2-(丁基硫代)-6-氯代-3-硝基噻吩并[2,3-b]吡啶。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(d,J＝8.6Hz,1H),7.45(d,J＝8.6Hz,1H),3.15(t,J＝7.4Hz,2H),1.95-1.73(m,2H),1.68-1.41(m,2H),0.99(t,J＝7.4Hz,3H).ESI-MS(m/z):303.0[M+H]+.
SW2084352-(丁基硫代)-6-苯基噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺。将苯基硼酸(37mg,0.30mmol,2.0当量),2-(丁基硫代)-6-氯代-3-硝基噻吩并[2,3-b]吡啶(46mg,0.15mmol,1.0当量),碳酸铯(0.30mmol,2.0当量),PdCl2dppf(10mol％),氯化铜(0.15mmol,15mg,1.0当量)在100℃下在DMF中加热12h。在冷却至r.t.后，使用EtOAc稀释反应物并使用水、然后使用盐水洗涤。将有机层在硫酸镁上干燥，并在减压下除去溶剂。通过制备型TLC(AcOEt/己烷:2/8)纯化产物粗品，从而得到2-(丁基硫代)-3-硝基-6-苯基噻吩并[2,3-b]吡啶。ESI-MS(m/z):345.1[M+H]+.将2-(丁基硫代)-3-硝基-6-苯基噻吩并[2,3-b]吡啶(0.017mmol,6mg)溶解于乙酸(0.12mL)和浓盐酸(一滴)的混合溶剂中。在0℃下加入锌(13mg)。在将混合物搅拌30分钟后，过滤反应混合物并使用NaHCO3水溶液中和滤液，并使用DCM萃取。使用水洗涤有机层，然后使用氯化钠的饱和水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥。随后，蒸发溶剂，从而得到设计产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65-7.54(m,3H),7.50-7.40(m,2H),7.35-7.28(m,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,1H),3.35-3.18(m,2H),1.80-1.65(m,2H),1.54-1.38(m,2H),0.95(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):315.1[M+H]+.
根据Nardine所述的过程，制备2-溴代-6-氯代噻吩并[2,3-b]吡啶。11H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.28(s,1H),7.27(d,J＝8.4Hz,1H).ESI-MS(m/z):249[M+H]+.
3-硝基-6-(苯硫-2-基)吡啶-2-胺。将噻吩硼酸(742mg,5.8mmol,2.0当量),6-氯代-3-硝基吡啶-2-胺(500mg,2.9mmol,1.0当量),碳酸铯(5.8mmol,2.0当量),PdCl2dppf(10mol％),氯化铜(2.9mmol,1.0当量)在100℃下在DMF中加热12h。在冷却至r.t.后，使用EtOAc稀释反应混合物并使用水、然后使用盐水洗涤。将有机层在硫酸镁上干燥，并在减压下除去溶剂。通过柱色谱(己烷/EtOAc:8/2)纯化产物粗品，从而得到产率为63％的3-硝基-6-(苯硫-2-基)吡啶-2-胺。1H NMR(400MHzCDCl3)δ8.42(d,J＝8.7Hz,1H),7.70(dd,J＝3.8,1.1Hz,1H),7.54(dd,J＝5.0,1.1Hz,1H),7.15(dd,J＝5.0,3.8Hz,1H),7.09(d,J＝8.7Hz,1H).ESI-MS(m/z):222[M+H]+.
6-(苯硫-2-基)吡啶-2,3-二胺。将起始材料(3-硝基-6-(苯硫-2-基)吡啶-2-胺(1.20mmol,265.4mg))溶解于5:1丙酮/水混合物中。将锌(12.0mmol,784mg,10eq)和氯化铵(18mmol,962.5mg,15eq)加入溶液中，将其在室温下搅拌1小时。然后，使溶液过滤通过硅藻土垫并使用醋酸乙酯洗涤。将滤液用盐水萃取两次，并使用EtOAc反萃取水层。将合并的有机层在硫酸镁上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱进一步纯化，得到118.2mg 6-(苯硫-2-基)吡啶-2,3-二胺(52％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.34(dd,J＝3.6,1.1Hz,1H),7.25(dd,J＝5.1,1.1Hz,1H),7.00(dd,J＝5.1,3.6Hz,1H),6.96–6.86(m,2H),4.85(s,4H).ESI-MS(m/z):192[M+H]+.
5-(苯硫-2-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-硫酮。将硫脲(16.97mmol,223.0mg,5eq)加入6-(苯硫-2-基)吡啶-2,3-二胺中。将溶液在170℃下加热2小时。加入乙醇，在室温下产物固体，将其过滤得到112.5mg 5-(苯硫-2-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-硫酮(82％)。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ7.69(dd,J＝3.7,1.2Hz,1H),7.66(d,J＝8.3Hz,1H),7.56(dd,J＝5.1,1.1Hz,1H),7.47(d,J＝8.2Hz,1H),7.15–7.09(m,1H).ESI-MS(m/z):235[M+2H]+.
SW2084942-(丁基硫代)-5-(苯硫-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶。将5-(苯硫-2-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-硫酮(0.39mmol,92mg),碳酸钾(0.45mmol,61.9mg,1.1eq),1-溴代丁烷(0.39mmol,42.8μL,1eq),18-Crown-6(0.039mmol,10.5mg,0.1eq),和DMF(2.67mL)的混合物在80℃下加热3小时。然后使用EtOAc稀释该溶液，并使用水洗涤。将有机层在硫酸镁上干燥，过滤并在高压下浓缩，从而得到74.4mg SW2084942-(丁基硫代)-5-(苯硫-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(65％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95–7.83(m,1H),7.61–7.53(m,2H),7.36(d,J＝5.1,1H),7.16–7.06(m,1H),3.28(t,J＝7.3Hz,2H),1.76–1.62(m,2H),1.48–1.32(m,2H),0.90(t,J＝7.4Hz,3H).ESI-MS(m/z):290[M+H]+.
SW208495.2-(丁基亚硫酰基)-5-(苯硫-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶。将氯仿(450μL),乙酸(450μL)和过氧化氢(0.376mmol,2.0eq,40μL)加入SW2084942-(丁基硫代)-5-(苯硫-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶中，并在45℃下加热2.5小时。然后，使用EtOAc稀释溶液，并使用10％乙酸洗涤。分离有机层，使用硫酸镁干燥，过滤、浓缩并纯化，从而得到16.8mg SW208495。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(d,J＝8.5Hz,1H),7.83–7.67(m,1H),7.68–7.60(m,1H),7.41(d,J＝5.3Hz,1H),7.20–7.05(m,1H),3.44–3.17(m,2H),1.89–1.58(m,2H),1.59–1.40(m,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):306[M+H]+.
SW208662.6-(丁基亚硫酰基)-2-苯基-4-(哌啶-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶。将乙酸(50μl)和过氧化氢(5.0μl,30％水溶液)加入2-(丁基硫代)-6-苯基-4-(哌啶-1-基)噻吩并[2,3-b]嘧啶(10mg,0.026mmol)在氯仿(50μl)中形成的溶液中。将反应混合物在32℃下搅拌45min。一旦完成，便使用EtOAc稀释反应物，并使用饱和的NaHCO3溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并在减压下浓缩，从而得到设计产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54–8.34(m,2H),7.73(s,1H),7.55–7.36(m,3H),4.09–3.86(m,4H),3.24–2.94(m,2H),1.97–1.36(m,10H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):400.1[M+H]+.
2-(丁基硫代)-6-苯基-4-(哌啶-1-基)噻吩并[2,3-b]嘧啶。将处于CH3CN:H2O(2:1)中的2-(丁基硫代)-6-氯代-4-(哌啶-1-基)噻吩并[2,3-b]嘧啶(52mg,0.15mmol),苯基硼酸(27mg,0.22mmol,1.5当量),碳酸钾(0.3mmol,2.0当量),PdCl2dtbpf(10mol mol％)在100℃下过夜加热。在冷却至r.t.后，使用EtOAc稀释反应混合物，并使用水洗涤。将有机层在硫酸镁上干燥，并在减压下除去溶剂。通过快速色谱纯化产物粗品，从而得到设计产物。1H NMR(400MHz,CHCl3)δ8.49–8.36(m,2H),7.51–7.36(m,3H),7.29(s,1H),3.95-3.85(m,4H),2.90(t,J＝7.4Hz,2H),1.76–1.73(m,6H),1.70–1.59(m,2H),1.48–1.39(m,2H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H).ESI-MS(m/z):384.0[M+H]+.
2-(丁基硫代)-6-氯代-4-(哌啶-1-基)噻吩并[2,3-b]嘧啶。在-78℃下，向6-氯代-4-(哌啶-1-基)噻吩并[2,3-b]嘧啶(52mg,0.20mmol)在THF中形成的溶液中加入n-BuLi(0.4mmol,2.0当量,1.6M己烷溶液)。将反应混合物搅拌5min，并加入处于THF中的1,2-二丁基二硫烷(0.80mmol,4.0当量)。将反应混合物在-78℃下再搅拌1h，然后猝灭。通过快速色谱纯化产物粗品，从而得到产率为74％的设计产物。1H NMR(400MHz,CHCl3)δ7.24(s,1H),3.93–3.74(m,4H),2.83(t,J＝7.3Hz,2H),1.82–1.66(m,6H),1.66–1.53(m,2H),1.49–1.33(m,2H),0.89(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):342.1[M+H]+.
6-氯代-4-(哌啶-1-基)噻吩并[2,3-b]嘧啶。将处于EtOH中的4,6-二氯代噻吩并[2,3-b]嘧啶(50mg,0.24mmol)和哌啶(0.36mmol,1.5当量)在室温下过夜搅拌。蒸发溶剂，并通过快速色谱纯化化合物粗品，从而以定量的产率得到设计产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(d,J＝6.1Hz,1H),7.18(d,J＝6.2Hz,1H),4.01–3.67(m,4H),1.92–1.63(m,6H).ESI-MS(m/z):254.0[M+H]+.
SW208776.6-(丁基亚硫酰基)-2,4-二苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶。将乙酸(250μl)和过氧化氢(20μl,30％水溶液)加入6-(丁基硫代)-2,4-二苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶(35mg,0.1mmol)在氯仿(250μl)中形成的溶液中。将反应混合物在32℃下搅拌45min。一旦完成，便使用EtOAc稀释反应物，并使用饱和的NaHCO3溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并在减压下浓缩，从而得到设计产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.69–8.59(m,2H),8.09–7.99(m,2H),7.95(s,1H),7.65–7.56(m,3H),7.56–7.45(m,3H),3.18–3.02(m,2H),1.87–1.64(m,2H),1.54–1.42(m,2H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):393.1[M+H]+.
6-(丁基硫代)-2,4-二苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶。在-78℃下，向2,4-二苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶(53mg,0.28mmol)在THF中形成的溶液中加入n-BuLi(0.56mmol,2.0当量,225μL,2.5M己烷溶液)。将反应混合物搅拌5min，并加入处于THF中的1,2-二丁基二硫烷(1.14mmol,4.0当量)。在-78℃下将反应混合物再搅拌1h，然后猝灭。通过快速色谱纯化产物粗品，从而得到设计产物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.62–8.56(m,2H),8.06–7.98(m,2H),7.61–7.41(m,7H),3.01(t,J＝7.3,2H),1.76–1.62(m,2H),1.55–1.38(m,2H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H).ESI-MS(m/z):377.1[M+H]+.
2,4-二苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶。将处于CH3CN:H2O(1.5:1)中的2,4-二氯代噻吩并[2,3-d]嘧啶(100mg,0.50mmol),苯基硼酸(242mg,2.0mmmol,4.0当量),碳酸钾(1.5mmol,3.0当量),Pd(OAc)2(5mol mol％),SPhos(10mol％)在100℃下过夜加热。在冷却至r.t.后，使用EtOAc稀释反应混合物并使用水洗涤。将有机层在硫酸镁上干燥，并在减压下除去溶剂。通过快速色谱纯化产物粗品，从而得到设计产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70–8.59(m,2H),8.14–8.02(m,2H),7.65–7.44(m,8H).ESI-MS(m/z):289.0[M+H]+.
SW208777。使用用于制备类似物SW033291所述的合成过程，制备2-(丁基(λ1-氧烷基)-λ3-硫烷基)-4-(吡啶-3-基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(s,1H),8.78(dd,J＝4.9,1.7Hz,1H),8.04(s,1H),7.91(d,J＝3.2Hz,1H),7.86(d,J＝6.4Hz,1H),7.51(d,J＝3.1Hz,1H),7.47(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),4.53(s,2H),3.28(ddd,J＝12.8,8.8,6.3Hz,1H),3.11(ddd,J＝12.8,8.9,6.9Hz,1H),1.86–1.70(m,2H),1.57–1.38(m,2H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):415.0[M+H]+.
使用用于制备类似物SW033291所述的合成过程，制备SW208780.2-(异丙基(λ1-氧烷基)-λ3-硫烷基)-4-(吡啶-3-基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.87–8.70(m,2H),8.05(s,1H),7.92(d,J＝3.1Hz,1H),7.85(dd,J＝7.8,2.4Hz,1H),7.51(d,J＝3.2Hz,1H),7.47(dd,J＝7.9,4.9Hz,1H),4.57(s,2H),3.38(p,J＝6.8Hz,1H),1.43(d,J＝6.8Hz,3H),1.29(d,J＝6.8Hz,3H).ESI-MS(m/z):400.1[M+H]+.
使用用于制备类似物SW033291所述的合成过程，制备SW209123.乙基3-氨基-4-(4-溴代苯基)-2-(丁基亚硫酰基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-羧酸。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(d,J＝3.2Hz,1H),7.69–7.60(m,2H),7.48(d,J＝3.2Hz,1H),7.36–7.27(m,2H),4.12(q,J＝7.2Hz,2H),3.26(ddd,J＝12.9,8.8,6.3Hz,1H),3.08(ddd,J＝12.9,8.8,6.3Hz,1H),1.80–1.63(m,2H),1.58–1.37(m,2H),1.06(t,J＝7.2Hz,3H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):564.0[M+H]+.
使用用于制备类似物SW033291所述的合成过程，制备SW209124.2-(丁基亚硫酰基)-4,6-二(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(s,1H),8.01(d,J＝3.1Hz,1H),7.96(d,J＝3.2Hz,1H),7.61(d,J＝3.3Hz,1H),7.52(d,J＝3.1Hz,1H),6.69(s,2H),3.30(ddd,J＝12.8,9.2,6.0Hz,1H),3.14(ddd,J＝12.8,9.2,6.4Hz,1H),1.83–1.60(m,2H),1.43–1.53(m,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):421.0[M+H]+.
使用用于制备类似物SW033291所述的合成过程，制备SW209125.2-(丁基亚硫酰基)-4-(1-甲基-1H-咪唑并l-2-基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(s,1H),7.91(d,J＝3.2Hz,1H),7.50(d,J＝3.1Hz,1H),7.24(d,J＝1.2Hz,1H),7.13(d,J＝1.2Hz,1H),5.78(s,2H),3.80(s,3H),3.26(ddd,J＝12.8,9.1,6.0Hz,1H),3.10(ddd,J＝12.8,9.2,6.5Hz,1H),1.82–1.57(m,2H),1.56–1.35(m,2H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):418.1[M+H]+.
使用用于制备类似物SW033291所述的合成过程，制备SW209126.2-(丁基亚硫酰基)-6-(1-甲基-1H-咪唑并l-2-基)-4-苯基噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),7.58–7.32(m,5H),7.11(d,J＝1.1Hz,1H),7.00(d,J＝1.1Hz,1H),4.58(s,2H),4.19(s,3H),3.27(ddd,J＝12.7,9.0,6.0Hz,1H),3.08(ddd,J＝12.8,9.1,6.6Hz,1H),1.79–1.60(m,2H),1.56–1.37(m,2H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):411.1[M+H]+.
使用用于制备类似物SW208065所述的合成过程，制备SW209277.6-(丁基亚硫酰基)-2-(1-甲基-1H-咪唑并l-2-基)-4-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(dd,J＝6.9,2.8Hz,2H),7.63–7.49(m,3H),7.29(s,1H),7.07(s,1H),4.85(s,2H),4.18(s,3H),3.29(ddd,J＝12.8,8.6,6.3Hz,1H),3.11(ddd,J＝12.8,8.7,6.9Hz,1H),1.83–1.65(m,2H),1.59–1.39(m,2H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):412.1[M+H]+.
使用用于制备类似物SW208065所述的合成过程，制备SW209278.6-(丁基亚硫酰基)-2-(恶唑-4-基)-4-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(d,J＝1.1Hz,1H),8.01(d,J＝1.1Hz,1H),7.75–7.61(m,2H),7.62–7.48(m,3H),4.56(s,2H),3.29(ddd,J＝12.9,8.8,6.3Hz,1H),3.09(ddd,J＝12.9,8.9,6.9Hz,1H),1.81–1.64(m,2H),1.56–1.39(m,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):399.1[M+H]+.
使用用于制备类似物SW033291所述的合成过程，制备SW209279.2-(异丙基亚硫酰基)-4-(1-甲基-1H-咪唑并l-2-基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(s,1H),7.92(d,J＝3.2Hz,1H),7.51(d,J＝3.2Hz,1H),7.24(s,1H),7.13(d,J＝1.2Hz,1H),5.92(s,2H),3.80(s,3H),3.38(p,J＝6.8Hz,1H),1.44(d,J＝6.8Hz,3H),1.25(d,J＝6.8Hz,3H).ESI-MS(m/z):404.1[M+H]+.
使用用于制备类似物SW033291所述的合成过程，制备SW209280.4-(1-甲基-1H-咪唑并l-2-基)-2-(丙基亚硫酰基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(s,1H),7.92(d,J＝3.2Hz,1H),7.51(d,J＝3.1,1H),7.25(d,J＝1.3Hz,1H),7.14(d,J＝1.2Hz,1H),5.97(s,2H),3.80(s,3H),3.27(ddd,J＝12.7,8.3,6.5Hz,1H),3.07(ddd,J＝12.8,8.4,7.1Hz,1H),1.85–1.69(m,2H),1.07(t,J＝7.4Hz,3H).ESI-MS(m/z):404.1[M+H]+.
SW209415。2-(丁基亚硫酰基)-4-(1,2-二甲基-1H-咪唑并l-5-基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺。向2-(((丁基亚硫酰基)甲基)硫代)-4-(1,2-二甲基-1H-咪唑并l-5-基)-6-(噻唑-2-基)烟腈(0.14mmol,60mg)在DMF(600μl)/MeOH(300μl)中形成的溶液中加入KOH(0.084mmol,4.70mg,0.6当量,2.0M于水中)。将反应混合物在32℃下搅拌20min。一旦完成，便使用EtOAc稀释反应物，并使用5％AcOH的水溶液酸化至pH，分离有机相并使用EtOAc萃取水层，在硫酸镁上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过快速色谱纯化产物粗品，从而提供分离产率为97％的设计产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),7.90(d,J＝3.1Hz,1H),7.50(d,J＝3.2Hz,1H),7.11(s,1H),4.76(s,2H),3.39(s,3H),3.27(ddd,J＝12.9,8.7,6.4Hz,1H),3.09(ddd,J＝12.8,8.8,6.9Hz,1H),2.47(s,3H),1.83–1.62(m,2H),1.57–1.38(m,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):432.1[M+H]+.SW209415的两种对映异构体能够通过手性HPLC分离：ChiralpakAD-H,10X 250mm,5μM,100％MeOH。
2-(((丁基亚硫酰基)甲基)硫代)-4-(1,2-二甲基-1H-咪唑并l-5-基)-6-(噻唑-2-基)烟腈。向2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-4-(1,2-二甲基-1H-咪唑并l-5-基)-6-(噻唑-2-基)烟腈(85mg,0.205mmol)在CHCl3/AcOH(1:1,0.15M)中形成的溶液中加入H2O2(0.31mmol,1.5当量30％水溶液)。将反应混合物在32℃下搅拌40min。一旦完成，便使用EtOAc稀释反应物，并使用饱和的NaHCO3溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并在减压下浓缩，从而得到产率为92％的设计产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(d,J＝3.1Hz,1H),7.94(s,1H),7.60(d,J＝3.1Hz,1H),7.43(s,1H),4.72(d,J＝13.1Hz,1H),4.41(d,J＝13.1Hz,1H),3.63(s,3H),2.96(dt,J＝12.9,8.2Hz,1H),2.84(dt,J＝12.9,7.5Hz,1H),2.51(s,3H),1.94–1.74(m,2H),1.63–1.38(m,2H),0.95(t,J＝7.4Hz,3H).ESI-MS(m/z):432.1[M+H]+.
2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-4-(1,2-二甲基-1H-咪唑并l-5-基)-6-(噻唑-2-基)烟腈。向3-(1,2-二甲基-1H-咪唑并l-5-基)-1-(噻唑-2-基)丙-2-烯-1-酮(0.31mmol,72mg)和2-氰基硫代乙酰胺(0.93mmol,93mg,3.0当量)在EtOH(1.5mL)中形成的悬液中，加入几滴哌啶。在80℃下搅拌2h后，蒸发EtOH，并且将产物粗品溶解于CH3CN中。然后加入丁基(氯代甲基)硫烷(0.62mmol,85.5mg)和Et3N(0.93mmol,94.1mg,130μL)，并将反应混合物在80℃下搅拌20min。一旦完成，便使用EtOAc和水稀释反应物。分离有机相，并使用EtOAc两次萃取水层。将合并的萃取物用饱和的NaCl溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并在减压下浓缩。通过快速色谱纯化残余物，从而得到99mg设计产物(77％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(d,J＝3.1Hz,1H),7.85(s,1H),7.56(d,J＝3.1Hz,1H),7.37(s,1H),4.49(s,2H),3.60(s,3H),2.72(t,J＝7.4Hz,2H),2.48(s,3H),1.62(p,J＝7.3Hz,2H),1.40(h,J＝7.3Hz,2H),0.90(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):416.6[M+H]+.
(E)-3-(1,2-二甲基-1H-咪唑并l-5-基)-1-(噻唑-2-基)丙-2-烯-1-酮。向1,5-二甲基-1H-咪唑-2-甲醛(2.0mmol,250mg)在6ml CH3CN中形成的溶液中加入1-(噻唑-2-基)-2-(三苯基-l5-phosphanylidene)乙-1-酮(4.0mmol,1.55g,2.0当量)。将反应混合物在90℃下搅拌48h。一旦完成，蒸发溶剂，并通过快速色谱纯化残余物，从而得到331mg设计产物(71％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.08(d,J＝3.0Hz,1H),7.97(d,J＝3.0Hz,1H),7.90(d,J＝15.9Hz,1H),7.76(d,J＝15.9Hz,1H),7.60(s,1H),3.72(s,3H),2.43(s,3H).ESI-MS(m/z):234.3[M+H]+.
使用用于制备类似物SW209415所述的合成过程，制备SW209428.2-(丁基亚硫酰基)-4-(2-甲基-1H-咪唑并l-5-基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.51(s,1H),8.10(s,1H),7.89(d,J＝3.2Hz,1H),7.46(d,J＝3.2Hz,1H),7.40(s,1H),3.31(ddd,J＝12.8,9.3,5.8Hz,1H),3.15(ddd,J＝12.8,9.3,6.2Hz,1H),2.42(s,3H),1.79–1.58(m,2H),1.57–1.38(m,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):418.1[M+H]+.
使用用于制备类似物SW209415所述的合成过程，制备SW211688.4-(1,2-二甲基-1H-咪唑并l-5-基)-2-((3-甲氧基丙基)亚硫酰基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺。1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ8.03(s,1H),7.99(d,J＝3.2Hz,1H),7.82(d,J＝3.2Hz,1H),7.09(s,1H),5.06(s,2H),3.51(s,3H),3.48(t,J＝6.1Hz,2H),3.26(s,3H),3.26–3.18(m,1H),3.18–3.12(m,1H),2.43(s,3H),2.00–1.89(m,2H).ESI-MS(m/z):448.1[M+H]+.
使用用于制备类似物SW209415所述的合成过程，制备SW211689.4-(1,2-二甲基-1H-咪唑并l-5-基)-2-((2-甲氧基乙基)亚硫酰基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),7.92(d,J＝3.2Hz,1H),7.51(d,J＝3.2Hz,1H),7.11(s,1H),4.73(s,2H),3.88–3.82(m,1H),3.75–3.62(m,1H),3.57(ddd,J＝13.1,6.0,3.9Hz,1H),3.40(s,3H),3.37(s,3H),3.25(ddd,J＝12.8,8.0,4.4Hz,1H),2.48(s,3H).ESI-MS(m/z):434.1[M+H]+.
使用用于制备类似物SW209415所述的合成过程，制备SW212344.2-(丁基亚硫酰基)-4-(2-异丙基-1-甲基-1H-咪唑并l-5-基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(s,1H),7.92(d,J＝3.1Hz,1H),7.51(d,J＝3.2Hz,1H),7.15(s,1H),4.71(s,2H),3.41(s,3H),3.27(ddd,J＝13.0,8.5,6.5Hz,1H),3.19–2.98(m,2H),1.83–1.59(m,2H),1.58–1.41(m,2H),1.39(d,J＝6.7Hz,6H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):460.1[M+H]+.
使用用于制备类似物SW209415所述的合成过程，制备SW212345.2-(丁基亚硫酰基)-4-(2-环丙基-1-甲基-1H-咪唑并l-5-基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(s,1H),7.91(d,J＝3.1Hz,1H),7.50(d,J＝3.1Hz,1H),7.07(s,1H),4.77(s,2H),3.51(s,3H),3.27(ddd,J＝12.9,8.7,6.4Hz,1H),3.10(ddd,J＝12.9,8.8,6.9Hz,1H),1.95–1.78(m,1H),1.81–1.62(m,2H),1.58–1.37(m,2H),1.17–0.98(m,4H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):458.1[M+H]+.
2-溴代-1-(噻唑-2-基)乙-1-酮。在-78℃下将n-丁基锂(24.7mL,0.0617mol,2.5M于己烷中)滴加至2-噻唑(5.0g,0.059mol)在无水二乙基醚(48.8mL)中形成的溶液中。在15分钟后，加入乙基溴代乙酸酯(6.84mL,0.0617mol)，除去冷水浴，并使溶液温暖至室温。使用乙醚和水稀释反应混合物。分离有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。将产物粗品悬浮于己烷中，并加热至回流达15分钟，然后倒掉产物，从而得到不纯的油。将上述操作重复5次，从而得到产率为88％的白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(d,J＝3.0Hz,1H),7.77(d,J＝3.0Hz,1H),4.71(s,2H).ESI-MS(m/z):207.8[M+H]+.
1-(噻唑-2-基)-2-(三苯基-l5-phosphanylidene)乙-1-酮。向2-溴代-1-(噻唑-2-基)乙-1-酮(10.7g,0.0517mol)在甲苯(337.7mL)中形成的溶液中，分批加入三苯基膦(14.1g,0.0539mol)。将混合物在室温下搅拌3小时。通过过滤除去浅黄色沉淀物，并使用甲苯、然后使用石油醚多次洗涤。将水加入沉淀物中，并使用1N NaOH逐滴处理至pH 10(在pH7下，颜色由黄色变成橘色)。将混合物在室温下搅拌30分钟。通过过滤除去沉淀物并使用水多次洗涤。所得的橘色固体在50℃下在真空下加热，从而除去任何的水，得到96％的产率。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝3.1Hz,1H),7.72(ddd,J＝12.8,8.3,1.4Hz,6H),7.61–7.54(m,3H),7.51–7.45(m,6H),7.38(dd,J＝3.1,1.3Hz,1H),5.00(d,J＝23.3Hz,1H).ESI-MS(m/z):387.9[M+H]+.
甲基(E)-4-(3-氧代-3-(噻唑-2-基)丙-1-烯-1-基)苯甲酸酯。在干燥的烧瓶中，将1-(噻唑-2-基)-2-(三苯基-l5-phosphanylidene)乙-1-酮(1.5g,3.9mmol)和甲基4-甲酸基苯甲酸酯(634mg,3.86mmol)溶解于无水氯仿(19.3mL)中，并将溶液在71℃下过夜搅拌。在减压下蒸发溶剂，并使用自动化快速色谱(100％DCM)纯化固体沉淀物，从而得到产率为76％的白色固体。1H NMR(400MHz,CDC3)δ8.10–8.05(m,3H),8.01(d,J＝1.3Hz,2H),7.76(d,J＝8.4Hz,2H),7.72(d,J＝3.0Hz,1H),3.93(s,3H).ESI-MS(m/z):274.0[M+H]+.
甲基4-(2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-3-氰基-6-(噻唑-2-基)吡啶-4-基)苯甲酸酯。将2-氰基硫代乙酰胺(274.8mg,2.744mmol)和甲基(E)-4-(3-氧代-3-(噻唑-2-基)丙-1-烯-1-基)苯甲酸酯(250.0mg,0.9147mmol)合并在抽真空的小瓶中，然后使用O2回充，接着加入乙醇(2.75mL)和哌啶(2滴)。将溶液吹扫几分钟，然后在80℃下搅拌4小时。一旦冷却，便过滤溶液，并使用乙醇漂洗沉淀物，在通过在80℃下加热45分钟在少量的乙酸中洗涤。当冷却时，过滤洗涤溶液，得到褐色/红色固体产物粗品，使其进入下一步骤中。标准的烷基化过程：将处于乙腈(1.32mL)中的丁基(氯代甲基)硫烷(111.2mg,0.8059mmol)加入得自第一步骤的产物中，并在最后加入Et3N(168.6μL,1.209mmol)。将溶液在80℃下搅拌20分钟。将反应混合物使用EtOAc稀释，并使用H2O洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。使用自动化快速色谱(80％己烷,20％EtOAc)纯化固体粗品。这产生产率为24％的固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(d,J＝8.4Hz,2H),8.02(s,1H),7.98(d,J＝3.1Hz,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,2H),7.58(d,J＝3.2Hz,1H),4.52(s,2H),3.95(s,3H),2.76(t,J＝7.3Hz,2H),1.64(tt,J＝7.7,6.3Hz,2H),1.42(h,J＝7.3Hz,2H),0.91(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):456.1[M+H]+.
2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-4-(4-(羟基甲基)苯基)-6-(噻唑-2-基)烟腈。在0℃下，向甲基4-(2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-3-氰基-6-(噻唑-2-基)吡啶-4-基)苯甲酸酯(336mg,0.737mmol)在THF(8.41mL)中形成的溶液中加入LiBH4(96.3mg,4.42mmol)。将反应物在室温下搅拌36小时，并通过LC/MS监测反应物。使用EtOAc和H2O稀释反应混合物。将有机层在Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩，从而得到产率为96％的产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),7.98(d,J＝3.1Hz,1H),7.69–7.62(m,2H),7.56(d,J＝3.1Hz,1H),7.56–7.49(m,2H),4.79(d,J＝4.3Hz,2H),4.52(s,2H),2.82–2.60(m,2H),1.71–1.58(m,2H),1.49–1.33(m,2H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H).ESI-MS(m/z):428.1[M+H]+.
标准的氧化过程：2-(((丁基(l1-氧烷基)-l3-硫烷基)甲基)硫代)-4-(4-(羟基甲基)苯基)-6-(噻唑-2-基)烟腈。将氯仿(2.53mL),乙酸(1.39mL)和过氧化氢(108.0μL,1.057mmol,30％水溶液)加入2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-4-(4-(羟基甲基)苯基)-6-(噻唑-2-基)烟腈中。将溶液在32℃下搅拌45分钟。然后使用EtOAc稀释反应混合物，并使用饱和的NaHCO3洗涤，并将有机层在Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩，从而得到产率为94％的所需的产物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),7.93(d,J＝3.1Hz,1H),7.59(d,J＝8.2Hz,2H),7.55(d,J＝3.1Hz,1H),7.48(d,J＝7.9Hz,2H),4.73(s,2H),4.66(d,J＝13.1Hz,1H),4.38(d,J＝13.1Hz,1H),2.93(dt,J＝13.0,8.1Hz,1H),2.79(dt,J＝13.0,7.2Hz,1H),1.84–1.72(m,2H),1.55–1.33(m,2H),0.91(t,J＝7.3Hz,3H).).ESI-MS(m/z):444.1[M+H]+.
SW209510(4-(3-氨基-2-(丁基(l1-氧烷基)-l3-硫烷基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯基)甲醇。将t-BuOK(22.78mg,0.2028mmol)加入2-(((丁基(l1-氧烷基)-l3-硫烷基)甲基)硫代)-4-(4-(羟基甲基)苯基)-6-(噻唑-2-基)烟腈(150mg,0.338mmol)中，并将小瓶抽真空后，使用N2三次回充，然后加入DMF(1.3mL)。将溶液用N2吹扫几分钟，然后在32℃下加热。通过TLC(80％EtOAc.20％己烷)每隔5分钟监测反应混合物，在结束时，用EtOAc稀释，并使用10％AcOH洗涤。然后，将有机层在Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。使用自动化快速色谱纯化产物，从而得到产率为16％的分离的绿色固体/油。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),7.90(d,J＝3.2Hz,1H),7.59–7.40(m,5H),4.80(s,2H),4.63(s,2H),3.27(ddd,J＝12.8,9.0,6.1Hz,1H),3.10(ddd,J＝12.8,9.1,6.6Hz,1H),1.78–1.61(m,2H),1.55–1.40(m,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):444.1[M+H]+.
SW2095114-(3-氨基-2-(丁基(l1-氧烷基)-l3-硫烷基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苄基乙酸酯。在SW209510在EtOAc中的处理过程中，形成所述的化合物(47％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(s,1H),7.87(d,J＝3.2Hz,1H),7.56–7.40(m,5H),5.18(s,2H),4.62(s,2H),3.26(ddd,J＝12.8,9.0,6.1Hz,1H),3.08(ddd,J＝12.8,9.1,6.6Hz,1H),2.14(s,3H),1.77–1.59(m,2H),1.53–1.37(m,2H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):486.1[M+H]+.
4-(3-氨基-2-(丁基(l1-氧烷基)-l3-硫烷基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯甲醛。将MnO2(111.3mg,1.28mmol)加入SW209510(56.8mg,0.128mmol)在DCM(2.3mL)中形成的溶液中，并在室温下过夜搅拌。LC/MS表明反应不完全。将反应物在硅藻土上过滤，并使用DCM洗涤，然后在减压下浓缩滤液。将混合物粗品再次溶解于DCM(2.3mL)中，并加入MnO2(5eq)。使溶液在室温下搅拌24小时，在硅藻土上过滤，并使用DCM洗涤。将滤液在减压下浓缩，并使用自动化快速色谱(55％EtOAc,45％己烷)纯化所得的产物粗品，从而得到24％的分离产率。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.13(s,1H),8.11–7.99(m,3H),7.92(d,J＝3.1Hz,1H),7.75–7.62(m,2H),7.51(d,J＝3.2Hz,1H),4.56(s,2H),3.29(ddd,J＝12.8,8.8,6.3Hz,1H),3.11(ddd,J＝12.8,8.9,6.9Hz,1H),1.82–1.66(m,2H),1.54–1.41(m,2H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):442.1[M+H]+.
SW209513.2-(丁基(l1-氧烷基)-l3-硫烷基)-4-(4-((二甲基氨基)甲基)苯基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺。向4-(3-氨基-2-(丁基(l1-氧烷基)-l3-硫烷基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯甲醛(13.3mg,0.0301)在甲醇(802.7μL)中形成的溶液中加入二甲胺(174μL.0.301mmol,2.0M于THF中)和乙酸(1.72μL,0.0301mmol)，并将反应物在室温下搅拌90分钟。然后，将反应物冷却至0℃，加入氰基硼氢化钠(3.7mg,0.060mmol)，在该温度下将反应物搅拌2小时，然后将其温暖至室温。在24小时后，在0℃下加入更多的氰基硼氢化钠(2eq)，并将其在室温下再搅拌24小时。氮用于蒸发溶剂，从而得到使用EtOAc稀释并使用饱和的NaHCO3洗涤的固体。将有机层在Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。使用快速色谱(7％MeOH,93％DCM)纯化产物粗品，从而分离产率为13％的产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(s,1H),7.93(d,J＝3.2Hz,1H),7.51(d,J＝3.2Hz,1H),7.49–7.41(m,4H),4.67(s,2H),3.55(s,2H),3.36–3.25(m,1H),3.13(ddd,J＝12.8,9.0,6.7Hz,1H),2.30(s,6H),1.78–1.68(m,2H),1.55–1.44(m,2H),0.95(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):471.2[M+H]+.
甲基(E)-3-(3-氧代-3-(噻唑-2-基)丙-1-烯-1-基)苯甲酸酯。使用甲基3-甲酸基苯甲酸酯作为起始材料，进行用于甲基(E)-4-(3-氧代-3-(噻唑-2-基)丙-1-烯-1-基)苯甲酸酯的过程。使用自动化快速色谱(50％EtOAc,50％己烷)纯化产物粗品，从而分离产率为51％的产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41–8.35(m,1H),8.11–8.05(m,2H),8.02(d,J＝1.3Hz,2H),7.89–7.83(m,1H),7.72(d,J＝3.0Hz,1H),7.50(t,J＝7.8Hz,1H),3.95(s,3H).ESI-MS(m/z):274.1
甲基3-(2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-3-氰基-6-(噻唑-2-基)吡啶-4-基)苯甲酸酯。使用甲基(E)-3-(3-氧代-3-(噻唑-2-基)丙-1-烯-1-基)苯甲酸酯作为起始材料，进行用于甲基4-(2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-3-氰基-6-(噻唑-2-基)吡啶-4-基)苯甲酸酯的过程。分离产率为87％的产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32–8.26(m,1H),8.20(dt,J＝7.9,1.3Hz,1H),8.04(s,1H),7.99(d,J＝3.1Hz,1H),7.85(ddd,J＝7.7,2.0,1.1Hz,1H),7.62(td,J＝7.8,0.6Hz,1H),7.58(d,J＝3.1Hz,1H),4.53(s,2H),3.95(s,3H),2.76(t,J＝7.3Hz,2H),1.71–1.59(m,2H),1.49–1.36(m,2H),0.91(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):456.1[M+Z]+.
2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-4-(3-(羟基甲基)苯基)-6-(噻唑-2-基)烟腈。使用甲基3-(2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-3-氰基-6-(噻唑-2-基)吡啶-4-基)苯甲酸酯作为起始材料，进行用于2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-4-(4-(羟基甲基)苯基)-6-(噻唑-2-基)烟腈的过程。分离产率为84％的产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(s,1H),7.95(d,J＝3.1Hz,1H),7.64–7.61(m,1H),7.58–7.52(m,2H),7.52–7.46(m,2H),4.76(s,2H),4.50(s,2H),2.74(t,J＝7.3Hz,2H),1.69–1.54(m,2H),1.46-1.37(m,2H),0.90(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):428.1[M+H]+
2-(((丁基(l1-氧烷基)-l3-硫烷基)甲基)硫代)-4-(3-(羟基甲基)苯基)-6-(噻唑-2-基)烟腈。使用2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-4-(3-(羟基甲基)苯基)-6-(噻唑-2-基)烟腈作为起始材料，进行标准的氧化过程。分离产率为88％的产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),7.96(d,J＝3.1Hz,1H),7.68–7.64(m,1H),7.58–7.53(m,2H),7.53–7.48(m,2H),4.77(s,2H),4.71(d,J＝13.1Hz,1H),4.36(d,J＝13.1Hz,1H),2.96(dt,J＝13.0,8.2Hz,1H),2.81(dt,J＝13.0,7.3Hz,1H),1.82(p,J＝7.7Hz,2H),1.58–1.40(m,2H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):444.1[M+H]+.
SW209418(3-(3-氨基-2-(丁基(l1-氧烷基)-l3-硫烷基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯基)甲醇。使用2-(((丁基(l1-氧烷基)-l3-硫烷基)甲基)硫代)-4-(3-(羟基甲基)苯基)-6-(噻唑-2-基)烟腈作为起始材料，进行用于SW209510的过程，得到产率为68％的分离产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),7.88(d,J＝3.1Hz,1H),7.55–7.30(m,5H),4.75(s,2H),4.62(s,2H),3.26(ddd,J＝12.8,9.1,6.0Hz,1H),3.09(ddd,J＝12.8,9.2,6.5Hz,1H),1.76–1.61(m,2H),1.51–1.38(m,2H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):444.1[M+H]+.
甲基3-(2-(((丁基(l1-氧烷基)-l3-硫烷基)甲基)硫代)-3-氰基-6-(噻唑-2-基)吡啶-4-基)苯甲酸酯。使用甲基3-(2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-3-氰基-6-(噻唑-2-基)吡啶-4-基)苯甲酸酯作为起始材料，进行标准的氧化过程。这得到产率为86％的分离产物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(t,J＝1.6Hz,1H),8.17(dt,J＝7.9,1.4Hz,1H),8.09(s,1H),7.97(d,J＝3.1Hz,1H),7.82(ddd,J＝7.7,1.9,1.1Hz,1H),7.61(m,1H),7.58(d,J＝3.1Hz,1H),4.72(d,J＝13.1Hz,1H),4.42(d,J＝13.1Hz,1H),3.92(s,3H),2.95(dt,J＝13.0,8.1Hz,1H),2.83(dt,J＝13.0,7.3Hz,1H),1.81(p,J＝7.7Hz,2H),1.57–1.36(m,2H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):472.1[M+H]+.
SW209416.甲基3-(3-氨基-2-(丁基(l1-氧烷基)-l3-硫烷基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯甲酸酯。使用甲基3-(2-(((丁基(l1-氧烷基)-l3-硫烷基)甲基)硫代)-3-氰基-6-(噻唑-2-基)吡啶-4-基)苯甲酸酯作为起始材料，进行用于SW209510的过程。这得到产率为68％的分离产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26–8.11(m,2H),8.02(s,1H),7.89(d,J＝3.2Hz,1H),7.76–7.56(m,2H),7.49(d,J＝3.1Hz,1H),4.54(s,2H),3.93(s,3H),3.27(ddd,J＝12.8,9.0,6.2Hz,1H),3.09(ddd,J＝12.8,9.0,6.7Hz,1H),1.79–1.61(m,2H),1.55–1.39(m,2H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):472.1[M+H]+.
酯形成羧酸的标准的水解过程：3-(2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-3-氰基-6-(噻唑-2-基)吡啶-4-基)苯甲酸。将THF(214.3μL),MeOH(214.3μL)和H2O(71.4μL)加入甲基3-(2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-3-氰基-6-(噻唑-2-基)吡啶-4-基)苯甲酸酯(50mg,0.110mmol)中，并最后加入LiOH(7.9mg,0.329mmol)。将溶液在室温下搅拌3小时。使用EtOAc稀释反应混合物，并使用1M HCl洗涤。将有机层在Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。所得的产物得到94％的产率。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(t,J＝1.7Hz,1H),8.26(dt,J＝8.0,1.3Hz,1H),8.13(s,1H),8.02(d,J＝3.1Hz,1H),7.94–7.89(m,1H),7.65(t,J＝7.8Hz,1H),7.59(d,J＝3.1Hz,1H),4.53(s,2H),2.75(t,J＝7.3Hz,2H),1.64(p,J＝7.5Hz,2H),1.43(m,2H),0.91(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):442.1[M+Z]+.
标准的酰胺键偶联过程：3-(2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-3-氰基-6-(噻唑-2-基)吡啶-4-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺。将二甲胺盐酸盐(9.25mg,0.114mmol)加入中，然后加入3-(2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-3-氰基-6-(噻唑-2-基)吡啶-4-基)苯甲酸(45.6mg,0.103mmol),HATU(43.2mg,0.114mmol)和DMF(266μL)的溶液中，然后加入DIPEA(36μL,0.21mmol)。将溶液在室温下搅拌3小时，然后使用EtOAc稀释，并使用水洗涤。将有机层在Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。分离的固体得到86％的产率。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(s,1H),7.97(d,J＝3.1Hz,1H),7.69–7.61(m,2H),7.58–7.51(m,3H),4.50(s,2H),3.11(s,3H),3.03(s,3H),2.73(t,J＝7.3Hz,2H),1.62(p,J＝7.4Hz,2H),1.40(h,J＝7.3Hz,2H),0.89(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):469.1[M+H]+.
3-(2-(((丁基(l1-氧烷基)-l3-硫烷基)甲基)硫代)-3-氰基-6-(噻唑-2-基)吡啶-4-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺。使用3-(2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-3-氰基-6-(噻唑-2-基)吡啶-4-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺作为起始材料，进行标准的氧化过程，从而得到产率为96％的分离产物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.08(s,1H),7.98(d,J＝3.1Hz,1H),7.70–7.64(m,2H),7.61–7.54(m,3H),4.70(d,J＝13.1Hz,1H),4.42(d,J＝13.1Hz,1H),3.11(s,3H),3.03(s,3H),2.95(dt,J＝12.9,8.2Hz,1H),2.81(dt,J＝12.9,7.2Hz,1H),1.82(p,J＝7.7Hz,2H),1.56–1.36(m,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):485.1[M+H]+.
SW209417.3-(3-氨基-2-(丁基(l1-氧烷基)-l3-硫烷基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺。使用3-(2-(((丁基(l1-氧烷基)-l3-硫烷基)甲基)硫代)-3-氰基-6-(噻唑-2-基)吡啶-4-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺作为起始材料，进行用于SW209510的过程，从而得到产率为63％的分离产物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.02(s,1H),7.90(d,J＝3.1Hz,1H),7.62–7.51(m,4H),7.49(d,J＝3.1Hz,1H),4.59(s,2H),3.27(ddd,J＝12.8,9.0,6.1Hz,1H),3.15–2.97(m,7H),1.78–1.64(m,2H),1.55–1.39(m,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H).
SW209419.3-(3-氨基-2-(丁基(l1-氧烷基)-l3-硫烷基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯甲酸。使用SW209416作为起始材料，进行酯形成羧酸的标准的水解过程。这得到98％的分离产率。1H NMR(400MHz,(CD3)2CO))δ8.28–8.18(m,2H),8.07(s,1H),7.98(d,J＝3.2Hz,1H),7.90(d,J＝7.6Hz,1H),7.82(d,J＝3.2Hz,1H),7.76(t,J＝7.6Hz,1H),4.82(s,2H),3.20(ddd,J＝12.8,8.8,6.3Hz,1H),3.09(ddd,J＝12.9,8.8,6.8Hz,1H),1.76–1.66(m,2H),1.54–1.43(m,2H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):458.1[M+H]+.
SW209420.(3-(3-氨基-2-(丁基(l1-氧烷基)-l3-硫烷基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮。使用SW209419作为起始材料，1-甲基哌嗪作为底物，进行标准的酰胺键偶联过程。使用自动化快速色谱纯化产物，回收38％的分离产率。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(s,1H),7.91(d,J＝3.2Hz,1H),7.65–7.42(m,5H),4.56(s,2H),3.79(m,2H),3.46(m,2H),3.28(ddd,J＝12.9,8.9,6.1Hz,1H),3.10(ddd,J＝12.9,9.2,7.0Hz,1H),2.48(m,2H),2.35(m,2H),2.31(s,3H),1.77–1.58(m,2H),1.54–1.38(m,2H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):540.2[M+H]+.
SW209508.N-烯丙基-3-(3-氨基-2-(丁基(l1-氧烷基)-l3-硫烷基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯甲酰胺。使用SW209419作为起始材料，烯丙基胺作为底物，进行标准的酰胺键偶联过程。分离产物得到92％的产率。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.05–7.91(m,3H),7.88(d,J＝3.2Hz,1H),7.68–7.53(m,2H),7.48(d,J＝3.1Hz,1H),6.01–5.82(m,1H),5.25(d,J＝17.2Hz,1H),5.16(dd,J＝10.2,1.4Hz,1H),4.52(s,2H),4.19–3.98(m,2H),3.24(ddd,J＝12.8,9.0,5.9Hz,1H),3.16–2.98(m,1H),1.78–1.56(m,2H),1.57–1.38(m,2H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):497.1[M+H]+.
SW209509.3-(3-氨基-2-(丁基(l1-氧烷基)-l3-硫烷基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)苯甲酰胺。使用SW209419作为起始材料，N,n-二甲基-乙烷-1,2-二胺作为底物，进行标准的酰胺键偶联过程。使用EtOAc稀释反应混合物，并使用水洗涤，然后加入NaOH以中和pH。然后，将有机层在Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。使用自动化快速色谱(93％DCM,2％Et3N,5％MeOH)纯化产物粗品，从而得到分离产率为70％的产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),8.00–7.95(m,2H),7.88(d,J＝3.2Hz,1H),7.63–7.54(m,2H),7.48(d,J＝3.2Hz,1H),4.55(s,2H),3.59–3.50(m,2H),3.25(ddd,J＝12.8,9.0,6.0Hz,1H),3.08(ddd,J＝12.8,9.1,6.6Hz,1H),2.58(t,J＝5.9Hz,2H),2.28(s,6H),1.77–1.61(m,2H),1.53–1.43(m,2H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):528.2[M+H]+.
2,6-二氯代吡啶-3-胺。将丙酮/水混合物(297mL,5:1)加入2,6-二氯代-3-硝基吡啶(3.0g,0.016mol)中，然后加入Zn(10.17g,0.1550mol)和NH4Cl(12.44g,0.2325mol)。将溶液在室温下过夜搅拌。接着，使反应混合物过滤通过硅藻土，并使用EtOAc萃取滤液。在盐水的帮助下，分离有机层，在MgSO4上干燥，并在减压下浓缩。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.07(d,J＝8.2Hz,1H),7.02(d,J＝8.3Hz,1H),4.11(s,2H).ESI-MS(m/z):163.0.
乙基黄原酸钾。通过将KOH(6.5g,0.12mol)溶解于EtOH(63.4mL)中，制备乙醇钾溶液。将二硫化碳(7.14mL,0.118mol)缓慢地加入溶液中，并连续搅拌。将反应混合物冷却至5℃，过滤，并由温暖的乙醇两次重结晶沉淀物。
5-氯代噻唑并[5,4-b]吡啶-2-硫醇。在N2下，将乙基黄原酸钾(1.9g,0.012mol)和无水N-甲基-2-吡咯烷酮(14.1mL)加入2,6-二氯代吡啶-3-胺(1.0g,0.0061mol)中。将溶液回流(170℃)3.5小时。将反应混合物冷却至室温，使用AcOH酸化至pH5，在EtOAc中稀释，并使用H2O多次洗涤。分离有机层，在MgSO4上干燥，并在减压下浓缩。这得到产率为18％的红色固体。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,1H).ESI-MS(m/z):202.9.
2-(丁基硫代)-5-氯代噻唑并[5,4-b]吡啶。将K2CO3(75mg,0.54mmol),1-溴代丁烷(53.3μL,0.493mmol),18-Crown-6(13.2mg,0.0493mmol)和DMF(3.4mL)加入5-氯代噻唑并[5,4-b]吡啶-2-硫醇中，并将溶液在80℃下加热3小时。使用EtOAc稀释溶液，使用H2O洗涤，并分离有机层，在MgSO4上干燥，然后在减压下浓缩。使用快速色谱纯化产物粗品，从而得到76％的分离产率。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(d,J＝8.5Hz,1H),7.30(d,J＝8.5Hz,1H),3.31(t,J＝7.3Hz,2H),1.76(p,J＝7.5Hz,2H),1.52–1.39(m,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):259.0[M+H]+.
2-(丁基硫代)-5-(苯硫-2-基)噻唑并[5,4-b]吡啶。在N2下，将2-噻吩基硼酸(49.4mg,0.386mmol),CsCO3(126mg,0.386mmol),Pd(dppf)Cl2(15.8mg,0.0193mmol),CuCl(19.1mg,0.193mmol)和DMF(1mL)加入2-(丁基硫代)-5-氯代噻唑并[5,4-b]吡啶(50mg,0.19mmol)中。将反应混合物加热至100℃达30分钟。然后，中断N2，盖上小瓶并使用太富龙胶带密封，并过夜搅拌。使用EtOAc稀释反应混合物，使用H2O洗涤，并分离有机层，在MgSO4上干燥，过滤并在减压下浓缩，从而得到分离产率为31％的产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(d,J＝8.6Hz,1H),7.63(dd,J＝3.8,1.1Hz,1H),7.51(dd,J＝5.1,1.1Hz,1H),7.23(d,J＝8.6Hz,1H),7.14(dd,J＝5.0,3.8Hz,1H),3.24(t,J＝7.3Hz,2H),1.78–1.66(m,2H),1.57–1.41(m,2H),0.96(t,J＝7.4Hz,3H).ESI-MS(m/z):307.0[M+H]+.
SW208599.2-(丁基(l1-氧烷基)-l3-硫烷基)-5-(苯硫-2-基)噻唑并[5,4-b]吡啶。将CHCl3(142μL),AcOH(142μL),和H2O2(12.0μL,0.118mmol,30％H2O溶液)加入中，并在35℃下加热2.5小时。使用EtOAc稀释溶液，并使用饱和的NaHCO3洗涤。分离有机层，在MgSO4上干燥，过滤并在减压下浓缩，从而得到分离产率为60％的产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(d,J＝8.4Hz,1H),8.06(d,J＝8.4Hz,1H),7.74(dd,J＝3.8,1.1Hz,1H),7.61(dd,J＝5.0,1.1Hz,1H),7.19(dd,J＝5.0,3.8Hz,1H),3.15(ddd,J＝13.3,9.8,6.0Hz,1H),2.96(ddd,J＝13.3,9.9,4.9Hz,1H),1.98–1.80(m,1H),1.60–1.52(m,1H),1.52–1.37(m,2H),0.93(t,J＝7.2Hz,3H).ESI-MS(m/z):323.0[M+H]+.
2-(((异丙基硫代)甲基)硫代)-6-(恶唑-2-基)-4-苯基烟腈。使用(氯代甲基)(异丙基)硫烷作为烷化底物，6-(恶唑-2-基)-4-苯基-2-硫代-1,2-二氢吡啶-3-腈作为起始材料，进行标准的烷基化过程。使用快速色谱纯化产物粗品，从而得到分离产率为62％的固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(s,1H),7.88(d,J＝0.7Hz,1H),7.67–7.61(m,2H),7.56–7.50(m,3H),7.37(d,J＝0.8Hz,1H),4.63(s,2H),3.24(hept,J＝6.7Hz,1H),1.35(d,J＝6.7Hz,6H).ESI-MS(m/z):368.0[M+H]+.
2-(((异丙基(l1-氧烷基)-l3-硫烷基)甲基)硫代)-6-(恶唑-2-基)-4-苯基烟腈。使用2-(((异丙基硫代)甲基)硫代)-6-(恶唑-2-基)-4-苯基烟腈作为起始材料，进行标准的氧化过程。回收定量的分离产率。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),7.88(d,J＝0.7Hz,1H),7.67–7.61(m,2H),7.58–7.50(m,3H),7.39(d,J＝0.7Hz,1H),4.79(d,J＝13.3Hz,1H),4.55(d,J＝13.3Hz,1H),3.18(hept,J＝6.9Hz,1H),1.42(d,J＝1.5Hz,3H),1.40(d,J＝1.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):384.1[M+H]+.
标准的最终环化过程：SW208660.2-(异丙基(l1-氧烷基)-l3-硫烷基)-6-(恶唑-2-基)-4-苯基噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺。将DMF(485μL)和MeOH(244μL)加入2-(((异丙基(l1-氧烷基)-l3-硫烷基)甲基)硫代)-6-(恶唑-2-基)-4-苯基烟腈(47.2mg,0.123mmol)中，使其完全溶解后，将KOH(4.1mg于100μL H2O中)加入溶液中。将反应混合物在35℃下搅拌40分钟。使用EtOAc稀释反应混合物，使用10％AcOH洗涤，然后使用H2O多次洗涤。分离有机层，在MgSO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。使用快速色谱纯化产物粗品，从而得到分离产率为40％的产物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(s,1H),7.85(d,J＝0.7Hz,1H),7.56–7.44(m,5H),7.34(d,J＝0.8Hz,1H),4.69(s,2H),3.41(hept,J＝6.8Hz,1H),1.44(d,J＝6.8Hz,3H),1.28(d,J＝6.9Hz,3H).ESI-MS(m/z):384.1[M+H]+.
2-氯代-4-甲基-6-吗啉代烟腈。在N2下，将无水MeOH(3.97mL)加入2,6-二氯代-4-甲基烟腈(500mg,2.67mmol)中，并将混合物冷却至0℃。将吗啉(473.7μL,5.493mmol)滴加至溶液中，并将溶液在室温下过夜搅拌。将反应混合物过滤，并使用MeOH(500μL)和H2O(3-4mL)洗涤沉淀物。将DCM加入沉淀物中，然后加入MgSO4，过滤溶液，然后在减压下浓缩。使用自动化快速色谱纯化产物粗品，从而得到分离产率为85％的产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26(s,1H),3.81–3.73(m,4H),3.68–3.58(m,4H),2.42(d,J＝0.8Hz,3H).ESI-MS(m/z):238.1[M+H]+.
4-甲基-6-吗啉代-2-硫代-1,2-二氢吡啶-3-腈。将NaOME(73.6mg,1.36mmol)和甲基3-巯基丙酸甲酯(151μL,1.363mmol)加入2-氯代-4-甲基-6吗啉代烟腈(324mg,1.36mmol)在DMF(4.10mL)中形成的溶液中，并在80℃下将反应混合物搅拌1小时。一旦冷却下来，便使用EtOAc稀释反应混合物，并使用H2O洗涤。分离有机层，在MgSO4上干燥，过滤并在减压下浓缩，从而得到起始材料与产物为1:1的混合物粗品，使其进入下一步骤中。ESI(m/z):322.1[M+H]+.在N2下，将NaH(150.8mg,3.769mmol,60％于矿物油中)和THF(10mL)加入火焰干燥烧瓶中，然后将由之前的步骤得到的产物粗品溶解于THF(10mL)中。将反应混合物回流6小时，加入NaH(2eq)，并过夜回流。然后加入EtOH(1.5mL)，并在减压下浓缩反应混合物。加入H2O(8mL)，使用浓HCl将溶液调节至pH 6，然后过滤得到进入下一步骤的固体粗品。ESI(m/z):236.1[M+H]+.
4-甲基-6-吗啉代-2-(((丙基硫代)甲基)硫代)烟腈。使用4-甲基-6-吗啉代-2-硫代-1,2-二氢吡啶-3-腈作为起始材料，(氯代甲基)(丙基)硫烷作为烷基化底物，进行标准的烷基化过程。产物粗品进入下一步骤。ESI(m/z):324.1[M+H]+.
2-((((l1-氧烷基)(丙基)-l3-硫烷基)甲基)硫代)-4-甲基-6-吗啉代烟腈。使用4-甲基-6-吗啉代-2-(((丙基硫代)甲基)硫代)烟腈作为起始材料，进行标准的氧化过程。产物粗品进入下一步骤。ESI(m/z):340.1[M+H]+.
SW208663.2-((l1-氧烷基)(丙基)-l3-硫烷基)-4-甲基-6-吗啉代噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺。使用2-((((l1-氧烷基)(丙基)-l3-硫烷基)甲基)硫代)-4-甲基-6-吗啉代烟腈作为起始材料，进行标准的最终环化过程。通过快速色谱和PTLC纯化产物粗品，从而得到产率为10％的分离产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.36(s,1H),4.91(s,2H),3.85–3.76(m,4H),3.63–3.58(m,4H),3.32–3.18(m,1H),3.09–2.99(m,1H),2.65(s,3H),1.81–1.66(m,2H),1.07(t,J＝7.4Hz,3H).ESI(m/z):340.1[M+H]+.
4-甲基-6-(噻唑-2-基)-2-硫代-1,2-二氢吡啶-3-腈。使用甲基3-((3-氰基-4-甲基-6-(噻唑-2-基)吡啶-2-基)硫代)丙酸酯作为起始材料，进行与4-甲基-6-吗啉代-2-硫代-1,2-二氢吡啶-3-腈相同的过程。产物粗品进入下一步骤。ESI-MS(m/z):234.0[M+H]+.
4-甲基-2-(((丙基硫代)甲基)硫代)-6-(噻唑-2-基)烟腈。使用4-甲基-6-(噻唑-2-基)-2-硫代-1,2-二氢吡啶-3-腈作为起始材料，(氯代甲基)(丙基)硫烷作为烷基化底物，进行标准的烷基化过程。使用自动化快速色谱纯化产物粗品，从而得到分离产率为23％的产物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.96(d,J＝3.1Hz,1H),7.83(s,1H),7.54(d,J＝3.1Hz,1H),4.47(s,2H),2.70(t,J＝7.2Hz,2H),2.55(s,3H),1.67(h,J＝7.3Hz,2H),0.99(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):322.0{M+H]+.
2-((((l1-氧烷基)(丙基)-l3-硫烷基)甲基)硫代)-4-甲基-6-(噻唑-2-基)烟腈。使用4-甲基-2-(((丙基硫代)甲基)硫代)-6-(噻唑-2-基)烟腈作为起始材料，进行标准的氧化过程，从而得到分离产率为91％的白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(d,J＝3.1Hz,1H),7.92(s,1H),7.56(d,J＝3.2Hz,1H),4.74(d,J＝13.2Hz,1H),4.44(d,J＝13.1Hz,1H),2.89(m,2H),2.57(s,3H),1.93–1.79(m,2H),1.06(t,J＝7.4Hz,3H).ESI-MS(m/z):338.0[M+H]+.
/>
SW208661.2-((l1-氧烷基)(丙基)-l3-硫烷基)-4-甲基-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺。使用2-((((l1-氧烷基)(丙基)-l3-硫烷基)甲基)硫代)-4-甲基-6-(噻唑-2-基)烟腈作为起始材料，进行标准的最终环化过程。使用快速色谱纯化产物粗品，从而得到61％的亮绿色分离产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(s,1H),7.93(d,J＝3.2Hz,1H),7.48(d,J＝3.2Hz,1H),5.16(s,2H),3.37–3.23(m,1H),3.16–3.05(m,1H),2.85(s,3H),1.83(h,J＝7.5Hz,2H),1.11(t,J＝7.4Hz,3H).ESI-MS(m/z):338.0[M+H]+.
2-(((异丙基硫代)甲基)硫代)-4-甲基-6-(噻唑-2-基)烟腈。使用(氯代甲基)(异丙基)硫烷作为烷基化底物，4-甲基-6-(噻唑-2-基)-2-硫代-1,2-二氢吡啶-3-腈作为起始材料，进行标准的烷基化过程。使用自动化快速色谱纯化，从而得到分离产率为32％的产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(d,J＝3.2Hz,1H),7.82(s,1H),7.52(d,J＝3.2Hz,1H),4.48(s,2H),3.18(hept,J＝6.6Hz,1H),2.54(s,3H),1.31(d,J＝6.7Hz,6H).ESI-MS(m/z):322.0[M+H]+.
2-(((异丙基(l1-氧烷基)-l3-硫烷基)甲基)硫代)-4-甲基-6-(噻唑-2-基)烟腈。使用2-(((异丙基硫代)甲基)硫代)-4-甲基-6-(噻唑-2-基)烟腈作为起始材料，进行标准的氧化过程，从而得到产率为84％的固体产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(d,J＝3.1Hz,1H),7.91(s,1H),7.56(d,J＝3.1Hz,1H),4.57(d,J＝13.3Hz,1H),4.46(d,J＝13.3Hz,1H),3.05(hept,J＝6.9Hz,1H),2.57(s,3H),1.38(d,J＝7.1Hz,3H),1.36(d,J＝6.7Hz,3H).ESI-MS(m/z):338.0[M+H]+.
SW208664.2-(异丙基(l1-氧烷基)-l3-硫烷基)-4-甲基-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺。使用2-(((异丙基(l1-氧烷基)-l3-硫烷基)甲基)硫代)-4-甲基-6-(噻唑-2-基)烟腈作为起始材料，进行标准的最终环化过程。使用快速色谱纯化产物粗品，从而得到分离产率为48％的亮绿色油/固体。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.93(s,1H),7.92(d,J＝3.2Hz,1H),7.46(d,J＝3.2Hz,1H),3.38(hept,J＝6.9Hz,1H),2.84(s,3H),1.46(d,J＝6.8Hz,3H),1.29(d,J＝6.8Hz,3H).ESI-MS(m/z):338.0[M+H]+.
乙基2,4-二氧-4-(苯硫-2-基)丁酸酯。将2-乙酰基噻吩(1.71mL,0.0159mol)加入NaOEt(730mg Na立方体，于50mL EtOH中)的溶液中，并将溶液冷却至0℃达1-2小时，然后将乙二酸二乙酯(3.2mL)加入溶液中。使其在室温下过夜搅拌。使用EtOAc和H2O稀释反应混合物，并使用少量的盐水有助于分离。收集有机层，使用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。使用自动化快速色谱纯化产物粗品，从而得到产率为23％的油状产物。ESI-MS(m/z):227.0[M+H]+.
乙基3-氰基-2-(((丙基硫代)甲基)硫代)-6-(苯硫-2-基)异烟酸酯。在温和加热(40℃)下，将2-氰基硫代乙酰胺(250.6mg,2.503mmol)和乙基2,4-二氧-4-(苯硫-2-基)丁酸酯(565.7mg,2.503mmol)溶解于EtOH(7.46mL)中，然后将Et3N(174.5μL,1.251mmol)逐滴加入搅拌的溶液中。将反应混合物在60℃下加热，在3小时后，在减压下浓缩，并使产物粗品进入下一步骤中。使用乙基3-氰基-6-(苯硫-2-基)-2-硫代-1,2-二氢吡啶-4-羧酸作为起始材料，(氯代甲基)(丙基)硫烷作为烷基化试剂，进行标准的烷基化过程。使用自动化快速色谱(20％EtOAc,80％己烷)纯化产物粗品，从而得到34％的分离产物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(s,1H),7.60(dd,J＝3.8,1.1Hz,1H),7.44(dd,J＝5.1,1.1Hz,1H),7.04(dd,J＝5.0,3.8Hz,1H),4.38(q,J＝7.2Hz,2H),4.32(s,2H),2.59(t,J＝7.2Hz,2H),1.57(h,J＝7.4Hz,2H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H),0.89(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):378.9[M+H]+.
乙基2-((((l1-氧烷基)(丙基)-l3-硫烷基)甲基)硫代)-3-氰基-6-(苯硫-2-基)异烟酸酯。使用乙基3-氰基-2-(((丙基硫代)甲基)硫代)-6-(苯硫-2-基)异烟酸酯作为起始材料，进行标准的氧化过程，从而得到具有定量产率的固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(s,1H),7.72(dd,J＝3.8,1.1Hz,1H),7.53(dd,J＝5.0,1.1Hz,1H),7.11(dd,J＝5.0,3.8Hz,1H),4.68(d,J＝13.2Hz,1H),4.49(d,J＝13.2Hz,1H),4.43(q,J＝7.1Hz,2H),2.96–2.82(m,2H),1.87–1.75(m,2H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H),1.02(t,J＝7.4Hz,3H).ESI-MS(m/z):394.9[M+H]+.
SW208781.乙基2-((l1-氧烷基)(丙基)-l3-硫烷基)-3-氨基-6-(苯硫-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-羧酸。将t-BuOK(74.1mg,0.661mmol)加入乙基2-((((l1-氧烷基)(丙基)-l3-硫烷基)甲基)硫代)-3-氰基-6-(苯硫-2-基)异烟酸酯(433.7mg,1.101mmol)在DMF(4.3mL)中形成的溶液中，并将溶液在35℃下搅拌40分钟。加入更多的t-BuOK(74.1mg,0.661mmol)，并将其在35℃下搅拌1小时。使用EtOAc稀释反应混合物，并使用10％AcOH洗涤，然后使用H2O多次洗涤。分离有机层，在MgSO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。使用快速色谱纯化产物粗品，从而得到分离产率为30％的产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),7.69(dd,J＝3.8,1.1Hz,1H),7.46(dd,J＝5.0,1.1Hz,1H),7.11(dd,J＝5.0,3.8Hz,1H),6.09(s,2H),4.49(q,J＝7.1Hz,2H),3.36–3.22(m,1H),3.15–3.00(m,1H),1.87–1.68(m,2H),1.47(t,J＝7.1Hz,3H),1.07(t,J＝7.4Hz,3H).ESI-MS(m/z):394.9[M+H]+.
SW208782.2-((l1-氧烷基)(丙基)-l3-硫烷基)-3-氨基-6-(苯硫-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-羧酸。使用SW208781作为起始材料，进行标准的水解过程，其得到分离产率为40％的产物。1H NMR(400MHz,C3D7NO)δ8.56(s,1H),8.29(d,J＝3.7Hz,1H),8.19(s,1H),7.99(d,J＝5.0Hz,1H),7.47–7.41(m,1H),3.36(ddd,J＝12.8,8.4,6.1Hz,1H),3.24(ddd,J＝12.8,8.6,6.8Hz,1H),1.98–1.85(m,2H),1.23(t,J＝7.4Hz,3H).ESI-MS(m/z):366.8.
2-(((异丙基硫代)甲基)硫代)-4-苯基-6-(噻唑-2-基)烟腈。使用4-苯基-6-(噻唑-2-基)-2-硫代-1,2-二氢吡啶-3-腈作为起始材料，(氯代甲基)(异丙基)硫烷作为烷基化试剂，进行标准的烷基化过程。使用自动化快速色谱进行纯化，从而得到分离产率为72％的产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),7.98(d,J＝3.1Hz,1H),7.70–7.62(m,2H),7.57(d,J＝3.1Hz,1H),7.56–7.48(m,3H),4.56(s,2H),3.24(hept,J＝6.7Hz,1H),1.36(d,J＝6.7Hz,6H).ESI-MS(m/z):383.9.
2-(((异丙基(l1-氧烷基)-l3-硫烷基)甲基)硫代)-4-苯基-6-(噻唑-2-基)烟腈。使用2-(((异丙基硫代)甲基)硫代)-4-苯基-6-(噻唑-2-基)烟腈作为起始材料，进行标准的氧化过程。这得到产率为91％的白色固体产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(s,1H),8.00(d,J＝3.1Hz,1H),7.70–7.63(m,2H),7.60(d,J＝3.1Hz,1H),7.58–7.51(m,3H),4.63(d,J＝13.2Hz,1H),4.48(d,J＝13.2Hz,1H),3.09(hept,J＝6.9Hz,1H),1.42(d,J＝10.5Hz,3H),1.39(d,J＝10.5Hz,3H).ESI-MS(m/z):399.9.
SW208780.2-(异丙基(l1-氧烷基)-l3-硫烷基)-4-苯基-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺。将t-BuOK(2.5mg,0.023mmol)加入2-(((异丙基(l1-氧烷基)-l3-硫烷基)甲基)硫代)-4-苯基-6-(噻唑-2-基)烟腈(15mg,0.038mmol)在DMF(148μL)中形成的溶液中，并在35℃下搅拌40分钟。使用EtOAc稀释反应混合物，并使用10％AcOH洗涤，然后使用H2O多次洗涤。将有机层在NaSO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。使用快速色谱纯化产物粗品，从而得到产率为75％的产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),7.91(d,J＝3.2Hz,1H),7.57–7.42(m,6H),4.68(s,2H),3.47–3.33(m,1H),1.44(d,J＝6.8Hz,3H),1.27(d,J＝6.8Hz,3H).ESI-MS(m/z):399.9.
甲基4-(2-(((丁基(l1-氧烷基)-l3-硫烷基)甲基)硫代)-3-氰基-6-(噻唑-2-基)吡啶-4-基)苯甲酸酯。使用甲基4-(2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-3-氰基-6-(噻唑-2-基)吡啶-4-基)苯甲酸酯作为起始材料，进行标准的氧化过程，从而得到分离产率为98％的白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(d,J＝8.3Hz,2H),8.05(s,1H),7.95(d,J＝3.1Hz,1H),7.68(d,J＝8.3Hz,2H),7.57(d,J＝3.1Hz,1H),4.68(d,J＝13.1Hz,1H),4.42(d,J＝13.1Hz,1H),3.91(s,3H),3.01–2.86(m,1H),2.87–2.74(m,1H),1.88–1.72(m,2H),1.55–1.35(m,2H),0.91(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):472.1[M+H]+.
SW209127.甲基4-(3-氨基-2-(丁基(l1-氧烷基)-l3-硫烷基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯甲酸酯。将t-BuOK(21.8mg,0.194mmol)加入甲基4-(2-(((丁基(l1-氧烷基)-l3-硫烷基)甲基)硫代)-3-氰基-6-(噻唑-2-基)吡啶-4-基)苯甲酸酯(152.8mg,0.3239mmol)在DMF(1.30mL)中形成的溶液中，并在35℃下搅拌40分钟。使用EtOAc稀释反应混合物，并使用10％AcOH洗涤，然后使用H2O多次洗涤。分离有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。使用自动化快速色谱纯化产物粗品，从而得到分离产率为66％的亮绿色产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(d,J＝7.5Hz,2H),8.04(s,1H),7.91(d,J＝3.2Hz,1H),7.67–7.54(m,2H),7.50(d,J＝3.2Hz,1H),3.97(s,3H),3.27(ddd,J＝12.8,8.9,6.2Hz,1H),3.10(ddd,J＝12.8,9.0,6.8Hz,1H),1.81–1.63(m,2H),1.54–1.39(m,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):472.1[M+H]+.
/>
SW209281.4-(3-氨基-2-(丁基(l1-氧烷基)-l3-硫烷基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯甲酸。使用SW209127作为起始材料，进行标准的水解过程，从而得到分离产率为84％的亮绿色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(d,J＝8.4Hz,2H),8.05(s,1H),7.95(d,J＝3.2Hz,1H),7.68–7.55(m,2H),7.52(d,J＝3.2Hz,1H),3.40–3.24(m,1H),3.24–3.04(m,1H),1.83–1.65(m,2H),1.55–1.37(m,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):458.1[M+H]+.
SW209282.4-(3-氨基-2-(丁基(l1-氧烷基)-l3-硫烷基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺。使用SW209281作为起始材料，二甲胺盐酸盐作为偶联剂，进行标准的酰胺键偶联过程。使用自动化快速色谱(20％己烷,80％EtOAc)纯化产物，从而得到分离产率为59％的亮绿色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),7.91(d,J＝3.2Hz,1H),7.66–7.44(m,5H),3.36–3.21(m,1H),3.14(s,3H),3.13–3.06(m,1H),3.02(s,3H),1.81–1.64(m,2H),1.55–1.41(m,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):485.1[M+H]+.
2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-3-氰基-6-(苯硫-2-基)异烟酸。使用乙基2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-3-氰基-6-(苯硫-2-基)异烟酸酯作为起始材料，进行标准的水解过程，从而得到产率为94％的分离产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.65(s,1H),7.95(s,1H),7.76(dd,J＝3.8,1.1Hz,1H),7.57(dd,J＝5.0,1.0Hz,1H),7.17(dd,J＝5.0,3.7Hz,1H),4.46(s,2H),2.72(t,J＝7.2Hz,2H),1.67–1.55(m,2H),1.40(h,J＝7.4Hz,2H),0.90(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):365.0[M+H]+.
2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-3-氰基-N,N-二甲基-6-(苯硫-2-基)异烟酰胺。使用2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-3-氰基-6-(苯硫-2-基)异烟酸作为起始材料，二甲胺作为偶联剂，进行标准的酰胺键偶联过程。使用自动化快速色谱(20％EtOAc,80％己烷)纯化粗材料，从而得到分离产率为53％的产物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.67(d,J＝3.8Hz,1H),7.54(d,J＝5.0Hz,1H),7.34(s,1H),7.15(t,J＝4.8,3.9,0.7Hz,1H),4.49(s,2H),3.16(s,3H),2.98(s,3H),2.72(t,2H),1.62(p,J＝7.7Hz,2H),1.41(h,J＝7.3Hz,2H),0.90(t,J＝7.7,7.0Hz,3H).ESI-MS(m/z):392.1[M+H]+.
2-(((丁基(l1-氧烷基)-l3-硫烷基)甲基)硫代)-3-氰基-N,N-二甲基-6-(苯硫-2-基)异烟酰胺。使用2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-3-氰基-N,N-二甲基-6-(苯硫-2-基)异烟酰胺作为起始材料，进行标准的氧化过程，从而得到分离产率为85％的固体产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(d,J＝3.8Hz,1H),7.54(d,J＝5.0Hz,1H),7.34(s,1H),7.20-7.06(m,1H),4.49(s,2H),3.16(s,3H),2.98(s,3H),2.72(t,2H),1.62(p,J＝7.7Hz,2H),1.41(h,J＝7.3Hz,2H),0.90(t,J＝7.7,7.0Hz,3H).ESI-MS(m/z):408.1[M+H]+.
SW209283.3-氨基-2-(丁基(l1-氧烷基)-l3-硫烷基)-N,N-二甲基-6-(苯硫-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-甲酰胺。将t-BuOK(6.5mg,0.058mmol)加入2-(((丁基(l1-氧烷基)-l3-硫烷基)甲基)硫代)-3-氰基-N,N-二甲基-6-(苯硫-2-基)异烟酰胺(39.2mg,0.962mmol)在DMF(380μL)中形成的溶液中，并将该溶液在35℃下加热40分钟。使用EtOAc稀释反应混合物，并使用10％AcOH洗涤，然后使用H2O多次洗涤。分离有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。使用自动化快速色谱(20％己烷,80％EtOAc)分离粗材料，从而得到分离产率为20％的最终产物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.66(dd,J＝3.8,1.1Hz,1H),7.52–7.42(m,2H),7.13(dd,J＝5.0,3.7Hz,1H),3.34–3.23(m,1H),3.21(s,3H),3.15–3.02(m,1H),2.96(s,3H),1.79–1.62(m,2H),1.55–1.36(m,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):408.1[M+H]+.
SW212366.4-(3-氨基-2-(丁基亚硫酰基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苄基二甲基甘氨酸酯。将N,N-二甲基甘氨酸(3.5mg,0.034mmol),1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(6.5mg,0.034mmol)和DMAP(4.1mg,0.0334mmol)加入中，并溶解于DMF(270μL)中。将反应混合物在室温下过夜搅拌。然后使用1M NaOH中和，使用H2O洗涤，并使用EtOAc萃取。将有机层在Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。使用快速色谱(7％MeOH,93％DCM)纯化产物粗品，从而得到定量产率的绿色固体产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),7.90(d,J＝3.2Hz,1H),7.56–7.43(m,5H),5.25(s,2H),4.61(s,2H),3.35–3.27(m,1H),3.26(s,2H),3.16–3.04(m,1H),2.37(s,6H),1.78–1.63(m,2H),1.55–1.39(m,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):529.1[M+H]+.
甲基2-(4-甲酸基苯氧基)乙酸酯。向4-羟基苯甲醛(3.0g,25mmol)在丙酮(61.4mL)中形成的溶液中，加入K2CO3(5.43g,39.3mmol)，并将混合物强力搅拌。加入甲基溴代乙酸酯(2.8mL,29mmol)，并在室温下将混合物搅拌3.5h。在减压下浓缩反应混合物，然后使用H2O洗涤，并使用EtOAc萃取。分离有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩，从而得到在真空下固化的分离产率为82％的无色油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.87(s,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,2H),6.98(d,J＝8.7Hz,2H),4.70(s,2H),3.79(s,3H).ESI-MS(m/z):195.1[M+H]+.
甲基(E)-2-(4-(3-氧代-3-(噻唑-2-基)丙-1-烯-1-基)苯氧基)乙酸酯。在N2下，将2-乙酰基噻唑(534μL,5.15mmol)加入甲基2-(4-甲酸基苯氧基)乙酸酯(1.0g,5.2mmol)在MeOH(11mL)中形成的溶液中。最后加入NaOMe(279mg,5.15mmol)，并将反应混合物在室温下过夜搅拌。过滤反应混合物，使用少量的MeOH洗涤沉淀物，然后使用DCM稀释，在使用H2O洗涤。分离有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。这得到分离产率为21％的固体产物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.03(d,J＝3.0Hz,1H),7.95(d,J＝15.9Hz,1H),7.82(d,J＝16.0Hz,1H),7.70–7.61(m,3H),6.92(d,J＝8.8Hz,2H),4.67(s,2H),3.80(s,3H).ESI-MS(m/z):304.1[M+H]+.
甲基2-(4-(2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-3-氰基-6-(噻唑-2-基)吡啶-4-基)苯氧基)乙酸酯。将EtOH(495μL)加入2-氰基硫代乙酰胺(49.5mg,0.494mmol)和甲基(E)-2-(4-(3-氧代-3-(噻唑-2-基)丙-1-烯-1-基)苯氧基)乙酸酯(50mg,0.16mmol)中，然后加入1滴哌啶。将反应混合物在80℃下搅拌4小时，然后在减压下浓缩，并使粗品进入下一步骤中。使用甲基2-(4-(3-氰基-6-(噻唑-2-基)-2-硫代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯氧基)乙酸酯作为起始材料，丁基(氯代甲基)硫烷作为烷基化试剂，进行标准的烷基化过程。使用自动化快速色谱(20％EtOAc,80％己烷)纯化产物粗品，从而得到分离产率为70％的固体产物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(s,1H),7.95(d,J＝3.1Hz,1H),7.62(d,J＝8.8Hz,2H),7.54(d,J＝3.1Hz,1H),7.02(d,J＝8.8Hz,2H),4.69(s,2H),4.49(s,2H),3.81(s,3H),2.73(t,J＝7.3Hz,2H),1.68–1.56(m,2H),1.46–1.34(m,2H),0.89(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):486.1[M+H]+.
甲基2-(4-(2-(((丁基(l1-氧烷基)-l3-硫烷基)甲基)硫代)-3-氰基-6-(噻唑-2-基)吡啶-4-基)苯氧基)乙酸酯。使用甲基2-(4-(2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-3-氰基-6-(噻唑-2-基)吡啶-4-基)苯氧基)乙酸酯作为起始材料，进行标准的氧化过程。使用自动化快速色谱(50％EtOAc,50％己烷)纯化产物粗品。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(s,1H),7.90(d,J＝3.1Hz,1H),7.57(d,J＝8.8Hz,2H),7.52(d,J＝3.1Hz,1H),6.98(d,J＝8.8Hz,2H),4.65(s,2H),4.62(d,J＝13.1Hz,1H),4.37(d,J＝13.1Hz,1H),3.75(s,3H),2.96–2.84(m,1H),2.81–2.71(m,1H),1.76(p,J＝7.6Hz,2H),1.51–1.33(m,2H),0.88(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):502.1[M+H]+.
SW212365.甲基2-(4-(3-氨基-2-(丁基(l1-氧烷基)-l3-硫烷基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯氧基)乙酸酯。将甲基2-(4-(2-(((丁基(l1-氧烷基)-l3-硫烷基)甲基)硫代)-3-氰基-6-(噻唑-2-基)吡啶-4-基)苯氧基)乙酸酯(80mg,0.16mmol)和t-BuOK(10.7mg,0.0954mmol)合并在抽真空并使用N23次回充的小瓶中，然后加入DMF(627μL)，并将N2鼓泡通过所述的溶液。将反应混合物在室温下搅拌大约10分钟，然后使用EtOAc稀释，并使用10％AcOH洗涤。使用水多次洗涤有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。使用自动化快速色谱(30％EtOAc,70％己烷)纯化产物粗品，从而得到分离产率为56％的绿色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(s,1H),7.89–7.86(m,1H),7.47(d,J＝3.1Hz,1H),7.46–7.37(m,2H),7.02(d,J＝8.5Hz,2H),4.70(s,2H),4.66(s,2H),3.82(s,3H),3.34–3.18(m,1H),3.16–3.01(m,1H),1.77–1.64(m,2H),1.51–1.38(m,2H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):502.1[M+H]+
SW212364.2-(4-(3-氨基-2-(丁基(l1-氧烷基)-l3-硫烷基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯氧基)乙-1-醇。使用SW212365作为起始材料，进行与2-(((丁基硫代)甲基)硫代)-4-(4-(羟基甲基)苯基)-6-(噻唑-2-基)烟腈相同的过程，从而得到定量产率的所需的产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),7.90(d,J＝3.2Hz,1H),7.48(d,J＝3.1Hz,1H),7.46–7.35(m,2H),7.07–6.99(m,2H),4.69(s,2H),4.18–4.11(m,2H),4.04–3.96(m,2H),3.34–3.23(m,1H),3.17–3.04(m,1H),1.80–1.61(m,2H),1.53–1.40(m,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):474.1[M+H]+.
SW212363.2-(4-(3-氨基-2-(丁基(l1-氧烷基)-l3-硫烷基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基)苯氧基)乙酸。使用SW212365作为起始材料，进行标准的水解过程，从而得到定量产率。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.98(s,1H),7.94(d,J＝3.2Hz,1H),7.74(d,J＝3.2Hz,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,2H),7.14(d,J＝8.9Hz,2H),4.67(s,2H),3.35–3.24(m,1H),3.16–3.04(m,1H),1.78–1.57(m,2H),1.55–1.43(m,2H),0.95(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS(m/z):488.1[M+H]+.
氯甲基硫醚的合成
4-巯基丁基乙酸酯。将猪脂肪酶(2.35g)加入4-巯基-1-丁醇(2.45g,23.10mmol)在乙基乙酸酯(42.0ml)中形成的溶液中。将反应物在30℃下加热6天。尽管不完全转化，但是将混合物过滤并冷凝。在自动化快速色谱系统中在100％DCM中进行纯化，从而得到产率为84％的油。1H NMR(400MHz,CHCl3)δ4.08(t,J＝6.2Hz,2H),2.57(q,J＝7.1Hz,2H),2.05(s,3H),1.85–1.59(m,4H),1.36(t,J＝7.9Hz,1H).
4-((氯代甲基)硫代)丁基乙酸酯。将氯化氢气体鼓泡至4-巯基丁基乙酸酯(2.84g,19.2mmol)(其在干冰/丙酮浴中冷却，直到内部温度稳定)中达40分钟，然后使用固体添加漏斗缓慢地加入多聚甲醛(0.815g,27.17mmol)。将反应物冷搅拌3小时，在其过程中，连续进行氯化氢鼓泡，然后在反应物温和地温暖至环境温度并过夜搅拌时停止。使用最少量的DCM稀释混合物粗品。除去水相，并使用盐水洗涤有机层，并在Na2SO4上干燥、过滤并冷凝，从而得到产率为62％的油。1H NMR(400MHz,CHCl3)4.75(s,2H),4.10(t,J＝6.0Hz,2H),2.95–2.66(m,2H),2.06(s,3H),1.85–1.67(m,4H).
4-((((3-氰基-4-苯基-6-(苯硫-2-基)吡啶-2-基)硫代)甲基)硫代)丁基乙酸酯。将4-((氯代甲基)硫代)丁基乙酸酯(602.3mg,3.1mmol),4-苯基-6-(苯硫-2-基)-2-硫代-1,2-二氢吡啶-3-腈(352.2mg,1.2mmol)和三乙胺(250ml,1.8mmol)在乙腈(1.2ml)中形成的混合物回流3小时。然后冷凝混合物粗品，并在自动化快速色谱系统上在0-40％EtOAc/己烷中纯化。在自动化快速色谱上在0-30％EtOAc/己烷中进一步纯化包含所需产物的级份，从而得到产率为41％的澄清的油。1H NMR(400MHz,CHCl3)δ7.72(dd,J＝3.7,1.1Hz,1H),7.64–7.59(m,2H),7.55(dt,J＝5.6,2.3Hz,4H),7.44(s,1H),7.17(dd,J＝5.0,3.8Hz,1H),4.55(s,2H),4.11–4.02(m,2H),2.86–2.63(m,2H),2.05(s,3H),1.77(t,J＝3.4Hz,4H).ESI-MS(m/z):455.1[M+H]+.
2-((((4-羟基丁基)硫代)甲基)硫代)-4-苯基-6-(苯硫-2-基)烟腈。将K2CO3(157.7mg,1.14mmol)加入4-((((3-氰基-4-苯基-6-(苯硫-2-基)吡啶-2-基)硫代)甲基)硫代)丁基乙酸酯(245.4mg,0.54mmol)在甲醇(8.0ml)和水(2.0ml)中形成的溶液中，并将反应物搅拌2小时。干燥混合物，然后使用EtOAc稀释，并使用水、然后使用盐水洗涤两次。将有机层在Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩，从而得到产率为71％的所需的产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(dd,J＝3.7,1.1Hz,1H),7.61(dd,J＝6.6,3.0Hz,2H),7.54(dd,J＝5.1,2.2Hz,4H),7.43(s,1H),7.16(dd,J＝5.0,3.8Hz,1H),4.55(s,2H),3.67(t,J＝6.2Hz,2H),2.80(t,J＝7.1Hz,2H),1.84–1.63(m,4H).ESI-MS(m/z):413.1[M+H]+.
4-((((3-氰基-4-苯基-6-(苯硫-2-基)吡啶-2-基)硫代)甲基)亚硫酰基)丁基乙酸酯。将乙酸(370μl)和过氧化氢(29μl,30％水溶液)加入4-((((3-氰基-4-苯基-6-(苯硫-2-基)吡啶-2-基)硫代)甲基)硫代)丁基乙酸酯(85.2mg,0.19mmol)在氯仿(370μl)中形成的溶液中。将反应混合物在32℃下搅拌90min。一旦完成，便使用氯仿稀释反应物，并使用饱和的NaHCO3溶液洗涤，并使用氯仿萃取三次。将合并的有机层在Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩，从而得到产率为94％的设计产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝3.8Hz,1H),7.62(dd,J＝4.1,2.3Hz,2H),7.60–7.54(m,4H),7.51(s,1H),7.19(dd,J＝5.0,3.8Hz,1H),4.78(d,J＝13.0Hz,1H),4.44(d,J＝13.0Hz,1H),4.11(t,J＝6.4Hz,2H),3.03(dt,J＝12.9,8.0Hz,1H),2.87(dt,J＝12.8,7.3Hz,1H),2.05(s,3H),2.03–1.77(m,4H).ESI-MS(m/z):471.1[M+H]+.
SW209129.4-((3-氨基-4-苯基-6-(苯硫-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)亚硫酰基)丁基乙酸酯。将叔丁醇钾(9.7mg,0.086mmol)加入4-((((3-氰基-4-苯基-6-(苯硫-2-基)吡啶-2-基)硫代)甲基)亚硫酰基)丁基乙酸酯(58.2mg,0.12mmol)在DMF(490μl)中形成的溶液中。将反应混合物在35℃下搅拌45分钟，然后使用EtOAc稀释，并使用水多次洗涤。还将水层反萃取。使用盐水洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。使用自动化快速色谱在0-90％EtOAc/己烷中进行纯化，从而得到产率为44％的所需产物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.63–7.49(m,5H),7.45(dd,J＝4.9,1.1Hz,2H),7.41(s,1H),7.10(dd,J＝5.0,3.7Hz,1H),4.59(bs,2H),4.08(t,J＝5.8Hz,2H),3.39–3.23(m,1H),3.10(ddd,J＝12.8,8.4,6.2Hz,1H),2.03(s,3H),1.96–1.72(m,4H).ESI-MS(m/z):471.1[M+H]+.
SW209128.4-((3-氨基-4-苯基-6-(苯硫-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)磺酰基)丁基乙酸酯。由4-((3-氨基-4-苯基-6-(苯硫-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)亚硫酰基)丁基乙酸酯以13.5％产率作为过氧化产物分离。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(dd,J＝3.7,1.1Hz,1H),7.61–7.55(m,3H),7.53–7.44(m,4H),7.15(dd,J＝5.0,3.7Hz,1H),5.10(s,2H),4.06(t,J＝6.3Hz,2H),3.32–3.18(m,2H),2.02(s,3H),1.98–1.87(m,2H),1.77(dt,J＝8.6,6.4Hz,2H).ESI-MS(m/z):487.1[M+H]+.
SW209271.4-((3-氨基-4-苯基-6-(苯硫-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)亚硫酰基)丁-1-醇。将K2CO3(12.5mg,0.09mmol)加入SW209129(18.7mg,0.04mmol)在甲醇(470μl)和水(100μl)中形成的溶液中，并将反应物搅拌2.5小时。干燥混合物，然后使用EtOAc稀释，并使用水、然后使用盐水洗涤两次。将有机层在Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩，从而得到产率为80％的所需产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(d,J＝1.1Hz,1H),7.60–7.50(m,4H),7.49–7.41(m,3H),7.11(dd,J＝5.0,3.7Hz,1H),4.68–4.44(s,2H),3.67(t,J＝6.1Hz,2H),3.42–3.27(m,1H),3.13(ddd,J＝12.9,8.4,6.9Hz,1H),1.93–1.65(m,4H).ESI-MS(m/z):429.0[M+H]+.
4-((((3-氰基-4-苯基-6-(苯硫-2-基)吡啶-2-基)硫代)甲基)硫代)丁基甲磺酸酯。将三乙胺(38μl,0.28mmol)在无水DCM(1.0ml)中形成的溶液在冰浴中冷却，然后加入2-((((4-羟基丁基)硫代)甲基)硫代)-4-苯基-6-(苯硫-2-基)烟腈(40.6mg,0.098mmol)，接着滴加甲磺酰氯(17.5μl,0.23mmol)。在30分钟后，使用盐水洗涤混合物粗品，并在Na2SO4上干燥，过滤并冷凝，从而得到产率为98％的所需产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(dd,J＝3.9,1.1Hz,1H),7.64–7.50(m,7H),7.17(dd,J＝5.1,3.8Hz,1H),5.46(s,2H),4.01–3.78(m,2H),2.65(ddd,J＝10.1,5.3,1.9Hz,2H),2.52–2.37(m,4H).ESI-MS(m/z):491.1[M+H]+.
2-((((4-氯代丁基)硫代)甲基)硫代)-4-苯基-6-(苯硫-2-基)烟腈。将氯化锂(32.0mg,0.75mmol)加入4-((((3-氰基-4-苯基-6-(苯硫-2-基)吡啶-2-基)硫代)甲基)硫代)丁基甲磺酸酯(21.8mg,0.044mmol)在DMF(0.4ml)中形成的溶液中。反应在两天内进行完全。使用EtOAc稀释混合物，并使用水、然后使用盐水多次洗涤。将有机层在Na2SO4上干燥，过滤并冷凝。在自动化色谱系统上在0-40％EtOAc/己烷中进行纯化，并得到产率76％的所需产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(dd,J＝3.7,1.1Hz,1H),7.62(dd,J＝6.5,3.0Hz,2H),7.59–7.52(m,4H),7.44(s,1H),7.17(dd,J＝5.0,3.8Hz,1H),4.56(s,2H),3.56(t,J＝6.3Hz,2H),2.80(t,J＝7.0Hz,2H),1.95–1.79(m,4H).ESI-MS(m/z):431.0[M+H]+.
2-((((4-氯代丁基)亚硫酰基)甲基)硫代)-4-苯基-6-(苯硫-2-基)烟腈。将乙酸(70μl)和过氧化氢(5.2μl,30％水溶液)加入2-((((4-氯代丁基)硫代)甲基)硫代)-4-苯基-6-(苯硫-2-基)烟腈(14.6mg,0.034mmol)在氯仿(70μl)中形成的溶液中。反应混合物在32℃下搅拌40min，然后使用氯仿稀释，再使用饱和的NaHCO3溶液洗涤，并使用氯仿萃取三次。将合并的有机层在Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩，从而得到设计产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝3.8Hz,1H),7.62(dd,J＝6.6,2.9Hz,2H),7.57(q,J＝4.5,3.1Hz,4H),7.51(s,1H),7.19(t,J＝4.4Hz,1H),4.77(d,J＝13.0Hz,1H),4.47(d,J＝13.0Hz,1H),3.58(t,J＝6.2Hz,2H),3.03(dt,J＝13.2,7.7Hz,1H),2.87(dt,J＝13.4,7.0Hz,1H),2.16–1.87(m,4H).ESI-MS(m/z):447.1[M+H]+.
SW209329.2-((4-氯代丁基)亚硫酰基)-4-苯基-6-(苯硫-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺。将碱性甲醇溶液(1.0mg,0.018mmol氢氧化钾于12.0μl水和57.5μl甲醇中)转移至包含2-((((4-氯代丁基)亚硫酰基)甲基)硫代)-4-苯基-6-(苯硫-2-基)烟腈(12.4mg,0.028mmol)在二甲基甲酰胺(91.5μl)中形成的溶液的小瓶中。将反应物在38℃下加热30分钟，然后冷却，使用EtOAc稀释，并使用水、然后使用盐水多次洗涤。将有机层在Na2SO4上干燥，过滤并冷凝。使用自动化色谱系统在0-60％EtOAc/己烷中纯化混合物粗品。分离产率＝65％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(d,J＝3.7Hz,1H),7.61–7.50(m,4H),7.50–7.43(m,3H),7.12(t,J＝4.4Hz,1H),4.59(s,2H),3.66–3.47(m,2H),3.40–3.24(m,1H),3.20–3.06(m,1H),1.95(q,J＝5.6Hz,4H).ESI-MS(m/z):447.0[M+H]+.
3-巯基丙基乙酸酯。将猪脂肪酶(5.52g)加入3-巯基-1-丙醇(5.03g,54.6mmol)在乙基乙酸酯(70ml)中形成的溶液中。将反应物在28℃下加热12天。尽管不完全转化，但是仍过滤和冷凝混合物。在自动化快速色谱系统上在100％DCM中进行纯化，从而得到产率为66％的油。1H NMR(400MHz,CHCl3)δ4.17(t,J＝6.2Hz,2H),2.60(q,J＝7.4Hz,2H),2.05(s,3H),1.93(p,J＝6.6Hz,2H),1.39(t,J＝8.1Hz,2H).
3-((氯代甲基)硫代)丙烷-1-硫醇。将氯化氢气体鼓泡至3-((氯代甲基)硫代)丙烷-1-硫醇(4.80g,35.7mmol)中达60分钟，将其在干冰/丙酮浴中冷却，直至内部温度稳定，然后使用固体添加漏斗缓慢地加入多聚甲醛(1.59g,53.3mmol)。将反应物搅拌冷却达1.5小时，在其过程中，继续氯化氢鼓泡，然后在反应物温和地温暖至环境温度时终止，并过夜搅拌。将混合物粗品用最少量的DCM稀释。除去水相，使用盐水洗涤有机层，并在Na2SO4上干燥，过滤并冷凝，从而得到所需单体氯化物与二乙酸酯二聚体的混合物(2.4:1)的产率为80％的油。1H NMR(400MHz,CHCl3)δ4.74(s,2H),4.17(t,J＝6.4Hz,2H),2.91–2.77(m,2H),2.06(d,J＝1.0Hz,3H),2.03–1.94(m,2H).
3-((((3-氰基-4-苯基-6-(苯硫-2-基)吡啶-2-基)硫代)甲基)硫代)丙基乙酸酯。其制备类似于4-((((3-氰基-4-苯基-6-(苯硫-2-基)吡啶-2-基)硫代)甲基)硫代)丁基乙酸酯，产率为26％(分离的)。1H NMR(400MHz,CHCl3)δ7.72(dd,J＝3.8,1.1Hz,1H),7.66–7.58(m,2H),7.54(dd,J＝4.2,2.9Hz,4H),7.44(d,J＝1.3Hz,1H),7.17(dd,J＝5.0,3.8Hz,1H),4.55(s,2H),4.18(t,J＝6.3Hz,2H),2.84(t,J＝7.3Hz,2H),2.05(s,3H),2.05–1.97(m,2H).ESI-MS(m/z):441.0[M+H]+.
3-((((3-氰基-4-苯基-6-(苯硫-2-基)吡啶-2-基)硫代)甲基)亚硫酰基)丙基乙酸酯。其制备类似于4-((((3-氰基-4-苯基-6-(苯硫-2-基)吡啶-2-基)硫代)甲基)亚硫酰基)丁基乙酸酯，产率为90％。1H NMR(400 MHz,CHCl3)δ7.77(dd,J＝3.7,1.1Hz,1H),7.68–7.60(m,2H),7.57(ddd,J＝6.9,4.5,2.0Hz,4H),7.51(s,1H),7.19(dd,J＝5.0,3.8Hz,1H),4.81(d,J＝13.1Hz,1H),4.44(d,J＝13.1Hz,1H),4.22(td,J＝6.3,1.3Hz,2H),3.09(dt,J＝13.0,8.1Hz,1H),2.89(dt,J＝13.1,7.1Hz,1H),2.28–2.17(m,2H),2.04(s,3H).ESI-MS(m/z):457.1[M+H]+.
SW209273.3-((3-氨基-4-苯基-6-(苯硫-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)亚硫酰基)丙基乙酸酯。其制备类似于4-((3-氨基-4-苯基-6-(苯硫-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)亚硫酰基)丁基乙酸酯，产率为37％。1H NMR(400 MHz,CHCl3)δ7.62–7.52(m,5H),7.45(dd,J＝5.0,1.1Hz,2H),7.41(s,1H),7.10(dd,J＝5.0,3.7Hz,1H),4.65–4.56(s,2H),4.27–4.14(m,2H),3.42–3.25(m,1H),3.15(dt,J＝12.9,7.7Hz,1H),2.09(ddd,J＝7.5,6.2,1.3Hz,2H),2.05(s,3H).ESI-MS(m/z):457.1[M+H]+.
SW209272.3-((3-氨基-4-苯基-6-(苯硫-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)磺酰基)丙基乙酸酯。分离如同由3-((3-氨基-4-苯基-6-(苯硫-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)亚硫酰基)丙基乙酸酯得到的过氧化产物，产率为7％。1H NMR(400 MHz,CHCl3)δ7.72(d,J＝3.8Hz,1H),7.62–7.53(m,3H),7.54–7.45(m,4H),7.15(dd,J＝5.0,3.8Hz,1H),5.12(s,2H),4.15(t,J＝6.2Hz,2H),3.39–3.19(m,2H),2.25–2.12(m,2H),2.03(s,3H).ESI-MS(m/z):457.1[M+H]+.
SW209274.3-((3-氨基-4-苯基-6-(苯硫-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)亚硫酰基)丙-1-醇。其制备类似于SW209271.4-((3-氨基-4-苯基-6-(苯硫-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)亚硫酰基)丁-1-醇，产率为84％。1H NMR(400MHz,CHCl3)δ7.63(dd,J＝3.7,1.1Hz,1H),7.55(p,J＝4.6,3.2Hz,4H),7.46(dd,J＝5.0,1.1Hz,2H),7.43(s,1H),7.11(dd,J＝5.0,3.7Hz,1H),4.60(s,2H),3.77(t,J＝5.8Hz,2H),3.49–3.33(m,1H),3.21(dt,J＝13.5,6.9Hz,1H),2.13–1.98(m,2H).ESI-MS(m/z):415.1[M+H]+.
2-((((3-羟基丙基)硫代)甲基)硫代)-4-苯基-6-(苯硫-2-基)烟腈。其制备类似于2-((((4-羟基丁基)硫代)甲基)硫代)-4-苯基-6-(苯硫-2-基)烟腈，产率为98％。1H NMR(400MHz,CHCl3)7.71(dd,J＝3.8,1.1Hz,1H),7.63–7.57(m,2H),7.55–7.50(m,4H),7.41(s,1H),7.15(dd,J＝5.0,3.8Hz,1H),4.54(s,2H),3.76(t,J＝6.1Hz,2H),2.88(t,J＝7.1Hz,2H),1.93(ddd,J＝13.2,7.1,6.1Hz,2H),1.88–1.80(m,1H).ESI-MS(m/z):399.1[M+H]+.
2-((((3-甲氧基丙基)硫代)甲基)硫代)-4-苯基-6-(苯硫-2-基)烟腈。将氢化钠(micro spatula tipful)加入2-((((3-羟基丙基)硫代)甲基)硫代)-4-苯基-6-(苯硫-2-基)烟腈(41.6mg,0.10mmol)在DMF(1.0ml)中形成的冰冷的溶液中。将混合物冷却搅拌达15分钟，然后加入碘甲烷(34ml,0.55mmol)。将混合物在融化的冰浴中冰冷的搅拌2小时，然后使用EtOAc稀释，并使用水、然后使用盐水多次洗涤。将有机层在Na2SO4上干燥，过滤并冷凝。在自动化快速色谱系统上在0-40％EtOAc/己烷中进行纯化，并且分离产率为56％。1HNMR(400MHz,CHCl3)δ7.72(dd,J＝3.8,1.1Hz,1H),7.61(dd,J＝6.6,3.1Hz,2H),7.57–7.51(m,4H),7.43(s,1H),7.17(dd,J＝5.0,3.8Hz,1H),4.55(s,2H),3.49(t,J＝6.1Hz,2H),3.34(s,3H),2.85(t,J＝7.3Hz,2H),1.95(ddd,J＝13.4,7.3,6.1Hz,2H).ESI-MS(m/z):413.1[M+H]+.
2-((((3-甲氧基丙基)亚硫酰基)甲基)硫代)-4-苯基-6-(苯硫-2-基)烟腈。其制备类似于4-((((3-氰基-4-苯基-6-(苯硫-2-基)吡啶-2-基)硫代)甲基)亚硫酰基)丁基乙酸酯，产率为71％。1H NMR(400MHz,CHCl3)δ7.76(dd,J＝3.8,1.1Hz,1H),7.65–7.58(m,2H),7.56(td,J＝4.6,2.0Hz,4H),7.49(s,1H),7.18(dd,J＝5.0,3.8Hz,1H),4.73(d,J＝13.1Hz,1H),4.47(d,J＝13.0Hz,1H),3.54(qt,J＝9.5,5.8Hz,2H),3.34(s,3H),3.14(dt,J＝13.1,7.9Hz,1H),2.89(ddd,J＝13.1,8.0,6.4Hz,1H),2.20–2.08(m,2H).ESI-MS(m/z):429.1[M+H]+.
SW209276.2-((3-甲氧基丙基)亚硫酰基)-4-苯基-6-(苯硫-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺。其制备类似于SW209329.2-((4-氯代丁基)亚硫酰基)-4-苯基-6-(苯硫-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺。分离产率＝48％。1H NMR(400MHz,CHCl3)δ7.64(ddd,J＝7.2,3.8,1.7Hz,2H),7.58–7.52(m,4H),7.48–7.42(m,2H),7.12(qd,J＝3.7,1.8Hz,1H),4.57(s,2H),3.50(td,J＝6.1,1.6Hz,2H),3.40–3.29(m,4H),3.26–3.13(m,1H),2.09–1.95(m,2H).ESI-MS(m/z):429.1[M+H]+.
3-((((3-氰基-4-苯基-6-(苯硫-2-基)吡啶-2-基)硫代)甲基)硫代)丙基甲磺酸酯。其制备类似于4-((((3-氰基-4-苯基-6-(苯硫-2-基)吡啶-2-基)硫代)甲基)硫代)丁基甲磺酸酯(定量产率)。1H NMR(400MHz,CHCl3)δ7.69(t,J＝3.3Hz,1H),7.63–7.55(m,2H),7.52(p,J＝3.6,3.0Hz,4H),7.41(q,J＝2.6,2.2Hz,1H),7.14(p,J＝3.4,2.5Hz,1H),4.52(q,J＝2.2Hz,2H),4.40–4.22(m,2H),2.99(s,3H),2.86(td,J＝7.2,4.8Hz,2H),2.10(qt,J＝6.4,2.3Hz,2H).ESI-MS(m/z):477.0[M+H]+.
2-((((3-氯代丙基)硫代)甲基)硫代)-4-苯基-6-(苯硫-2-基)烟腈。其制备类似于2-((((4-氯代丁基)硫代)甲基)硫代)-4-苯基-6-(苯硫-2-基)烟腈。使用自动化快速色谱系统在0-50％EtOAc/己烷中进行纯化，并且分离产率为69％。1H NMR(400MHz,CHCl3)δ7.72(dd,J＝3.7,1.1Hz,1H),7.64–7.59(m,2H),7.57–7.53(m,4H),7.44(s,1H),7.17(dd,J＝5.0,3.8Hz,1H),4.56(s,2H),3.68(t,J＝6.3Hz,2H),2.93(t,J＝7.0Hz,2H),2.15(p,J＝6.7Hz,2H).ESI-MS(m/z):417.0[M+H]+.
2-((((3-氯代丙基)亚硫酰基)甲基)硫代)-4-苯基-6-(苯硫-2-基)烟腈。其制备类似于2-((((4-氯代丁基)亚硫酰基)甲基)硫代)-4-苯基-6-(苯硫-2-基)烟腈，产率为90％。1H NMR(400MHz,CHCl3)δ7.76(dd,J＝3.8,1.1Hz,1H),7.62(dq,J＝7.1,2.6,2.2Hz,2H),7.59–7.53(m,4H),7.51(s,1H),7.18(dd,J＝5.0,3.8Hz,1H),4.74(d,J＝13.1Hz,1H),4.51(d,J＝13.1Hz,1H),3.79–3.63(m,2H),3.28–3.16(m,1H),3.04–2.88(m,1H),2.43–2.31(m,2H).ESI-MS(m/z):433.0[M+H]+.
SW209330.2-((3-氯代丙基)亚硫酰基)-4-苯基-6-(苯硫-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺。其制备类似于SW209329.2-((4-氯代丁基)亚硫酰基)-4-苯基-6-(苯硫-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺。使用自动化色谱系统在0-60％EtOAc/己烷中进行纯化，从而得到产率为88％的所需产物。1HNMR(400MHz,CHCl3)δ7.57(h,J＝5.7,5.3Hz,1H),7.45(t,J＝6.0Hz,0H),7.40(s,0H),7.09(t,J＝4.4Hz,0H),4.61(s,0H),3.67(td,J＝6.4,3.2Hz,0H),3.40(dt,J＝14.1,7.3Hz,0H),3.24(dt,J＝13.1,7.6Hz,0H),2.25(p,J＝7.0Hz,0H).ESI-MS(m/z):433.0[M+H]+.
2-((((3-氟代丙基)硫代)甲基)硫代)-4-苯基-6-(苯硫-2-基)烟腈。Kryptofix222(44.4mg,0.012mmol),KF(6.1mg,0.10mmol)and K2CO3(3.0mg,0.022mmol)装载至包含3-((((3-氰基-4-苯基-6-(苯硫-2-基)吡啶-2-基)硫代)甲基)硫代)丙基甲磺酸酯(54.2mg,0.11mmol)的小瓶中。加入DMF(1.1ml)，并将反应物在85℃下加热65分钟。使用EtOAc稀释冷却的混合物，并使用水、然后使用盐水多次洗涤。将有机层在Na2SO4上干燥，过滤并冷凝。产率＝96％。使产物粗品进入下一步骤中。1H NMR(400MHz,CHCl3)δ7.72(dd,J＝3.7,1.1Hz,1H),7.64–7.59(m,2H),7.54(dd,J＝4.9,2.2Hz,4H),7.43(s,1H),7.17(dd,J＝5.1,3.7Hz,1H),4.63(t,J＝5.7Hz,1H),4.55(s,2H),4.51(t,J＝5.8Hz,1H),3.67(t,J＝6.3Hz,2H),2.91(dt,J＝11.2,7.1Hz,1H),2.14(p,J＝6.7Hz,1H).ESI-MS(m/z):401.1[M+H]+.
2-((((3-氟代丙基)亚硫酰基)甲基)硫代)-4-苯基-6-(苯硫-2-基)烟腈。将乙酸(215μl)和过氧化氢(16.75μl,30％水溶液)加入2-((((3-氟代丙基)硫代)甲基)硫代)-4-苯基-6-(苯硫-2-基)烟腈(43.3mg,0.034mmol)在氯仿(215μl)中形成的溶液中。将反应混合物在32℃下搅拌50min，然后使用氯仿稀释，并使用饱和的NaHCO3溶液洗涤，再使用氯仿萃取三次。将合并的有机层在Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩，产率为94％。ESI-MS(m/z):417.1[M+H]+.
SW209331.2-((3-氟代丙基)亚硫酰基)-4-苯基-6-(苯硫-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺。其之类类似于SW209329.2-((4-氯代丁基)亚硫酰基)-4-苯基-6-(苯硫-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺。在4％MeOH/DCM中以制备方式纯化混合物粗品。分离产率＝32％。1H NMR(400MHz,CHCl3)δ7.68(dd,J＝3.8,1.1Hz,1H),7.56(q,J＝2.7Hz,4H),7.53–7.44(m,3H),7.14(dd,J＝5.1,3.7Hz,1H),4.65(td,J＝5.8,3.2Hz,1H),4.60(s,2H),4.53(td,J＝5.8,3.1Hz,1H),3.40(dt,J＝13.0,7.3Hz,1H),3.24(dt,J＝13.1,7.6Hz,1H),2.19(dtt,J＝26.4,7.5,5.7Hz,2H).ESI-MS(m/z):417.1[M+H]+.
2-((((3-氰基丙基)硫代)甲基)硫代)-4-苯基-6-(苯硫-2-基)烟腈。将3-((((3-氰基-4-苯基-6-(苯硫-2-基)吡啶-2-基)硫代)甲基)硫代)丙基甲磺酸酯(54.6mg,0.11mmol)和KCN(76.9mg,1.18mmol)在DMF(1.14ml)中形成的溶液在85℃下加热4小时。使用EtOAc稀释冷却的混合物，并使用水、然后使用盐水多次洗涤。将有机相在Na2SO4上干燥，过滤并冷凝。产率＝89％。1H NMR(400MHz,CHCl3)δ7.71(d,J＝3.5Hz,1H),7.60(dt,J＝6.4,2.0Hz,3H),7.54(qt,J＝5.6,2.5Hz,4H),7.44(d,J＝1.4Hz,1H),7.16(ddd,J＝5.2,3.8,1.5Hz,1H),4.53(d,J＝1.7Hz,2H),2.93–2.82(m,2H),2.52(td,J＝7.1,1.4Hz,2H),2.09–1.92(m,2H).ESI-MS(m/z):408.1[M+H]+.
2-((((3-氰基丙基)亚硫酰基)甲基)硫代)-4-苯基-6-(苯硫-2-基)烟腈。将乙酸(205μl)和过氧化氢(15.6μl,30％水溶液)加入2-((((3-氰基丙基)硫代)甲基)硫代)-4-苯基-6-(苯硫-2-基)烟腈(41.1mg,0.10mmol)在氯仿(205μl)中形成的溶液中。将反应混合物在32℃下搅拌70min，然后使用氯仿稀释，并使用饱和的NaHCO3溶液洗涤，再使用氯仿萃取三次。将合并的有机层在Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩，产率为91％。ESI-MS(m/z):424.1[M+H]+.
SW2093324-((3-氨基-4-苯基-6-(苯硫-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)亚硫酰基)丁烷腈。其制备类似于SW209329.2-((4-氯代丁基)亚硫酰基)-4-苯基-6-(苯硫-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-3-胺。在4％MeOH/DCM中以制备方式纯化混合物粗品。分离产率＝45％。1H NMR(400MHz,CHCl3)δ7.65(d,J＝3.7Hz,1H),7.60–7.51(m,4H),7.51–7.44(m,3H),7.13(t,J＝4.4Hz,1H),4.64(s,2H),3.41(dt,J＝14.0,7.3Hz,1H),3.19(dt,J＝13.3,7.5Hz,1H),2.59(t,J＝7.1Hz,2H),2.20(p,J＝7.3Hz,2H).ESI-MS(m/z):424.0[M+H]+.
实施例2
图1为示出通过以10mg/kg腹膜内注射至雌性CD-1小鼠而给予15-PGDH抑制剂(+)SW033291，然后在测量(在血浆中以mg/ml计，或者在脑中以mg/gm湿组织重量计)时，15-PGDH抑制剂(+)SW033291的药代动力学的图。如所示，(+)SW033291显示脑中的浓度，其显示2.6倍的更高的总药品暴露(通过曲线下面积测量)。
图2为示出在脑的3个区域中，前列腺素E2(PGE2)的测量，其是在使用媒介物(VE)或者(+)SW033291(2.5mg/kg)在腹膜内注射后3个小时，由3只小鼠的样品平均得到的。取样的脑区域为#1,大脑；#2,小脑和#3,延髓/脑桥。基础PGE2在小脑和延髓中最多。脑PGE2的水平在注射(+)SW033291后3小时时，脑的所有3个区域中为大约2倍。
图3为示出在创伤性脑损伤后，在学习和记忆时，给予(+)SW033291对小鼠性能的影响。在该研究中，小鼠在第0天在超压室中经历创伤性脑损伤(由暴露于附近的爆炸伤导致)。24小时后，在第1天，使用10mg/kg的(+)SW033291的小鼠治疗通过每日腹膜内注射开始。一组平行的对照小时由仅使用媒介物注射开始。在研究的第7天，小鼠在标准的Barnes迷宫人物中开始为期4天的每日训练，学习将杯子定位在桌子上，其中所述的桌子具有20个孔，这些孔具有大约周长长度的相等间距。将在训练的第1-4天(研究的第7-10天)的性能绘制于插页3的面板A上，该面板上的每一天都显示由小鼠定位杯子的时间的4个试验的平均值。作为比较的组为假损伤小鼠、经历爆炸损伤并使用媒介物治疗的小鼠、经历爆炸损伤并使用神经保护剂P7C3-A20的小鼠、以及经历爆炸损伤并使用(+)SW033291治疗的小鼠。在第4天，更快时间的找到杯子是学习的反映。暴露于爆炸损伤并接受媒介物注射的小鼠显示最低的学习。暴露于爆炸损伤并接受化合物P7C3-A20或(+)SW033291注射的小鼠显示与仅接受假损伤的对照小鼠相似。
在研究的第11天，小鼠返回Barnes迷宫，并且逃避杯子(escape cup)被除去，而且通过测量在5cm杯子的优先定位下小鼠花费的时间来评估记忆。如插页3的面板B所示，暴露于爆炸损伤并接受媒介物注射的小鼠显示杯子定位的最低记忆。暴露于爆炸损伤并接受化合物P7C3-A20或(+)SW033291注射的小鼠行为与仅接受假损伤的对照小鼠类似(对于杯子定位具有改善的记忆与仅接受媒介物对照的爆炸损伤的小鼠)。
在研究的第12-14天，小鼠进一步训练穿越1/2英寸的圆柱杆，到达并进入黑盒子。在第14天，小鼠的性能被录制，并且计数由横梁上滑下的小鼠爪的次数。结果以绘图方式显示于插页3的面板C中。在该测试中，对暴露于爆炸损伤并接受媒介物注射的小鼠，记录最差的性能。暴露于爆炸损伤并接受化合物P7C3-A20注射的小鼠行为类似于仅接受假损伤的对照小鼠。暴露于爆炸损伤并接受(+)SW033291注射的小鼠显示在暴露于爆炸损伤并接受媒介物对照的小鼠和暴露于爆炸损伤并接受P7C3-A20的小鼠之间的中间值。
图4示出在小鼠的海马体的神经元中、在学习和记忆有关的脑区域中以及在阿尔茨海默病的早期损伤位点中15-PGDH mRNA表达的原位杂交检测。
图5示出通过以2.5和25mg/kg腹膜内注射至雌性C57BL/7小鼠而给予15-PGDH抑制剂(+)SW0209415，然后在测量(在血浆中以mg/ml计，或者在脑中以mg/gm湿组织重量计)时，15-PGDH抑制剂(+)SW0209415的药代动力学。如所示，在25mg/kg剂量下，(+)SW209415显示在脑中浓缩，其显示1.56倍的更高的总药品暴露(通过曲线下面积测量)。
图6(A-C)为示出IP注射15-PGDH抑制剂(+)SW033291(2.5mpk)后在小鼠脑的皮质(A)、小脑(B)以及脑桥和延髓(C)中15-PGDH活性的图。使用15-氚标记的PGE2底物，由小鼠脑的3个区域测量15-PGDH的活性。偶联酶测试使用15-PGDH和谷氨酸脱氢酶将氚由PGE2转移至谷氨酸上。收获脑组织用于在IP注射15-PGDH抑制剂(+)-SW033291(2.5mpk)后所示的时间进行测试。结果显示在IP注射15-PGDH抑制剂后在脑中能够容易地15-PGDH酶活性。
图7示出在IP注射(+)SW033291(2.5,5.0和10.0mg/kg)后在大鼠脑皮层中PGE2水平的图。在所示的剂量下在单次IP注射(+)-SW033291后的30、120和180分钟时在大鼠脑皮层中，PGE2水平升高。发现，在5mpk定量给予后的180分钟时，PGE2的水平为2倍，并且在10mpk定量给予后的120分钟时，PEG2的水平为2倍。
图8(A-B)为示出阿尔茨海默病的受试对象的脑组织中，相对于未患有阿尔茨海默病的年龄匹配的对照受试对象而言，15-PGDH水平的Western印迹和图表。使用抗-15-PGDH抗体的Western印迹显示在阿尔茨海默病的患者(平均年龄为85岁)的脑组织(枕骨和额皮质)中，相对于未患有阿尔茨海默病的年龄匹配(平均年龄为85岁)的对照受试对象而言，15-PGDH酶的水平显著升高。使用Student’s t检验，在统计学上比较针对GAPDH归一化的密度计量性分析。*p<0.05,和***p<.001。各泳道表示分开的受试对象。
尽管参照本发明的优选的实施方案特意示出并描述本发明，但是本领域那些技术人员应该理解的是在不脱离所附的权利要求书涵盖的本发明的范围的条件下，本发明能够在形式和细节上进行多种改变。上述说明书中引用的所有专利、公开和参考文献均以引用方式全文并入本文。

Claims (3)

1.15-PGDH抑制剂在制备治疗有需要的受试对象的阿尔茨海默病的药物中的用途，其中所述的15-PGDH抑制剂包括具有下式的化合物：
或者其药物可接受的盐。
2.权利要求1所述的用途，其中所述化合物i)在2.5μM浓度下，刺激表达15-PGDH荧光素酶融合构建体的Vaco503报告细胞系增加荧光素酶的输出；ii)在2.5μM浓度下，刺激表达15-PGDH荧光素酶融合构建体的V9m报告细胞系增加荧光素酶的输出；iii)在7.5μM浓度下，刺激表达15-PGDH荧光素酶融合构建体的LS174T报告细胞系增加荧光素酶的输出；iv)在7.5μM浓度下，不会激活表达TK-renilla荧光素酶报告物的阴性对照V9m细胞系达到荧光素酶水平超过背景20％以上；以及v)在IC50低于1μM下，抑制重组15-PGDH蛋白质的酶活性。
3.权利要求1所述的用途，其中所述化合物在重组15-PGDH浓度为5nM至10nM下在IC50低于5nM下抑制重组15-PGDH的酶活性。
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