CN118055775A - 包括hsp90抗原肽的抗癌用疫苗组合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种抗癌用疫苗组合物，其包括作为HSP90的表位的SEQ ID NO：1的肽和SEQ ID NO：2的肽，根据本发明的疫苗组合物可以在肿瘤细胞株移植动物模型中有效抑制肿瘤生长而无严重副作用，因此可以有效地用于治疗癌症或预防癌症复发。
Description
技术领域
本申请要求于2021年9月29日提交的韩国专利申请第10-2021-0128516号之优先权，并且该韩国专利申请的文献中公开的所有内容均包括为本说明书之一部分。
本发明涉及一种用于癌症治疗和预防癌症复发的包括HSP90抗原肽的抗癌用疫苗组合物及其用途。
背景技术
现时，癌症与心脏病等一同是人类最大的疾病之一，其为韩国人死因中的第一位，但尚未清楚其发病原因。为了治疗癌症，已经设计了诸如手术疗法、放射疗法和化学疗法等各种治疗方法，根据癌症的种类，各个治疗方法可以单独或组合应用，但存在由于抗癌剂带来的耐药性而导致无法完全治愈的患者，而且在某些情况下，由于高转移率和复发率而导致治疗困难。
疫苗通过训练免疫系统以使身体识别和破坏有害成分和和患病细胞，从而有助于对抗疾病。疫苗大致分为两种类型，即预防用和治疗用疫苗。预防用疫苗是传统疫苗的形式，其被提供于健康的人以预防特定疾病的发生，相反，也称为免疫疗法的治疗用疫苗被提供于被诊断患有疾病的人以作为抑制或预防疾病生长和发展的方法。治疗用疫苗的代表性形式是抗癌用疫苗(也称为癌症疫苗)。
抗癌用疫苗被设计为通过激活细胞毒性T细胞，使激活的T细胞认知特定类型的癌细胞并对其作用，或者诱导生成与癌细胞表面存在的抗原结合的抗体。抗癌用疫苗的基本治疗目标为减少已存在于癌症患者中的癌组织的大小，或者通过外科手术或化学疗法等去除癌症患者的癌组织，然后抑制癌症复发。
过去数年间，为了治疗癌症或预防癌症复发，已进行广泛的疫苗研究，除了作为前列腺癌疫苗的sipuleucel-T(普罗文奇)之外，尚无成功案例。导致这种低成功率的原因是因为即使抗原在特定类型的肿瘤细胞中表达，根据不同的个人，抗原可能以较低水平表达，或者在转移性肿瘤的情况下，抗原图谱可能在原发性肿瘤和转移性肿瘤之间发生变化，并且肿瘤细胞的免疫逃避机制也部分说明了成功率低的原因。
优选的疫苗抗原应在肿瘤细胞中排他性表达或至少以增加的水平表达。已知热休克蛋白(HSP90；Heat Shock Protein 90)在许多癌症中过度表达，并且已知在实际地向HSP90特定抗原区(表位)进行疫苗接种时，在动物模型中显示出抗肿瘤作用。
佐剂是与抗原一起包括在疫苗组合物中的成分，并且开发其为用于调节或增强对抗原的免疫反应的用途。当单独施用佐剂时，其本身不具有免疫性，但在与抗原一起施用时，可以增强和维持针对抗原的免疫反应。佐剂的典型例子包括诸如硫酸铝钾(potassiumalum)、氢氧化铝(aluminium hydroxide)等的铝基矿物质、诸如石蜡油等油类、皂苷(saponin)的表面活性剂、弗氏加强剂(弗氏完全佐剂(Freund's complete adjuvant)/弗氏不完全佐剂(Freund's incomplete adjuvant)；CFA/IFA)。
最近，已知当TOLL样受体(TLR；Toll-like receptor)受激活时，先天免疫系统(innate immune system)被激活，因此已经尝试使用激活所述TLR的TLR激动剂(agonist)作为佐剂。TLR是一种跨膜受体(Transmembrane receptor)蛋白，已知其主要在先天免疫细胞(innate immune cell)中表达。已知TLR1、TLR2、TRL4、TLR5和TLR6作为TLR的亚型在细胞表面表达，并且TLR3、TLR7、TLR8和TLR9在细胞内的核内体膜(endosomal membrane)上表达。
最近，为了制造表现出优化免疫反应的疫苗，正尝试进行用于获得抗原和铝基佐剂的优化组合之研究。然而，在使用HSP90抗原肽的癌症疫苗，尚未确定优化的佐剂。
[先前技术文献]
[专利文献]
(专利文献1)韩国注册专利第10-1501583号(公告日：2015.03.12.)
(专利文献2)韩国注册专利第10-2098097号(公告日：2020.05.26.)
(专利文献3)韩国注册专利第10-2256267号(公告日：2021.05.26.)
[非专利文献]
(非专利文献1)npj Vaccines 3，编号：51(2018.10.10.)
(非专利文献2)Pharmaceutics 13，142(2021.01.21.)
发明内容
技术问题
因此，作为本发明人为了解决上述问题而进行了研究的结果，通过确认包括HSP90抗原肽和TLR激动剂作为佐剂的抗癌用疫苗组合物可以有效地抑制移植有癌细胞的肿瘤小鼠模型中的肿瘤生长来完成本发明。
本发明的目的在于提供一种抗癌用疫苗组合物，其包括：一种或多种肽，其选自由包括SEQ ID NO：1的氨基酸序列的肽和包括SEQ ID NO：2的氨基酸序列的肽组成的组；以及TLR2激动剂(agonist)和TLR3激动剂作为佐剂。
所述TLR2激动剂可以选自Pam3Cys-SKKKK、PHC-SKKKK、Ole2PamCys-SKKKK、Pam2Cys-SKKKK、PamCys(Pam)-SKKKK、Ole2Cys-SKKKK、Myr2Cys-SKKKK、PamDhc-SKKKK、PamCSKKKK、Dhc-SKKKK中的一种或多种。
所述TLR2激动剂可以为Pam3Cys-SKKKK。
所述TLR3激动剂为聚肌苷-聚胞苷酸(polyinosinic:polycytidylic acid；聚肌胞聚肌胞(poly(I：C)))。
所述聚肌胞聚肌胞的长度可以为50至2,000bp。
所述抗癌用疫苗组合物可以用于治疗对象中的癌症和/或预防癌症复发。
所述对象可以为乳癌患者。
所述抗癌用疫苗组合物可以不包括脂质体。
所述抗癌用疫苗组合物还可以包括选自免疫调节剂、化学抗癌剂、靶向抗癌剂和免疫抗癌剂中的一种或多种。
所述免疫抗癌剂可以是针对选自由CTLA-4、PD-1、LAG-3、TIM-3、TIGIT和VISTA组成的组中的一种或多种的免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor)。
本发明的目的在于提供一种抗癌用疫苗组合物，其包括：一种或多种核酸，其选自由包括含有SEQ ID NO：1的氨基酸序列的肽的编码序列的核酸和包括含有SEQ ID NO：2的氨基酸序列的肽的编码序列的核酸组成的组；以及TLR2激动剂和TLR3激动剂作为佐剂。
所述TLR2激动剂可以选自Pam3Cys-SKKKK、PHC-SKKKK、Ole2PamCys-SKKKK、Pam2Cys-SKKKK、PamCys(Pam)-SKKKK、Ole2Cys-SKKKK、Myr2Cys-SKKKK、PamDhc-SKKKK、PamCSKKKK、Dhc-SKKKK中的一种或多种。
所述TLR2激动剂可以为Pam3Cys-SKKKK。
所述TLR3激动剂为聚肌苷-聚胞苷酸(聚肌胞聚肌胞)。
所述聚肌胞聚肌胞的长度可以为50至2,000bp。
所述抗癌用疫苗组合物可以用于治疗对象中的癌症和/或预防癌症复发。
所述对象可以为乳癌患者。
所述抗癌用疫苗组合物可以不包括脂质体。
所述抗癌用疫苗组合物还可以包括选自免疫调节剂、化学抗癌剂、靶向抗癌剂和免疫抗癌剂中的一种或多种。
所述免疫抗癌剂可以是针对选自由CTLA-4、PD-1、LAG-3、TIM-3、TIGIT和VISTA组成的组中的一种或多种的免疫检查点抑制剂。
本发明的目的在于提供一种用于治疗或预防癌症的药物组合物，其包括所述抗癌用疫苗组合物。
本发明的目的在于提供一种癌症治疗用试剂盒，其包括所述抗癌用疫苗组合物。
本发明的目的在于提供一种通过向对象施用所述抗癌用疫苗组合物、用于治疗或预防癌症的药物组合物或试剂盒来抑制癌症进展和/或复发的方法。
本发明的目的在于提供一种预防、改善或治疗癌症的方法，其特征在于包括向对象施用所述抗癌用疫苗组合物、用于治疗或预防癌症的药物组合物或试剂盒。
本发明的目的在于提供所述抗癌用疫苗组合物、用于治疗或预防癌症的药物组合物或试剂盒在制造用于预防、改善或治疗癌症的医药品的用途。
技术方案
为了达成所述目的，本发明提供一种抗癌用疫苗组合物，其包括一种或多种肽，其作为HSP90抗原肽，其选自由的包括SEQ ID NO：1的氨基酸序列的肽和包括SEQ ID NO：2的氨基酸序列的肽组成的组；以及TLR2激动剂和TLR3激动剂作为佐剂。
另外，本发明提供一种抗癌用疫苗组合物，其包括一种或多种核酸，其作为包括编码HSP90抗原肽的序列的核酸，其选自由包括含有SEQ ID NO：1的氨基酸序列的肽的编码序列的核酸和包括含有SEQ ID NO：2的氨基酸序列的肽的编码序列的核酸组成的组；以及TLR2激动剂和TLR3激动剂作为佐剂。
另外，本发明提供一种预防、改善或治疗癌症的方法，其特征在于，包括将以下项施用于个体：一种或多种肽，其选自由包括SEQ ID NO：1的氨基酸序列的肽和包括SEQ IDNO：2的氨基酸序列的肽组成的组；以及TLR2激动剂(agonist)和TLR3激动剂佐剂。
另外，本发明提供一种肽和佐剂在制造用于预防、改善或治疗癌症的药剂的用途，其中，所述肽为一种或多种肽，其选自由包括SEQ ID NO：1的氨基酸序列的肽和包括SEQ IDNO：2的氨基酸序列的肽组成的组；以及所述佐剂为TLR2激动剂和TLR3激动剂。
根据本发明的一具体实施例，所述抗癌用疫苗组合物包括作为HSP90抗原肽的包括SEQ ID NO：1的氨基酸序列的肽和包括SEQ ID NO：2的氨基酸序列的肽；以及TLR2激动剂和TLR3激动剂作为佐剂。
根据本发明的一具体实施例，所述TLR2激动剂可以选自Pam3Cys-SKKKK、PHC-SKKKK、Ole2PamCys-SKKKK、Pam2Cys-SKKKK、PamCys(Pam)-SKKKK、Ole2Cys-SKKKK、Myr2Cys-SKKKK、PamDhc-SKKKK、PamCSKKKK、Dhc-SKKKK中的一种或多种。
根据本发明的一具体实施例，所述TLR3激动剂可以为聚肌苷-聚胞苷酸(polyinosinic:polycytidylic acid；聚肌胞聚肌胞(poly(I：C)))。
根据本发明的一具体实施例，所述抗癌用疫苗组合物可以不包括脂质体。
根据本发明的一具体实施例，所述抗癌用疫苗组合物可以用于治疗对象中的癌症和/或预防癌症复发。
根据本发明的一具体实施例，所述癌症可以是实体癌。
根据本发明的一具体实施例，所述癌症可以是乳癌。
根据本发明的一具体实施例，所述癌症患者组可以是实体癌症患者组。
根据本发明的一具体实施例，所述癌症患者组可以是乳癌患者组。
根据本发明的一具体实施例，提供一种通过使用(施用)所述抗癌用疫苗组合物来治疗或预防癌症患者的方法。
有益效果
根据本发明的疫苗组合物是包括HSP90抗原肽；以及TLR2激动剂和TLR3激动剂作为佐剂的抗癌用疫苗组合物，与使用诸如TLR4激动剂等的其他类型的TLR激动剂作为佐剂的情况相比，其显示出更高的免疫原性，并且可以有效抑制移植有癌细胞的肿瘤小鼠模型中的肿瘤生长，因此可以有效地用于癌症治疗和预防癌症复发。
附图简单说明
图1显示分析包括HSP90抗原肽和各种佐剂的疫苗组合物的Th1免疫反应的结果。
图2显示分析包括HSP90抗原肽和各种佐剂的疫苗组合物的Th2免疫反应的结果。
图3显示分析包括HSP90抗原肽和各种亚型的TLR激动剂作为佐剂的疫苗组合物的免疫原性的结果。
图4显示分析包括HSP90抗原肽和2/3激动剂作为佐剂的疫苗组合物的抗癌效果的结果。
图5显示当将包括HSP90抗原肽和2/3激动剂作为佐剂的疫苗组合物施用于肿瘤模型小鼠时的实际肿瘤大小和脾脏(spleen)大小。
最佳模式
在下文中，将更详细地描述本发明。
在描述和请求保护本公开内容时，除非另有说明，否则以下术语将根据下面描述的定义来使用。
在本申请中，当某一部分被称为“包括”某组件时，除非特别相反地说明，这并不意味着排除其他组件，而是可以进一步包括其他组件。
在本申请中，尽管某些方面与术语“包括～”一起描述，应当理解，还提供了用用“由...组成”和/或“基本上由...组成”描述的其他类似方面。
术语“治疗”和“抗癌效果”是指通过施用本发明的组合物改善或有益地改变癌症疾病的症状的所有行为，具体地，这不仅指当在向癌症患者接种本发明的抗癌用疫苗组合物后通过放射线或物理方法等对患者进行检查时，预防或减少肿瘤生长的结果或结果征兆，而且当在向癌症患者进行手术或施用抗癌剂来去除癌组织后，向患者接种本发明的疫苗组合物并通过放射线或物理方法等进行检查时，预防癌症复发(recurrence/relapse)的结果或结果征兆。
术语“患者”或“对象”是指患有、已经接受治疗可以通过施用本发明的疫苗组合物来预防或治疗疾病的病症例如癌症，特别是实体癌，或易患该病症的存活有机体，并且均包括类和动物。受试者包括但不限于哺乳动物(例如，小鼠、猴、马、牛、猪、狗、猫等)，并且优选是人。另外，本发明中的“患者”或“对象”并无区别，包括癌症患者、实体癌、乳癌患者、或表达HER2的乳癌患者。
术语“施用的”是指通过使用在本发明所属技术领域中已知的各种方法和递送系统中的任一种将疫苗组合物导入对象中。示例性施用途径包括静脉内、肌内、皮下、腹腔内、脊髓或其他肠胃外施用途径，例如通过注射或注入的途径。在本发明的说明书中使用的“施用”是指通过注射的皮下(subcutaneous)或皮内(intradermal)施用方式，并包括但不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内或淋巴内注射和注入。其他肠胃外途径包括局部、上皮或粘膜施用途径，例如，鼻内、阴道、直肠或舌下途径。在本说明书中，作为向对象施用疫苗的行为的“疫苗施用(vaccine injection)”、“治疗(treatment)”、以及“接种(vaccination)”互不区别地使用。
术语“抗原肽(antigenic peptide)”是指被特异性抗体识别的抗原结合位点的一组氨基酸残基；或者是指被T细胞上的T细胞受体(T cell receptor；TCR)和/或主要组织相容性复合体(Major Histocompatibility Complex；MHC)受体识别的表位(epitope)。
在本说明书中，术语“免疫抗癌剂”与攻击癌症本身的现有抗癌剂不同，其是通过将人工免疫蛋白注入体内并刺激免疫系统，从而诱导免疫细胞选择性地仅攻击癌细胞的治疗药剂，其是恢复或增强免疫系统的肿瘤的认知能力或破坏能力的机制以克服癌细胞获得的免疫抑制或免疫逃避机制的抗癌剂。所述免疫抗癌剂包括但不限于免疫检查点抑制剂、免疫细胞治疗剂和免疫病毒治疗剂。
在本发明中，术语“免疫检查点抑制剂”是指当某些癌细胞利用作为体内免疫细胞的T细胞的免疫检查点逃避免疫时，通过阻止参与抑制T细胞的免疫检查点蛋白(ImmuneCheckpoint Protein)的激活来作用攻击癌细胞的免疫抗癌剂的一种，其包括但不限于CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂、LAG-3抑制剂、TIM-3抑制剂、TIGIT抑制剂、和VISTA抑制剂。此外，所述免疫检查点抑制剂是拮抗剂，并且可以是拮抗剂或小分子化合物。
热休克蛋白90(heat shock protein 90：HSP90)是一种伴侣(chaperone)蛋白，其作用于蛋白折叠、成熟和立体形态稳定化以形成细胞内合成的所有肽链完整的结构。HSP90蛋白或基因在恶性肿瘤细胞(malignant cell)中的表达水平比正常细胞高2至10倍，HSP90预计在癌细胞的存活和生长中发挥重要作用，并正在成为有效的药物靶点。
此外，根据先前研究也报道出，与对照组(正常个体+良性乳癌患者)相比，乳癌患者组在血清中(serum)针对HSP90的自身抗体(auto-antibody，抗HSP抗体)的浓度较高(Lancet，1995：345，126)。
本发明的抗癌用疫苗组合物可以包括：一种或多种肽，其选自由包括SEQ ID NO：1的氨基酸序列的肽(第一肽)和包括SEQ ID NO：2的氨基酸序列的肽(第二肽)组成的组；以及TLR2激动剂和TLR3激动剂作为佐剂。
根据一具体实施例，所述抗癌用疫苗组合物可以包括：包括SEQ ID NO：1的氨基酸序列的肽(第一肽)和包括SEQ ID NO：2的氨基酸序列的肽(第二肽)；以及TLR2激动剂和TLR3激动剂作为佐剂。
所述第一肽可以是包括SEQ ID NO：1的氨基酸序列的肽，具体地，可以是由SEQ IDNO：1的氨基酸序列组成的肽。另外，所述第二肽可以是包括SEQ ID NO：2的氨基酸序列的肽，具体地，可以是由SEQ ID NO：2的氨基酸序列组成的肽。
由SEQ ID NO：1的氨基酸序列代表的肽和由SEQ ID NO：2的氨基酸序列代表的肽的HSP90抗原肽是通过对HSP90全序列使用五种算法程序而从被预计为对MHC II类等位基因(allele)具有良好的结合亲和力(binding affinity)的15-mer肽序列中挑选的(韩国注册专利第10-2256267号)。
在本发明的说明书中所记载的“由SEQ ID NO：X的氨基酸序列表示的肽”、“由SEQID NO：X的氨基酸序列组成的肽”、以及“SEQ ID NO：X的肽”互不区别地使用为相同的含义。
在本发明的一些实施例中，由SEQ ID NO：1的氨基酸序列表示的肽(LYVRRVFIMDNCEEL)和由SEQ ID NO：2的氨基酸序列表示的肽(PyroGlu-SKILKVIRKNLVKK)的每一个以可以化学合成和使用。
本发明的疫苗组合物可以以单独分离的肽形式包括含有SEQ ID NO：1的氨基酸序列的肽(第一肽)和含有SEQ ID NO：2的氨基酸序列的肽(第二肽)中的每一个，或者可以以其彼此直接或间接连接的形式包括。当以彼此直接或间接连接的形式包括所述第一肽和第二肽时，所述第二肽可以直接或通过接头间接连接至所述第一肽的N末端或C末端。只要所述肽表现出抗癌疫苗活性，则所述接头没有特别限制，例如，可以由1至50个氨基酸组成。
在本说明书中所记载的疫苗组合物可以制造为肽疫苗、DNA疫苗或mRNA疫苗。
在本发明的一实施例中，所述抗癌用疫苗组合物可以包括：一种或多种核酸，其选自由包括含有SEQ ID NO：1的氨基酸序列的肽(第一肽)的编码序列的核酸和包括含有SEQID NO：2的氨基酸序列的肽(第二肽)的编码序列的核酸组成的组；以及TLR2激动剂和TLR3激动剂作为佐剂。
根据一具体实施例，所述抗癌用疫苗组合物可以包括含有SEQ ID NO：1的氨基酸序列的肽(第一肽)的编码序列的核酸和包括含有SEQ ID NO：2的氨基酸序列的肽(第二肽)的编码序列的核酸；以及TLR2激动剂和TLR3激动剂作为佐剂。
所述包括第一肽的编码序列的核酸可以称为第一核酸，所述第一核酸可以是包括第一肽的编码序列的核酸，具体地，可以是由第一肽的编码序列组成的核酸。另外，所述包括第二肽的编码序列的核酸可以称为第二核酸，所述第二核酸可以是包括第肽的编码序列的核酸，具体地，可以是由第二肽的编码序列组成的核酸。
所述核酸可以是DNA或RNA(mRNA)。
在本发明的一些实施例中，当所述抗癌用疫苗组合物制造为DNA疫苗的形式时，例如，所述DNA疫苗可以包括启动子(promoter)、适当的转录和翻译控制元件、以及一个或多个DNA分子(例如，质粒)，其具有：包括含有本发明的SEQ ID NO：1的氨基酸序列的肽的编码序列的核酸序列(第一核酸)和包括含有本发明的SEQ ID NO：2的氨基酸序列的肽的编码序列的核酸序列(第二核酸)中的一种或多种，并且所述质粒还可以包括增强(enhance)序列，例如，增强表达水平、细胞内靶向等的序列。
另外，在所述DNA疫苗中，第一核酸和第二核酸可以是包括在单独分离的质粒中的形式，或者可以是彼此直接或间接连接并包括在一个质粒中的形式。当所述第一核酸和第二核酸是彼此连接并包括在一个质粒中的形式时，所述第二核酸可以直接连接或通过接头间接连接至第一核酸的5'-末端或3'-末端。只要所述核酸表现出抗癌疫苗活性，则所述接头没有特别限制，例如，可以由1至50个核苷酸组成。另外，当所述第一核酸和第二核酸是包括在一个质粒中的形式时，由其翻译的第一肽和第二肽各自被翻译为单独的肽，或者被翻译为第一肽和第二肽彼此直接或间接连接的形式。
在本发明的一些实施例中，当所述抗癌用疫苗组合物制造为mRNA疫苗的形式时，例如，所述mRNA疫苗可以包括一个或多个mRNA分子，其具有：包括含有本发明的SEQ ID NO：1的氨基酸序列的肽的编码序列的核酸序列(第一核酸)和包括含有本发明的SEQ ID NO：2的氨基酸序列的肽的编码序列的核酸序列(第二核酸)中的一种或多种，并且所述mRNA分子还可以包括选自由5’端帽子(cap)、5’非翻译区(untranslated region，UTR)、3’非翻译区、以及poly(A)尾组成的组中的一种或多种。
另外，在所述mRNA疫苗中，第一核酸和第二核酸可以是包括在单独分离的mRNA分子中的形式，或者可以是彼此直接或间接连接并包括在一个mRNA分子中的形式。当所述第一核酸和第二核酸是彼此连接并包括在一个mRNA分子中的形式时，所述第二核酸可以直接连接或通过接头间接连接至第一核酸的5'-末端或3'-末端。只要所述核酸表现出抗癌疫苗活性，则所述接头没有特别限制，例如，可以由1至50个核苷酸组成。另外，当所述第一核酸和第二核酸是包括在一个mRNA分子中的形式时，由其翻译的第一肽和第二肽各自被翻译为单独的肽，或者被翻译为第一肽和第二肽彼此直接或间接连接的形式。
当本发明的疫苗组合物是DNA疫苗或mRNA疫苗时，所述疫苗可以由包括腺嘌呤(A；Adenine)、胸腺嘧啶(T；Thymine)、鸟嘌呤(G；Guanine)、胞嘧啶(C；Cytosine)、尿苷(U；Uridine)和/或其修饰的形式的核酸形成。例如，所述修饰的形式可以包括选自由5-甲基胞嘧啶(5mC)、N6-甲基腺苷(m6A)、3,2'-O-二甲基尿苷(m4U)、2-硫代尿苷(s2U)、2'氟尿苷、假尿苷、2'-O-甲基尿苷(Um)、2'脱氧尿苷(2'dU)、4-硫代尿苷(s4U)、5-甲基尿苷(m5U)、2'-O-甲基腺苷(m6A)、N6,2'-O-二甲基腺苷(m6Am)、N6,N6,2'-O-三甲基腺苷(m62Am)、2'-O-甲基胞嘧啶(Cm)、7-甲基鸟苷(m7G)、2'-O-甲基鸟苷(Gm)、N2,7-二甲基鸟苷(m-2,7G)、N2,N2,7-三甲基鸟苷(m-2,2,7G)和N1-甲基-假尿苷组成的组中的一种或多种。
本发明的疫苗组合物不仅包括上述抗原肽(包括SEQ ID NO：1和SEQ ID NO：2的氨基酸序列的肽)，而且还包括含有TLR2激动剂和TLR3激动剂的佐剂(韩国注册专利第10-1501583号)。
佐剂是通常在与疫苗抗原组合时相比于仅由抗原诱导的免疫反应，其增强对疫苗抗原的免疫反应的任何化合物或物质。佐剂发挥增加体液性免疫反应或细胞性免疫反应或其两种免疫反应的水平的功能，并且还发挥维持这些反应的功能。
常用的佐剂包括诸如硫酸铝钾(potassium alum)、氢氧化铝(aluminiumhydroxide)等的铝基矿物质、诸如石蜡油等油类、皂苷(saponin)系列的表面活性剂、弗氏加强剂(弗氏完全佐剂(Freund's complete adjuvant)/弗氏不完全佐剂(Freund'sincomplete adjuvant))等，并使用目前正在研究中的激活Toll样受体(Toll likereceptor；TLR)的配体即TLR激动剂。
TLR2激动剂是源自细菌和支原体的脂肽合成类似物，其通过诸如am3Cys-SKKKK、PHC-SKKKK、Ole2PamCys-SKKKK、Pam2Cys-SKKKK、PamCys(Pam)-SKKKK、Ole2Cys-SKKKK、Myr2Cys-SKKKK、PamDhc-SKKKK、PamCSKKKK和Dhc-SKKKK等的各种脂肽类似物合成而获得的。另外，所述脂肽的脂肪酸和氨基酸可以被化学修饰。在本发明中，“TLR2激动剂”和“TLR2L”互不区别地混合使用。
在本发明的一实施例中，疫苗组合物中包括Pam3Cys-SKKKK作为TLR2激动剂，但本发明不限于此。
作为TLR3激动剂的聚肌胞聚肌胞(poly(I：C)；Polyinosinic-polycytidylicacid)，是双链RNA的合成类似物，已知其在体外(in vitro)或体内(in vivo)研究中诱导Th1免疫反应。从外，已知聚肌胞聚肌胞稳定地使作为抗原递呈细胞(Antigen PresentingCell；APC)的树突状细胞(Dendritic Cell；DC)成熟。在本发明中，“TLR3激动剂”和“TLR3L”互不区别地混合使用。
在本发明的一实施例中，疫苗组合物中包括长度为50至2,000bp的聚肌胞聚肌胞作为所述TLR3激动剂，但不发明不限于此。
在先前的研究中报道出，通过在源自脂肽(lipopeptide)的TLR2激动剂和脂质体混合后再与TLR3激动剂混合而获得的佐剂增强Th1免疫反应(韩国注册专利第10-2098097号)。
脂质体具有单层或多层脂质-双层膜结构，其形式与具有磷脂双层基质形式的细胞膜最相似。所述脂质可以是阳离子、阴离子或中性脂质。例如，所述脂质包括DOTAP(1,2-二油酰基-3-三甲基铵-丙烷)、DOPE(1,2-二油酰-SN-甘油-3-磷酰乙醇胺)、DDA(双十八烷基二甲基溴化铵)、DC-chol(3β-[N-(N',N'-二甲基胺乙基)胺基甲酰基]胆固醇)、DOPG(1,2-Dioleoyl-sn-Glycero-3-[Phospho-rac-(1-glycerol)])、DPPC(1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酰胆碱)、DOPC(1,2-二油酰-SN-甘油-3-磷酰乙醇胺)和/或胆固醇。
脂质体由于其结构特性，具有可以有效地传递亲水性和疏水性物质并选择性使用的优点。因此，由于在其缓慢分解过程中逐渐释放药物，被用作疫苗的药物传递体，并且具有可以减少药物量的优点，因此是制造疫苗组合物时必须考虑的事项之一。
然而，当本发明的疫苗组合物在上述HSP90抗原肽中均包括TLR2激动剂和TLR3激动剂作为佐剂时，相比于单独包括TLR2激动剂(TLR2L)或TLR3激动剂(TLR3L)的情况，可以确认出现更高水平的Th1免疫反应，而且可以令人惊人地确认出，当进一步包括脂质体作为佐剂时，所增加的Th1免疫反应几乎消失。
因此，当通过混合现有TLR2/3激动剂(TLR2激动剂和TLR3激动剂)和脂质体并用作佐剂时，已知相比于TLR2/3激动剂增加免疫效果，但可以得知脂质体在本发明的疫苗组合物中起负面效果而非协同效果。
考虑到上述结果，优选本发明的一实施例疫苗组合物不包括脂质体。
在本发明中，“TLR2激动剂和TLR3激动剂”和“TLR2/3L”互不区别地混合使用。
根据一实施例，当本发明的作为HSP90抗原肽的SEQ ID NO：1和SEQ ID NO：2的肽使用其他种类的TLR激动剂即TLR4激动剂(TLR4)或TLR7激动剂和TLR8激动剂(TLR7/8L)作为佐剂时，其几乎不诱导Th1免疫反应，相反，确认出在上文证实有协同效果的TLR2激动剂和TRL3激动剂(TLR2/3L)中显着诱导Th1免疫反应。这种免疫反应被确认与小鼠物种无关。
另外，本发明的疫苗组合物在肿瘤移植模型中显示出有效抑制肿瘤生长的结果。这种结果可视为通过在施用本发明的疫苗组合物的对象(小鼠)中诱导或维持针对移植癌细胞的细胞毒性T细胞反应来抑制移植癌细胞的增殖。
因此，本发明的疫苗组合物可以用作抗癌用疫苗，其可以有效地抑制肿瘤生长或复发。
由于本发明的疫苗组合物的目的在于诱导和/或维持针对癌症生长或复发的治疗效果，因此，在本发明中，本发明的疫苗组合物可以以适合诱导和/或维持针对HSP90的细胞毒性T细胞反应的任何时间表施用于患者。例如，可以以一定时间表向患者施用如在本说明书中描述并例示的疫苗组合物作为初次接种，然后可以施用加强剂以诱导和/或维持免疫力。
在本发明的一些实施例中，疫苗组合物可以以每月一次、两次或更多次施用于患者。加强剂可以在完成接种时间表后以一定的间隔，例如，一个月的间隔，施用单次或多次，或者可以分隔六个月或更长的时间来施用单次或多次。在本发明的一些实施例中，作为初次接种，可以将疫苗组合物每月施用一次，总共三次，并且在六个月或一年后等的任意期间经过后接种额外的加强剂。
此时，加强剂可以具有与初次接种时使用的疫苗组合物相同的用量和组成，或者可以改变用量和/或组成。
本发明的说明书中记载的疫苗组合物除了包括HSP90抗原肽和TLR2/3激动剂之外，可以包括药学上可接受的赋形剂(excipient)、载体、稀释剂、缓冲剂(buffer)、稳定剂(stabilizer)、防腐剂、或本发明所属技术领域中已知的其他物质。然而，不单独包括脂质体。这些物质无毒，并不干扰有效成分的药学活性。药学载体或稀释剂可以是例如水溶液。在本发明的的疫苗组合物中可以包括的载体或其他物质可以根据施用途径(例如，口服、静脉、皮肤或皮下、鼻、肌肉、皮内和腹腔施用)而不同地选择。
本发明的疫苗组合物可以可以包括一种或多种“药学上可接受的载体”。其通常包括蛋白、糖类(saccharides)、聚乳酸(polylactic acids)、聚乙醇酸(polyglycolicacids)、聚合(polymeric)氨基酸、氨基酸共聚物、蔗糖(sucrose)和海藻糖(trehalose)等。这些载体在本发明所属技术领域中是已知的。疫苗组合物还可以包括诸如水、盐水、甘油等的稀释剂。另外，其中也可以存在有诸如润湿剂或乳化剂、pH缓冲物质等的辅助物质。无菌无热原的磷酸盐缓冲生理盐水(PBS)、氨丁三醇(Tris)为代表性载体。
在本发明的疫苗组合物中还可以包括免疫调节剂。适合用作所述免疫调节剂的细胞因子可以选自白细胞介素(interleukin)(例如，IL-1、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-12等)、巨噬细胞集落刺激因子(macrophage colony stimulating factor，M-CSF)、肿瘤坏死因子(tumour necrosis factor，TNF)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte,macrophage colony stimulating factor，GM-CSF)等，但不限于此。
本发明的疫苗组合物可以与选自化学抗癌剂、靶向抗癌剂和免疫抗癌剂中的一种或多种抗癌剂组合施用。可以与本发明的疫苗组合物组合施用的一种或多种抗癌剂，其选自化学抗癌剂、靶向抗癌剂和免疫抗癌剂，可以互相同时施用或通过包括时间差来顺序施用，并且可以根据适当的时间和周期来选择。
在本发明中，化学抗癌剂也称为细胞毒性抗癌剂、化学药物抗癌剂。所述化学抗癌包括，例如，吉西他滨(Gemcitabine)、阿糖胞苷(Cytarabine)、卡铂(Carboplatin)(Paraplatin)、顺铂(Cisplatin)(Platinol、Platinol-AQ)、克唑替尼(Crizotinib)(Xalkori)、环磷酰胺(Cyclophosphamide)(Cytoxan，Neosa)、多西他赛(Docetaxel)(塔西塔)、阿霉素(Doxorubicin)(Adriamycin)、依托泊甙(Etoposide)(维普索)、5-氟脲嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)、伊立替康(irinotecan)(Camptosar)、脂质体包裹的阿霉素(Doxil)、甲氨蝶呤(Methotrexate)(Folex，Mexate，amethopterin)、紫杉醇(Paclitaxel)(Taxol，Abraxane)、拓扑替康(Topotecan)(Hycamtin)，曲贝替定(Trabectedin)(Yondelis)、长春新碱(Vincristine)(Oncovin，Vincasar PFS)或长春藤碱(Vinbrastine)(Velban)、卡培他滨(capecitabine)或奥沙利铂(oxaliplatin)等，但不限于此。
在本发明中，靶向抗癌剂可以选自小分子靶向抗癌剂、抗体靶向抗癌剂和作为抗体-药物偶联物的ADC(Antibody-drug conjugate)。
所述小分子靶向抗癌剂可以为选自由曲美替尼(Trametinib)、维莫非尼(vemurafenib)、阿培利司(alpelisib)、达克利司(dactolisib)、吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)、拉帕替尼(Lapatinib)、舒尼替尼(Sunitinib)、索拉非尼(Sorafenib)克唑替尼(Crizotinib)、达帕菲尼(Dabrafenib)、曲妥珠单抗(Trastuzumab)、西妥昔单抗(Cetuximab)、贝伐珠单抗(Bevacizumab)、帕尼单抗(Panitumumab)、伊匹单抗(Ipilimumab)、帕妥株单抗(Pertuzumab)、托法替尼(Tofacitinib)、伊马替尼(Imatinib)、和硼替佐米(Bortezomib)组成的组中的一种或多种，但不限于此。
所述抗体靶向抗癌剂可以为选自莫罗单抗-CD3阿昔单抗(muromonab-CD3abciximab)、利妥昔单抗(rituximab)、达利珠单抗(daclizumab)、帕利珠单抗(palivizumab)、英夫利昔单抗(infliximab)、依那西普(etanercept)、巴利昔单抗(basiliximab)、吉妥单抗(gemtuzumab)、阿伦单抗(alemtuzumab)、替伊莫单抗(ibritumomab)、阿达木单抗(adalimumab)、阿法西普(alefacept)、奥马珠单抗(omalizumab)、依法珠单抗(efalizumab)、托西莫单抗(tositumomab)、贝伐珠单抗(bevacizumab)、那他珠单抗(natalizumab)、兰尼单抗(ranibizumab)、帕尼单抗(panitumumab)、依库珠单抗(eculizumab)、利纳西普(rilonacept)、赛妥珠单抗(certolizumab)、罗米司亭(romiplostim)、AMG-531、戈利木单抗(golimumab)、乌司奴单抗(ustekinumab)、ABT-874、贝拉西普(belatacept)、贝利尤单抗(belimumab)、阿塞西普(atacicept)、抗CD20抗体、卡那单抗(canakinumab)、托珠单抗(tocilizumab)、托珠单抗(atlizumab)、美泊利单抗(mepolizumab)、帕妥珠单抗(pertuzumab)、HuMax CD20、替西木单抗(tremelimumab)、替西木单抗(ticilimumab)、伊匹单抗(ipilimumab)、IDEC-114、奥英妥珠单抗(inotuzumab)、阿柏西普(aflibercept)、HuMax-CD4、替利组单抗(teplizumab)、奥昔组单抗(otelixizumab)、卡妥索单抗(catumaxomab)、抗EpCAM抗体IGN101(anti-EpCAMantibody IGN101)、阿德木单抗(adecatumomab)、奥戈伏单抗(oregovomab)、地努图希单抗(dinutuximab)、吉妥昔单抗(girentuximab)、地诺单抗(denosumab)、巴匹组单抗(bapineuzumab)、莫维珠单抗(motavizumab)、依芬古单抗(efumgumab)、雷昔库单抗(raxibacumab)、LY2469298、以及维妥组单抗(veltuzumab)组成的组中的一种或多种，但不限于此。
所述ADC可以为选自由奥加吉妥珠单抗(Gemtuzumab ozogamicin)、维布妥昔单抗(Brentuximab vedotin)、恩美曲妥珠单抗(Trastuzumab emtansine)、奥英妥珠单抗(Inotuzumab ozogamicin)、泊洛妥珠单抗(Polatuzumab vedotin)、恩诺单抗(Enfortumabvedotin)、德喜曲妥珠单抗(Trastuzumab deruxtecan)、戈沙妥珠单抗(Sacituzumabgovitecan)、贝兰他单抗莫福汀(Belantamab mafodotin)、帕克莫单抗(Moxetumomabpasudotox)、朗妥昔单抗(Loncastuximab tesirine)、以及替索单抗(Tisotumab vedotin-tftv)组成的组中的一种或多种，但不限于此。
在本发明中，所述免疫抗癌剂可以是针对选自由细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4，cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4)、程序性细胞死亡蛋白1(PD-1，Programmed cell death protein 1)、程序性死亡配体1(PD-L1，Programmed death-ligand 1)、淋巴细胞活化基因3(LAG-3，Lymphocyte Activation Gene-3)、T细胞免疫球蛋白结构域和粘蛋白结构域包含分子-3(TIM-3，T-cell Immunoglobulin and Mucin-domaincontaining-3)、具有IG和ITIM结构域的T细胞免疫球蛋白(TIGIT，T-cell Immunoreptorwith IG and ITIM domain)、以及T细胞活化V结构域Ig抑制剂(VISTA，V-domain IgSuppressor of T cell Activation)组成的组中的任何一种的免疫检查点抑制剂(immunecheckpoint inhibitor)，但不限于此。
在本发明中，所述组合物还可以包括抗癌辅助剂，更优选地，所述抗癌辅助剂可以是干扰素基因刺激因子(STING，STimulator of InterferoN Gene)激动剂，但不限于。
本发明的疫苗组合物可以用于在对象中诱导免疫反应或提供治疗、疫苗接种(vaccinating)或免疫疗法的方法中，并且疫苗组合物可以是疫苗或免疫治疗组合物。
在本发明中，所述癌症可以是实体癌。
在本发明中，所述癌症的特征在于，可以是选自由例如鳞状细胞癌(squamouscell cancer，上皮鳞状细胞癌)、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺癌、腹膜癌、结肠癌、胆道肿瘤、鼻咽癌、喉癌、支气管癌、口腔癌、骨肉瘤、胆囊癌、肾癌、白血病、膀胱癌、黑色素瘤、脑癌、神经胶质瘤、脑肿瘤、皮肤癌、胰腺癌、乳癌、肝癌、骨髓癌、食道癌、大肠癌、胃癌、宫颈癌、前列腺癌、卵巢癌、头颈癌和直肠癌组成的组中的一种或多种，但不限于此。
本发明的疫苗组合物可以是冻结干燥或水性形式(aqueous form)。在冻结干燥的疫苗组合物的情况下，在施用于患者之前，将所有成分在适当的水性介质(aqueousmedium)中重构(reconstitution)。水性形式的疫苗组合物可以是水溶液或悬浮液。这些类型的液体制剂(Liquid formulations)由于组合物可以以包装形式直接施用而不需要在水性介质中重构，因此对于注射为理想的。疫苗组合物可以提供为小瓶(vials)，或至可以提供为预填充注射器。注射器可以与针一起提供或不带有针提供。注射器包括单一用量，相反，小瓶可以包括单一用量或多个(multiple)用量。另外，本发明的疫苗组合物可以通过使用微针施用。
当以多个(multiple)用量施用形式包装本发明的疫苗组合物时，可以包括抗菌剂(antimicrobial)。抗菌剂可以选自2-苯氧基乙醇(2-phenoxyethanol)或对羟基苯甲酸酯(parabens)(对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯)等。任何防腐剂优选以低水平存在。防腐剂可以外源添加和/或可以是为了形成组合物而混合的大量抗原的成分。
本发明的疫苗组合物可以提供为包括说明书等的试剂盒的形式。
在本发明中，与有效成分结合使用的“治疗有效量”是指有效预防或治疗对象疾病的量，并且本发明的组合物的治疗有效量可以根据各种因素如施用方法、靶部位、患者状况等而变化。因此，在人体中使用时，必须一起考虑安全性和效率性来确定施用量为适当的量。还可以根据通过动物实验确定的有效量来求顶在人体中使用的量。
除非另有说明，本说明书和权利要求书中使用的所有数字不论有否提及，在所有情况下都应理解为由术语“约”修饰。另外，本说明书和权利要求书中使用的精确数值应被理解为限定本公开内容的附加实施例。已致力确保实施例所述的数值的准确性。然而，所测定的所有数值本质上都可以包括由其各自测量技术中的实际测到的标准偏差产生的特定误差值。
具体实施方式
在下文中，通过实施例对本发明进行更详细的描述。这些实施例仅用于更具体地描述本发明，并且对于本领域中的普通技术人员显而易见的是，根据本发明的主旨，本发明的范围不受这些实施例的限制。
实施例
用于测定HSP90抗原肽免疫原性和分析抗癌效果的动物根据实验的目的选择了C57BL/6小鼠(雌性，七周龄)、FVB小鼠(雌性，六周龄)、和MMTVneu转基因小鼠(雌性，六周龄)，并且每组使用四只。
实施例1的动物实验获得CHA大学实验动物管理和使用委员会(IACUC，批准号：#200081)的批准而在道德规范的情况下进行，并且实施例2和实施例3的动物实验获得高丽大学实验动物管理和使用委员会(IACUC，批准号：KOREA-2019-129)而在道德规范的情况下进行。
实验中使用的HSP90抗原肽序列信息示于表1。
【表1】
实施例1
为了分析选自HSP90的抗原肽(参照表1)以及各种佐剂和脂质体的效能，以表2和表3的组成制造试验疫苗。在G6和G7剂型的情况下，由于其包括脂质体，因此药物释放速度缓慢，导致将抗原肽的量减少至20％来制造试验疫苗。所制造的试验疫苗G1之G7剂型通过使用C57BL/B6小鼠(雌性，七周龄)而对每组四只进行免疫化。使用弗氏佐剂(弗氏完全佐剂/弗氏不完全佐剂)作为CFA/IFA，使用Pam3Cys-SKKKK脂多肽作为TLR2激动剂(TLR2L)，并且使用聚肌胞聚肌胞作为TLR3激动剂(TLR3L)。使用阳离子脂质体作为脂质体。
如已申请的注册专利第10-0900837号或第10-2098097号所述，试验疫苗通过将本发明的抗原肽分别与Pam3Cys-SKKKK(G3)或聚肌胞聚肌胞(G4)在常温下混合而制造，或制造成包括Pam3Cys-SKKKK和聚肌胞聚肌胞的L-pampo剂型(G5、G6、G7)。制造包括TLR2激动剂和/或TLR3激动剂的G3、G4、G5、G6和G7试验疫苗，使得中总体积200μl中包括表2或表3的含量。另外，G3、G4、G5、G6和G7的试验疫苗制造成包括150mM NaCl和10mM磷酸钠且pH设定为7.0的水溶液状态的剂型。
对于试验疫苗，向每组4只动物在每10天通过皮下注射接种各疫苗剂型3次，并从最后一次接种后10天处死的小鼠脾脏中分离出脾脏细胞(splenocytes)，然后根据先前公知的Disis等方法(J Clin Oncol.2009年10月1日；27(28)4685-92)，通过由SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2的HSP90抗原肽(刺激剂)刺激的IFN-γ或IL-10的EliSpot方法，测量对每种HSP90抗原肽的特异性反应。
当在接种试验疫苗后，通过Elispot方法测量的脾脏细胞中HSP90抗原肽特异性IFN-γ的生产量增加时，可以视为Th1疫反应被激活，并且当HSP90抗原肽特异性IL-10的生产量增加时，可以视为Th2疫反应被激活。
【表2】
【表3】
针对包括SEQ ID NO：1和2的各抗原肽的G1至G7的试验疫苗的EliSpot结果显示在图1和图2中。
在图1的a中，当使用SEQ ID NO：1的HSP90抗原肽作为抗原时，G3剂型(单独包括TLR2激动剂)中几乎不显示Th1免疫反应，G4剂型(单独包括TLR3激动剂)中显示出与对照组CFA/IFA相似程度的HSP90特异性Th1免疫反应。然而，在均包括TLR2激动剂和TLR3激动剂的G5剂型中，可以确认相比于G3和G4剂型显示协同效果(协合效果)，并且当在G5剂型中添加脂质体时，显示出HSP90特异性Th1免疫反应迅速减少的倾向。在包括更大量的TLR3激动剂的G7剂型的情况下，显示出HSP90特异性Th1免疫反应相比于G6剂型更减少的倾向。
当使用SEQ ID NO：2的HSP90抗原肽作为抗原时，不论佐剂的类型以及是否包含脂质体，几乎没有观察到HSP90特异性Th1免疫反应(图1的b)。
在图2的a中，在使用SEQ ID NO：1的HSP90抗原肽时，G2剂型(CFA/IFA)的Th2免疫反应最高，并且在包括TLR2激动剂和/或TLR3激动剂时，几乎没有观察到Th2免疫反应(G3至G5剂型)。然而，当在包括TLR2激动剂和TLR3激动剂的同时包括脂质体时，显示出Th2免疫反应性本身有增加的趋势，但在统计学上并不显着。
当使用SEQ ID NO：2的HSP90抗原肽时，可以观察到Th2免疫反应而不是Th1免疫反应，但各剂型之间没有获得统计学上显着的结果(图2的b)。
综上所述，在本实验中，可以得知SEQ ID NO：1的HSP90抗原肽有效诱导作为癌症疫苗所需要的效果的HSP90特异性T细胞免疫反应，此时，可以得知，TLR2激动剂和TRL3激动剂作为佐剂的混合使用具有协同效果(synergic effect)(g5剂型)。然而，已确认这种协同效果在添加脂质体添加到剂型的情况下完全消失的倾向。因此，可以得知，为了HSP90特异性T细胞免疫反应，包括HSP90抗原肽的抗癌用疫苗组合物包括TLR2激动剂和TLR3激动剂作为佐剂而不单独包括脂质体，是优选的剂型。
实施例2
为了在小鼠模型中分析各种TLR激动剂作为佐剂的活性，通过将SEQ ID NO：1和2的HSP90抗原肽混合物(在下文中称为“HSP90肽”或“HSP90 peptide”)与已知用作佐剂的TLR4激动剂(TLR4L)、TLR2/3激动剂(TLR2激动剂和TRL3激动剂的混合；TLR2/3L)以及TLR7/8激动剂(TLR7激动剂和TLR8激动剂的混合；TLR7/8L)制剂化，从而对FVB小鼠(雌性，六周龄)以每组四只在每10天皮下注射各疫苗剂型三次，并且在最后一次疫苗接种后十天，分离小鼠的脾脏细胞，然后使用IFN-γEliSpot方法测量HSP90特异性T细胞反应。
在本实验中所使用的CFA/IFA购自Sigma，并且使用Quratis的GLA-SE作为TLR4激动剂。TLR2/3激动剂由Cha疫苗研究所提供，且TLR7/8激动剂3M-052购自3M公司。用作阴性对照组的TT肽是破伤风毒素(tetanus toxin)肽，并且使用刀豆蛋白A作为阳性对照组。疫苗剂型中包括的各成分的量为如下：CFA/IFA为100μg、TLR2激动剂为125μg、TLR3激动剂为100μg、HSP90肽为使用由分别50μg的SEQ ID NO：1表示的肽和SEQ ID NO：2表示的肽组合的100μg，而剩余量为PBS，从而调节总体积为
如图3所示，包括HSP90抗原肽和TLR4激动剂或TLR7/8激动剂作为佐剂的剂型菌不能诱导HSP90特异性T细胞反应。使用HSP90抗原肽和CFA/IFA作为佐剂的情况和使用TLR2/3激动剂的情况均诱导了HSP90特异性T细胞反应，但在使用TLR2/3激动剂时，相比于已知在抗癌疫苗中诱导强烈的免疫反应的CFA/IFA，其诱导两倍或更高的HSP90特异性T细胞反应。由此确认LR2/3激动剂是更适合HSP90抗原肽的佐剂。
因此，确认出，在使用SEQ ID NO：1和2的HSP90抗原肽作为免疫原性抗原时，在各种TLR激动剂中，TLR2/3激动剂特异性诱导HSP90特异性T细胞反应，这个结果反映出，当使用HSP90抗原肽作为免疫原并且使用TLR2/3激动剂作为佐剂时，将在癌症疫苗中诱导期望的免疫原性特异性T细胞反应。
实施例3
使用将小鼠乳癌细胞株移植到小鼠中的模型作为肿瘤移植模型。用于肿瘤生成的小鼠乳癌细胞株使用了源自小鼠乳癌细胞-FVB/N-Tg(MMTVneu)202Mul小鼠的HER-2过表达乳癌细胞株，并且使用六周龄的雌性MMTVneu转基因小鼠作为将移植有所述乳癌细胞株的小鼠。
每组为四只，分为生理盐水(PBS)和佐剂(TLR2/3激动剂)组(在下文中称为“对照组”)或SEQ ID NO：1和SEQ ID NO：2的HSP90抗原肽和佐剂(TLR2/3激动剂)组(在下文中称为“试验组”)。每十天以皮下注射接种对照组或试验组的疫苗三次，并且在最后一次接种后十天，对每只以5×105个小鼠乳癌细胞株在以1：1混合生理盐水和基质胶的凝胶中的形式皮下注射到小鼠的侧面，以三至四天的间隔观察肿瘤生长并测量肿瘤的大小，从而确认HSP90抗原肽疫苗的抑制肿瘤形成的效果。在疫苗接种和肿瘤移植的同一时期，对照组和试验组的各小鼠的体重没有差异。
在癌细胞移植后第35天，处死每只小鼠，取出癌组织和脾脏，并测量其大小。
如图4所示，与对照组相比，试验组(HSP90抗原肽和TLR2/3激动剂疫苗剂型施用组)的小鼠在统计学上显着地受到肿瘤生长抑制。具体地，对照组的平均肿瘤体积为1031±450mm3，相反，试验组的平均肿瘤体积为170±108mm3，试验组的平均肿瘤体积仅为对照组的17％，从而可以确认TLR2/3激动剂疫苗剂型在抗原特异性肿瘤模型中可以有效地抑制肿瘤生成。此时，由于各组之间的体重没有差异，因此可以确认这不是由于毒性反应的差异。
此时，在处死的对照组和试验组中提取的肿瘤和脾脏的大小显示于图5中。相比于对照组，试验组的脾脏大小明显增大，并且由此可以确认试验组中的免疫反应被激活。
序列表自由文本
1.SEQ ID NO：1(整个HSP90序列的p485-499区域)
LYVRRVFIMDNCEEL
2.SEQ ID NO：2(整个HSP90序列的p527-541区域)
XSKILKVIRKNLVKK(X为焦谷胺酸(pyroglutamate))。
Claims (17)
1.一种抗癌用疫苗组合物，其包括：
一种或多种肽，其选自由包括SEQ ID NO：1的氨基酸序列的肽和包括SEQ ID NO：2的氨基酸序列的肽组成的组；以及
TLR2激动剂和TLR3激动剂作为佐剂。
2.根据权利要求1所述的抗癌用疫苗组合物，其中，所述TLR2激动剂选自Pam3Cys-SKKKK、PHC-SKKKK、Ole2PamCys-SKKKK、Pam2Cys-SKKKK、PamCys(Pam)-SKKKK、Ole2Cys-SKKKK、Myr2Cys-SKKKK、PamDhc-SKKKK、PamCSKKKK、Dhc-SKKKK中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的抗癌用疫苗组合物，其中，所述TLR2激动剂为Pam3Cys-SKKKK。
4.根据权利要求1所述的抗癌用疫苗组合物，其中，所述TLR3激动剂为聚肌苷-聚胞苷酸(聚肌胞聚肌胞)。
5.根据权利要求4所述的抗癌用疫苗组合物，其中，所述聚肌胞聚肌胞的长度为50至2,000bp。
6.一种抗癌用疫苗组合物，其包括：
一种或多种核酸，其选自由包括含有SEQ ID NO：1的氨基酸序列的肽的编码序列的核酸和包括含有SEQ ID NO：2的氨基酸序列的肽的编码序列的核酸组成的组；以及
TLR2激动剂和TLR3激动剂作为佐剂。
7.根据权利要求6所述的抗癌用疫苗组合物，其中，所述TLR2激动剂选自Pam3Cys-SKKKK、PHC-SKKKK、Ole2PamCys-SKKKK、Pam2Cys-SKKKK、PamCys(Pam)-SKKKK、Ole2Cys-SKKKK、Myr2Cys-SKKKK、PamDhc-SKKKK、PamCSKKKK、Dhc-SKKKK中的一种或多种。
8.根据权利要求7所述的抗癌用疫苗组合物，其中，所述TLR2激动剂为Pam3Cys-SKKKK。
9.根据权利要求6所述的抗癌用疫苗组合物，其中，所述TLR3激动剂为聚肌苷-聚胞苷酸(聚肌胞聚肌胞)。
10.根据权利要求9所述的抗癌用疫苗组合物，其中，所述聚肌胞聚肌胞的长度为50至2,000bp。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的抗癌用疫苗组合物，其中，所述疫苗组合物治疗对象中的癌症和/或预防癌症复发。
12.根据权利要求11所述的抗癌用疫苗组合物，其中，所述对象为乳癌患者。
13.根据权利要求1至10中任一项所述的抗癌用疫苗组合物，其中，所述疫苗组合物不包括脂质体。
14.根据权利要求1至10中任一项所述的抗癌用疫苗组合物，其中，所述疫苗组合物还包括选自免疫调节剂、化学抗癌剂、靶向抗癌剂和免疫抗癌剂中的一种或多种。
15.根据权利要求14所述的抗癌用疫苗组合物，其中，所述免疫抗癌剂是针对选自由CTLA-4、PD-1、LAG-3、TIM-3、TIGIT和VISTA组成的组中的一种或多种的免疫检查点抑制剂。
16.一种预防、改善或治疗癌症的方法，其包括将以下项施用于个体：
一种或多种肽，其选自由包括SEQ ID NO：1的氨基酸序列的肽和包括SEQ ID NO：2的氨基酸序列的肽组成的组；以及
TLR2激动剂和TLR3激动剂佐剂。
17.一种肽和佐剂在制造用于预防、改善或治疗癌症的药剂的用途，其中，所述肽为一种或多种肽，其选自由包括SEQ ID NO：1的氨基酸序列的肽和包括SEQ ID NO：2的氨基酸序列的肽组成的组；以及
所述佐剂为TLR2激动剂和TLR3激动剂。
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