CN117903296A - 一种非水体系分离纯化比伐芦定的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种非水体系分离纯化比伐芦定的方法，包括如下步骤：S1、采用甲醇和乙腈作为流动相对装入HILIC色谱柱的比伐芦定溶液进行洗脱；S2、分段收集目标峰溶液并将接收到的每一管目标峰溶液分别进行如下操作：S21、旋蒸除去有机溶剂；S22、用冷冻的甲基叔丁基醚进行萃取；S23、固液分离、真空干燥；S24、取样进行液相色谱分析纯度；S3、合并纯度达99％以上的合格组分，即得高纯度比伐芦定固体样品。本发明通过一步纯化且不需要经过转盐，仅需要通过一种填料，不需要常规的冷冻干燥过程即可获得达99％以上高纯度比伐芦定，纯化过程简单易行，避免使用了冷冻干燥机，可快速获得高纯度的比伐芦定，可用于规模化生产，为多肽纯化工艺开发提供新的思路。
Description
技术领域
本发明涉及药物纯化技术领域，具体涉及一种非水体系分离纯化比伐芦定的方法。
背景技术
比伐芦定(Bivalirudin)是一种直接凝血酶抑制剂(DTI)，源于水蛭素衍生物，是一种由20种氨基酸化学合成的多肽，其结构式如下：D-Phe-L-Pro-L-Arg-L-Pro-Gly-Gly-Gly-Gly-L-Asn-Gly-L-Asp-L-Phe-L-Glu-L-Glu-L-Ile-L-Pro-L-Glu-L-Glu-L-Tyr-L-Leu。
比伐芦定是一种有效的、高选择性的可逆抑制剂，不仅能抑制游离型和结合型的凝血酶，还能抑制由凝血酶介导的血小板激活和聚集。比伐芦定的药效快、半衰期短，在机体内不与血浆蛋白和红细胞结合，对肝素诱导的血小板减少症和肝素诱导的血栓形成-血小板减少综合症(HIT/HITTS)不存在风险，此外，治疗中，不需要结合抗凝血酶等辅助因子，也不用激活血小板，这些特点使比伐芦定成为一个理想的肝素替代品。
中国公开专利文献（CN103965293A）公开了一种高纯度比伐芦定及其工业化制备方法：将所得粗品采用反相高效液相色谱梯度洗脱纯化分离，以十八烷基硅烷键合硅胶为固定相，洗脱剂w(TFA)：V(乙腈)：V(水)＝1:250:750～1:400:600，流速500mL/min，检测波长214nm。旋蒸收集到的洗脱液，冷冻干燥后得到比伐芦定。
中国公开专利文献（CN107344967A）公开了一种比伐芦定的制备及纯化方法，纯化采用了高效液相色谱法，纯化条件：以十八烷基键合硅胶为固定相(YMC公司的TriartPrepC18-S)，色谱柱规格为250×30mm，粒径10μm，粒空隙12nm，流动相A：0.1％三氟乙酸水溶液，流动相B：0.1％三氟乙酸乙腈溶液，检测波长210nm；经过反相制备色谱制备纯化，冷冻干燥得到成品。
中国公开专利文献（CN116375848A）公开了一种多肽原料药比伐芦定的制备纯化方法，色谱柱：50mmI.D.x250mm；填充物：Daisogel100-8-ODS-P；检测波长：215nm，流速：63ml/min；上样量：按填料重量计0.6%；流动相A：0.1%的磷酸水溶液，用氨水调pH至4.0；流动相B：乙腈；A2、转盐操作，转盐条件为：色谱柱：50mmI.D.x250mm；填充物：Daisogel100-8-ODS-P；检测波长：215nm；流速：63ml/min；上样量：按填料重量计0.6%；流动相A：0.1%三氟乙酸水溶液；流动相B：乙腈；等度淋洗转盐；A3、获得比伐芦定产品：用高比例有机相冲出，在小于35℃水浴条件下减压浓缩，蒸发去除大部分乙腈，得到三氟乙酸比伐芦定盐溶液，冷冻干燥得纯度在99.5%以上的比伐芦定产品。
上述纯化方法中因为使用水作为流动相就必须使用到冷冻干燥技术获得固体成品，而冻干机的造价比较昂贵，且费时费电，常规冻干过程至少需要24-36小时。
发明内容
本发明的发明目的在于提供一种非水体系分离纯化比伐芦定的方法，一步纯化且不需要经过转盐，仅需要通过一种填料，不需要常规的冷冻干燥过程即可获得达高纯度比伐芦定。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案是：
一种非水体系分离纯化比伐芦定的方法，包括如下步骤：
S1、采用甲醇和乙腈作为流动相对装入HILIC色谱柱的比伐芦定溶液进行洗脱；
S2、分段收集目标峰溶液并将接收到的每一管目标峰溶液分别进行如下操作：
S21、旋蒸除去有机溶剂，得浓缩液；
S22、用冷冻的甲基叔丁基醚对步骤S21的浓缩液进行萃取；
S23、固液分离、真空干燥；
S24、取样进行液相色谱分析纯度；
S3、合并纯度达99％以上的合格组分，即得高纯度比伐芦定固体样品。
优选地，所述比伐芦定溶液采用有机溶剂溶解比伐芦定粗品，所述有机溶剂为甲醇/乙腈体系。
优选地，所述甲醇/乙腈体系的体积比为(2.8～3.3)/1。
优选地，所述比伐芦定溶液的比伐芦定粗品浓度为100mg/ml。
优选地，所述比伐芦定粗品的纯度在80％以上。
优选地，所述流动相分为流动相A和流动相B，所述流动相A为甲醇与乙腈混合溶剂，所述流动相B为甲醇。
优选地，所述流动相A中的甲醇与乙腈的体积比为2.8～3.3∶1。
优选地，所述流动相A中的甲醇与乙腈的体积比为78∶22。
优选地，所述步骤S2蒸掉90％以上有机溶剂且避免旋蒸完全。
优选地，所述步骤S3的甲基叔丁基醚与浓缩液的质量比为8～12∶1。
本发明的比伐芦定粗品的原料药为比伐芦定的三氟乙酸盐，洗脱中的流动相不需要加入相关的酸性调节剂，本发明通过一步纯化且不需要经过转盐，仅需要通过一种填料，不需要常规的冷冻干燥过程即可获得达99％以上高纯度比伐芦定，纯化过程简单易行，避免使用了冷冻干燥机，可快速获得高纯度的比伐芦定，可用于规模化生产，为多肽纯化工艺开发提供新的思路。
本发明采用HILIC填料，HILIC填料与常规的C18硅胶填料的区别在于，使用HILIC填料下水为强洗脱溶剂，有机相为弱洗脱溶剂，不需要使用到危害性大的正相溶剂。本发明利用HILIC填料的特性，调整流动相的比例，用甲醇替代水在HILIC中的作用，使整个纯化洗脱过程避免使用到水，能够在当天旋蒸后真空干燥即可获得终产品，提高整个生产效率。本发明仅使用甲醇和乙腈两种试剂，不需要使用其他任何调节酸，残留溶剂种类少。
本发明对每一管目标峰溶液分别先进行旋蒸浓缩、萃取、固液分离和真空干燥，最后再分别取样液相色谱分析，一方面可以节省工序，另一方面可以监控旋蒸浓缩、萃取等系列过程中可能引入的杂质，保证纯化成品的纯度。
具体实施方式
实施例1
本实施例提供一种非水体系分离纯化比伐芦定的方法，包括如下步骤：
S0、将纯度为82.3％的1.07g比伐芦定粗品用甲醇/乙腈=78％/22％有机溶剂体系进行溶解，过滤，得到比伐芦定溶液，比伐芦定粗品浓度为100mg/ml。
S1、将上述比伐芦定溶液上样到20mm直径，250mm长的HILIC色谱柱中进行梯度洗脱，所述流动相A为22％甲醇与78％乙腈的混合溶剂，所述流动相B为100％甲醇，流速13ml/min，检测波长280nm。梯度程序如下表所示：
S2、分段收集目标峰溶液并将接收到的每一管目标峰溶液分别进行如下操作：
S21、将接收到的每一管目标峰溶液旋蒸除去90％以上有机溶剂且避免旋蒸完全，本实施例除去95％有机溶剂得浓缩液。
S22、用冷冻的甲基叔丁基醚对步骤S21的浓缩液进行萃取，甲基叔丁基醚与浓缩液的质量比为10∶1。
S23、固液分离、真空干燥。
S24、取样进行液相色谱分析纯度。上述试验从8号管开始为主成分的峰，通过分析型高效液相色谱进行检测得到如下结果：
S3、合并纯度达99％以上的合格组分，即得高纯度比伐芦定固体样品。
以上显示和描述了本发明创造的基本原理和主要特征及本发明的优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明创造精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内，本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (10)
1.一种非水体系分离纯化比伐芦定的方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、采用甲醇和乙腈作为流动相对装入HILIC色谱柱的比伐芦定溶液进行洗脱；
S2、分段收集目标峰溶液并将接收到的每一管目标峰溶液分别进行如下操作：
S21、旋蒸除去有机溶剂，得浓缩液；
S22、用冷冻的甲基叔丁基醚对步骤S21的浓缩液进行萃取；
S23、固液分离、真空干燥；
S24、取样进行液相色谱分析纯度；
S3、合并纯度达99％以上的合格组分，即得高纯度比伐芦定固体样品。
2.根据权利要求1所述的非水体系分离纯化比伐芦定的方法，其特征在于：所述比伐芦定溶液采用有机溶剂溶解比伐芦定粗品，所述有机溶剂为甲醇/乙腈体系。
3.根据权利要求2所述的非水体系分离纯化比伐芦定的方法，其特征在于：所述甲醇/乙腈体系的体积比为(2.8～3.3)/1。
4.根据权利要求2所述的非水体系分离纯化比伐芦定的方法，其特征在于：所述比伐芦定溶液的比伐芦定粗品浓度为100mg/ml。
5.根据权利要求1所述的非水体系分离纯化比伐芦定的方法，其特征在于：所述比伐芦定粗品的纯度在80％以上。
6.根据权利要求1所述的非水体系分离纯化比伐芦定的方法，其特征在于：所述流动相分为流动相A和流动相B，所述流动相A为甲醇与乙腈混合溶剂，所述流动相B为甲醇。
7.根据权利要求6所述的非水体系分离纯化比伐芦定的方法，其特征在于：所述流动相A中的甲醇与乙腈的体积比为2.8～3.3∶1。
8.根据权利要求7所述的非水体系分离纯化比伐芦定的方法，其特征在于：所述流动相A中的甲醇与乙腈的体积比为78∶22。
9.根据权利要求1所述的非水体系分离纯化比伐芦定的方法，其特征在于：所述步骤S2蒸掉90％以上有机溶剂且避免旋蒸完全。
10.根据权利要求1所述的非水体系分离纯化比伐芦定的方法，其特征在于：所述步骤S3的甲基叔丁基醚与浓缩液的质量比为8～12∶1。
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