CN117769553A - 一种氟取代的吡啶并吡唑类化合物的晶型及其制备方法 - Google Patents
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Classifications
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract
一种氟取代的吡啶并吡唑类化合物的晶型及其制备方法，还包括所述化合物及其晶型在制备治疗相关疾病的药物中的应用。
Description
本申请主张如下优先权
CN202110309088.5，申请日：2021年03月23日。
本发明涉及一种氟取代的吡啶并吡唑类化合物的晶型及其制备方法，还包括所述化合物及其晶型在制备治疗相关疾病的药物中的应用。
BTK是B细胞抗原受体(BCR)信号通路的关键激酶，BTK不可逆抑制剂与激酶的活性位点Cys-481以共价键结合，抑制BTK活性，从而有效地抑制B细胞过度增殖，达到抗肿瘤或抗炎症功效。
在目前已上市的药物中，依鲁替尼(ibrutinib)由Pharmacyclis和强生公司联合开发的一种不可逆BTK抑制剂，被FDA批准用于套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、华氏巨球蛋白血症、慢性移植物抗宿主病等的治疗。但依鲁替尼除对BTK外的其他激酶也有较强的抑制作用，尤其对EGFR、ITK和TEC等激酶的抑制可导致较为严重的皮疹，腹泻和出血等不良反应。因此，本领域需要发展一类新的高活性，同时具有良好选择性的BTK抑制剂用于相关疾病的治疗。
发明内容
本发明提供了式(I)化合物的A晶型，其特征在于其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：17.7805±0.2000°，22.0193±0.2000°，27.4192±0.2000°，
在本发明的一些方案中，上述A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：15.0010±0.2000°，17.0603±0.2000°，17.7805±0.2000°，22.0193±0.2000°，23.5013±0.2000°，27.4192±0.2000°。
在本发明的一些方案中，上述A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.1387±0.2000°，15.0010±0.2000°，16.1591±0.2000°，17.0603±0.2000°，17.7805±0.2000°，22.0193±0.2000°，23.5013±0.2000°，27.4192±0.2000°。
在本发明的一些方案中，上述A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.1387±0.2000°，13.6809±0.2000°，15.0010±0.2000°，16.1591±0.2000°，17.0603±0.2000°，17.7805±0.2000°，22.0193±0.2000°，23.5013±0.2000°，24.0218±0.2000°，27.4192±0.2000°。
本发明的一些方案中，上述A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：17.7805±0.2000°，22.0193±0.2000°，和/或27.4192±0.2000°，和/或8.1387±0.2000°，和/或9.8194±0.2000°，和/或13.6809±0.2000°，和/或15.0010±0.2000°，和/或16.1591±0.2000°，和/或17.0603±0.2000°，和/或18.4386±0.2000°，和/或19.5400±0.2000°，和/或21.3193±0.2000°，和/或23.1597±0.2000°，和/或23.5013±0.2000°，和/或24.0218±0.2000°，和/或26.1791±0.2000°，和/或26.6006±0.2000°，和/或27.1199±0.2000°，和/或29.1595±0.2000°，和/或29.7190±0.2000°，和/或30.8417±0.2000°，和/或31.2196±0.2000°，和/或32.2992±0.2000°，和/或32.9612±0.2000°，和/或33.7773±0.2000°，和/或34.3779±0.2000°，和/或35.1796±0.2000°，和/或37.1408±0.2000°。
在本发明的一些方案中，上述A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.1387°，9.8194°，13.6809°，15.0010°，16.1591°，17.0603°，17.7805°，18.4386°，19.5400°，21.3193°，22.0193°，23.1597°，23.5013°，24.0218°，26.1791°，26.6006°，27.1199°，27.4192°，29.1595°，29.7190°，30.8417°，31.2196°，32.2992°，32.9612°，33.7773°，34.3779°，35.1796°，37.1408°。
在本发明的一些方案中，上述A晶型，其XRPD图谱基本上如图1所示。
在本发明的一些方案中，上述A晶型的XRPD图谱解析数据如表1所示：
表1式(I)化合物A晶型的XRPD图谱解析数据
在本发明的一些方案中，上述A晶型的差示扫描量热曲线在107.89±3.00℃处具有一个吸热峰的起始点，在147.76±3.00℃处具有一个放热峰的峰值。
在本发明的一些方案中，上述A晶型的DSC图谱如图2所示。
在本发明的一些方案中，上述A晶型的热重分析曲线在200.0±3℃时失重达0.06％。
在本发明的一些方案中，上述A晶型的TGA图谱如图3所示。
在本发明的一些方案中，上述A晶型的单晶X射线衍射数据如下：单斜晶系，空间群C2，晶胞参数
α＝γ＝90°，β＝90.4900(10)°，体积
绝对构型参数Flack值为0.04(3)。
本发明还提供了式(I)化合物A晶型的制备方法，包括：
1)将式(I)化合物加入溶剂中形成溶液；
2)向溶液中加入反溶剂，在一定温度下搅拌一段时间，过滤，滤饼减压干燥；
其中，
所述溶剂为酯类溶剂、醚类溶剂或醇类溶剂；
所述反溶剂为正庚烷、正己烷或水；
所述搅拌温度为0～40℃；
所述搅拌时间为12～48小时。
本发明还提供了式(I)化合物A晶型的制备方法，包括：
1)将式(I)化合物加入溶剂中形成溶液；
2)向溶液中加入反溶剂，在30℃搅拌，过滤，滤饼减压干燥；
其中，
所述溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃或乙醇；
反溶剂为正庚烷、正己烷或水；
所述搅拌时间为12～20小时。
本发明还提供了上述A晶型在制备治疗与BTK相关的疾病的药物上的应用。
本发明的一些方案中，所述与BTK相关疾病为血液瘤或自身免疫性疾病。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在含有下列含义。一个特定的短语或术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文出现商品名时，旨在指代其对应的商品或其活性成分。
本发明的中间体化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本发明的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本发明的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的常规方法来确认结构，如果本发明涉及化合物的绝对构型，则该绝对构型可以通过本领域常规技术手段予以确证。例如单晶X射线衍射法(SXRD)，把培养出的单晶用Bruker D8 venture衍射仪收集衍射强度数据，光源为CuKα辐射，扫描方式：
扫描，收集相关数据后，进一步采用直接法(Shelxs97)解析晶体结构，便可以确证绝对构型。
下面会通过实施例具体描述本发明，这些实施例并不意味着对本发明的任何限制。
本发明所使用的所有溶剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。
化合物依据本领域常规命名原则或者使用
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
技术效果
本发明化合物晶型稳定、略有引湿性、受光热影响小。本发明化合物作为一类高活性、具有良好选择性的BTK激酶抑制剂，本发明化合物表现出较好的EGFR、ITK和TEC激酶选择性。
本发明X-射线粉末衍射(X-ray powder diffractometer,XRPD)方法
仪器名称：X射线衍射仪
仪器型号：DX-2700BH
仪器厂家：丹东浩元仪器有限公司
方法参数：
光管：Cu，k-Alphal
光管电压：40kV，光管电流：40mA
发散狭缝：0.3mm
探测器狭缝：1mm
防散射狭缝：1mm
扫描范围：3-40deg
步径：0.02deg
步长：0.5秒
测试方法：将样品置于样品板上，确保样品板表面平整。最后将样品板置于X射线衍射仪中进行测试。
本发明差热分析(Differential Scanning Calorimeter,DSC)方法
仪器型号：DSC1差示扫描量热仪
测试方法：取样品(2.97mg)置于DSC高压坩埚内压片密封后进行测试，以10℃/min的升温速率，加热样品从40℃到350℃。
本发明热重分析(Thermal Gravimetric Analyzer,TGA)方法
仪器型号：Mettler TGA2SF/1100
测试方法：取样品(2～5mg)置于TGA氧化铝坩埚内进行测试，在20mL/min N
2条件下，以10℃/min的升温速率，加热样品从40℃到500℃，在40℃到200℃失重0.06％。
本发明动态蒸汽吸附分析(Dynamic Vapor Sorption,DVS)方法
仪器型号：SMS DVS Intrinsic Plus动态蒸汽吸附仪
测试条件：取样品(10～20mg)置于DVS样品盘内进行测试。
详细的DVS参数如下：
温度：25℃
平衡：dm/dt＝0.002％/min(最短：10min，最长：180min)
干燥：0％RH下干燥至dm/dt≤0.002％/min或最长180min
RH(％)测试梯级：10％(0％-90％)，5％(90-95％)
RH(％)测试梯级范围：0％-95％-0％
表2 引湿性评价分类
| 吸湿性分类 | ΔW％ |
| 潮解 | 吸收足量水分形成液体 |
| 极具吸湿性 | ΔW％≥15％ |
| 有吸湿性 | 15％>ΔW％≥2％ |
| 略有吸湿性 | 2％>ΔW％≥0.2％ |
| 无或几乎无吸湿性 | ΔW％<0.2％ |
注：ΔW％表示受试品在25±1℃和80±2％RH下的吸湿增重。
图1为式(I)化合物A晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图；
图2为式(I)化合物A晶型的DSC谱图；
图3为式(I)化合物A晶型的TGA谱图；
图4为式(I)化合物A晶型的DVS谱图。
为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。
实施例1：式(I)化合物的制备
步骤1：化合物b的合成
次氯酸钠溶液的配置：将NaHCO
3(11.00g,130.94mmol,7.05e-2eq)溶于NaClO(2.42kg,2.60mol,2L,8％纯度,1.40eq)中。向化合物a(400g,1.86mol,1eq)和2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(2.98g,18.97mmol,1.02e-2eq)的二氯甲烷(1.6L)溶液中加入KBr(2M,96.00mL,1.03e-1eq)(水溶液)，冰浴下保持5～35℃，滴加上述次氯酸钠溶液，滴加完毕后保持(25～35℃)继续反应30min。将反应液静置后分液，分离所得水相用二氯甲烷(1.6L)萃取，合并的有机相依次用1M盐酸(含有KI(616.85g,3.72mol,2eq)，1.6L)和10％硫代硫酸钠溶液(1.6L)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干。得到化合物b。LCMS(ESI):m/z(M-55)
+:158.7。
步骤2：化合物d的合成
干冰乙醇浴和氮气保护下，向化合物c(309.65g,2.69mol,1.02eq)四氢呋喃2.1L)溶液中滴加正丁基锂(2.5M,1.13L,1.07eq)，滴加时保持-68～-40℃，滴加完毕后在-68～-40℃反应1hr，滴加化合物b(563g,2.64mol,1eq)的四氢呋喃(0.7L)溶液，滴加时保持-68～-40℃，滴加完毕后缓慢升至0℃反应2hr。搅拌下向反应液中加入饱和氯化铵溶液(1.2L)，反应液减压浓缩至约3L，用乙酸乙酯(1.2L*3)萃取，合并的有机相依次用1M盐酸(1.2L)和半饱和食盐水(1.2L)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干。浓缩物后得到化合物d。LCMS(ESI):m/z(M-55)
+:272.9。
步骤3：化合物e的合成
在化合物d(464g,1.41mol,1eq)和2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(2.23g,14.16mmol,0.01eq)的二氯甲烷(1.8L)溶液中加入KBr(2M,74.00mL,1.05e-1eq)(水溶液)，冰浴下保持10～15℃，滴加NaClO(1.84kg,1.98mol,1.72L,8％纯度,1.4eq)保持10～15℃反应10min。补加NaHCO
3(40g,476.15mmol,3.37e-1eq)，继续反应30min。将反应液静置分液，分离所得水相用二氯甲烷(9L)萃取，合并的有机相依次用1M盐酸(含 有2.35kg KI，2eq，9L)和10％硫代硫酸钠溶液(9L)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干。经过超临界流体色谱检测(色谱柱：Chiralpak AD-3 150×4.6mmI.D，3μm；流动相：A:超临界二氧化碳，B:0.05％二乙胺的乙醇溶液；梯度：梯度：B在5.5分钟内从5％到40％，5％保持1.2min；流速：2.5mL/min；柱温：40℃；波长：220nm)分析为单一构型合物。得到化合物e。LCMS(ESI):m/z(M-55)
+:271.1。
步骤4：化合物h的合成
搅拌下，向化合物g(1kg,7.09mol,751.88mL,1eq)和化合物f(1.11kg,8.50mol,1.2eq)的乙腈(5L)溶液中加入K
2CO
3(1.47kg,10.63mol,1.5eq)，升温至75℃反应13hr。将反应液冷却至室温，静置后将上清液加入到50L水中，10min后有大量固体生成，继续搅拌10min；将剩余反应液过滤，滤饼用乙腈(1L)洗涤，合并的滤液在搅拌下加入到10L水中，10min后有大量固体生成，继续搅拌10min。将上述两批悬浊物合并过滤，滤饼用水(1L)洗涤，继续抽滤至干，收集滤饼。得到化合物h。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.20-8.23(m,2H)，7.11-7.14(m,2H)，7.02-7.04(m,2H)，6.96-7.01(m,1H)。
步骤5：化合物i的合成
在氢化瓶中向化合物h(200g,796.22mmol,1eq)的甲醇(1L)溶液中加入Pd/C(4g,10％纯度)(湿钯碳)，氩气置换三次，氢气置换三次，氢气压(30psi)下室温(25℃)反应16hr。反应液过滤(铺硅藻土)，滤饼用甲醇(1L)洗涤，合并的滤液减压浓缩干，得到化合物i。LCMS(ESI):m/z(M+1)
+:222.0。
步骤6：化合物j的合成
冰水浴(5℃)下，向浓盐酸(2L)和水(1L)中加入化合物i(350g,1.58mol,1eq)，向所得悬浊液中滴加溶有NaNO
2(218.35g,3.16mol,2eq)的水(0.5L)溶液，滴加时内温保持5～15℃，滴加～0.5hr，滴加完毕后保持5～10℃反应1hr，向反应液中滴加溶有SnCl
2.2H
2O(1.43kg,6.33mol,4.00eq)的浓盐酸(1L)溶液， 滴加时内温保持5～15℃，共滴加约3hr，滴加完毕后补加水(0.75L)使固体均匀分布于反应体系中，缓慢升至室温(25℃)继续反应4hr。将反应液过滤，滤饼用水(3L)洗涤，收集滤饼，滤饼分为4份，每份均分散于甲醇(0.5L)和二氯甲烷(4L)的混合溶液中，用6M NaOH溶液调节pH至～14，静置分液。所得水相用二氯甲烷(2L*2)萃取，收集有机相；合并有机相并过滤，滤饼用500mL二氯甲烷洗涤，合并的滤液分液，水相用二氯甲烷(1L*2)萃取，收集有机相。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干。得到化合物j。LCMS(ESI):m/z(M+1)
+:237.1。
步骤7：化合物k的合成
向化合物e(1kg,3.06mol,1eq)和化合物j(1kg,4.23mol,1.38eq)的乙醇(5L)溶液中加入AcOH(15.21mol,870.00mL,4.96eq)，室温(25℃)反应12hr。将反应液一起减压浓缩干。得到化合物k。
步骤8：化合物l的合成
在化合物k(1.9kg,3.49mol,1eq)的N,N-二甲基甲酰胺6.5L)溶液中加入Cs
2CO
3(2.8kg,8.59mol,2.46eq)，升温至100℃反应1.5hr。将反应液过滤，滤液用油泵减压浓缩干；滤饼用二氯甲烷(1L)洗涤，合并的滤液依次经水泵和油泵减压浓缩干。将浓缩物分散于乙醇中(8L)，搅拌1hr后过滤，滤饼用1L乙醇洗涤，合并滤液减压浓缩干，经硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～4:1，加10％二氯甲烷)，得到的浓缩物分散于乙酸乙酯(1.1L)中，搅拌下加入3.3L石油醚，室温(25℃)搅拌3hr。过滤，滤饼用200mL石油醚洗涤，收集滤饼，减压浓缩干燥。得到化合物l。LCMS(ESI):m/z:525.3[M+1]。经过超临界流体色谱检测(色谱柱：Chiralpak AD-3 50×4.6mmI.D，3μm；流动相：A:超临界二氧化碳，B:0.05％二乙胺的乙醇溶液；梯度：梯度：B在5分钟内从5％到40％，在0.5mi内从到5％，5％保持1.5min；流速：2.5mL/min；柱温：35℃；波长：220nm)分析为外消旋化合物。
步骤9：化合物m的合成
向溶有化合物l(1.26kg,2.40mol,1eq)的甲醇(2.6L)悬浊液中滴加HCl(4M,3.80L,6.33eq)的甲醇溶液(3.8L)，滴加完毕后室温(25℃)反应0.5hr，此时溶液澄清。将反应液减压浓缩干。浓缩物用4L二氯甲烷和400mL甲醇的混合溶液溶解，用6M氢氧化钠溶液溶液调节pH至14，继续搅拌0.5hr，静置分液，所得水相用3L二氯甲烷萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干。经过超临界流体色谱检测(色谱柱：Chiralpak IG-3 50×4.6mmI.D，3μm；流动相：A:超临界二氧化碳，B:0.05％二乙胺的乙醇溶液；梯度：梯度：B在2分钟内从5％到40％，在0.5min内从到5％，40％保持1.2min,5％保持0.8min；流速：4mL/min；柱温：35℃；波长：220nm)分析为外消旋化合物，经SFC分离(色谱柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*50mm,10um)；流动相：A：超临界二氧化碳，B：[0.1％NH
3H
2O MEOH]；B％:50％-50％,min)纯化得到m，保留时间为2.584min。LCMS(ESI):m/z:425.2[M+1]。
步骤10：式(I)化合物的合成
在化合物m(280g,659.73mmol,1eq)的四氢呋喃(2.8L)和水(2.8L)溶液中加入Na
2CO
3(105g,990.66mmol,1.5eq)，反应液中滴加溶有丙烯酰氯(65.88g,727.92mmol,59.35mL,1.1eq)的四氢呋喃(0.7L)溶液，室温(28℃)反应0.5hr。补加丙烯酰氯(10.6g,117.12mmol,9.55mL,1.78e-1eq)的四氢呋喃(50mL)溶液和Na
2CO
3(70g,660.45mmol,1.00eq)后继续室温(28℃)反应0.5hr，将反应液用1N盐酸调节pH至6，用二氯甲烷(3.5L*2)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干。浓缩物经硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～1:1，加10％二氯甲烷助溶)。所得粗品用二氯甲烷(1L)溶解，减压浓缩干，并重复三次此操作，转至油泵减压浓缩，得到式(I)化合物，经过超临界流体色谱检测(色谱柱：Cellulose 2 150×4.6mmI.D，5μm；流动相：A:超临界二氧化碳，B:0.05％二乙胺的乙醇溶液；梯度：B在5分钟内从5％到40％，40％保持2.5min，回到5％平衡2.5分钟；流速：2.5mL/min；柱温：35℃；波长：220nm)分析为单一构型化合物，保留时间为6.916min。
1HNMR(400MHz，DMSO-d
6)δ9.08(s，1H)，8.32(s，1H)，7.85(d，J＝8.8Hz，2H)，7.24-7.33(m，4H)，7.09-7.11(m，1H)，6.80-6.7582，1H)，6.08(t，J＝16.1Hz，1H)，5.59-5.70(m，1H)，4.70-4.72(m，0.5H)，4.32(t，J＝12.7Hz，1H)，4.07-4.10(m，0.5H)，3.57-3.44(m，0.5H)，3.33-3.15(m，1.5H)，3.12-3.03(m，0.5H)，3.03-2.88(m，0.5H)，2.27-2.16(m，1H)，2.05-1.78(m，2H)，1.68-1.49(m，1H)；LCMS(ESI):m/z(M+1)
+:479.3。
式(I)化合物构型确证：
室温下，将式(I)化合物(100mg,209.00umol,1eq)溶于DCM(0.3mL)，搅拌下滴加入正庚烷(1.5mL)，有明显粘稠物出现，加热(40～50℃)仍未溶清，冷至室温并静置过夜，有黄色油状物出现。继续在室温避光静置七个月，体系中有透明晶体出现，取出测单晶衍射，经确认为上述构型。
单晶衍射试验：
仪器型号：单晶X射线衍射仪(SC-XRD)(D8VENTURE)
结论：式(I)化合物的分子式为C
26H
21F
3N
4O
2，晶系Monoclinic，空间群C2，晶胞参数
α＝γ＝90°，β＝90.4900(10)°，体积
绝对构型参数Flack值为0.04(3)。
实施例2：式(I)化合物A晶型的制备
室温(30℃)下，将式(I)化合物(79.3g,165.74mmol,1eq)溶于乙酸乙酯(80mL)，缓慢滴加正庚烷(400mL)，滴加至约100mL有粘稠固体析出，减缓滴加速度，加大搅拌速度，约2小时滴加完毕，将大块固体(瓶壁附着)搅散，室温(30℃)继续搅拌16小时。过滤，收集滤饼。滤饼减压干燥，所得滤饼在60℃真空干燥过夜(16h)，得到得式(Ⅰ)化合物A晶型。
向盛有式(I)化合物(30.00g,62.70mmol,1eq)的500mL单口瓶中加入乙醇(60mL)，加热到80℃搅拌至基本溶清，降至室温(30℃)，加入式(Ⅰ)化合物A晶型(约300mg)，室温(30℃)搅拌2小时，滴加入水(120mL)，室温(30℃)搅拌16小时。将大块固体打散，再次搅拌2小时。过滤，收集滤饼，90℃ 真空干燥32小时，得到得式(Ⅰ)化合物A晶型。
实施例3：化合物1的制备
步骤1：化合物1-2的制备
LDA溶液制备：氮气保护下，向-78℃的二异丙胺(1.70g,16.80mmol,2.37mL,1.05eq)的无水四氢呋喃(30mL)溶液中滴加正丁基锂(2.5M,7.04mL,1.1eq)，所得混合物升至0℃反应0.5小时，再次冷却至-78℃，备用。
-78℃氮气保护下，将上述LDA溶液滴加到溶有化合物c(1.84g,15.99mmol,1eq)的无水四氢呋喃(5mL)溶液，所得混合物在-78℃反应1小时，向反应液中滴加溶有化合物1-1(3.41g,15.99mmol,1eq)的无水四氢呋喃(5mL)溶液，所得混合物逐渐升至室温(24℃)继续反应16小时。向体系中加入饱和氯化铵溶液，加入乙酸乙酯(20mL)，分液萃取，有机相用饱和食盐水(10mL)洗后，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用柱层析分离纯化，得到化合物1-2。LCMS：MS(ESI)m/z(M-55)
+：272.9。
步骤2：化合物1-3的制备
0℃，将戴斯-马丁氧化剂(7.84g,18.47mmol,5.72mL,1.2eq)加入到溶有化合物1-2(5.07g,15.44mmol,1eq)的无水二氯甲烷(300mL)溶液中，逐渐升至室温(26℃)反应3小时。向体系中加入饱和碳酸氢钠溶液(200mL)，二氯甲烷(400mL)，过滤，滤液进行分液，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。得到化合物1-3。LCMS：MS(ESI)m/z(M-55)
+：270.9。
步骤3：化合物1-4的制备
在化合物1-3(500mg,1.53mmol,1eq)和化合物j(1.00g,4.23mmol,2.76eq)的乙醇(25mL)溶液中加入醋酸(5.25g,87.43mmol,5mL,57.06eq)，室温(25℃)反应16小时，将反应液减压浓缩，得到化合物k。LCMS： MS(ESI)m/z(M-55)
+：489.1。
步骤4：化合物l的制备
在化合物k(1.9g,3.49mmol,1eq)的N,N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液中加入碳酸铯(3.45g,10.57mmol,3.03eq)，升温至135℃反应1小时。将反应液过滤(垫硅藻土)，滤饼用N,N-二甲基甲酰胺(30mL)洗涤，滤液减压浓缩，用柱层析分离纯化，得到化合物l。LCMS：MS(ESI)m/z(M+H)
+：525.3。
步骤5：化合物1-4的制备
在化合物l(585mg,1.12mmol,1eq)的二氯甲烷(16mL)中滴加三氟乙酸(6.16g,54.02mmol,4mL,48.44eq)，室温(30℃)反应0.5小时。将反应液减压浓缩，得到化合物1-4(粗品，三氟乙酸盐)。LCMS：MS(ESI)m/z(M+1)
+：425.2。
步骤6：化合物1A和1B的制备
在化合物1-4(1.36g,2.53mmol,1eq,三氟乙酸盐)的四氢呋喃(10mL)和水(10mL)溶液中加入碳酸钠(1.15g,10.85mmol,4.30eq)，反应液中滴溶有丙烯酰氯(130mg,1.44mmol,117.12μL,5.69e-1eq)的四氢呋喃(1mL)溶液，室温(25℃)反应1小时。用1N盐酸调节反应液pH＝5左右，二氯甲烷(10mL*3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用柱层析分离纯化，经过超临界流体色谱检测(色谱柱：Cellulose 2 150×4.6mmI.D，5μm；流动相：A:超临界二氧化碳，B:0.05％二乙胺的乙醇溶液；梯度：B在5分钟内从5％到40％，40％保持2.5min，回到5％平衡2.5分钟；流速：2.5mL/min；柱温：35℃；波长：220nm)分析为外消旋化合物。手性分离(色谱柱:Phenomenex-Cellulose-2(250mm*30mm,5um)；流动相：A:超临界二氧化碳，B:[0.1％NH
3H
2O ETOH]；B％:40％-40％)得到手性异构体化合物1A(保留时间为6.616min)和化合物1B(保留时间为6.971min)。
化合物1A：
1HNMR(400MHz，DMSO-d
6)δ9.09(s，1H)，8.33(s，1H)，7.85(d，J＝9.0Hz，2H)，7.39-7.22(m，4H)，7.16-7.05(m，1H)，6.92-6.76(m，1H)，6.09(t，J＝16.1Hz，1H)，5.72-5.57(m，1H)，4.72(d，J＝12.3Hz，0.5H)，4.31(t，J＝13.7Hz，1H)，4.17-4.00(m，0.5H)，3.53-3.44(m，0.5H)，3.33-3.14(m，1.5H)，3.12-3.02(m，0.5H)，3.01-2.89(m，0.5H)，2.27-2.16(m，1H)，2.05-1.80(m，2H)，1.66-1.46(m，1H)。LCMS：MS(ESI)m/z(M+1)
+：479.2。
化合物1B：
1HNMR(400MHz，DMSO-d
6)δ9.09(s，1H)，8.33(s，1H)，7.85(d，J＝8.8Hz，2H)，7.40-7.23(m，4H)，7.14-7.04(m，1H)，6.94-6.75(m，1H)，6.10(t，J＝16.1Hz，1H)，5.72-5.52(m，1H)，4.73(d，J＝12.5Hz，0.5H)，4.32(t，J＝12.7Hz，1H)，4.09(d，J＝13.1Hz，0.5H)，3.57-3.44(m，0.5H)，3.33-3.15(m，1.5H)，3.12-3.03(m，0.5H)，3.03-2.88(m，0.5H)，2.27-2.16(m，1H)，2.05-1.79(m，2H)，1.68-1.49(m，1H)。LCMS：MS(ESI)m/z(M+1)
+：479.2。
实施例4：式(I)化合物A晶型的吸湿性研究
实验材料：
SMS DVS Intrinsic Plus动态蒸汽吸附仪
实验方法：
取样品(10～20mg)置于DVS样品盘内进行测试。
实验结果：
式(I)化合物A晶型的DVS谱图如图4所示，△W＝0.23％。
实验结论：
式(I)化合物A晶型在80％RH/25℃吸湿增重0.23％，样品略有吸湿性。
实施例5：式(I)化合物A晶型的固体稳定性试验
依据《原料药与制剂稳定性试验指导原则》(中国药典2015版四部通则9001)，考察考察式(I)化合物A晶型在影响因素((高温(60℃，敞口)，高湿(室温/相对湿度92.5％，敞口)及强光照(可见光强度5000lux与紫外强度90w/cm
2，敞口))和加速条件下((40℃/75％RH，敞口)和(60℃/75％RH，敞口))的稳定性。
分别称取式(I)化合物A晶型约20mg，置于玻璃样品瓶的底部，摊成薄薄一层，其样品为完全暴露放样。不同条件下放置的样品于第5天，10天，1月，2月，3月取样检测(XRPD)，检测结果与0天的初始检测结果进行比较，试验结果见下表3所示：
表3 式(I)化合物A晶型的固体稳定性试验结果
结论：式(I)化合物A晶型在影响因素和加速条件下均具有良好的稳定性。
生物测试数据：
实验例1：EGFR、ITK、TEC和BTK激酶测试
1.反应条件：
缓冲条件：20mM HEPES(pH 7.5)，10mM MgCl
2，1mM EGTA，0.02％Brij35，0.02mg/mL BSA，0.1mm Na
3VO
4，2mm DTT，1％DMSO。
2.反应程序：
2.1.在新制备的反应缓冲液中制备指示底物。
2.2.将所需的辅因子传送到上面的底物溶液中。
2.3.将指示的激酶送入底物溶液中并轻轻混合。
2.4.利用声学技术将DMSO中的化合物输送到激酶反应混合物中(Echo550)。
2.5.将
33P-ATP(比活度0.01μci/μL最终)送入反应混合物中以引发反应。(ATP终浓度分别为2μM、5μM、5μM)。
2.6.将激酶反应在室温下孵育120分钟。
2.7.反应记录在P81离子交换纸上(Whatman#3698-915)。
2.8.广泛使用0.75％磷酸清洗过滤器。
2.9.测量滤纸上剩余的放射性磷酸化底物。
3.数据分析：激酶活性数据表示为测试样品中与载体(二甲基亚砜)反应相比剩余激酶活性的百分比,使用Prism4软件(GraphPad)获得IC
50值和曲线拟合。
4.实验结论：结果见表4。
表4 EGFR、ITK和TEC与BTK激酶抑制活性对比
结论：本发明化合物表现出较好的EGFR、ITK和TEC激酶选择性。
Claims (14)
- 式(I)化合物的A晶型，其特征在于其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：17.7805±0.2000°，22.0193±0.2000°，27.4192±0.20°，
- 根据权利要求1所述的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：15.0010±0.2000°，17.0603±0.2000°，17.7805±0.2000°，22.0193±0.2000°，23.5013±0.2000°，27.4192±0.2000°。
- 根据权利要求2所述的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.1387±0.2000°，15.0010±0.2000°，16.1591±0.2000°，17.0603±0.2000°，17.7805±0.2000°，22.0193±0.2000°，23.5013±0.2000°，27.4192±0.2000°。
- 根据权利要求3所述的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.1387±0.2000°，13.6809±0.2000°，15.0010±0.2000°，16.1591±0.2000°，17.0603±0.2000°，17.7805±0.2000°，22.0193±0.2000°，23.5013±0.2000°，24.0218±0.2000°，27.4192±0.2000°。
- 根据权利要求4所述的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.1387°，9.8194°，13.6809°，15.0010°，16.1591°，17.0603°，17.7805°，18.4386°，19.5400°，21.3193°，22.0193°，23.1597°，23.5013°，24.0218°，26.1791°，26.6006°，27.1199°，27.4192°，29.1595°，29.7190°，30.8417°，31.2196°，32.2992°，32.9612°，33.7773°，34.3779°，35.1796°，37.1408°。
- 根据权利要求5所述的A晶型，其XRPD图谱基本上如图1所示。
- 根据权利要求1～6任意一项所述的A晶型，其差示扫描量热曲线在107.89±3.00℃处具有一个吸热峰的起始点，在147.76±3.00℃处具有一个放热峰的峰值。
- 根据权利要求7所述的A晶型，其DSC图谱如图2所示。
- 根据权利要求1～6任意一项所述的A晶型，其热重分析曲线在200.0±3℃时失重达0.06％。
- 根据权利要求9所述的A晶型，其TGA图谱如图3所示。
- 根据权利要求1所述的A晶型，其单晶X射线衍射数据如下：单斜晶系，空间群C2，晶胞参数 α＝γ＝90°，β＝90.4900(10)°，体积 绝对构型参数Flack值为0.04(3)。
- 式(I)化合物A晶型的制备方法，包括：1)将式(I)化合物加入溶剂中形成溶液；2)向溶液中加入反溶剂，在一定温度下搅拌一段时间，过滤，滤饼减压干燥；其中，所述溶剂为酯类溶剂、醚类溶剂或醇类溶剂；所述反溶剂为正庚烷、正己烷或水；所述搅拌温度为0～40℃；所述搅拌时间为12～48小时。
- 根据权利要求1～11中任意一项所述的A晶型在制备治疗与BTK相关疾病的药物上的应用。
- 根据权利要求13所述的应用，所述与BTK相关疾病为血液瘤或自身免疫性疾病。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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