CN117756823A - 一种依喜替康杂质及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种依喜替康杂质及其合成方法。依喜替康杂质的合成方法包括以下步骤：（1）向反应容器中加入乙腈、化合物、碘乙烷、磷酸钾，反应得化合物B；（2）向步骤（1）得到的反应产物中加入水，升温反应，负压除去乙腈，加入二氯甲烷，溶液加入活性炭吸附，过滤，滤液负压除去二氯甲烷，加入正庚烷，降温后出料，物料烘干得化合物B+化合物C的混合物；（3）将化合物B+化合物C的混合物过柱纯化，得到化合物C。本发明拓宽了依喜替康生产过程中产生杂质的种类，对于依喜替康制备工艺的开发和优化、依喜替康药物质量控制策略的建立具有指导意义。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种依喜替康杂质及其合成方法。
背景技术
依喜替康（Exatecan，CAS：171335-80-1）是一种DNA拓扑异构酶I抑制剂，IC50值为2.2μM（0.975μg/mL），被广泛用作抗体-药物偶联物（ADC）的细胞毒性组分，可用于癌症研究。
2-(6-氰基-5-氧代-2,3-二氢-5H-螺[吲哚嗪-1,2'-[1,3]二氧戊环]-7-基)丁酸乙酯（CAS：58610-65-4）是合成依喜替康的关键中间体之一，其化学结构式如下：
。
在合成2-(6-氰基-5-氧代-2,3-二氢-5H-螺[吲哚嗪-1,2'-[1,3]二氧戊环]-7-基)丁酸乙酯时，反应完毕后处理需要过滤除掉不溶物磷酸钾，在过滤掉磷酸钾过程中，物料吸潮将部分水及磷酸钾带入反应液中，使得反应体系偏碱性，抽滤完毕的滤液在50-60℃除去乙腈时，在高温碱性体系下出现了难除的杂质化合物C，其化学结构式如下：
。
上述杂质在后续制备依喜替康的过程中，易与其他原料发生反应，从而生产其他杂质残留在产品中。杂质是药品的关键质量属性之一，会影响药品的安全性和有效性。
因此，有必要提供一种上述杂质的标准品及其制备方法，以用于对依喜替康药物中杂质含量进行控制。
发明内容
针对现有技术未公开杂质化合物C的技术问题，本发明提供一种依喜替康杂质及其合成方法。
第一方面，本发明提供一种依喜替康杂质，结构如下：
。
第二方面，本发明提供一种依喜替康杂质的合成方法，反应路线如下：
；
包括以下步骤：
（1）向反应容器中加入乙腈、化合物A（2-(6-氰基-5-氧代-2,3-二氢-5H-螺[吲哚嗪-1,2'-[1,3]二氧戊环]-7-基)乙酸乙酯）、碘乙烷、磷酸钾，反应得化合物B（2-(6-氰基-5-氧代-2,3-二氢-5H-螺[吲哚嗪-1,2'-[1,3]二氧戊环]-7-基)丁酸乙酯）；
（2）向步骤（1）得到的反应产物中加入水，升温反应，负压除去乙腈，加入二氯甲烷，溶液加入活性炭吸附，过滤，滤液负压除去二氯甲烷，加入正庚烷，降温后出料，物料烘干得化合物B+化合物C的混合物；
（3）将化合物B+化合物C的混合物过柱纯化，得到化合物C。
进一步的，步骤（1）中，化合物A和碘乙烷的投料量分别为1eq，1.2eq。
进一步的，步骤（1）中，磷酸钾的投料量为1.3eq。
进一步的，步骤（1）中，反应温度是20-25℃，反应时间为10h。
进一步的，步骤（2）中，反应温度为50-60℃，反应时间为20h。
进一步的，步骤（2）中，降温至10-15℃出料。
进一步的，步骤（3）中，物料干法上样，用乙酸乙酯：正庚烷=1：1的比例，进行过柱。
本发明的有益效果在于：
本发明提供一种依喜替康及其中间体的新杂质，拓宽了依喜替康生产过程中产生杂质的种类。该化合物C在产业上具有质量控制的需求，能够在现代色谱技术的分析技术中作为杂质对照品使用，对于依喜替康制备工艺的开发和优化、依喜替康药物质量控制策略的建立具有指导意义。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，对于本领域普通技术人员而言，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是实施例1制备的化合物C的1H NMR图。
图2是实施例1制备的化合物C的LC-MS图。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明中的技术方案，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。
实施例1
按照如下反应路线制备依喜替康杂质：
。
具体反应步骤如下：
（1）三口瓶中加入1000g乙腈、120g化合物A、73.8g碘乙烷、108.8g磷酸钾，控温20-25℃保温反应10h，得化合物B；
（2）向步骤（1）得到的反应产物中加入200g水，升温至50-60℃保温反应20h，负压除去乙腈，加入800g二氯甲烷，溶液加入24g活性炭吸附，过滤，滤液负压除去二氯甲烷，加入410g正庚烷，降温至10-15℃出料，物料烘干得化合物B+化合物C的混合物；
取样进行液相色谱检测，结果如表1所示。
表1 液相色谱检测结果
（3）将化合物B+化合物C的混合物干法上样，用乙酸乙酯：正庚烷=1：1的比例，进行过柱纯化，得到液相纯度合格的化合物C。
尽管通过参考附图并结合优选实施例的方式对本发明进行了详细描述，但本发明并不限于此。在不脱离本发明的精神和实质的前提下，本领域普通技术人员可以对本发明的实施例进行各种等效的修改或替换，而这些修改或替换都应在本发明的涵盖范围内/任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种依喜替康杂质，其特征在于，结构如下：
。
2.一种如权利要求1所述的依喜替康杂质的合成方法，其特征在于，反应路线如下：
；
包括以下步骤：
（1）向反应容器中加入乙腈、化合物A、碘乙烷、磷酸钾，反应得化合物B；
（2）向步骤（1）得到的反应产物中加入水，升温反应，负压除去乙腈，加入二氯甲烷，溶液加入活性炭吸附，过滤，滤液负压除去二氯甲烷，加入正庚烷，降温后出料，物料烘干得化合物B+化合物C的混合物；
（3）将化合物B+化合物C的混合物过柱纯化，得到化合物C。
3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤（1）中，化合物A和碘乙烷的投料量分别为1eq、1.2eq。
4.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤（1）中，磷酸钾的投料量为1.3eq。
5.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤（1）中，反应温度是20-25℃，反应时间为10h。
6.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤（2）中，反应温度为50-60℃，反应时间为20h。
7.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤（2）中，降温至10-15℃出料。
8.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤（3）中，物料干法上样，用乙酸乙酯：正庚烷=1：1的比例，进行过柱。
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