CN1177002C - 抗菌性组合物 - Google Patents

抗菌性组合物

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Abstract

一种抗菌性组合物，含有选自(a)抗菌性盐化合物，(b)含酸性基团的可聚合单体，(c)亲水性可聚合单体，(d)水、(e)碱金属氢氧化物类、不含芳香族基团的强碱酸盐类、以及脂肪族胺类的碱性化合物，该抗菌性组合物不仅抗菌性能优良，而且即使长期保存或加热，也很少变色且粘合性也很少降低。

Description

抗菌性组合物
技术领域
本发明涉及一种抗菌性组合物。更详细地说，是涉及用于治疗龋齿的牙科用抗菌性组合物，特别是能杀死附着在牙齿上的致龋菌或抑制致龋菌繁殖，而且用于增强牙科粘接材料、牙科粘固材料、填充用复合树脂、填充用复合物等的粘合性的粘合性抗菌性组合物。
背景技术
在牙科治疗中，用填充用复合树脂、填充用复合物、牙科用金属合金、陶瓷材料等修复材料对缺损的牙齿进行修补时，常常使用丙烯酸类的牙科用粘合剂。然而，使用这类牙科用粘合剂时，细菌仍可从牙齿和粘合剂之间的粘合界面侵入，引起二次龋齿和牙髓炎，需要进行再次治疗。为了阻止这种细菌侵入，使用对粘合部位封闭性能好的粘合剂是有效的，例如利用含有含酸性基团的可聚合的单体和亲水性可聚合单体的所谓自侵蚀底料的粘合剂体系，可表现出良好的粘合性、封闭性，因而被普遍采用。另外，在良好粘合性的基础上，也尝试着配入抗菌性化合物，例如在特开平8-157318号公报中公开了在含有含酸性基团的可聚合单体、亲水性可聚合单体、水和聚合引发剂的组合物中配合含可聚合基团的抗菌性吡啶鎓盐，保持良好的粘合性的同时杀死残存于牙齿上的致龋菌的技术。然而，该公报记载的抗菌性组合物存在着以下问题，当致龋菌数量少时能够有效地发挥其抗菌性，但当致龋菌数量增多或与致龋菌接触时间短少时，其抗菌性就不能充分表现出来。
另外，该公报记载的抗菌性组合物，还存在着室温下长期保存的期间发生变色，特别是随着保存温度升高，组合物会逐渐发黑的问题。所以，用室温下长期保存后的该组合物补牙时，接合部(边缘部)变成褐色，无法达到审美效果良好的治疗效果。此外，不仅存在上述变色问题，而且对牙质的粘合性也随着保存时间的增长而不断下降，所以需要进一步改善储存稳定性。
本发明想要解决的问题是，提供抗菌性进一步提高，而且即使长期保存或加温时很少发生变色和粘合性下降的储存稳定性优良的抗菌性组合物。
本发明人以特开平8-157318号公报记载的抗菌性组合物为基础，以提高抗菌性以及改善储存稳定性为目的，进一步悉心研究的结果，令人惊喜地发现，通过在含有抗菌性盐化合物、含酸性基团的可聚合单体、亲水性可聚合单体以及水的抗菌性组合物中，进一步配合选自碱金属氢氧化物类、不含芳香族基团的强碱酸盐类、以及脂肪族胺类的碱性化合物，解决了上述课题，从而完成了本发明。
发明内容
本发明是含有选自(a)抗菌性盐化合物，(b)含酸性基团的可聚合单体，(c)亲水性可聚合单体，(d)水、(e)碱金属氢氧化物类、不含芳香族基团的强碱酸盐类以及脂肪族胺类的碱性化合物的抗菌性组合物。
附图的简单说明
图1表示甲基丙烯酸类抗菌性吡啶鎓盐的制备方法。
实施发明的最佳方式
在本发明抗菌性组合物中使用的抗菌性盐化合物(a)，只要是表现出抗菌性的有机盐化合物，就没有什么限制。这种抗菌性盐化合物，例如氯化三甲基十六烷基铵、溴化三乙基十二烷基铵、氯化苄烷铵、苄乙铵、氯化二甲基二(十二烷基)铵、以及通式(I)表示的各种抗菌性铵盐化合物。
Figure C0180214600051
R1＝H，CH3
R2＝H，CH3
Y＝OCH3，OCH2CH3，OCH2CH2CH3，Cl，Br，COOH，OH，CN，CH＝CH2
Z＝F，Cl，Br，I，1/2PO4，1/2SO4，CH3-SO3，CH3COO
n＝1～30的整数
m＝1～30的整数
p＝1～30的整数
q＝1～30的整数
又例如溴化三甲基十六烷基鏻、氯化三甲基十二烷基鏻、氯化二甲基二(十六烷基)鏻、氯化三甲基苄基鏻、以及通式(II)表示的各种抗菌性鏻盐化合物。
R1＝H，CH3
R2＝H，CH3
Y＝OCH3，OCH2CH3，OCH2CH2CH3，Cl，Br，COOH，OH，CN，CH＝CH2
Z＝F，Cl，Br，I，1/2PO4，1/2SO4，CH3-SO3，CH3COO
n＝1～30的整数
m＝1～30的整数
p＝1～30的整数
q＝1～30的整数
又例如氯化十二烷基吡啶鎓、溴化十二烷基吡啶鎓、氯化十六烷基吡啶鎓、溴化十六烷基吡啶鎓、十六烷基吡啶鎓乙酸盐、十六烷基吡啶鎓丙酸盐、以及通式(III)表示的各种抗菌性吡啶鎓盐化合物。
Figure C0180214600081
R1＝H，CH3
R2＝H，CH3
Y＝OCH3，OCH2CH3，OCH2CH2CH3，Cl，Br，COOH，OH，CN
Z＝F，Cl，Br，I，1/2PO4，1/2SO4，CH3-SO3，CH3COO
n＝1～30的整数
m＝1～30的整数
p＝1～30的整数
q＝1～30的整数
在这些化合物中，分子内具有碳链长10～20个的烷基和亚烷基的化合物，由于抗菌性好，所以优选使用。抗菌性吡啶鎓盐化合物与含酸性基团的可聚合单体共存时表现出更好的抗菌性，所以也优选使用。本发明中，进而优选使用分子内具有可聚合基团的含可聚合基团的抗菌性盐化合物。含可聚合基团的抗菌性盐化合物可聚合固化，并在聚合固化后可有效地阻止细菌由粘合界面的侵入。与使用不含可聚合基团的抗菌性盐化合物时的情况比较，使用含可聚合基团抗菌性盐化合物，可得到对牙质粘合性优良的抗菌性组合物。
上述的抗菌性盐化合物中，特别是以溴化甲基丙烯酰氧基十二烷基吡啶鎓(以下，略作MDPB)为代表的通式(IV)表示的甲基丙烯酸类抗菌性吡啶鎓盐，因易于制备，所以优选使用。
Z＝Cl，Br，I
n＝12～25的整数
图1给出了甲基丙烯酸类抗菌性吡啶鎓盐合成方法的一例，但合成方法并不特殊地限定于图1记载的方法。图1记载的酯化和卤化过程中使用的试剂，只要是常用的试剂，都可不加任何限制地使用。另外，也可使用甲基丙烯酸经卤化或甲苯磺酰化等处理的预活化物。
这些抗菌性盐化合物可单独一种或几种配合起来使用。这些抗菌性盐化合物的配合量如果太少，其抗菌性有时不能显现出来，相反，如果配合量过多，粘合性有时会下降。这些抗菌性盐化合物的配合量，通常为组合物总量的0.01～25重量％，优选0.1～15重量％，更优选1～10重量％的范围。
本发明使用的含酸性基团的可聚合单体(b)是获得对牙质的优良粘合性所必需的。这种含酸性基团的可聚合单体，例如至少具有一个以上磷酸基、焦磷酸基、羧酸基或磺酸基等酸性基团，并且具有丙烯酰基、甲基丙烯酰基、乙烯基、苯乙烯基等可聚合不饱和基团的可聚合单体。以下给出了该化合物的具体例子。在本发明中，(甲基)丙烯基表示包括甲基丙烯基和丙烯基两者。
含磷酸基的可聚合单体，例如2-(甲基)丙烯酰氧基乙基二氢磷酸酯、3-(甲基)丙烯酰氧基丙基二氢磷酸酯、4-(甲基)丙烯酰氧基丁基二氢磷酸酯、5-(甲基)丙烯酰氧基戊基二氢磷酸酯、6-(甲基)丙烯酰氧基己基二氢磷酸酯、7-(甲基)丙烯酰氧基庚基二氢磷酸酯、8-(甲基)丙烯酰氧基辛基二氢磷酸酯、9-(甲基)丙烯酰氧基壬基二氢磷酸酯、10-(甲基)丙烯酰氧基癸基二氢磷酸酯、11-(甲基)丙烯酰氧基十一烷基二氢磷酸酯、12-(甲基)丙烯酰氧基十二烷基二氢磷酸酯、16-(甲基)丙烯酰氧基十六烷基二氢磷酸酯、20-(甲基)丙烯酰氧基二十烷基二氢磷酸酯、二[2-(甲基)丙烯酰氧基乙基]氢磷酸酯、二[4-(甲基)丙烯酰氧基丁基]氢磷酸酯、二[6-(甲基)丙烯酰氧基己基]氢磷酸酯、二[8-(甲基)丙烯酰氧基辛基]氢磷酸酯、二[9-(甲基)丙烯酰氧基壬基]氢磷酸酯、二[10-(甲基)丙烯酰氧基癸基]氢磷酸酯、1，3-二(甲基)丙烯酰氧基丙基-2-二氢磷酸酯、2-(甲基)丙烯酰氧基乙基苯基氢磷酸酯、2-(甲基)丙烯酰氧基乙基-2’-溴乙基氢磷酸酯、2-(甲基)丙烯酰氧基乙基苯基磷酸酯等，特开平3-294286号公报记载的(5-甲基丙烯氧基)戊基-3-膦酰基丙酸盐、(6-甲基丙烯氧基)己基-3-膦酰基丙酸酯、(10-甲基丙烯氧基)癸基-3-膦酰基丙酸酯、(6-甲基丙烯氧基)己基-3-膦酰基乙酸酯、(10-甲基丙烯氧基)癸基-3-膦酰基乙酸酯等，特开昭62-281885号公报记载的2-甲基丙烯酰氧基乙基(4-甲氧基苯基)氢磷酸酯、2-甲基丙烯酰氧基丙基(4-甲氧基苯基)氢磷酸酯等，还有特开昭52-113089号公报、特开昭53-67740号公报、特开昭53-69494号公报、特开昭53-144939号公报、特开昭58-128393号公报、特开昭58-192891号公报例示的含磷酸基的可聚合单体，以及它们的酰氯化物。
含焦磷酸基可聚合单体，例如焦磷酸二[2-(甲基)丙烯酰氧基乙基]、焦磷酸二[4-(甲基)丙烯酰氧基丁基]、焦磷酸二[6-(甲基)丙烯酰氧基己基]、焦磷酸二[8-(甲基)丙烯酰氧基辛基]、焦磷酸二[10-(甲基)丙烯酰氧基癸基]等，以及它们的酰氯化物。
含羧酸基的可聚合单体，例如马来酸、甲基丙烯酸、4-(甲基)丙烯酰氧基乙氧基羰基苯二甲酸、4-(甲基)丙烯酰氧基丁氧基羰基苯二甲酸、4-(甲基)丙烯酰氧基己氧基羰基苯二甲酸、4-(甲基)丙烯酰氧基辛氧基羰基苯二甲酸、4-(甲基)丙烯酰氧基癸氧基羰基苯二甲酸，以及它们的酸酐；5-(甲基)丙烯酰基氨基戊基甲酸、6-(甲基)丙烯酰氧基-1，1-己烷二甲酸、8-(甲基)丙烯酰氧基-1，1-辛烷二甲酸、10-(甲基)丙烯酰氧基-1，1-癸烷二甲酸、11-(甲基)丙烯酰氧基-1，1-十一烷二甲酸等，以及它们的酰氯化物。
含磺酸基的可聚合单体，例如2-(甲基)丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸、苯乙烯磺酸、2-磺基乙基(甲基)丙烯酸酯等。其中，使用含磷酸基的可聚合单体时，由于对牙质的粘合性非常好，所以优选使用。
这些含酸性基团的可聚合单体可单独一种或几种组合使用。这些含酸性基团的可聚合单体的配合量过少或过多时，会使对牙质粘合性下降，所以这些含酸性基团的可聚合单体，通常为抗菌性组合物总量的0.1～50重量％，优选1～40重量％，更优选5～30(重量)％的范围。
本发明使用的亲水性可聚合单体(c)，优选25℃时对水的溶解度在10重量％以上，更优选在30重量％以上，具体如2-羟基乙基(甲基)丙烯酸酯、2-羟基丙基(甲基)丙烯酸酯、3-羟基丙基(甲基)丙烯酸酯、1，3-二羟基丙基(甲基)丙烯酸酯、2，3-二羟基丙基(甲基)丙烯酸酯、二季戊四醇二(甲基)丙烯酸酯、(甲基)丙烯酰胺、2-羟基乙基(甲基)丙烯酰胺、聚乙二醇二(甲基)丙烯酸酯(亚乙氧基的数目在9以上)等。
这些亲水性可聚合单体可单独一种或几种组合使用。这些亲水性可聚合单体的配合量过少或过多时，对牙质粘合性下降，所以亲水性可聚合单体通常为抗菌性组合物总量的5～95重量％，优选10～90重量％，更优选15～70重量％的范围。
本发明使用的水(d)本质上不得含有对抗菌性以及对牙齿和修复材料的粘合强度造成不良影响的杂质，优选使用蒸馏水或离子交换水。水的配合量过少或过多时，有时会使得抗菌性和粘合性下降，所以水通常为抗菌性组合物总量的0.1～80重量％，优选1-75重量％，更优选10～60重量％的范围。
在本发明中，为了提高抗菌性和改善储存稳定性，使用选自碱金属氢氧化物类、不含芳香族基团的强碱酸盐类、以及脂肪族胺类的碱性化合物(e)。该碱性化合物最好是与上述含酸性基团的可聚合单体形成可溶于水的盐，该盐于25℃时在水中的溶解度通常在5重量％以上。这类的碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾等。不含芳香族基团的强碱酸盐类优选使用碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、甲酸钠、草酸氢钠、乙酸钠、乙酸钾、丙酸钠、硼酸钠、亚磷酸二氢钠、亚磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾等碱金属和pKa在3以上的弱酸形成的强碱酸盐类。
另外，脂肪族胺类为脂肪族伯胺、脂肪族仲胺和脂肪族叔胺中的任一种脂肪族胺，其中优选使用脂肪族叔胺。这类的脂肪族叔胺优选使用三甲胺、三乙胺、N-乙基二乙醇胺、N-正丁基二乙醇胺、N-十二烷基二乙醇胺、三乙醇胺、(2-二甲基氨基)乙基甲基丙烯酸酯、(2-二乙基氨基)乙基甲基丙烯酸酯、(2-二丙基氨基)乙基甲基丙烯酸酯、(3-二甲基氨基)丙基甲基丙烯酸酯、(4-二甲基氨基)丁基甲基丙烯酸酯、(6-二甲基氨基)己基甲基丙烯酸酯、(6-二乙基氨基)己基甲基丙烯酸酯、(10-二甲基氨基)癸基甲基丙烯酸酯、N-甲基二乙醇胺二甲基丙烯酸酯、三乙醇胺二甲基丙烯酸酯、三乙醇胺三甲基丙烯酸酯等。
其中，脂肪族胺与组合物中的含酸性基团的可聚合单体、特别是与含磷酸基的可聚合单体形成稳定的水溶性盐，且该盐也对牙质具有优良的粘合性，所以优选使用。进而，优选(2-二甲基氨基)乙基甲基丙烯酸酯、(2-二乙基氨基)乙基甲基丙烯酸酯、(2-二丙基氨基)乙基甲基丙烯酸酯、(6-二乙基氨基)己基甲基丙烯酸酯、(6-二甲基氨基)己基甲基丙烯酸酯、N-甲基二乙醇胺二甲基丙烯酸酯、三乙醇胺二甲基丙烯酸酯等含可聚合基团的脂族叔胺。
这些碱性化合物可单独一种或几种组合使用。另外，对这些碱性化合物的配合量并没有特别限定，如果过少，其抗菌性和储存的稳定性有时会下降，相反，如果过多配合，粘合性有时会下降。因此，碱性化合物通常为抗菌性组合物的0.01～20重量％，优选0.5～10重量％，更优选2～7重量％的范围。进而，在抗菌性组合物中配合碱性化合物，并使抗菌性组合物的pH为1.5～4.5，更优选是pH为1.8～3.5的范围。
将本发明的抗菌性组合物涂覆到齿面上后，用牙科用空气冲洗器等弄薄时，为使覆盖在上面的材料，例如牙科用粘接材料、牙科用胶合材料以及牙科用复合材料等同时固化，聚合引发剂虽非一定必要，但手术者在本发明的抗菌性组合物过多残留时、或为了将本发明的抗菌性组合物作为粘合剂使用而涂覆5μm以上厚度等时，为了维持或提高粘合强度，最好配合聚合引发剂。
作为这类的聚合引发剂，可以配合已知的聚合引发剂，例如α-二酮类、缩酮类、噻吨酮类、酰基膦氧化物类、香豆素类、卤代甲基取代-s-三嗪衍生物、有机过氧化物等。
α-二酮类有樟脑醌、联苯酰、2，3-戊二酮等。缩酮类有苄基二甲基缩酮、苄基二乙基缩酮等。噻吨酮类有2-氯噻吨酮、2，4-二乙基噻吨酮等。酰基膦氧化物类例如2，4，6-三甲基苯甲酰基二苯基膦氧化物、2，6-二甲氧基苯甲酰基二苯基膦氧化物、2，6-二氯苯甲酰基二苯基膦氧化物、2，3，5，6-四甲基苯甲酰基二苯基膦氧化物、苯甲酰基-二(2，6-二甲基苯基)膦酸盐、2，4，6-三甲基苯甲酰基乙氧基苯基膦氧化物、及特公平3-57916号公报公开的水溶性酰基膦氧化物等。
香豆素类有3，3’-羰基二(7-二乙基氨基)香豆素、3-(4-甲氧基苯甲酰基)香豆素、3-噻吩甲酰基香豆素等特开平10-245525号公报记载的化合物。卤代甲基取代-s-三嗪衍生物有2，4，6-三(三氯甲基)-s-三嗪、2，4，6-三(三溴甲基)-s-三嗪、2-甲基-4，6-二(三氯甲基)-s-三嗪等特开平10-245525号公报记载的化合物。
有机过氧化物例如二酰基过氧化物类、过氧化酯类、二烷基过氧化物类、过氧化缩酮类、酮过氧化物类、氢过氧化物类等。具体来说，二酰基过氧化物类有苯甲酰基过氧化物、2，4-二氯苯甲酰基过氧化物、间甲苯甲酰基过氧化物等。过氧化酯类有过苯甲酸叔丁酯、过间苯二甲酸二叔丁酯、2，5-二甲基-2，5-二(苯甲酰基过氧)己烷、叔丁基过氧化-2-乙基己酸酯、叔丁基过氧化异丙基甲酸酯等。二烷基过氧化物类例如二异丙苯基过氧化物、二叔丁基过氧化物、月桂酰基过氧化物等。过氧化缩酮类例如1，1-二(叔丁基过氧)3，3，5-三甲基环己烷、1，1-二(叔丁基过氧)环己烷、1，1-二(叔己基过氧)环己烷等。酮过氧化物类例如过氧化丁酮、过氧化环己酮、过氧化乙酰乙酸甲酯等。氢过氧化物类例如叔丁基氢过氧化物、异丙基苯氢过氧化物、对二异丙基苯氢过氧化物等。
这些聚合引发剂可单独一种或几种组合使用。这些聚合引发剂的配合量通常为本发明抗菌性组合物总量的0.01～10重量％，优选0.05～5重量％，更优选0.1～3重量％的范围。
以提高粘合性、固化特性、机械强度为目的，在本发明的抗菌性组合物中也可以配合上述含酸性基团的可聚合单体和亲水性可聚合单体以外的可聚合单体。这类可聚合单体例如α-氰基丙烯酸、(甲基)丙烯酸、α-卤代丙烯酸、巴豆酸、肉桂酸、山梨酸、马来酸、衣康酸等的酯类，以及(甲基)丙烯酰胺衍生物、乙烯酯类、乙烯醚类、单-N-乙烯衍生物、苯乙烯衍生物等。其中，优选(甲基)丙烯酸酯。
本发明中可应用的可聚合单体的例子如以下所示，具有一个烯属性双键的单体表示为单官能性单体，并按照烯属性双键的数目，依次类推为双官能性单体、三官能性单体等。
单官能性单体：
甲基(甲基)丙烯酸酯、乙基(甲基)丙烯酸酯、丙基(甲基)丙烯酸酯、异丙基(甲基)丙烯酸酯、丁基(甲基)丙烯酸酯、异丁基(甲基)丙烯酸酯、苄基(甲基)丙烯酸酯、月桂基(甲基)丙烯酸酯、2，3-二溴丙基(甲基)丙烯酸酯、3-甲基丙烯酰氧基丙基三甲氧基甲硅烷、11-甲基丙烯酰氧基十一烷基三甲氧基甲硅烷等。
双官能性单体：
乙二醇二(甲基)丙烯酸酯、三甘醇二(甲基)丙烯酸酯、丙二醇二(甲基)丙烯酸酯、新戊二醇二(甲基)丙烯酸酯、1，6-己二醇二(甲基)丙烯酸酯、1，10-癸二醇二(甲基)丙烯酸酯、双酚A二缩水甘油基(甲基)丙烯酸酯、2，2-二[4-(甲基)丙烯酰氧基乙氧基苯基]丙烷、2，2-二[4-(甲基)丙烯酰氧基聚乙氧基苯基]丙烷、2，2-二[4-[3-(甲基)丙烯酰氧基-2-羟基丙氧基]苯基]丙烷、1，2-二[3-(甲基)丙烯酰氧基-2-羟基丙氧基]乙烷、季戊四醇二(甲基)丙烯酸酯、1，2-二[3-甲基丙烯酰氧基-2-羟基丙氧基]乙烷、[2，2，4-三甲基六亚甲基二(2-氨基甲酰氧基乙基)]二甲基丙烯酸酯、1，3-二(甲基)丙烯酰氧基-2-羟基丙烷等。
三官能性以上单体：
三羟甲基丙烷三(甲基)丙烯酸酯、三羟甲基乙烷三(甲基)丙烯酸酯、四羟甲基甲烷三(甲基)丙烯酸酯、季戊四醇四(甲基)丙烯酸酯、N，N’-(2，2，4-三甲基六亚甲基)二[2-(氨基羧基)丙烷-1，3-二醇]四甲基丙烯酸酯、1，7-二丙烯酰氧基-2，2，6，6-四丙烯酰氧基甲基-4-氧庚烷等。
这些可聚合单体可单独一种或几种组合使用。这些可聚合单体的配合量过多时，会降低对牙质的粘合性，所以通常为抗菌性组合物总量的50重量％以下，优选30重量％以下的范围。
进而，以辅助抗菌性盐化合物、含酸性基团的可聚合单体、亲水性可聚合单体以及聚合引发剂等的溶解性为目的，可以配合挥发性的有机溶剂。这类的挥发性有机溶剂通常优选常压时的沸点在150℃以下，特别优选沸点在100℃以下的有机溶剂，例如乙醇、甲醇、1-丙醇、异丙醇等醇类，丙酮、丁酮等酮类，乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酸乙酯等酯类化合物，1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、四氢呋喃等醚类，庚烷、己烷、甲苯等烃类化合物，以及三氯甲烷、二氯甲烷等卤代烃类化合物等。其中，优选乙醇、丙酮等水溶性的挥发性溶剂。
这些挥发性有机溶剂可单独一种或几种组合使用。这些挥发性有机溶剂的配合量通常为本发明的抗菌性组合物总量的50重量％以下，优选30重量％以下的范围。配合在本发明抗菌性组合物中的这些挥发性溶剂，为了不损害粘合性，最好在涂覆到牙质后，用牙科用空气冲洗器将其蒸散。
在本发明的抗菌性组合物中，根据需要也可以添加阻聚剂、着色剂、荧光剂、紫外线吸收剂等。另外，以赋予牙质的耐酸性为目的，也可以配合氟化钠、氟化锂、单氟磷酸钠、十六烷胺氢氟酸盐等可释放出氟离子的已知氟化合物。
为了提高操作性、涂覆性、流动性、机械强度，在本发明的抗菌性组合物中还可以配合填料。这类的填料可使用无机填料或有机填料以及它们的复合物。无机填料有硅石，或高岭土、粘土、绢云母、云母等以硅石为基材的矿物质，以硅石为基材并含有Al2O3、B2O3、TiO2、ZrO2、BaO、La2O3、SrO2、CaO、P2O5等的陶瓷或玻璃材料，特别是镧玻璃、钡玻璃、锶玻璃、钠玻璃、锂硼硅酸盐玻璃、锌玻璃、氟铝硼硅酸盐玻璃、硼硅酸盐玻璃、生物玻璃等。另外，还优选结晶石英、羟基磷灰石、氧化铝、氧化钛、氧化钇、氧化锆、磷酸钙、硫酸钡、氢氧化铝等。有机填料有聚甲基丙烯酸甲酯、多官能甲基丙烯酸酯的聚合物、聚酰胺、聚苯乙烯、聚氯乙烯、氯丁橡胶、丁腈橡胶、丁苯橡胶等有机树脂。另外，还有将无机填料分散在上述有机树脂中，或用上述有机树脂包覆无机填料的无机/有机复合填料等。
为了调整本发明抗菌性组合物的操作性、涂覆性、流动性、机械强度，这些填料根据需要也可以用有机硅烷偶合剂等已知的表面处理剂预先进行表面处理后再使用。这类的表面处理剂，例如乙烯基三甲氧基甲硅烷、乙烯基三乙氧基甲硅烷、乙烯基三氯甲硅烷、乙烯基三(β-甲氧基乙氧基)甲硅烷、γ-甲基丙烯酰氧基丙基三甲氧基甲硅烷、γ-环氧丙氧基丙基三甲氧基甲硅烷、γ-巯基丙基三甲氧基甲硅烷、γ-氨基丙基三乙氧基甲硅烷等。
这些填料可单独一种或几种组合使用。添加的填料量通常为本发明抗菌性组合物总量的30重量％以下，优选15重量％以下的范围。更优选将平均粒径0.001～50μm范围的填料均匀地分散。
本发明的抗菌性组合物，通常用来抑制牙齿上的致龋菌的繁殖或杀死这些菌，以及用作增强牙科用粘接材料、树脂粘固剂、玻璃离聚物粘固剂、磷酸锌粘固剂、聚羧酸酯粘固剂、硅酸盐粘固剂等粘合材料的粘合性的粘合性底料。另外，也可以用作填补小窝缝隙的弥合材料、齿根面以及邻接齿部分的涂层材料、粘合牙科用复合树脂或填充用复合物与牙质的粘合底料或粘合剂。
另外，本发明的抗菌性组合物不仅可用于粘合牙质等的硬质组织，也可以用于粘接金属、陶瓷、复合固化物等的齿冠修复材料，此外还可以与市售的牙科用金属底料、陶瓷粘接用的底料、酸蚀刻剂、次氯酸盐等齿面清洁剂等组合起来使用。
下面结合实施例更详细地说明本发明，但本发明并不限定于这些实施例。有关的简称和缩写如下。
[抗菌性盐化合物]
CPC：氯化十六烷基吡啶
MDPB：溴化12-甲基丙烯酰氧基十二烷基吡啶鎓
MHPC：氯化16-甲基丙烯酰氧基十六烷基吡啶鎓
MHAC：氯化16-甲基丙烯酰氧基十六烷基三甲基铵
MPHC：氯化16-甲基丙烯酰氧基十六烷基三甲基鏻
TMBEA：氯化三甲基苄基铵
[含酸性基团的可聚合单体]
MDP：10-甲基丙烯酰氧基癸基二氢磷酸酯
MEPP：2-甲基丙烯酰氧基乙基苯基膦酸
MA：马来酸
[亲水性可聚合单体]
HEMA：2-羟基乙基甲基丙烯酸酯
9G：聚乙二醇二甲基丙烯酸酯(氧亚乙基的数目是9)
[碱性化合物]
DMAEMA：(2-二甲基氨基)乙基甲基丙烯酸酯
DEAHMA：(6-二乙基氨基)己基甲基丙烯酸酯
DPAEMA：(2-二丙基氨基)乙基甲基丙烯酸酯
TEA：三乙醇胺
NaHCO3：碳酸氢钠
LiOH：氢氧化锂
H2KPO4：磷酸二氢钾
DEPT：N，N-二(2-羟基乙基)对甲苯胺
DMAB：4-N，N-二甲基氨基二苯甲酮
DMPT：N，N-二甲基对甲苯胺
[聚合引发剂]
CQ：樟脑醌
TMDPO：氧化2，4，6-三甲基苯甲酰基二苯基膦
[其他]
BHT：2，6-二叔丁基羟基甲苯
GDM：1，3-二甲基丙烯酰氧基-2-羟基丙烷
PDM：1，2-二(3-甲基丙烯酰氧基-2-羟基丙氧基)乙烷
RE-106：红色106号(颜料)
BU-1：蓝色1号(颜料)
实施例1
配制由MDPB(5重量份)、MDP(15重量份)、HEMA(40重量份)、蒸馏水(40重量份)以及DMAEMA(3重量份)组成的抗菌性组合物。用该抗菌性组合物按照下述的抗菌试验、粘合试验以及储存稳定性试验，测定抗菌性、粘合性以及储存稳定性。结果如表1所示。
[抗菌试验]
在取样管中加入1g预先灭菌干燥的牛齿象牙质粉末、0.5ml实施例1的抗菌性组合物，再加入0.5ml 50％HEMA水溶液，搅拌10分钟后，进行离心分离，取上层液体部分，将该液体作为浓度50％的试样。将浓度50％的试样再用灭菌水稀释，分别配制浓度为20％、10％、5％、2％、1％的各种试样。另外，将预先于脑心浸液(brain heartinfusion，BHI)液体培养基(日水制药制)中全培养18小时的变异链球菌(Streptococcus mutans)(IFO13955)用灭菌水配制成菌浓度为2×106(CFU/ml)的菌液。用这些不同浓度的试样和菌液进行抗菌试验。
即，使用微孔板，将100μl试样和100μl菌液快速混合，20秒后用BHI溶液将混合液稀释到1/1000。取1/1000稀释的混合液100μl，接种到预先制好的BHI琼脂培养基(日水制药制)的平板中，用Conradi涂布棒均匀涂布。然后，将平板于37℃恒温箱中好氧培养48小时。另外，作为对照，用灭菌水替代试样进行同样的抗菌试验。抗菌性是通过求得BHI琼脂培养基中形成的菌落数，用下述式算出灭菌率来进行评价。
Figure C0180214600181
[粘合试验]
将牛前齿用#1000金刚砂砂纸(日本砂纸(株)制)平滑地湿润研磨后，使釉质表面或象牙质表面露出来，然后用牙科用空气冲洗器将表面水吹散。在露出的釉质表面或象牙质表面上贴上开有直径3mm的孔的约150μm厚的胶带，将实施例1的抗菌性组合物用笔涂覆在开孔部分，放置30秒后，用空气冲洗器使抗菌性组合物干燥至不流动的程度。然后，在其上面用笔涂覆大约100μm厚的光聚合型牙科用粘接材料“clearfilmegabond”(Kuraray公司制)层，用牙科用光照灯“Litel II”(群马牛尾电气(株)制)光照10秒，使其固化。然后，在其上面再铺上市售的光聚合型牙科用复合树脂“clearfill AP-X”(Kuraray公司制)，然后覆盖由Eval(注册商标，Kuraray公司制)构成的膜，在其上面压上玻璃载片，用上述光照灯照射40秒，使其固化。
用市售的牙科用树脂粘固剂“Panavia 21”(Kuraray公司制)将不锈钢棒粘接在上述固化面上，30分钟后将试验片放到37℃水中浸渍24小时，测定粘合强度。粘合强度的测定使用万能试验仪(Instron制)，在十字头速度(cross head speed)为2mm/分钟的条件下测定抗拉粘合强度。各粘合强度的测定值，用8个试验片测定值的平均值表示。
[储存稳定性试验]
(1)变色试验
将实施例1的抗菌性组合物于50℃恒温箱中保存一个月后，取200μl放入直径1.4mm、深2mm、厚1mm的无色透明的玻璃容器内，用色差仪(日本电色工业制)测定L*值和B*值。另外，刚制备好的试样也进行同样的测定，从这些测定结果中算出ΔL*值和ΔB*值。再用肉眼观察变色的程度。
(2)粘合试验
将实施例1的抗菌性组合物在50℃的恒温箱中保存一个月后，依照上述粘合试验法测定牛齿牙质的抗拉粘合强度。
实施例2、3
配制实施例1的抗菌性组合物中去除MDPB，分别代之以CPC或MHPC的抗菌性组合物。用这些抗菌性组合物，同实施例1一样地测定抗菌性、粘合性以及储存稳定性。结果如表1所示。
比较例1～3
配制实施例1～3的抗菌性组合物中去除DMAEMA，分别代之以碱性化合物芳香族胺(DEPT)的抗菌性组合物。用这些抗菌性组合物，同实施例1一样地测定抗菌性、粘合性以及储存稳定性。结果如表1所示。
比较例4
配制实施例1的抗菌性组合物中去除DMAEMA的抗菌性组合物。用这种抗菌性组合物，同实施例1一样地测定抗菌性、粘合性以及储存稳定性。结果如表1所示。
比较例5
配制实施例1的抗菌性组合物中去除MDPB的组合物。用这种抗菌性组合物，同实施例1一样地测定抗菌性、粘合性以及储存稳定性。结果如表1所示。
                                                                    表1
                                            配合比(重量份)
  实施例1   实施例2   实施例3   比较例1   比较例2   比较例3   比较例4   比较例5
抗菌性组合物 MDPB     5     -     -     5     -     -     5     -
CPC     -     5     -     -     5     -     -     -
MHPC     -     -     5     -     -     5     -     -
MDP     15     15     15     15     15     15     15     15
HEMA     40     40     40     40     40     40     40     40
蒸馏水     40     40     40     40     40     40     40     40
DMAEMA     3     3     3     -     -     -     -     3
DEPT     -     -     -     3     3     3     -     -
①抗菌性(灭菌率：％)
浓度 20％     100     100     100     100     100     100     100     34
10％     100     100     100     100     100     100     100     30
5％     100     100     100     87     98     100     67     7
2％     100     100     100     27     55     67     17     5
1％     85     95     100     6     25     37     4     0
②粘合性(MPa)
牛齿釉质     19.1     15.6     20.1     19.0     15.6     19.1     18.9     19.6
牛齿象牙质     18.2     15.8     19.8     18.1     14.8     18.8     14.2     17.0
③储存稳定性
变色 ΔL*值     0.6     0.7     0.9     8.8     9.1     9.3     0.7     0.6
Δb*值     1.6     1.7     1.9     12.2     13.3     14.5     1.8     1.4
目视     无色     无色     无色     深褐色     深褐色     深褐色     无色     无色
粘合性 牛齿象牙质     17.8     14.1     18.1     10.8     9.7     11.6     7.0     14.7
如表1所示，使用由抗菌性吡啶鎓盐化合物、MDP、HEMA、蒸馏水以及DMAEMA组成的抗菌性组合物(实施例1～3)，即使是浓度为2％时，也能将变异菌完全杀死。而且这些抗菌性组合物粘合性好，即使在50℃的恒温箱中保存一个月之后，用肉眼也看不到变色，对象牙质的粘合性也几乎没有下降。与此相反，使用配有碱性化合物芳香族胺DEPT的抗菌性组合物(比较例1～3)，浓度为2％时不能完全杀死变异菌，而且如果在50℃恒温箱中保存一个月，则急剧变色，由无色变成深褐色，同时对象牙质的粘合性也明显下降。而使用不含碱性化合物的抗菌性组合物(比较例4)，即使浓度为5％时，也不能完全杀死变异菌，再在50℃恒温箱中保存一个月时，对象牙质的粘合性也显著下降。另外，使用不含抗菌性吡啶鎓盐化合物的组合物(比较例5)，即使浓度为20％时，也不能完全杀死细菌。
实施例4～9、比较例6、7
如表2所示，分别配制由MDPB、MDP、HEMA、蒸馏水、TMDPO以及碱性化合物组成的抗菌性组合物。用这些抗菌性组合物，同实施例1一样地测定抗菌性、粘合性以及储存稳定性。结果如表2所示。
比较例8
配制实施例4的抗菌性组合物中去除DMAEMA的抗菌性组合物。用这种抗菌性组合物，同实施例1一样地测定抗菌性、粘合性以及储存稳定性。结果如表2所示
                                                                 表2
                                             配合比(重量份)
  实施例4   实施例5   实施例6   实施例7   实施例8   实施例9   比较例6   比较例7   比较例8
抗菌性组合物 MDPB     3     3     3     3     3     3     3     3     3
MDP     10     10     10     10     10     10     10     10     10
HEMA     43.5     43.5     43.5     43.5     43.5     43.5     43.5     43.5     43.5
蒸馏水     43.5     43.5     43.5     43.5     43.5     43.5     43.5     43.5     43.5
TMDPO     0.1     0.1     0.1     0.1     0.1     0.1     0.1     0.1     0.1
DMAEMA     2     -     -     -     -     -     -     -     -
DEAHMA     -     2     -     -     -     -     -     -     -
TEA     -     -     2     -     -     -     -     -     -
NaHCO3     -     -     -     2     -     -     -     -     -
LiOH     -     -     -     -     2     -     -     -     -
H2KPO4     -     -     -     -     -     2     -     -     -
DEPT     -     -     -     -     -     -     2     -     -
DMAB     -     -     -     -     -     -     -     2     -
①抗菌性(灭菌率：％)
浓度 20％     100     100     100     100     100     100     100     100     100
10％     100     100     100     100     100     100     100     100     91
5％     100     100     100     100     100     100     71     80     68
2％     98     96     82     91     90     88     28     58     48
1％     71     75     66     70     72     68     8     10     12
②粘合性
牛齿釉质     17.8     17.1     15.8     15.9     15.6     15.1     17.5     17.4     18.1
牛齿象牙质     17.6     18.3     14.6     15.0     15.1     15.2     16.6     16.3     15.6
③储存稳定性(50℃下储存一个月的样品)
变色 ΔL*值     0.3     0.4     0.4     0.3     0.5     0.5     6.1     6.3     0.4
Δb*值     0.8     0.9     0.8     0.9     1.0     0.8     8.3     14.5     1.0
目视     无色     无色     无色     无色     无色     无色     深褐色     深褐色     无色
粘合性 牛齿象牙质     17.5     17.8     14.1     14.4     14.3     14.2     8.6     9.6     6.9
如表2所示，使用由MDPB、MDP、HEMA、蒸馏水、TMDPO以及脂肪族胺、碱金属的氢氧化物或强碱酸盐组成的抗菌性组合物(实施例4～9)时，相对于组合物的总量，即使MDPB的配合量约为3重量％，在浓度为5％时也能将变异菌完全杀死。而且这些抗菌性组合物粘合性好，即使在50℃的恒温箱中保存一个月之后，用肉眼也看不到变色，对象牙质的粘合性也几乎没有下降。与此相反，使用配有碱性化合物芳香族胺DEPT或DMAB的抗菌性组合物(比较例6、7)时，浓度为5％时不能完全杀死变异菌，而且如果在50℃恒温箱中保存一个月，则急剧变色，由无色变成深褐色，同时对象牙质的粘合性也明显下降。而使用不含碱性化合物的抗菌性组合物(比较例8)时，即使浓度为10％时，也不能完全杀死变异菌，再在50℃恒温箱中保存一个月时，对象牙质的粘合性也显著下降。
实施例10～13
如表3所示，分别配制由MHPC、含酸性基团的可聚合单体、亲水性可聚合单体、蒸馏水、CQ、BHT以及DPAEMA组成的抗菌性组合物。用这些抗菌性组合物，同实施例1一样地测定抗菌性、粘合性以及储存稳定性。结果如表3所示。
比较例9～12
配制实施例10～13的抗菌性组合物中去除DMAEMA，分别代之以芳香族胺DEPT的抗菌性组合物。用这些抗菌性组合物，同实施例1一样地测定抗菌性、粘合性以及储存稳定性。结果如表3所示。
比较例13
配制实施例10的抗菌性组合物中去除碱性化合物(DMAEMA)的抗菌性组合物。用这种抗菌性组合物，同实施例1一样地测定抗菌性、粘合性以及储存稳定性。结果如表3所示
                                                        表3
                                         配合比(重量份)
  实施例10   实施例11   实施例12   实施例13   比较例9   比较例10   比较例11  比较例12  比较例13
抗菌性组合物 MHPC     7     7     7     7     7     7     7   7   7
MDP     20     -     -     20     20     -     -   20   20
MEPP     -     20     -     -     -     20     -   -   -
MA     -     -     20     -     -     -     20   -   -
HEMA     36.5     36.5     36.5     -     36.5     36.5     36.5   -   36.5
9G     -     -     -     86.5     -     -     -   36.5   -
蒸馏水     36.5     36.5     36.5     36.5     36.5     36.5     36.5   36.5   36.5
CQ     0.2     0.2     0.2     0.2     0.2     0.2     0.2   0.2   0.2
BHT     0.06     0.05     0.05     0.05     0.05     0.05     0.05   0.05   0.05
DPAEMA     4     4     4     4     -     -     -   -   -
DEPT     -     -     -     -     4     4     4   4   -
①抗菌性(灭菌率：％)
浓度 20％     100     100     100     100     100     100     100   100   100
10％     100     100     100     100     100     100     100   100   100
5％     100     100     100     100     100     100     100   100   80
2％     100     100     100     100     70     78     88   78   68
1％     100     100     100     100     50     40     16   50   36
②粘合性(MPa)
牛齿釉质     19.5     20.8     15.8     19.1     19.4     18.8     14.9   18.5   18.8
牛齿象牙质     18.2     18.0     15.6     18.1     17.7     17.0     14.6   17.1   14.6
③储存稳定性
变色 ΔL*值     0.8     0.9     0.5     0.9     13.1     12.3     11.1   12.3   0.8
Δb*值     2.1     2.3     1.6     2.0     17.3     18.5     16.3   17.5   2.6
目视     淡黄色     淡黄色     淡黄色     淡黄色     深褐色     深褐色     深褐色   深褐色   淡黄色
粘合性 牛齿象牙质     17.8     17.6     14.7     17.7     9.6     10.6     8.6   11.6   6.7
如表3所示，使用由MHPC、含酸性基团的可聚合单体、亲水性可聚合单体、蒸馏水、CQ、BHT以及DPAEMA组成的抗菌性组合物(实施例10-13)时，即便浓度为1％时，也能将变异菌完全杀死。而且这些抗菌性组合物粘合性好，即使在50℃的恒温箱中保存一个月之后，仍保持着由CQ引起的淡黄色，用肉眼看不到变色，对象牙质的粘合性也几乎没有下降。与此相反，使用配有碱性化合物芳香族胺DEPT的抗菌性组合物(比较例9～12)时，浓度为2％时也不能完全杀死变异菌，而且如果在50℃恒温箱中保存一个月时，则急剧变色，由淡黄色变成深褐色，同时对象牙质的粘合性也明显下降。而使用不含碱性化合物的抗菌性组合物(比较例13)时，即使浓度为5％时，也不能完全杀死变异菌，再在50℃恒温箱中保存一个月时，对象牙质的粘合性也显著下降。
实施例14～18
如表4所示，分别配制由抗菌性盐化合物MHAC、MPHC、MDPB或TMBEA、含酸性基团的可聚合单体MDP、亲水性可聚合单体HEMA、疏水性可聚合单体GDM或PDM、蒸馏水、TMDPO、BHT以及颜料(RE-106或BU-1)、碱性化合物DMAEMA等组成的抗菌性组合物。用这些抗菌性组合物，同实施例1一样地测定抗菌性、粘合性以及储存稳定性。结果如表4所示。
比较例14～17
配制实施例14、15、17或18的抗菌性组合物中去除DMAEMA，分别代之以芳香族胺DEPT或DMPT的抗菌性组合物。用这些抗菌性组合物，同实施例1一样地测定抗菌性、粘合性以及储存稳定性。结果如表4所示。
                                                                  表4
                                            配合比(重量份)
  实施例14   实施例15  实施例16  实施例17  实施例18  比较例14   比较例15   比较例16   比较例17
抗菌性组合物 MHAC     5     -   -   -   -   5     -     -     -
MPHC     -     5   -   -   -   -     5     -     -
MDPB     -     -   5   -   5   -     -     5     -
TMBEA     -     -   -   5   -   -     -     -     5
MDP     20     20   20   20   20   20     20     20     20
HEMA     35     35   35   35   35   35     35     35     35
GDM     10     10   10   10   -   10     10     10     -
PDM     -     -   -   -   10   -     -     -     10
蒸馏水     30     30   30   30   30   30     30     30     30
TMDPO     0.2     0.2   0.2   0.2   0.2   0.2     0.2     0.2     0.2
BHT     0.05     0.05   0.05   0.05   0.05   0.05     0.05     0.05     0.05
RE-106     微量     微量   微量   -   -   微量     微量     -     -
BU-1     -     -   -   微量   微量   -     -     微量     微量
DMAEMA     4     4   4   4   4   -     -     -     -
DEPT     -     -   -   -   -   4     4     4     -
DMPT     -     -   -   -   -   -     -     -     4
①抗菌性(灭菌率：％)
浓度 20％     100     100   100   100   100   100     100     100     100
10％     100     100   100   100   100   89     91     88     100
5％     100     100   100   100   100   65     68     70     96
2％     90     88   100   89   100   34     42     56     66
1％     86     45   95   87   90   20     26     10     38
②粘合性(MPa)
牛齿釉质     23.3     22.8   23.8   17.1   23.4   18.6     18.9     21.8     17.2
牛齿象牙质     19.4     19.4   21.6   15.1   21.7   18.0     17.6     18.6     15.0
③储存稳定性
变色 ΔL*值     0.7     0.8   0.5   0.7   0.6   8.3     7.1     8.3     6.8
Δb*值     2.0     2.2   1.8   2.0   1.9   10.55     11.3     19.5     12.6
目视     淡红色     淡红色   淡红色   淡蓝色   淡蓝色   深褐色     深褐色     深绿色     深绿色
粘合性 牛齿象牙质     17.8     17.7   19.1   14.7   19.6   9.6     9.5     7.1     9.7
如表4所示，使用含有抗菌性盐化合物、含酸性基团的可聚合单体、亲水性可聚合单体、蒸馏水以及DMAEMA的抗菌性组合物(实施例14～18)时，浓度至少为5％以上时，可将变异菌完全杀死。而且这些抗菌性组合物粘合性好，即使在50℃的恒温箱中保存一个月之后，仍保持着由颜料引起的颜色，用肉眼看不到变色，对象牙质的粘合性也几乎没有下降。与此相反，使用配有碱性化合物芳香族胺DEPT或DMPT的抗菌性组合物(比较例14～17)时，浓度在5％时无论哪种组合物也不能完全杀死变异菌，再在50℃恒温箱中保存一个月时，则急剧变色，同时对象牙质的粘合性也显著下降。
产业上的实用性
本发明的抗菌性组合物具有强力的杀致龋菌或抑制致龋菌繁殖的作用、且对牙齿具有优良的粘合性、以及储存稳定性，所以可抑制存在于牙齿的致龋菌引起的二次致龋以及细菌从粘合界面的侵入，而且能达到审美效果优良的的牙科治疗。

Claims (6)

1.一种抗菌性组合物，含有(a)抗菌性铵盐化合物、抗菌性鏻盐化合物和/或抗菌性吡啶鎓盐化合物、(b)含酸性基团的可聚合单体、(c)亲水性可聚合单体、(d)水、(e)选自碱金属氢氧化物类、不含芳香族基团的强碱酸盐类、以及脂肪族胺类的碱性化合物。
2.权利要求1所述的抗菌性组合物，其中，化合物(a)为抗菌性吡啶鎓盐化合物。
3.权利要求1所述的抗菌性组合物，其中，化合物(a)含可聚合基团。
4.权利要求1所述的抗菌性组合物，其中，化合物(a)为含可聚合基团的抗菌性吡啶鎓盐化合物。
5.权利要求1～4任一项所述的抗菌性组合物，其中，该碱性化合物(e)为含可聚合基团的脂肪族叔胺。
6.权利要求1～4任一项所述的抗菌性组合物，其还含有(f)聚合引发剂。
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