CN117695390A - Pacap38在制备乳腺癌放疗辐照增敏药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及PACAP38在制备乳腺癌放疗辐照增敏药物中的应用。相对于传统抗癌药物，多肽类药物具有结构简单、毒副作用小、易于合成与修饰等特点，因此可以在无毒副作用的低浓度下，提高乳腺癌细胞的放疗敏感性，增强放疗辐照对于乳腺癌肿瘤的杀伤作用。
Description
技术领域
本发明属于乳腺癌放射治疗领域，特别涉及PACAP38在制备乳腺癌放疗辐照增敏药物中的应用。
背景技术
乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤。放射治疗作为乳腺癌的常规疗法之一，在临床实践中展现了显著的疗效。然而，部分乳腺癌患者在接受放射治疗后出现复发和转移的问题，以及反复照射后产生的放射抵抗，影响乳腺癌的治疗疗效，是乳腺癌治疗中亟待解决的重大挑战。
既往研究表明，PACAP38在缺血缺氧后组织损伤的修复中发挥重要作用，具有抗炎、抗细胞凋亡和抗氧化活性。文献报道PACAP38可促进某些肿瘤细胞的增殖，而在另外一些肿瘤中，PACAP38具有抑制肿瘤生长的作用。现有技术中未见关于PACAP38在乳腺癌肿瘤放疗辐照增敏方面的研究和报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供PACAP38在制备乳腺癌放疗辐照增敏药物中的应用，相对于传统抗癌药物，多肽类药物具有结构简单、毒副作用小、易于合成与修饰等特点，因此可以在无毒副作用的低浓度下，提高乳腺癌细胞的放疗敏感性，增强放疗辐照对于乳腺癌肿瘤的杀伤作用。
本发明提供了PACAP38在制备乳腺癌放疗辐照增敏药物中的应用。
所述PACAP38通过激活关键细胞信号通路SOX6基因的表达加强乳腺癌细胞对辐照的敏感性。
所述药物还包含药学上可接受的载体和/或辅料。
所述药学上可接受的载体和/或辅料包括稀释剂、粘合剂、表面活性剂、致湿剂、吸附载体、润滑剂、填充剂、崩解剂中的至少一种。
本发明还提供了一种用于乳腺癌放疗辐照增敏的药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的PACAP38。
所述药物组合物的剂型包括片剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂中的至少一种。
本发明分别开展体内体外研究，肿瘤细胞培养和小鼠荷瘤实验发现PACAP38可以增强乳腺癌细胞对辐照的敏感性；并利用转录组学基因检测的方法进一步探究其内在机制，结果显示PACAP38可能通过激活关键细胞信号通路SOX6基因的表达加强乳腺癌细胞对辐照的敏感性。
有益效果
相对于传统抗癌药物，多肽类药物具有结构简单、毒副作用小、易于合成与修饰等特点，因此可以在无毒副作用的低浓度下，提高乳腺癌细胞的放疗敏感性，增强放疗辐照对于乳腺癌肿瘤的杀伤作用。
附图说明
图1为多种浓度PACAP单独或者联合辐照作用后对乳腺癌细胞系增殖活性的影响；
图2左图为不同条件处理的荷瘤小鼠肿瘤体积随时间生长情况；右图为照射后11天后荷瘤小鼠肿瘤离体大小拍照情况；
图3为Western Blot方法检测PACAP38(单独或者联合辐照)处理对乳腺癌细胞系SOX6蛋白表达变化的影响。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
(1)细胞实验研究：
为了研究PACAP38在细胞水平对乳腺癌细胞辐照敏感性的影响，首先用含有0、10- 9M、10-8M、10-7M浓度PACAP38的1640完全培养基培养人源T47D乳腺癌细胞系12小时，然后对不同浓度PACAP38处理后的T47D细胞分别予以0Gy和8Gy剂量的辐照，辐照后48h应用CCK8试剂盒检测细胞增殖活性。
结果发现，不管是在未辐照组还是在辐照组，相对于未用PACAP38预处理组，PACAP38预处理后的细胞增殖活性呈剂量依赖性降低；因此该结果表明PACAP38预处理可以显著增强乳腺癌细胞对辐照的敏感性(图1)。
(2)动物实验研究：
为了研究PACAP38在体内水平对乳腺癌细胞辐照敏感性的影响，首先建立T47D人源乳腺癌细胞株皮下成瘤BALB/c-nu无胸腺裸鼠免疫缺陷模型，待皮下肿瘤长至直径约5-6cm时，根据肿瘤直径大小将小鼠平均随机分配至对照组、PACAP38投药组、10Gy照射组、10Gy照射+PACAP38处理组。照射前对PACAP38组、10Gy+PACAP38组小鼠投予PACAP38药物预处理，并予以10Gy照射组、10Gy照射+PACAP38处理组小鼠肿瘤部位予以10Gy剂量电子直线加速器辐照。辐照当日(记为Day 1)及之后每隔1天监测小鼠体重、肿瘤最长和最短直径。当肿瘤体积约1000mm3时(肿瘤体积(mm3)＝a×b2×0.5，a表示肿瘤的最长直径，b表示肿瘤的最小直径，0.5是经验常数)，处死小鼠并剥离肿瘤标本，进行进一步的监测，统计各组小鼠肿瘤体积的变化情况。
结果发现，相对于对照组，PACAP38药物的投予，可以减缓乳腺癌荷瘤小鼠肿瘤的生长速度；相对于单纯10Gy照射组,10Gy+PACAP38处理组小鼠肿瘤体积明显缩小，具有统计学意义上降低，表明辐照联合PACAP38可以进一步抑制人乳腺癌荷瘤小鼠肿瘤的生长(图2)。(3)转录组学基因测序研究：
为了探索在辐照的基础上投用PACAP38抑制乳腺癌细胞生长活性的机制，发明者首先对PACAP38(10-7M)处理前及处理后的T47D人源乳腺癌细胞提取RNA样本，进行转录组学测序。通过对两组测序结果进行转录组学基因表达差异分析对比，研究发现，PACAP38处理组细胞中编码转录因子SOX6基因表达明显高于对照组细胞，此结果通过Western Blot蛋白表达实验进一步得到验证(图3)。
文献调研展示:PACAP38在多种疾病中可以调控SOX(SRY-related high-mobility-group box)转录因子家族成员的表达进而影响疾病的发生发展，例如，PACAP38可以通过调控细胞下游cAMP-PKA信号通路，提升老年小鼠SOX5、SOX6、SOX9的表达进而影响软骨形成过程。另外已有多项研究表明，SOX6在多种肿瘤的生长中发挥抑癌效应，包括乳腺癌、肺腺癌、骨肉瘤、前列腺癌症和食管癌症；SOX6蛋白的高表达与Wnt/β-连环素信号通路关系密切，且通过参与调控Wnt/β-连环素信号通路活性在生物发育和肿瘤发生等多种生命活动中发挥重要作用。以上提示PACAP38可能通过促进肿瘤细胞SOX6基因的高表达，进一步抑制乳腺癌肿瘤的增殖活性，进而增强其放疗的敏感性。
Claims (6)
1.PACAP38在制备乳腺癌放疗辐照增敏药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述PACAP38通过激活关键细胞信号通路SOX6基因的表达加强乳腺癌细胞对辐照的敏感性。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述药物还包含药学上可接受的载体和/或辅料。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述药学上可接受的载体和/或辅料包括稀释剂、粘合剂、表面活性剂、致湿剂、吸附载体、润滑剂、填充剂、崩解剂中的至少一种。
5.一种用于乳腺癌放疗辐照增敏的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含治疗有效量的如权利要求1所述的PACAP38。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物的剂型包括片剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂中的至少一种。
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