CN110075106B - 一种抗肿瘤药物及异烟肼在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种抗肿瘤药物及异烟肼在制备抗肿瘤药物中的应用，属于生物医药技术领域。本发明中异烟肼在制备抗肿瘤药物中的应用，所述抗肿瘤药物为化疗药物及其增强剂的复合制剂；所述异烟肼用作化疗药物的增强剂。所述复合制剂通过促进肿瘤细胞氧化和阻断细胞活性氧清除通路，使肿瘤细胞内活性氧的水平提高从而增强化疗药物杀灭肿瘤细胞的能力。本发明有效降低了同等疗效下抗肿瘤化疗药物的使用量，不仅对肿瘤细胞的抑制作用更强，且具有选择性，即正常细胞受损小，有效降低多柔比星的毒副作用，提供了一种更加安全有效的化疗给药方法，具有较强的推广价值。

Description

一种抗肿瘤药物及异烟肼在制备抗肿瘤药物中的应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，更具体地，涉及一种抗肿瘤药物及异烟肼作为增强剂在制备抗肿瘤药物中的应用，用于提高抗肿瘤药物对癌细胞的化疗效果并降低副作用。
背景技术
利用化疗药物进行肿瘤的化学疗法是当前癌症治疗的主要方法之一。抗肿瘤药物因其抗癌谱广、抗瘤作用强、疗效确切，故被广泛用于肿瘤的化疗方案中。传统抗肿瘤药物容易出现耐药性，且由于选择性差，常常导致达不到预期的疗效，甚至出现严重的异质性反应，例如骨髓抑制、心脏毒性，严重影响患者的生活质量及依从性，甚至危及生命。重新利用最初用于治疗除癌症之外其他疾病的治疗剂和抗肿瘤药物联合，用来选择性提高化疗药物对癌细胞的杀伤作用，降低抗肿瘤类药物使用剂量，减小严重不良反应的发生率。已经上市的药物往往因为充分的毒理安全性，进行“新用”将相比其他前体化合物更容易掌握患者的不良反应。通过对已经上市的药物进行二次挖掘，获得老药在临床上的新用途。
发明内容
本发明解决了现有技术中抗肿瘤药物杀灭肿瘤细胞的效果差，以及毒副作用高的技术问题。针对现有技术的以上缺陷或改进需求，本发明将异烟肼作为增强剂应用于制备抗肿瘤药物，解决了现有化疗药物对肿瘤细胞的抑制作用不强，且由于选择性差使正常细胞受损的技术问题。
按照本发明的目的，提供了异烟肼在制备抗肿瘤药物中的应用。
优选地，所述抗肿瘤药物为化疗药物及其增强剂的复合制剂；所述异烟肼用作化疗药物的增强剂。
优选地，所述复合制剂中异烟肼与化疗药物的质量比为(12615～100920)：1。
优选地，所述复合制剂配制成混合溶液使用；所述异烟肼在混合溶液中的浓度为10mmol/L～40mmol/L；所述化疗药物在混合溶液中的浓度为0.1μmol/L～0.2μmol/L。
优选地，所述异烟肼通过阻断肿瘤细胞活性氧清除通路，使肿瘤细胞内活性氧的水平提高，从而增强化疗药物杀灭肿瘤细胞的作用。
优选地，所述化疗药物为多柔比星、道诺霉素、表柔比星、阿柔比星、伊达比星或米托蒽醌；所述肿瘤细胞为肝癌肿瘤细胞、结肠癌肿瘤细胞、肺腺癌肿瘤细胞和胰腺癌肿瘤细胞中的至少一种。
按照本发明的另一方面，提供了一种抗肿瘤药物，所述抗肿瘤药物为含有化疗药物及其增强剂的复合制剂，所述增强剂为异烟肼。
优选地，所述复合制剂中异烟肼与化疗药物的质量比为(12615～100920)：1。
优选地，所述复合制剂配制成混合溶液使用；所述异烟肼在混合溶液中的浓度为10mmol/L～40mmol/L；所述化疗药物在混合溶液中的浓度为0.1μmol/L～0.2μmol/L。
优选地，所述异烟肼通过阻断肿瘤细胞活性氧清除通路，使肿瘤细胞内活性氧的水平提高，从而增强化疗药物杀灭肿瘤细胞的作用；所述化疗药物为多柔比星、道诺霉素、表柔比星、阿柔比星、伊达比星或米托蒽醌；所述肿瘤细胞为肝癌肿瘤细胞、结肠癌肿瘤细胞、肺腺癌肿瘤细胞和胰腺癌肿瘤细胞中的至少一种。
总体而言，通过本发明所构思的以上技术方案与现有技术相比，主要具备以下的技术优点：
(1)本发明中的异烟肼是一种抗结核药物，毒理学研究认为异烟肼可通过启动氧化应激反应,诱导活性氧的产生并介导的线粒体氧化损伤，证实其具有促氧化作用。本发明中优选的多柔比星是一种常见的癌症化疗药物，其主要药理作用机制是通过氧化损伤达到杀死癌细胞。癌细胞具有比正常细胞更高的氧化水平，对氧化水平的提升不耐受。因此，选择一种促氧化剂，如异烟肼，可以通过提升癌细胞的氧化水平，使其对化疗药物更加敏感，提高疗效；而由于正常细胞的氧化水平低，对化疗药物的敏感性提升不及癌细胞，因而具有较低杀伤作用。可见，异烟肼与化疗药物复合使用，可以实现较低化疗药物剂量获得同等疗效，也可以使用同等化疗药物剂量获得更高疗效。
(2)本发明中异烟肼与化疗药物联合用药，增强了化疗药物的抗癌活性。在保证药效的前提下，显著降低了化疗药物的实际用量。本发明中的化疗药物优选地使用多柔比星，单纯使用化疗药物多柔比星0.1μmol/L，癌细胞存活率在80％，而联合使用异烟肼10mmo/L后，癌细胞存活率只有40％，化疗效果提升一倍。
(3)本发明中异烟肼与化疗药物联合用药，能够增强化疗药物对肿瘤细胞的杀灭作用，同时降低对正常细胞的损伤作用，从而提升药物的选择性，降低了化疗药物对正常组织细胞的毒性。本发明中的化疗药物优选地使用多柔比星，单纯使用化疗药物多柔比星0.1μmol/L，正常细胞存活率在85％，而联合使用异烟肼10mmo/L后，正常细胞存活率仍然有60％，并没有在化疗效果提升一倍的同时，使正常细胞减少一倍存活率，可见，化疗副作用相对降低了。
(4)本发明优选地，异烟肼在混合溶液中的浓度为10mmo/L～40mmol/L，所述化疗药物多柔比星浓度为0.1～0.2μmol/L。复合制剂中异烟肼与化疗药物多柔比星质量比为12615～100920:1。不仅增强了化疗药物对肿瘤细胞的抑制作用，且具有较好的选择性，对正常细胞的毒性小。
(5)本发明采用的异烟肼，生产技术成熟，使用广泛，市场容易推广，具有较强的实际利用价值。
附图说明
图1是0.1μM多柔比星联合10mM异烟肼对HepG2和L-02细胞增殖的影响图。
图2是0.1μM多柔比星联合10mM异烟肼对HepG2与L-02细胞内活性氧浓度提升的幅度的影响。
图3是0.1μM多柔比星联合10mM异烟肼对HepG2与L-02细胞内还原性谷胱甘肽含量。
图4是0.1μM多柔比星联合10mM异烟肼对HepG2与L-02细胞内谷胱甘肽与氧化型谷胱甘肽比值的影响图。
图5是0.1μM多柔比星联合20mM异烟肼对HepG2与L-02细胞内还原性的影响图。
图6是0.1μM多柔比星联合40mM异烟肼对HepG2和L-02增殖的影响图。
图7是0.2μM多柔比星联合10mM异烟肼对HepG2和L-02增殖的影响图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
实施例1
首先将异烟肼配制成1mol/L的储备液，加药前用含5％胎牛血清的DMEM培养液稀释到10mM，确保双蒸水所占体积不超过0.5％。如图1，是将不做任何处理的组作为对照组，异烟肼为10mM和多柔比星为0.1μM单独作用组，以及异烟肼为10mM和多柔比星为0.1μM联合组(异烟肼与多柔比星的质量比为25230:1)的细胞存活率。
在细胞处理方面，取对数生长期的细胞，以5×103个/孔接种于96孔板，每孔培养液总体积为100μl，待细胞生长24h后，分别给予不同药物处理方案。将细胞培养24h，24h后利用磺酰罗丹明B(SRB法)检测细胞存活率。结果见图1。其中横轴代表不同的分组，纵轴即为存活率。对于肝癌细胞系HepG2和人胚胎肝细胞L02细胞，与对照组相比，各处理组的抑制率均显著升高(p<0.05)。单独使用异烟肼及多柔比星的情况下，L02细胞存活率显著高于HepG2组(p<0.05)，即在实验剂量为异烟肼10mM及多柔比星0.1μM的低剂量情况下，仍对肿瘤细胞的杀伤作用大于正常细胞，但对细胞的抑制作用过低，不具备药理价值。而在异烟肼联合多柔比星组中，由于异烟肼的加入，多柔比星的选择性杀灭癌细胞HepG2作用增强，图1可见人胚胎肝细胞L-02的存活率显著高于肝癌细胞系HepG2，且两者对药物的差异非常明显，癌细胞存活率由多柔比星单独作用组的80％下降到联合作用组的40％，化疗效果提升一倍。同时，正常细胞存活率由多柔比星单独作用组的85％下降到60％，正常细胞的存活率并没有成倍下降，可见，化疗副作用相对降低了。
实施例2
胞内活性氧浓度与细胞凋亡等生存结局关系密切。图2所示其中，DOX表示多柔比星，剂量浓度为0.1μM；INH表示异烟肼，浓度为10mM；DOX+INH表示0.1μM多柔比星联合10mM异烟肼(异烟肼与多柔比星的质量比为25230:1)。经2h加药干预后，采用荧光探针DCFH-DA检测胞内活性氧ROS浓度变化。图2中，在多柔比星单独作用组中，两种细胞的胞内ROS增高，细胞系间差异并无统计学意义；在异烟肼单独作用组中，两种细胞的胞内ROS提高，且HepG2的胞内ROS浓度增高幅度明显高于L02细胞；异烟肼与多柔比星联合作用组中，HepG2的胞内ROS浓度增高幅度明显高于高于L02细胞，且差异更加明显(p<0.01)。异烟肼的促氧化作用是多柔比星化疗效果增强的作用机制。
实施例3
肿瘤细胞对活性氧的清除能力弱于正常细胞。利用这一特性，可以抑制抗氧化剂的活性和含量，使癌细胞进一步达到或接近氧化水平的“死亡阈值”，增强化疗效果。还原型谷胱甘肽是绝大多数活细胞中巯基的主要来源，对于维护蛋白巯基适当的氧化还原状态有重要作用，并且是动物细胞中关键的抗氧化剂。本实施例采用GSH和GSSG检测试剂盒检测出GSH(还原型谷胱甘肽)和GSSG(氧化型谷胱甘肽)含量，同时对细胞内谷胱甘肽与氧化型谷胱甘肽的比值进行检测。图3是10mM异烟肼联合0.1μM多柔比星(异烟肼与多柔比星的质量比为25230:1)的实验中，各组HepG2与L-02细胞内还原性谷胱甘肽含量。图4是谷胱甘肽与氧化型谷胱甘肽比值。图中结果可见，与无处理组作对比，在单独异烟肼及单独多柔比星的作用下，肿瘤细胞的胞内谷胱甘肽系略高正常细胞，在异烟肼和多柔比星联合作用组，两种细胞的胞内谷胱甘肽有所下降，且肿瘤细胞HepG2较正常细胞L02下降更为明显，差异具有统计学意义(p<0.01)。提示异烟肼和多柔比星联合作用通过下调胞内活性氧清除剂谷胱甘肽，抑制细胞氧化还原体系的抗氧化能力，使肿瘤细胞胞内活性氧进一步蓄积，增强其对化疗药物的敏感性。
实施例4
如图5所示，本实施例的细胞处理方法同实施例1，含不做任何处理的组作为对照组，20mM的异烟肼，0.1μM多柔比星，以及20mM异烟肼和0.1μM多柔比星联合组(异烟肼与多柔比星的质量比为50460:1)。利用SRB法检测两种细胞系的存活率，结果如图5所示。异烟肼和多柔比星联合作用组中正常细胞L-02的存活率明显高于肝癌细胞HepG2，且比异烟肼组及表柔比星单独作用组存活率差值增大，显示该剂量下复合制剂具有增强杀灭癌细胞作用。
实施例5
本实施例的细胞处理方法同实施例1，含不做任何处理的组作为对照组，40mM的异烟肼，0.1μM多柔比星，以及40mM异烟肼和0.1μM多柔比星联合组(异烟肼与多柔比星的质量比为100920:1)。利用SRB法检测两种细胞系的存活率，结果如图6所示。异烟肼和多柔比星联合作用组中正常细胞L-02的存活率明显高于肝癌细胞HepG2，且比异烟肼组及表柔比星单独作用组存活率差值增大，显示该剂量下复合制剂具有增强杀灭癌细胞作用。
实施例6
本实施例的细胞处理方法同实施例1，含不做任何处理的组作为对照组，10mM的异烟肼，0.2μM多柔比星，以及10mM异烟肼和0.2μM多柔比星联合组(异烟肼与多柔比星的质量比为12615:1)。利用SRB法检测两种细胞系的存活率，结果如图7所示。异烟肼和多柔比星联合作用组中正常细胞L-02的存活率明显高于肝癌细胞HepG2，且比异烟肼组及表柔比星单独作用组存活率差值增大，显示该剂量下复合制剂具有增强杀灭癌细胞作用。
本领域的技术人员容易理解，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.异烟肼联合化疗药物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述抗肿瘤药物为化疗药物及其增强剂的复合制剂；所述异烟肼用作化疗药物的增强剂；所述复合制剂中异烟肼与化疗药物的质量比为（12615～100920）：1；
所述化疗药物为多柔比星；所述肿瘤为肝癌肿瘤。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述复合制剂配制成混合溶液使用；所述异烟肼在混合溶液中的浓度为10 mmol/L～40 mmol/L；所述化疗药物在混合溶液中的浓度为0.1 μmol/L～0.2 μmol/L。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述异烟肼通过阻断肿瘤细胞活性氧清除通路，使肿瘤细胞内活性氧的水平提高，从而增强化疗药物杀灭肿瘤细胞的作用。
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