CN112133369B - 基于活性氧评估肿瘤患者预后性的系统以及药物敏感性评价与改善方法 - Google Patents

基于活性氧评估肿瘤患者预后性的系统以及药物敏感性评价与改善方法 Download PDF

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Abstract

本公开涉及一种基于肿瘤微环境中活性氧评估患者预后性的系统，其特征在于，该系统包括输入装置、计算装置和输出装置；其中，所述输入装置用于输入肿瘤微环境中活性氧的代谢指数，其中，所述肿瘤微环境中活性氧的代谢指数包括：活性氧的积累量指数、肿瘤细胞对活性氧的氧化应激水平指数、活性氧的消除指数、活性氧的生成指数和活性氧的来源指数。本公开提供的系统能够基于肿瘤微环境中活性氧的代谢指数来评估肿瘤患者的预后性，适用于大部分肿瘤患者，通用性较好，而且评估结果的准确性高。

Description

基于活性氧评估肿瘤患者预后性的系统以及药物敏感性评价 与改善方法
技术领域
本公开涉及生物医学技术领域，具体地，涉及一种基于肿瘤微环境中活性氧评估患者预后性的系统、一种评价肿瘤细胞对抗肿瘤药物的敏感度的方法以及一种增加肿瘤细胞对抗肿瘤药物的敏感度的方法。
背景技术
肿瘤是现代分子医学面临的一个重大挑战，准确评估肿瘤患者的预后性具有重要的临床、科研及社会价值。在临床工作中，准确的预后性评估可指导医生针对高风险患者制定个性化的检查及治疗方案，帮助医生制定合理的复查及随访计划，进而提高医疗服务的质量。在科研中，准确评估患者预后性的风险层级，可以为研发针对高风险病人的有效治疗方案提供重要依据，并且可以成为检验新型治疗效果的重要参考。从社会角度来说，准确评估患者预后性，可为病患及家属提供科学的生存预期，指引病人依从治疗计划，避免过度医疗，减轻家庭经济压力，有助于改善医患关系。
然而，相关技术中用于评估肿瘤患者预后性的方法通常仅适用于某一种或某几种特定的肿瘤，方法的通用性较差，而且，评估结果不够准确。
发明内容
本公开的目的是提供一种基于肿瘤微环境中活性氧评估患者预后性的系统，利用该系统能够准确评估大部分肿瘤患者的预后性。
为了实现上述目的，本公开提供一种基于肿瘤微环境中活性氧评估患者预后性的系统，该系统包括输入装置、计算装置和输出装置；其中，
所述输入装置用于输入肿瘤微环境中活性氧的代谢指数，其中，所述肿瘤微环境中活性氧的代谢指数包括：活性氧的积累量指数、肿瘤细胞对活性氧的氧化应激水平指数、活性氧的消除指数、活性氧的生成指数和活性氧的来源指数；
所述计算装置包括存储器和处理器，所述存储器中存储有计算机程序，所述处理器被配置为执行所述存储器中存储的计算机程序，以实现建模算法和如式(1)所示的判别函数的算法；
F(c)＝sgn[f1(c1)+f2(c2)+f3(c3)+f4(c4)+f5(c5)+b]
式(1)，
式(1)中，F(c)表示患者预后性的风险等级，F(c)返回值为-1表示低风险等级，F(c)返回值为0或1表示高风险等级；c1、c2、c3、c4和c5依次分别表示肿瘤微环境中活性氧的积累量指数、肿瘤细胞对活性氧的氧化应激水平指数、活性氧的消除指数、活性氧的生成指数和活性氧的来源指数；f1(c1)、f2(c2)、f3(c3)、f4(c4)和f5(c5)分别为依据建模算法训练得到的核函数，b为依据建模算法训练得到的临界打分值；
所述输出装置用于输出患者预后性的风险等级。
可选地，该系统还包括检测装置和数据处理装置；其中，
所述检测装置用于检测肿瘤微环境中多个基因集中每个基因的表达量；
所述数据处理装置用于根据肿瘤微环境中多个基因集中每个基因的表达量确定肿瘤微环境中活性氧的代谢指数。
可选地，所述多个基因集包括：
第一基因集，其中各基因的表达产物用于控制活性氧的生成；
第二基因集，其中各基因的表达产物用于控制活性氧的消除；
第三基因集，其中各基因的表达产物用于正向调控活性氧的生成过程；
第四基因集，其中各基因的表达产物用于负向调控活性氧的生成过程；
第五基因集，其中各基因的表达产物用于负向调控活性氧的消除过程；
第六基因集，其中各基因的表达产物用于正向调控活性氧的消除过程；
第七基因集，其中各基因的表达产物用于正向调控肿瘤细胞对活性氧的氧化应激水平；
第八基因集，其中各基因的表达产物用于负向调控肿瘤细胞对活性氧的氧化应激水平；
第九基因集，其中各基因的表达产物用于控制磷酸戊糖的消除；
第十基因集，其中各基因的表达产物用于控制NADPH氧化酶的活性。
可选地，所述第一基因集中包括如下基因：GBF1、DDAH2、MPO、NQO1、NOS1、NOS2、RORA、DUOX1、CYBA、AKT1、DUOX2、CYP1A2、GCH1、SPR、ARG2、CYP1A1、MAOB、SLC7A2、CYBB、SOD1、GCHFR、CYP1B1、NOS3；
所述第二基因集中包括如下基因：GPX3、RFK、PXDN、BNIP3、NCF2、HBA2、PLA2R1、LPO、NOX1、SH3PXD2A、CYBA、PRG3、AKT1、HBB、DUOX1、CAT、VAV1、MPV17L、NOX4、PAX2、POR、PRDX4、DRD5、PMAIP1、EPHX2、NDUFS4、NOS3、CPS1、CYB5R4、CYBB、IMMP2L、PRDX1、PDK4、NOS2、NDUFAF2、TPO、MT3、NCF1、NOX5、CYP1A2、PREX1、PARK7、DUOX2、NOX3、RORA、ATPIF1、LRRC33、PRDX2、MAOB、ALOX12、BCL2、NOXA1、SOD2、EPX、EDN1、PXDNL、NDUFA13、CYP1B1、IL19、GLS2、NOS1、NDUFS1、DUOXA1、PRDX3、P2RX7、ATP7A、DDIT4、HBA1、AOX1、CYR61、SLC7A2、DUOXA2、LRRK2、CCS、NQO1、DDAH2、APOA4、GBF1、MPO、SFTPD、PRDX6、NDUFS3、PRDX5、NOXO1、GPX1、PDGFB、CYP1A1、ARG2、NNT、CTGF、SPR、GCH1、SH3PXD2B、SOD1、GCHFR、SOD3；
所述第三基因集中包括如下基因：OGT、ESR1、INS、AIF1、DDAH1、KLF4、AGT、DDAH2、PARK7、AGXT2、TLR4、HDAC4、KLF2、JAK2、HSP90AA1、PTGS2、PTX3、EDN1、ASS1、EGFR、ICAM1、AGTR2、TNF、TICAM1、PTK2B、IFNG、MAPK9、TLR5、MTOR、CLU、IL6、AKT2、OPRM1、PKD2、IL1B、AKT1、KLRC4-KLRK1、CYBA、DNM2、HBB、HSP90AB1、P2RX4、RAB27A、KLRK1、ZNF205、INSR、NOS1AP、ITGB2；
所述第四基因集中包括如下基因：GLA、ATP2B4、RGN、STAT3、ACP5、CAV1、OPRM1、TSPO、CD34、SLC18A2、TRAP1、ZC3H12A、MPV17L、PTGIS、IL4、IL10；
所述第五基因集中包括如下基因：SLC18A2、ESR2、AATF、CRYAB、PAX2、VDAC1、TFAP2A、MPV17L、PTGIS、ATP2B4、RGN、BECN1、OPRM1、TSPO、CAV1、MYCN、SIRT5、C12orf5、CD34、ATG5、PLIN5、BNIP3、PON3、BRCA1、MMP3、HDAC6、HIF1A、SIRT2、TRAP1、BCL2、PTGER4、HP、IL10、IL4、ZC3H12A、PINK1、GLA、HK2、STAT3、PARK2、ACP5、MT3；
所述第六基因集中包括如下基因：IL1B、PKD2、NFE2L2、ACE2、XDH、CLU、IL6、MTOR、CD36、P2RX4、HSP90AB1、RGN、HBB、CYBA、AKT1、TGFBR2、ZNF205、RAB27A、KLRK1、NOX4、CDKN1A、PID1、AGT、KLF4、TGFB1、KLF2、TLR4、NOX5、GADD45A、PARK7、PLAU、ASS1、EDN1、PTX3、HSP90AA1、RIPK1、MAPK9、GRB2、TICAM1、TNF、IRG1、OPRM1、AKR1C3、TSPO、F2、TP53、DUOXA1、AKT2、DNM2、KLRC4-KLRK1、MAPK14、LEP、ITGB2、NOS1AP、AGER、PDGFRB、INSR、RIPK3、THBS1、DDAH2、ROMO1、ESR1、AIF1、INS、DDAH1、OGT、HDAC4、GSTP1、AGTR1、SNCA、AGXT2、EGFR、RNF41、CRP、PDGFB、PTGS2、ZC3H12A、JAK2、TLR5、SOD1、F2RL1、IFNG、PRKCD、PTK2B、AGTR2、ICAM1；
所述第七基因集中包括如下基因：GPR37、PARK7、SNCA、HEBP2、MT3、PSAP、ENDOG、GPR37L1、TXN、TRAP1、HDAC6、FBLN5、TNF、HP、BMP7、SESN2、GCH1、PINK1、MET、NR4A3、RGN、CD36、MST4、GNB2L1、SESN3、EPOR、SESN1、DHFRP1、NFE2L2、SZT2、DHFR、LRRK2、HGF、HSPH1、PYCR1；
所述第八基因集中包括如下基因：PSAP、NFE2L2、MT3、EPOR、PARK7、GNB2L1、GPR37、NR4A3、PINK1、PYCR1、MET、HP、HSPH1、TRAP1、TXN、HGF、LRRK2、GPR37L1；
所述第九基因集中包括如下基因：PGD、TALDO1、OTOGL、RBKS、LOC729020、RPE、DCXR、TKT、G6PD、OTOG、NUDT5、XYLB、DHDH；
所述第十基因集中包括如下基因：NOX4、PAX2、NCF1C、NCF1、NCF2、NCF1B、NOX3、NOX5、NOX1、CYBA、CYBB。
可选地，所述数据处理装置包括：
第一数据处理单元，用于根据每个基因的表达量确定每个基因表达量的FPKM值；
第二数据处理单元，用于根据每个基因表达量的FPKM值确定每个基因的表达评分；
第三数据处理单元，用于根据每个基因的表达评分确定每个基因集的表达评分；
第四数据处理单元，用于根据每个基因集的表达评分确定肿瘤微环境中活性氧的代谢指数。
可选地，所述第四数据处理单元包括：
第一数据处理模块，用于根据所述第一基因集的表达评分、所述第二基因集的表达评分、所述第三基因集的表达评分、所述第四基因集的表达评分、所述第五基因集的表达评分和所述第六基因集的表达评分确定所述活性氧的积累量指数；
第二数据处理模块，用于根据所述第七基因集的表达评分和所述第八基因集的表达评分确定所述肿瘤细胞对活性氧的氧化应激水平指数；
第三数据处理模块，用于根据所述第五基因集的表达评分和所述第六基因集的表达评分确定所述活性氧的消除指数；
第四数据处理模块，用于根据所述第三基因集的表达评分和所述第四基因集的表达评分确定所述活性氧的生成指数；
第五数据处理模块，用于根据所述第九基因集的表达评分和所述第十基因集的表达评分确定所述活性氧的来源指数。
可选地，所述第一数据处理模块用于根据式(2)确定所述活性氧的积累量指数，式(2)为：
式(2)中，c1表示活性氧的积累量指数，G1表示第一基因集的表达评分，G2表示第二基因集的表达评分，G3表示第三基因集的表达评分，G4表示第四基因集的表达评分，G5表示第五基因集的表达评分，G6表示第六基因集的表达评分；
所述第二数据处理模块用于根据式(3)确定所述肿瘤细胞对活性氧的氧化应激水平指数，式(3)为：
式(3)中，c2表示肿瘤细胞对活性氧的氧化应激水平指数，G7表示第七基因集的表达评分，G8表示第八基因集的表达评分；
所述第三数据处理模块用于根据式(4)确定所述活性氧的消除指数，式(4)为：
式(4)中，c3表示活性氧的消除指数，G5表示第五基因集的表达评分，G6表示第六基因集的表达评分；
所述第四数据处理模块用于根据式(5)确定所述活性氧的生成指数，式(5)为：
式(5)中，c4表示活性氧的生成指数，G3表示第三基因集的表达评分，G4表示第四基因集的表达评分；
所述第五数据处理模块用于根据式(6)确定所述活性氧的来源指数，式(6)为：
式(6)中，c5表示活性氧的来源指数，G9表示第九基因集的表达评分，G10表示第十基因集的表达评分。
可选地，所述检测装置包括基因表达量检测芯片和芯片信号读取器，所述基因表达量检测芯片包括用于检测每个基因的表达量的探针；或者，
所述检测装置包括实时定量PCR仪和每个基因的实时定量PCR引物。
本公开还提供一种评价肿瘤细胞对抗肿瘤药物的敏感度的方法，该方法包括：
检测肿瘤细胞所处的肿瘤微环境中活性氧的积累量指数；
根据所述活性氧的积累量指数，确定所述肿瘤细胞对抗肿瘤药物的敏感度，其中，所述肿瘤细胞对所述抗肿瘤药物的敏感度与所述活性氧的积累量指数呈负相关；
优选地，所述抗肿瘤药物包括靶向ERK/MEK通路、PI3K/AKT/MTOR通路、NF-KB通路或STAT3通路的抗肿瘤药物。
本公开还提供一种增加肿瘤细胞对抗肿瘤药物的敏感度的方法，该方法包括：
利用抗氧化剂对肿瘤细胞所处的肿瘤微环境进行处理；
优选地，所述抗氧化剂包括N-乙酰-半胱氨酸，所述抗肿瘤药物包括靶向ERK/MEK通路、PI3K/AKT/MTOR通路、NF-KB通路或STAT3通路的抗肿瘤药物。
通过上述技术方案，本公开提供的系统能够基于肿瘤微环境中活性氧的代谢指数来评估肿瘤患者的预后性，适用于大部分肿瘤患者，通用性较好，而且评估结果的准确性高。
本公开的其他特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
具体实施方式
以下对本公开的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本公开，并不用于限制本公开。
本公开的第一方面提供一种基于肿瘤微环境中活性氧评估患者预后性的系统，该系统包括输入装置、计算装置和输出装置；其中，所述输入装置用于输入肿瘤微环境中活性氧的代谢指数，其中，所述肿瘤微环境中活性氧的代谢指数包括：活性氧的积累量指数、肿瘤细胞对活性氧的氧化应激水平指数、活性氧的消除指数、活性氧的生成指数和活性氧的来源指数；所述计算装置包括存储器和处理器，所述存储器中存储有计算机程序，所述处理器被配置为执行所述存储器中存储的计算机程序，以实现建模算法和如式(1)所示的判别函数的算法；
F(c)＝sgn[f1(c1)+f2(c2)+f3(c3)+f4(c4)+f5(c5)+b]
式(1)，
式(1)中，F(c)表示患者预后性的风险等级，F(c)返回值为-1表示低风险等级，F(c)返回值为0或1表示高风险等级；c1、c2、c3、c4和c5依次分别表示肿瘤微环境中活性氧的积累量指数、肿瘤细胞对活性氧的氧化应激水平指数、活性氧的消除指数、活性氧的生成指数和活性氧的来源指数；f1(c1)、f2(c2)、f3(c3)、f4(c4)和f5(c5)分别为依据建模算法训练得到的核函数，b为依据建模算法训练得到的临界打分值；所述输出装置用于输出患者预后性的风险等级。
活性氧是体内一类氧的单电子还原产物，是电子在未能传递到末端氧化酶之前漏出呼吸链并消耗大约2％的氧生成的，包括氧的一电子还原产物超氧阴离子、二电子还原产物过氧化氢、三电子还原产物羟基自由基以及一氧化氮等。研究表明，肿瘤的恶性程度与肿瘤组织中的氧化还原状态具有密切关系，而肿瘤组织中的氧化还原状态通常通过活性氧的代谢水平来进行表征，但是，相关技术中对肿瘤组织中活性氧的代谢水平的评价方法有限，活性氧的代谢水平与肿瘤患者预后性的关系也不甚明确。
本公开的发明人对多种肿瘤的基因组图谱和肿瘤药敏基因进行了分析，建立并验证了反应活性氧代谢水平的5个活性氧代谢指数，并发现大多数肿瘤患者的预后性均与该5个活性氧代谢指数密切相关。
本公开提供的系统可以利用肿瘤微环境中活性氧的代谢指数来评估肿瘤患者的预后性，肿瘤微环境中活性氧的代谢指数与患者预后性的关系在大多数肿瘤类型中均是一致的，因此本公开提供的系统具有较好的通用性。同时，相较于肿瘤细胞或者肿瘤细胞悬液，肿瘤微环境中活性氧的代谢指数能够更加准确地反应肿瘤组织中的活性氧的代谢水平，因此利用本公开提供的系统评估肿瘤患者预后性的准确度更高。
根据本公开，该系统至少还可以包括检测装置和数据处理装置。其中，所述检测装置用于检测肿瘤微环境中多个基因集中每个基因的表达量；所述数据处理装置用于根据肿瘤微环境中多个基因集中每个基因的表达量确定肿瘤微环境中活性氧的代谢指数。
可选地，所述多个基因集至少可以包括：第一基因集，其中各基因的表达产物用于控制活性氧的生成；第二基因集，其中各基因的表达产物用于控制活性氧的消除；第三基因集，其中各基因的表达产物用于正向调控活性氧的生成过程；第四基因集，其中各基因的表达产物用于负向调控活性氧的生成过程；第五基因集，其中各基因的表达产物用于负向调控活性氧的消除过程；第六基因集，其中各基因的表达产物用于正向调控活性氧的消除过程；第七基因集，其中各基因的表达产物用于正向调控肿瘤细胞对活性氧的氧化应激水平；第八基因集，其中各基因的表达产物用于负向调控肿瘤细胞对活性氧的氧化应激水平；第九基因集，其中各基因的表达产物用于控制磷酸戊糖的消除；第十基因集，其中各基因的表达产物用于控制NADPH氧化酶的活性。
优选地，所述第一基因集中至少可以包括如下基因：GBF1、DDAH2、MPO、NQO1、NOS1、NOS2、RORA、DUOX1、CYBA、AKT1、DUOX2、CYP1A2、GCH1、SPR、ARG2、CYP1A1、MAOB、SLC7A2、CYBB、SOD1、GCHFR、CYP1B1、NOS3；所述第二基因集中至少可以包括如下基因：GPX3、RFK、PXDN、BNIP3、NCF2、HBA2、PLA2R1、LPO、NOX1、SH3PXD2A、CYBA、PRG3、AKT1、HBB、DUOX1、CAT、VAV1、MPV17L、NOX4、PAX2、POR、PRDX4、DRD5、PMAIP1、EPHX2、NDUFS4、NOS3、CPS1、CYB5R4、CYBB、IMMP2L、PRDX1、PDK4、NOS2、NDUFAF2、TPO、MT3、NCF1、NOX5、CYP1A2、PREX1、PARK7、DUOX2、NOX3、RORA、ATPIF1、LRRC33、PRDX2、MAOB、ALOX12、BCL2、NOXA1、SOD2、EPX、EDN1、PXDNL、NDUFA13、CYP1B1、IL19、GLS2、NOS1、NDUFS1、DUOXA1、PRDX3、P2RX7、ATP7A、DDIT4、HBA1、AOX1、CYR61、SLC7A2、DUOXA2、LRRK2、CCS、NQO1、DDAH2、APOA4、GBF1、MPO、SFTPD、PRDX6、NDUFS3、PRDX5、NOXO1、GPX1、PDGFB、CYP1A1、ARG2、NNT、CTGF、SPR、GCH1、SH3PXD2B、SOD1、GCHFR、SOD3；所述第三基因集中至少可以包括如下基因：OGT、ESR1、INS、AIF1、DDAH1、KLF4、AGT、DDAH2、PARK7、AGXT2、TLR4、HDAC4、KLF2、JAK2、HSP90AA1、PTGS2、PTX3、EDN1、ASS1、EGFR、ICAM1、AGTR2、TNF、TICAM1、PTK2B、IFNG、MAPK9、TLR5、MTOR、CLU、IL6、AKT2、OPRM1、PKD2、IL1B、AKT1、KLRC4-KLRK1、CYBA、DNM2、HBB、HSP90AB1、P2RX4、RAB27A、KLRK1、ZNF205、INSR、NOS1AP、ITGB2；所述第四基因集中至少可以包括如下基因：GLA、ATP2B4、RGN、STAT3、ACP5、CAV1、OPRM1、TSPO、CD34、SLC18A2、TRAP1、ZC3H12A、MPV17L、PTGIS、IL4、IL10；所述第五基因集中至少可以包括如下基因：SLC18A2、ESR2、AATF、CRYAB、PAX2、VDAC1、TFAP2A、MPV17L、PTGIS、ATP2B4、RGN、BECN1、OPRM1、TSPO、CAV1、MYCN、SIRT5、C12orf5、CD34、ATG5、PLIN5、BNIP3、PON3、BRCA1、MMP3、HDAC6、HIF1A、SIRT2、TRAP1、BCL2、PTGER4、HP、IL10、IL4、ZC3H12A、PINK1、GLA、HK2、STAT3、PARK2、ACP5、MT3；所述第六基因集中至少可以包括如下基因：IL1B、PKD2、NFE2L2、ACE2、XDH、CLU、IL6、MTOR、CD36、P2RX4、HSP90AB1、RGN、HBB、CYBA、AKT1、TGFBR2、ZNF205、RAB27A、KLRK1、NOX4、CDKN1A、PID1、AGT、KLF4、TGFB1、KLF2、TLR4、NOX5、GADD45A、PARK7、PLAU、ASS1、EDN1、PTX3、HSP90AA1、RIPK1、MAPK9、GRB2、TICAM1、TNF、IRG1、OPRM1、AKR1C3、TSPO、F2、TP53、DUOXA1、AKT2、DNM2、KLRC4-KLRK1、MAPK14、LEP、ITGB2、NOS1AP、AGER、PDGFRB、INSR、RIPK3、THBS1、DDAH2、ROMO1、ESR1、AIF1、INS、DDAH1、OGT、HDAC4、GSTP1、AGTR1、SNCA、AGXT2、EGFR、RNF41、CRP、PDGFB、PTGS2、ZC3H12A、JAK2、TLR5、SOD1、F2RL1、IFNG、PRKCD、PTK2B、AGTR2、ICAM1；所述第七基因集中至少可以包括如下基因：GPR37、PARK7、SNCA、HEBP2、MT3、PSAP、ENDOG、GPR37L1、TXN、TRAP1、HDAC6、FBLN5、TNF、HP、BMP7、SESN2、GCH1、PINK1、MET、NR4A3、RGN、CD36、MST4、GNB2L1、SESN3、EPOR、SESN1、DHFRP1、NFE2L2、SZT2、DHFR、LRRK2、HGF、HSPH1、PYCR1；所述第八基因集中至少可以包括如下基因：PSAP、NFE2L2、MT3、EPOR、PARK7、GNB2L1、GPR37、NR4A3、PINK1、PYCR1、MET、HP、HSPH1、TRAP1、TXN、HGF、LRRK2、GPR37L1；所述第九基因集中至少可以包括如下基因：PGD、TALDO1、OTOGL、RBKS、LOC729020、RPE、DCXR、TKT、G6PD、OTOG、NUDT5、XYLB、DHDH；所述第十基因集中至少可以包括如下基因：NOX4、PAX2、NCF1C、NCF1、NCF2、NCF1B、NOX3、NOX5、NOX1、CYBA、CYBB。
其中，上述各基因集中包括的每个基因的基因编号(GeneID)如表1所示。
表1
可选地，所述数据处理装置至少可以包括：第一数据处理单元，用于根据每个基因的表达量确定每个基因表达量的FPKM值；第二数据处理单元，用于根据每个基因表达量的FPKM值确定每个基因的表达评分；第三数据处理单元，用于根据每个基因的表达评分确定每个基因集的表达评分；第四数据处理单元，用于根据每个基因集的表达评分确定肿瘤微环境中活性氧的代谢指数。
其中，每个基因表达量的FPKM值，是指每1百万个map上的reads中map到外显子的每1K个碱基上的fragment个数。第一数据处理单元能够根据每个基因的表达量确定每个基因表达量的FPKM值，具体地，第一数据处理单元能够将每个基因表达量的count值转换成FPKM值，可以采用现有技术实现将每个基因表达量的count值转换成FPKM值。
第二数据处理单元能够根据每个基因表达量的FPKM值确定每个基因的表达评分。其中，根据每个基因表达量的FPKM值确定每个基因的表达评分，至少可以采用式(7)实现，式(7)如下所示。
G＝log2(aFPKM+0.5)式 (7)，
式(7)中，G代表单个基因的表达评分，aFPKM代表单个基因表达量的FPKM值。
第三数据处理单元能够根据每个基因的表达评分确定每个基因集的表达评分。其中，每个基因集的表达评分可以是基因集中所有基因的表达评分的几何平均值。
可选地，所述第四数据处理单元至少可以包括：第一数据处理模块，用于根据所述第一基因集的表达评分、所述第二基因集的表达评分、所述第三基因集的表达评分、所述第四基因集的表达评分、所述第五基因集的表达评分和所述第六基因集的表达评分确定所述活性氧的积累量指数；第二数据处理模块，用于根据所述第七基因集的表达评分和所述第八基因集的表达评分确定所述肿瘤细胞对活性氧的氧化应激水平指数；第三数据处理模块，用于根据所述第五基因集的表达评分和所述第六基因集的表达评分确定所述活性氧的消除指数；第四数据处理模块，用于根据所述第三基因集的表达评分和所述第四基因集的表达评分确定所述活性氧的生成指数；第五数据处理模块，用于根据所述第九基因集的表达评分和所述第十基因集的表达评分确定所述活性氧的来源指数。
其中，第一数据处理模块根据所述第一基因集的表达评分、所述第二基因集的表达评分、所述第三基因集的表达评分、所述第四基因集的表达评分、所述第五基因集的表达评分和所述第六基因集的表达评分确定所述活性氧的积累量指数，至少可以采用式(2)实现，式(2)如下所示。
式(2)中，c1代表活性氧的积累量指数，G1代表第一基因集的表达评分，G2代表第二基因集的表达评分，G3代表第三基因集的表达评分，G4代表第四基因集的表达评分，G5代表第五基因集的表达评分，G6代表第六基因集的表达评分。
第二数据处理模块根据所述第七基因集的表达评分和所述第八基因集的表达评分确定所述肿瘤细胞对活性氧的氧化应激水平指数至少可以采用式(3)实现，式(3)如下所示。
式(3)中，c2代表肿瘤细胞对活性氧的氧化应激水平指数，G7代表第七基因集的表达评分，G8代表第八基因集的表达评分。
第三数据处理模块根据所述第五基因集的表达评分和所述第六基因集的表达评分确定所述活性氧的消除指数至少可以采用式(4)实现，式(4)如下所示。
式(4)中，c3代表活性氧的消除指数，G5代表第五基因集的表达评分，G6代表第六基因集的表达评分。
第四数据处理模块根据所述第三基因集的表达评分和所述第四基因集的表达评分确定所述活性氧的生成指数至少可以采用式(5)实现，式(5)如下所示。
式(5)中，c4代表活性氧的生成指数，G3代表第三基因集的表达评分，G4代表第四基因集的表达评分。
第五数据处理模块根据所述第九基因集的表达评分和所述第十基因集的表达评分确定所述活性氧的来源指数至少可以采用式(6)实现，式(6)如下所示。
式(6)中，c5代表活性氧的来源指数，G9代表第九基因集的表达评分，G10代表第十基因集的表达评分。
可选地，所述检测装置可以在较大的范围内选择，能用于检测基因表达量的装置均可用于本公开。例如，所述检测装置至少可以包括基因表达量检测芯片和芯片信号读取器，所述基因表达量检测芯片至少可以包括用于检测每个基因的表达量的探针；或者，所述检测装置至少可以包括实时定量PCR仪和每个基因的实时定量PCR引物。示例性地，所述检测装置可以是基因测序仪。
在本公开实施例中，具体的，所述肿瘤可以包括肾上腺皮质癌(ACC)、膀胱尿路上皮癌(BLCA)、乳腺浸润癌(BRCA)、宫颈鳞癌和腺癌(CESC)、胆管癌(CHOL)、结直肠癌(CRC)、食管癌(ESCA)、多形成性胶质细胞瘤(GBM)、头颈鳞状细胞癌(HNSC)、肾嫌色细胞癌(KICH)、肾透明细胞癌(KIRC)、脑低级别胶质瘤(LGG)、肝细胞肝癌(LICH)、肺腺癌(LUAD)、肺鳞癌(LUSC)、卵巢浆液性囊腺癌(OV)、胰腺癌(PAAD)、前列腺癌(PRAD)、皮肤黑色素瘤(SKCM)、胃癌(STAD)、甲状腺癌(THCA)和子宫内膜癌(UCEC)。
针对不同的肿瘤，式(1)中的f1(c1)、f2(c2)、f3(c3)、f4(c4)、f5(c5)和b可以在一定的范围内变化。示例性地，针对不同的肿瘤，式(1)中的f1(c1)、f2(c2)、f3(c3)、f4(c4)、f5(c5)和b可以如表2所示。
表2
需要说明的是，表2中的各f1(c1)、f2(c2)、f3(c3)、f4(c4)、f5(c5)和b可能会随着基因表达量的检测手段的偏性而发生改变，也可能会随着训练数据集的数据规模大小等因素发生改变。上述参数是本公开发明人依据实施例1中的数据以建模算法进行训练得到的，并不用于限制本公开的范围。也可以选用其它数据集和建模算法进行训练，得到式(1)范围内的判别函数。
本公开的第二方面提供一种评价肿瘤细胞对抗肿瘤药物的敏感度的方法，该方法包括：检测肿瘤细胞所处的肿瘤微环境中活性氧的积累量指数；根据所述活性氧的积累量指数，确定所述肿瘤细胞对抗肿瘤药物的敏感度，其中，所述肿瘤细胞对所述抗肿瘤药物的敏感度与所述活性氧的积累量指数呈负相关；优选地，所述抗肿瘤药物包括靶向ERK/MEK通路、PI3K/AKT/MTOR通路、NF-KB通路或STAT3通路的抗肿瘤药物。
本公开的第三方面提供一种增加肿瘤细胞对抗肿瘤药物的敏感度的方法，该方法包括：利用抗氧化剂对肿瘤细胞所处的肿瘤微环境进行处理；优选地，所述抗氧化剂包括N-乙酰-半胱氨酸，所述抗肿瘤药物包括靶向ERK/MEK通路、PI3K/AKT/MTOR通路、NF-KB通路或STAT3通路的抗肿瘤药物。
本公开的发明人发现，肿瘤微环境中活性氧的积累量指数越高，肿瘤细胞对抗肿瘤药物的敏感度越低，并且，在人为干预降低肿瘤微环境中活性氧的积累量指数后，肿瘤细胞对抗肿瘤药物的敏感度会对应提升，由此得到本公开。
具体地，靶向ERK/MEK通路的抗肿瘤药物例如可以是曲美替尼(TRAMETINIB)，靶向PI3K/AKT/MTOR通路的抗肿瘤药物例如可以是多西他赛(DOCETAXEL)，靶向NF-KB通路的抗肿瘤药物例如可以是硼替佐米(BORTEZOMIB)，靶向STAT3通路的抗肿瘤药物例如可以是达沙替尼(DASATINIB)。
其中，肿瘤微环境中活性氧的积累量指数的测定方法参见前述记载，不再赘述。
以下通过实施例进一步详细说明本发明。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法，所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。下述实施例以肾嫌色细胞癌为例对本公开的评估模型的建立方法进行说明，针对其它类型肿瘤的评估模型的建立方法与下述实施例类似，不再赘述。
实施例1
本实施例以肾嫌色细胞癌为例说明本公开的评估模型的建立。
从TCGA数据库获取49例肾嫌色细胞癌患者的多组学数据作为发现组，利用Msigdb数据库，从发现组中获取17个与活性氧代谢相关的基因集，如表3所示。
表3
利用单变量Cox模型检验表2中17个基因集中的基因表达在肿瘤患者预后性的评估中的价值，发现其中10个基因集中的基因表达在肿瘤患者的预后性评估中具有显著的预后价值，分别是基因集1、基因集2、基因集3、基因集4、基因集5、基因集6、基因集8、基因集11、基因集13和基因集17。
其中，基因集1为第一基因集，其表达产物用于控制活性氧的生成。基因集2为第二基因集，其表达产物用于控制活性氧的消除。基因集3为第三基因集，其表达产物用于正向调控活性氧的生成过程。基因集4为第四基因集，其表达产物用于负向调控活性氧的生成过程。基因集5为第五基因集，其表达产物用于负向调控活性氧的消除过程。基因集6为第六基因集，其表达产物用于正向调控活性氧的消除过程。基因集13为第七基因集，其表达产物用于正向调控肿瘤细胞对活性氧的氧化应激水平。基因集17为第八基因集，其表达产物用于负向调控肿瘤细胞对活性氧的氧化应激水平。基因集11为第九基因集，其表达产物用于控制磷酸戊糖的消除。基因集8为第十基因集，其表达产物用于控制NADPH氧化酶的活性。
利用Amigo2绘制上述10个基因集的有向无环图，确定上述10个基因集之间的相互关系，并根据其相互关系，确定五个用于表征肿瘤微环境中活性氧代谢情况的代谢指数，分别是活性氧的积累量指数(c1)、肿瘤细胞对活性氧的氧化应激水平指数(c2)、活性氧的消除指数(c3)、活性氧的生成指数(c4)和活性氧的来源指数(c5)。
其中，上述五个肿瘤微环境中活性氧的代谢指数，计算方法如下。
式(2)中，c1代表活性氧的积累量指数，G1代表第一基因集的表达评分，G2代表第二基因集的表达评分，G3代表第三基因集的表达评分，G4代表第四基因集的表达评分，G5代表第五基因集的表达评分，G6代表第六基因集的表达评分。
式(3)中，c2代表肿瘤细胞对活性氧的氧化应激水平指数，G7代表第七基因集的表达评分，G8代表第八基因集的表达评分。
式(4)中，c3代表活性氧的消除指数，G5代表第五基因集的表达评分，G6代表第六基因集的表达评分。
式(5)中，c4代表活性氧的生成指数，G3代表第三基因集的表达评分，G4代表第四基因集的表达评分。
式(6)中，c5代表活性氧的来源指数，G9代表第九基因集的表达评分，G10代表第十基因集的表达评分。
在式(2)～式(6)中，每个基因集的表达评分是基因集中所有基因的表达评分的几何平均值。每个基因的表达评分采用式(7)计算，式(7)如下所示：
G＝log2(aFPKM+0.5)式 (7)，
式(7)中，G代表单个基因的表达评分，aFPKM代表单个基因表达量的FPKM值。单个基因表达量的FPKM值由单个基因表达量的count值转换得到，单个基因表达量的count值由生物科技测序公司完成。
基于上述五个肿瘤微环境中活性氧的代谢指数，采用偏最小二乘法算法，构建肿瘤患者生存期的评估模型，该模型如式(1)所示。
F(c)＝sgn[f1(c1)+f2(c2)+f3(c3)+f4(c4)+f5(c5)+b]
式(1)，
式(1)中，F(c)表示患者预后性的风险等级，F(c)返回值为-1表示低风险等级，F(c)返回值为0或1表示高风险等级；c1、c2、c3、c4和c5依次分别表示肿瘤微环境中活性氧的积累量指数、肿瘤细胞对活性氧的氧化应激水平指数、活性氧的消除指数、活性氧的生成指数和活性氧的来源指数；f1(c1)、f2(c2)、f3(c3)、f4(c4)和f5(c5)分别为依据建模算法训练得到的核函数，b为依据建模算法训练得到的临界打分值；所述输出装置用于输出患者预后性的风险等级。具体地，式(1)中，f1(c1)＝8.92×c1，f2(c2)＝7.82×c2，f3(c3)＝-2.93×c3，f4(c4)＝0.10×c4，f5(c5)＝0.86×c5，b＝-12.53，也就是说评估模型具体为：
F(c)＝sgn[8.92×c1+7.82×c2-2.93×c3+0.10×c4+0.86×c5-12.53]
式(8)。
实施例2
本实施例用于说明本公开的评估模型的验证。
重新从TCGA数据库获取25例肾嫌色细胞癌患者的多组学数据作为验证组，按照实施例1的方法测量并计算验证组中各肿瘤患者的活性氧的积累量指数(c1)、肿瘤细胞对活性氧的氧化应激水平指数(c2)、活性氧的消除指数(c3)、活性氧的生成指数(c4)和活性氧的来源指数(c5)，并利用验证组的这些验证指数验证实施例1的评估模型(式8)的性能，评价指标为一致性指数(C-index)。
经验证，针对式(8)判别式的一致性指数(C-index)为0.82。
可见，本公开提供的系统能够基于肿瘤微环境中活性氧的代谢指数来评估肿瘤患者的预后性，适用于大部分肿瘤患者，通用性较好，而且评估结果的准确性高。
以上详细描述了本公开的优选实施方式，但是，本公开并不限于上述实施方式中的具体细节，在本公开的技术构思范围内，可以对本公开的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本公开的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本公开对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本公开的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本公开的思想，其同样应当视为本公开所公开的内容。

Claims (5)

1.一种基于肿瘤微环境中活性氧评估患者预后性的系统，其特征在于，该系统包括输入装置、计算装置和输出装置；其中，
所述输入装置用于输入肿瘤微环境中活性氧的代谢指数，其中，所述肿瘤微环境中活性氧的代谢指数包括：活性氧的积累量指数、肿瘤细胞对活性氧的氧化应激水平指数、活性氧的消除指数、活性氧的生成指数和活性氧的来源指数；
所述计算装置包括存储器和处理器，所述存储器中存储有计算机程序，所述处理器被配置为执行所述存储器中存储的计算机程序，以实现建模算法和如式（1）所示的判别函数的算法；
式（1），
式（1）中，表示患者预后性的风险等级，返回值为-1表示低风险等级，返回值为0或1表示高风险等级；、、、和依次分别表示肿瘤微环境中活性氧的积累量指数、肿瘤细胞对活性氧的氧化应激水平指数、活性氧的消除指数、活性氧的生成指数和活性氧的来源指数；、、、和分别为依据建模算法训练得到的核函数，b为依据建模算法训练得到的临界打分值；
式（1）中的如表所示；
所述输出装置用于输出患者预后性的风险等级；
该系统还包括检测装置和数据处理装置；其中，
所述检测装置用于检测肿瘤微环境中多个基因集中每个基因的表达量；
所述数据处理装置用于根据肿瘤微环境中多个基因集中每个基因的表达量确定肿瘤微环境中活性氧的代谢指数；
所述多个基因集包括：
第一基因集，其中各基因的表达产物用于控制活性氧的生成；
第二基因集，其中各基因的表达产物用于控制活性氧的消除；
第三基因集，其中各基因的表达产物用于正向调控活性氧的生成过程；
第四基因集，其中各基因的表达产物用于负向调控活性氧的生成过程；
第五基因集，其中各基因的表达产物用于负向调控活性氧的消除过程；
第六基因集，其中各基因的表达产物用于正向调控活性氧的消除过程；
第七基因集，其中各基因的表达产物用于正向调控肿瘤细胞对活性氧的氧化应激水平；
第八基因集，其中各基因的表达产物用于负向调控肿瘤细胞对活性氧的氧化应激水平；
第九基因集，其中各基因的表达产物用于控制磷酸戊糖的消除；
第十基因集，其中各基因的表达产物用于控制NADPH氧化酶的活性；
所述数据处理装置包括：
第一数据处理单元，用于根据每个基因的表达量确定每个基因表达量的FPKM值；
第二数据处理单元，用于根据每个基因表达量的FPKM值确定每个基因的表达评分，采用式（7）实现，式（7）如下所示：
式（7），
式（7）中，G代表单个基因的表达评分，代表单个基因表达量的FPKM值；
第三数据处理单元，用于根据每个基因的表达评分确定每个基因集的表达评分；
第四数据处理单元，用于根据每个基因集的表达评分确定肿瘤微环境中活性氧的代谢指数；
所述第四数据处理单元包括：
第一数据处理模块，用于根据所述第一基因集的表达评分、所述第二基因集的表达评分、所述第三基因集的表达评分、所述第四基因集的表达评分、所述第五基因集的表达评分和所述第六基因集的表达评分确定所述活性氧的积累量指数；
第二数据处理模块，用于根据所述第七基因集的表达评分和所述第八基因集的表达评分确定所述肿瘤细胞对活性氧的氧化应激水平指数；
第三数据处理模块，用于根据所述第五基因集的表达评分和所述第六基因集的表达评分确定所述活性氧的消除指数；
第四数据处理模块，用于根据所述第三基因集的表达评分和所述第四基因集的表达评分确定所述活性氧的生成指数；
第五数据处理模块，用于根据所述第九基因集的表达评分和所述第十基因集的表达评分确定所述活性氧的来源指数；
所述第一数据处理模块用于根据式（2）确定所述活性氧的积累量指数，式（2）为：
式（2），
式（2）中，表示活性氧的积累量指数，表示第一基因集的表达评分，表示第二基因集的表达评分，表示第三基因集的表达评分，表示第四基因集的表达评分，表示第五基因集的表达评分，表示第六基因集的表达评分；
所述第二数据处理模块用于根据式（3）确定所述肿瘤细胞对活性氧的氧化应激水平指数，式（3）为：
式（3），
式（3）中，表示肿瘤细胞对活性氧的氧化应激水平指数，表示第七基因集的表达评分，表示第八基因集的表达评分；
所述第三数据处理模块用于根据式（4）确定所述活性氧的消除指数，式（4）为：
式（4），
式（4）中，表示活性氧的消除指数，表示第五基因集的表达评分，表示第六基因集的表达评分；
所述第四数据处理模块用于根据式（5）确定所述活性氧的生成指数，式（5）为：
式（5），
式（5）中，表示活性氧的生成指数，表示第三基因集的表达评分，表示第四基因集的表达评分；
所述第五数据处理模块用于根据式（6）确定所述活性氧的来源指数，式（6）为：
式（6），
式（6）中，活性氧的来源指数，第九基因集的表达评分，第十基因集的表达评分。
2.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，所述第一基因集中包括如下基因：GBF1、DDAH2、MPO、NQO1、NOS1、NOS2、RORA、DUOX1、CYBA、AKT1、DUOX2、CYP1A2、GCH1、SPR、ARG2、CYP1A1、MAOB、SLC7A2、CYBB、SOD1、GCHFR、CYP1B1、NOS3；
所述第二基因集中包括如下基因：GPX3、RFK、PXDN、BNIP3、NCF2、HBA2、PLA2R1、LPO、NOX1、SH3PXD2A、CYBA、PRG3、AKT1、HBB、DUOX1、CAT、VAV1、MPV17L、NOX4、PAX2、POR、PRDX4、DRD5、PMAIP1、EPHX2、NDUFS4、NOS3、CPS1、CYB5R4、CYBB、IMMP2L、PRDX1、PDK4、NOS2、NDUFAF2、TPO、MT3、NCF1、NOX5、CYP1A2、PREX1、PARK7、DUOX2、NOX3、RORA、ATPIF1、LRRC33、PRDX2、MAOB、ALOX12、BCL2、NOXA1、SOD2、EPX、EDN1、PXDNL、NDUFA13、CYP1B1、IL19、GLS2、NOS1、NDUFS1、DUOXA1、PRDX3、P2RX7、ATP7A、DDIT4、HBA1、AOX1、CYR61、SLC7A2、DUOXA2、LRRK2、CCS、NQO1、DDAH2、APOA4、GBF1、MPO、SFTPD、PRDX6、NDUFS3、PRDX5、NOXO1、GPX1、PDGFB、CYP1A1、ARG2、NNT、CTGF、SPR、GCH1、SH3PXD2B、SOD1、GCHFR、SOD3；
所述第三基因集中包括如下基因：OGT、ESR1、INS、AIF1、DDAH1、KLF4、AGT、DDAH2、PARK7、AGXT2、TLR4、HDAC4、KLF2、JAK2、HSP90AA1、PTGS2、PTX3、EDN1、ASS1、EGFR、ICAM1、AGTR2、TNF、TICAM1、PTK2B、IFNG、MAPK9、TLR5、MTOR、CLU、IL6、AKT2、OPRM1、PKD2、IL1B、AKT1、KLRC4-KLRK1、CYBA、DNM2、HBB、HSP90AB1、P2RX4、RAB27A、KLRK1、ZNF205、INSR、NOS1AP、ITGB2；
所述第四基因集中包括如下基因：GLA、ATP2B4、RGN、STAT3、ACP5、CAV1、OPRM1、TSPO、CD34、SLC18A2、TRAP1、ZC3H12A、MPV17L、PTGIS、IL4、IL10；
所述第五基因集中包括如下基因：SLC18A2、ESR2、AATF、CRYAB、PAX2、VDAC1、TFAP2A、MPV17L、PTGIS、ATP2B4、RGN、BECN1、OPRM1、TSPO、CAV1、MYCN、SIRT5、C12orf5、CD34、ATG5、PLIN5、BNIP3、PON3、BRCA1、MMP3、HDAC6、HIF1A、SIRT2、TRAP1、BCL2、PTGER4、HP、IL10、IL4、ZC3H12A、PINK1、GLA、HK2、STAT3、PARK2、ACP5、MT3；
所述第六基因集中包括如下基因：IL1B、PKD2、NFE2L2、ACE2、XDH、CLU、IL6、MTOR、CD36、P2RX4、HSP90AB1、RGN、HBB、CYBA、AKT1、TGFBR2、ZNF205、RAB27A、KLRK1、NOX4、CDKN1A、PID1、AGT、KLF4、TGFB1、KLF2、TLR4、NOX5、GADD45A、PARK7、PLAU、ASS1、EDN1、PTX3、HSP90AA1、RIPK1、MAPK9、GRB2、TICAM1、TNF、IRG1、OPRM1、AKR1C3、TSPO、F2、TP53、DUOXA1、AKT2、DNM2、KLRC4-KLRK1、MAPK14、LEP、ITGB2、NOS1AP、AGER、PDGFRB、INSR、RIPK3、THBS1、DDAH2、ROMO1、ESR1、AIF1、INS、DDAH1、OGT、HDAC4、GSTP1、AGTR1、SNCA、AGXT2、EGFR、RNF41、CRP、PDGFB、PTGS2、ZC3H12A、JAK2、TLR5、SOD1、F2RL1、IFNG、PRKCD、PTK2B、AGTR2、ICAM1；
所述第七基因集中包括如下基因：GPR37、PARK7、SNCA、HEBP2、MT3、PSAP、ENDOG、GPR37L1、TXN、TRAP1、HDAC6、FBLN5、TNF、HP、BMP7、SESN2、GCH1、PINK1、MET、NR4A3、RGN、CD36、MST4、GNB2L1、SESN3、EPOR、SESN1、DHFRP1、NFE2L2、SZT2、DHFR、LRRK2、HGF、HSPH1、PYCR1；
所述第八基因集中包括如下基因：PSAP、NFE2L2、MT3、EPOR、PARK7、GNB2L1、GPR37、NR4A3、PINK1、PYCR1、MET、HP、HSPH1、TRAP1、TXN、HGF、LRRK2、GPR37L1；
所述第九基因集中包括如下基因：PGD、TALDO1、OTOGL、RBKS、LOC729020、RPE、DCXR、TKT、G6PD、OTOG、NUDT5、XYLB、DHDH；
所述第十基因集中包括如下基因：NOX4、PAX2、NCF1C、NCF1、NCF2、NCF1B、NOX3、NOX5、NOX1、CYBA、CYBB。
3.根据权利要求1所述的系统，其特征在于，所述检测装置包括基因表达量检测芯片和芯片信号读取器，所述基因表达量检测芯片包括用于检测每个基因的表达量的探针；或者，
所述检测装置包括实时定量PCR仪和每个基因的实时定量PCR引物。
4.一种评价肿瘤细胞对抗肿瘤药物的敏感度的方法，其特征在于，该方法包括：
检测肿瘤细胞所处的肿瘤微环境中活性氧的积累量指数；
根据所述活性氧的积累量指数，确定所述肿瘤细胞对抗肿瘤药物的敏感度，其中，所述肿瘤细胞对所述抗肿瘤药物的敏感度与所述活性氧的积累量指数呈负相关；
第一基因集，其中各基因的表达产物用于控制活性氧的生成；
第二基因集，其中各基因的表达产物用于控制活性氧的消除；
第三基因集，其中各基因的表达产物用于正向调控活性氧的生成过程；
第四基因集，其中各基因的表达产物用于负向调控活性氧的生成过程；
第五基因集，其中各基因的表达产物用于负向调控活性氧的消除过程；
第六基因集，其中各基因的表达产物用于正向调控活性氧的消除过程；
根据每个基因的表达量确定每个基因表达量的FPKM值；
根据每个基因表达量的FPKM值确定每个基因的表达评分，采用式（7）实现，式（7）如下所示：
式（7），
式（7）中，G代表单个基因的表达评分，代表单个基因表达量的FPKM值；
根据每个基因的表达评分确定每个基因集的表达评分；
根据式（2）确定所述活性氧的积累量指数，式（2）为：
式（2），
式（2）中，表示活性氧的积累量指数，表示第一基因集的表达评分，表示第二基因集的表达评分，表示第三基因集的表达评分，表示第四基因集的表达评分，表示第五基因集的表达评分，表示第六基因集的表达评分。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述抗肿瘤药物包括靶向ERK/MEK通路、PI3K/AKT/MTOR通路、NF-KB通路或STAT3通路的抗肿瘤药物。
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112908406A (zh) * 2021-02-03 2021-06-04 复旦大学附属金山医院(上海市金山区核化伤害应急救治中心、上海市金山区眼病防治所) Pink1作为诊断标志物在构建肺鳞癌预后预测模型中的应用

Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102438615A (zh) * 2009-04-17 2012-05-02 科尔比制药公司 包含氧化应激调节剂(osm)的药学活性组合物、新的化学实体、组合物和用途
CN103459597A (zh) * 2010-12-13 2013-12-18 社会福祉法人三星生命公益财团 用于预测胃癌预后的标记和用于预测胃癌预后的方法
CN106661614A (zh) * 2014-03-11 2017-05-10 昆士兰医学研究所理事会 确定癌症侵袭性、预后和治疗响应
CN106874647A (zh) * 2017-01-06 2017-06-20 吴安华 一种脑胶质母细胞瘤患者生存期预测系统
TW201729832A (zh) * 2015-11-02 2017-09-01 健生生物科技公司 使用特異性結合ｃｄ３８之抗體免疫調節及治療固態腫瘤
CN107614012A (zh) * 2015-04-24 2018-01-19 加利福尼亚大学董事会 使用工程化的细胞检测、监测或治疗疾病或病况的系统及制备和使用它们的方法
CN107873061A (zh) * 2015-04-15 2018-04-03 加尼梅德药物有限公司 用于预测癌症治疗之治疗效力和癌症预后的方法和组合物
CN108949982A (zh) * 2018-07-09 2018-12-07 中国医科大学附属第医院 一种利用免疫共刺激分子评价胶质瘤临床预后的方法
CN109182527A (zh) * 2018-10-19 2019-01-11 中国医科大学附属第医院 一种用于胶质瘤中预后评价及化疗效果预测的干扰素相关试剂盒
CN110075106A (zh) * 2019-05-13 2019-08-02 华中科技大学 一种抗肿瘤药物及异烟肼在制备抗肿瘤药物中的应用
CN110111895A (zh) * 2019-05-15 2019-08-09 天津医科大学肿瘤医院 一种鼻咽癌远端转移预测模型的建立方法
CN110310742A (zh) * 2019-06-28 2019-10-08 西安交通大学医学院第一附属医院 消化道肿瘤发病风险评估方法及系统
CN110993104A (zh) * 2019-12-03 2020-04-10 中国医科大学附属第一医院 肿瘤患者生存期预测系统

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9624549B2 (en) * 2012-01-27 2017-04-18 Cytognomix Inc. Stable gene targets in breast cancer and use thereof for optimizing therapy

Patent Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102438615A (zh) * 2009-04-17 2012-05-02 科尔比制药公司 包含氧化应激调节剂(osm)的药学活性组合物、新的化学实体、组合物和用途
CN103459597A (zh) * 2010-12-13 2013-12-18 社会福祉法人三星生命公益财团 用于预测胃癌预后的标记和用于预测胃癌预后的方法
CN106661614A (zh) * 2014-03-11 2017-05-10 昆士兰医学研究所理事会 确定癌症侵袭性、预后和治疗响应
CN107873061A (zh) * 2015-04-15 2018-04-03 加尼梅德药物有限公司 用于预测癌症治疗之治疗效力和癌症预后的方法和组合物
CN107614012A (zh) * 2015-04-24 2018-01-19 加利福尼亚大学董事会 使用工程化的细胞检测、监测或治疗疾病或病况的系统及制备和使用它们的方法
TW201729832A (zh) * 2015-11-02 2017-09-01 健生生物科技公司 使用特異性結合ｃｄ３８之抗體免疫調節及治療固態腫瘤
CN106874647A (zh) * 2017-01-06 2017-06-20 吴安华 一种脑胶质母细胞瘤患者生存期预测系统
CN108949982A (zh) * 2018-07-09 2018-12-07 中国医科大学附属第医院 一种利用免疫共刺激分子评价胶质瘤临床预后的方法
CN109182527A (zh) * 2018-10-19 2019-01-11 中国医科大学附属第医院 一种用于胶质瘤中预后评价及化疗效果预测的干扰素相关试剂盒
CN110075106A (zh) * 2019-05-13 2019-08-02 华中科技大学 一种抗肿瘤药物及异烟肼在制备抗肿瘤药物中的应用
CN110111895A (zh) * 2019-05-15 2019-08-09 天津医科大学肿瘤医院 一种鼻咽癌远端转移预测模型的建立方法
CN110310742A (zh) * 2019-06-28 2019-10-08 西安交通大学医学院第一附属医院 消化道肿瘤发病风险评估方法及系统
CN110993104A (zh) * 2019-12-03 2020-04-10 中国医科大学附属第一医院 肿瘤患者生存期预测系统

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
杨凡等.声动力疗法治疗疾病的研究进展.《现代肿瘤医学》.2019,第27卷(第20期),3706-3709. *
程文.多组学整合分析指导下的股质瘤免疫特征解析与预后标记物挖掘.《 中国博士学位论文电子期刊网》.2018,全文. *

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