CN108892700A - 一类新型抗肿瘤化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents

一类新型抗肿瘤化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于生物医药技术领域，发明了一种新型的抗肿瘤化合物，该抗肿瘤化合物由天然免疫通路激动剂与顺铂药物分子反应，形成免疫激活剂顺铂配合物。该类抗肿瘤药物具有双重抗肿瘤作用，实现了天然免疫通路激活（产生免疫T细胞抗肿瘤）和顺铂化药抗肿瘤的双管齐下作用，相比单功能顺铂抗癌化药，抗肿瘤增效减毒效果显著。因此，这种新型免疫激活剂顺铂抗肿瘤药物具有高效临床应用前景。

Description

一类新型抗肿瘤化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域具体涉及一类新型抗肿瘤药物的制备、组成及其在制备抗肿瘤药物应用。
背景技术
肿瘤是一类严重危害人类生命健康的重大疾病之一，表现为细胞过度增殖和分化异常。据 WHO 统计，2014 年癌症造成约860万人死亡。而在中国，就有约220万人死于癌症。预计至 2034 年前，全球范围内每年癌症病例可能增加到 2400万。与此同时，癌症给全球经济造成了巨大的负担。如 2010 年由癌症导致的年度费用约为 1.16 万亿美元。统计发现：以下几种癌症是全世界造成人类死亡罪魁祸首，主要包括：气管、支气管、肺癌；肝癌、胃癌、食道癌、结肠直肠癌和生殖系统癌症——前列腺癌、乳腺癌和宫颈癌。化学药物治疗癌症，简称化疗是现阶段癌症治疗中常用的一种方法。铂类药物属于化疗药物，在化疗过程被广泛使用。临床上，主要针对不同的癌症患者，选择有效的铂药物来抑制肿瘤细胞的生长或促使肿瘤细胞触发自身死亡机制，从而达到治愈癌症的目的。因此，研究清楚铂药物的作用机理，可以指导设计新型高治疗活性铂药物，提高临床治疗效果，对生命的延续具有重要意义。
铂类抗癌药物作为一类重要的金属化疗药物,应用在一半以上的化学疗法中，目前已经批准上市的铂类抗癌药物包括：顺铂 (cis-[PtCl2(NH3)2])、卡铂 (carboplatin)和奥沙利铂 (oxaliplatin)以及在部分国家获得批准的奈达铂 (nedaplatin,中国),洛铂(lobaplatin,日本),以及庚铂 (heptaplatin,韩国)等。这些铂类药物临床用于卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、肺癌、鼻咽癌、食道癌、恶性淋巴瘤、头颈部癌、甲状腺癌及成骨肉瘤等多种实体肿瘤。顺铂及其类似铂药物对治疗一系列恶性肿瘤具有显著的抗癌活性。临床上，也会同博来霉素（bleomycin）、紫杉醇（paclitaxel）以及 5-氟尿嘧啶（5- fluorouracil）等药物联用以达到更好的治疗效果。尽管如此，铂类抗癌药等应用受到自身的毒副作用和肿瘤细胞固有的和获得性的耐药性所限制。如何寻求临床治疗过程中，具有更高效、更低毒性的铂类药物成为人们迫切需要解决的问题。因此，基于单功能铂类配合物制备新型铂配合物，使其具有复合抗肿瘤功能，又能增效减毒，该类创新抗癌化合物的研究成为一个国际热点。
环二核苷酸合成酶(cGAS)是先天性免疫通路中重要的细胞质DNA感受器。cGAMP作为二级信使分子通过内质网膜上的STING蛋白通路诱导干扰素IFN-β和其他细胞因子的产生，调节下游蛋白质表达，诱导细胞生长停滞和凋亡，产生抗病毒效应。STING通路可以调节免疫原性肿瘤的先天免疫识别，促进干扰素的抗肿瘤作用。IFN-γ在体内通过TRAIL(tumor necrosisfactor-related apoptosis-inducing ligand)发挥抗肿瘤作用，促进肿瘤细胞凋亡。cGAMP是先天免疫反应的关键刺激物，是STING的内源性激活剂，因此，cGAMP具有免疫抗肿瘤作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一类新型抗肿瘤化合物的组成、制备方法及其在抗肿瘤和制备抗肿瘤药物中的应用。该类复合抗肿瘤药物由具有单功能抗癌作用的铂类配合物与天然免疫通路STING的激活剂（／激动剂）通过化学取代反应制备。天然免疫通路的激动剂或激活剂（如STING通路的激动剂cGAMP及其衍生物）通过激活STING免疫通路产生免疫T细胞杀死肿瘤细胞，顺铂分子通过抑制DNA复制发挥抗癌作用，这类含有天然免疫激活剂的顺铂金属配合物，使顺铂药物分子增效减毒，发挥双管齐下的抗肿瘤作用。
本发明所述的环二核苷酸cGAMP，如不加说明，指的是2’3’-cGAMP 或 Cyclic [G(2’,5’)pA(3’,5’)p]。
具体实施方式
下面通过实施例具体说明本发明的内容。在本发明中，以下所述的实施例是为了更好地阐述本发明，并不是用来限制本发明的范围。
实施例1：环二核苷酸cGAMP及其衍生物的制备
cGAMP 或其衍生物（cGAMPX）按文献方法在结合DNA后的活化条件下，由环化cGMP-AMP二核苷酸合成酶（cGAS）催化合成。纯度在98％以上。（Li P.W，et al., Immunity, 2013,39(6), 1019-1031.）
实施例2：抗肿瘤顺铂创新药物的制备
顺铂 (cis-[PtCl2(NH3)2], cisplatin)、奥沙利铂及有关的化学试剂均购买自Sigma公司。cis-[PtCl2(NH3)2]在DMF溶剂中与cGAMP进行取代反应制备得到cis-[Pt(cGAMP)(NH3)2];或在以上制备化学反应中加入双氧水，制备得到四价铂配合物cis-[Pt(cGAMP)(NH3)2（Cl）(OH)]。
实施例3：采用荷瘤鼠模型进行检测该类新型顺铂抗肿瘤药物的抗肿瘤作用即对动物皮下移植瘤生长的抑制作用。
动物
种属、品系、性别、体重、来源、合格证
BALB/c普通小鼠普通小鼠，雄性，体重18-20g， 6-8周龄， SPF级，购于上海斯莱克实验动物有限责任公司[实验动物质量合格证号：SCXK （沪）2007-0005 ] 。
饲养条件
所有小鼠均自由觅食和饮水，在室温（23±2）℃下饲养。饲料及水均经高压灭菌处理，全部实验饲养过程为SPF级。
剂量设置
小鼠口服给药,[cis-Pt(NH3)2(cGAMP)]和四价铂配合物cis-[Pt(cGAMP)(NH3)2（Cl）(OH)]均设置1个剂量组6 mg/kg。
试验对照
阴性对照：生理盐水溶液
阳性对照：cGAMP，剂量5 mg/kg （皮下）；奥沙利铂, 剂量2 mg/kg （口服）
给药方法
给药途径：对照组：cGAMP，剂量5 mg/kg （皮下）；
奥沙利铂, 剂量2 mg/kg （口服）；
免疫激活剂铂配合物，剂量6 mg/kg （口服）
给药体积：100 微升/只; 给药次数：连续20天给药，每两天给药1次。
每组动物数：10只
肿瘤细胞株
小鼠结直肠癌细胞株CT26，小鼠肺癌Lewis瘤株 LL/2，人卵巢癌细胞株SK-OV-3，人黑色素瘤细胞株A375，均购自中国科学院细胞库。
试验主要步骤
1．肿瘤模型鼠的建立与干预
细胞培养，传代，在细胞对数期收集细胞，做成浓度为(1.0×107)每毫升的细胞悬液，小鼠右前肢腋下注射0.2 ml细胞悬液 (细胞数目为2.0×106个/只)，10 天左右肿瘤长至直径约5 mm，致瘤成功，随机均分为5组。分别为A：阴性对照组（生理盐水组）； B、C:阳性对照组，cGAMP组(皮下给药，5 mg/kg);奥沙利铂给药组(口服给药，2 mg/kg)。D、E：[cis-Pt(NH3)2(cGAMP)] 和四价铂配合物cis-[Pt(cGAMP)(NH3)2（Cl）(OH)]给药组（口服，6 mg/kg）。5组均为每两天给药1次，连续给药20天。20天后，处死小鼠并称瘤体重量，抑瘤率=[1-实验组平均瘤重／A组平均瘤重)]×100％。
2．统计分析
数据用x±s表示，利用SPSS10.0软件进行处理，采用单因素方差分析（one-way ANOVA）检验比较各组瘤重差异的显著性，显著性水平a=0.05。
结果
小鼠皮下接种肿瘤细胞后制备成功皮下移植瘤模型，cGAMP-顺铂抗肿瘤创新药[cis-Pt(NH3)2(cGAMP)]、cis-[Pt(cGAMP)(NH3)2（Cl）(OH)]和单独天然免疫通路激活剂（cGAMP）或奥沙利铂均可明显抑制肿瘤生长，给药20天后的瘤重均显著低于阴性对照组（P<0.05 ，P<0.01），cGAMP-顺铂抗肿瘤药优于cGAMP或奥沙利铂单独用药，表明cGAMP-顺铂抗肿瘤药具有更优的抗肿瘤作用。具体结果见表1-4：
表1、cGAMP-顺铂抗肿瘤药对BalB/C小鼠结直肠癌细胞CT26皮下移植瘤的作用
（n=10，mean±SD）
组别 平均瘤重（g） 平均抑瘤率（%）
阴性对照组 2.258 ± 0.221（g） -
cGAMP组 0.840 ± 0.218（g）** 62.8
奥沙利铂铂组 0.963 ± 0.223（g）** 57.3
cGAMP－顺铂组 0.648 ± 0.216（g）** 71.3
cGAMP-四价顺铂组 0.689 ± 0.224（g）** 69.5
注：*P<0.05 vs 阴性对照组；**P<0.01 vs 阴性对照组.
表2、cGAMP-顺铂抗肿瘤药对C57小鼠肺癌Lewis瘤株 LL-2皮下移植瘤的作用
（n=10，mean±SD）
组别 平均瘤重（g） 平均抑瘤率（%）
阴性对照组 2.560 ± 0.218（g） -
cGAMP组 0.980 ± 0.214（g）** 56.6
奥沙利铂组 0.963 ± 0.223（g）** 62.4
cGAMP－顺铂组 0.758 ± 0.226（g）** 70.4
cGAMP-四价顺铂组 0.784 ± 0.232（g）** 69.4
注：*P<0.05 vs 阴性对照组；**P<0.01 vs 阴性
表3、 cGAMP-顺铂抗肿瘤药对人黑色素瘤细胞株A375鼠皮下移植瘤的作用
（n=10，mean±SD）
组别 平均瘤重（g） 平均抑瘤率（%）
阴性对照组 2.628±0.186（g） -
cGAMP组 0.969±0.216（g）** 63.0
奥沙利铂组 0.989 ± 0.215（g）** 62.4
cGAMP－顺铂组 0.786 ± 0.218（g）** 70.1
cGAMP-四价顺铂组 0.794 ± 0.224（g）** 69.8
注：*P<0.05 vs 阴性对照组；**P<0.01 vs 阴性对照组.
表4、 cGAMP-顺铂抗肿瘤药对人卵巢癌细胞株SK-OV-3鼠皮下移植瘤的作用
（n=10，mean±SD）
组别 平均瘤重（g） 平均抑瘤率（%）
阴性对照组 2.646 ± 0.218（g） -
cGAMP组 0.997 ± 0.212（g）** 62.3
奥沙利铂组 0.989 ± 0.215（g）** 62.6
cGAMP－顺铂组 0.789 ± 0.218（g）** 70.2
cGAMP-四价顺铂组 0.813 ± 0.226（g）** 69.3
注：*P<0.05 vs 阴性对照组；**P<0.01 vs 阴性对照组。

Claims (6)

1.一类新型免疫激活剂铂抗肿瘤化合物的组成，[cis-Pt(NH3)2(cGAMPX)]、 [cis-Pt(NH3)2(cGAMPX)(Cl)（OH）]，及其同系物或类似物，cGAMPX是指天然免疫通路（STING通路）的激活剂、激动剂，包括但不限于环二核苷酸（如2’3’-cGAMP）及其各种各样的衍生物，也包括通过高通量筛选和优化的STING的激活剂或激动剂，由顺铂类药物分子与STING通路免疫激活剂（如2’3’-cGAMP或其衍生物）制备的各种铂类抗肿瘤药物分子。
2.该类新型铂配合物包括但不限于免疫激活剂（cGAMPX）顺铂抗肿瘤化合物，也包括STING免疫通路激活剂与其它铂类配合物形成的各类铂化合物，2’3’-cGAMP或其衍生物作为配体形成的金属钌、铑、铱等抗肿瘤金属配合物。
3.该免疫激活剂顺铂抗肿瘤药物的制备方法，由顺铂类药物分子（或金属钌、铑、铱等金属配合物）与STING通路免疫激活剂（如cGAMP）通过取代（加合）反应制备各种过渡金属配合物类抗肿瘤药物分子。
4.该类免疫激活剂顺铂抗肿瘤化合物在抗肿瘤中的应用及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
5.该类免疫激活剂金属钌（铑、铱等）金属配合物抗肿瘤物质在抗肿瘤中的应用及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
6.根据权利要求1-5所述的此类抗肿瘤药物，应用于治疗各种肿瘤，包括但不于结直肠癌、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、肺癌、鼻咽癌、食道癌、恶性淋巴瘤、头颈部癌、甲状腺癌及成骨肉瘤等多种实体肿瘤。
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