CN110452162A - 一种查尔酮衍生物作为Fli-1基因靶向调节剂的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种查尔酮衍生物作为Fli‑1基因靶向调节剂的应用。本发明所述的查尔酮衍生物，可作为Fli‑1的靶向调节剂，对人前列腺癌细胞和人红白血病细胞有明显的生长和转移控制效果，体现出特异性。在前列腺癌中是一种Fli‑1的特异性激动剂；而在白血病中是一种Fli‑1的特异性抑制剂，可作为抗肿瘤药物及Fli‑1靶向调节剂的标准品进行开发。本发明材料来源广泛，成本低廉，使用效果理想。

Description

一种查尔酮衍生物作为Fli-1基因靶向调节剂的应用
技术领域
本发明涉及药学领域，尤其是一种查尔酮衍生物作为Fli-1基因靶向调节剂的应用。
背景技术
前列腺癌为男性生殖系统常见的恶性肿瘤，目前被认为是男性人群所面临的最重要的医学难题之一。在欧美PCa是最常见的实体肿瘤，其病例数已超过肺癌和大肠癌，成为第一位危害男性健康的肿瘤。在我国虽然前列腺癌的发病率虽低于欧美国家，但随着人均寿命的增长、饮食方式的西化，前列腺癌的发病率和死亡率均呈现明显上升趋势。随着精准医疗技术的发展，开发靶向性的小分子精准治疗药物是克服前列腺癌的关键技术。
白血病是一种造血干细胞的恶性克隆性疾病，在骨髓和其他造血组织中人红白血病细胞大量增生累积并浸润其他组织和器官，使正常造血受抑制。白血病是国内十大高发恶性肿瘤之一，其发病率居于中国各类肿瘤第七位，发病率为4.7/10万人口，欧美国家为6.4/10万人口。另据 20013-20017年中国癌症发病与死亡，报告结果显示：我国白血病发病率死亡率均呈波动式上升趋势。近年来随着分子生物学、基因学组研究进展，部分白血病的发病机制已经明确，随靶向治疗研究及临床新药物应用的进展，白血病病的治疗取得了一定的进展。
Friend病毒插入位点1(Friend virus integration 1，Fli-1)基因是近年来发现的E26家族转化特异性转录因子，是一种DNA结合蛋白，可调控细胞增殖、分化以及凋亡在内的多种生理过程。Fli-1基因的表达与其所在组织的特定生物学功能及特征有关。在肿瘤诊断及治疗中，可作为判断肿瘤的发生、转移、疗效及预后等的一个特异性指标和治疗靶标，可成为肿瘤诊治的新靶点和新工具。前期研究发现，Fli-1基因在白血病的发生与发展中是一种原癌基因，抑制其表达可有效治疗白血病；在激素依赖型肿瘤如前列腺癌、乳腺癌中研究Fli-1基因是一种抑癌基因，激活其表达可有效治疗这类癌症；因此，针对Fli-1基因研究靶向药物可作为治疗癌症及其相关疾病的新策略。
发明内容
本发明的目的在于提供一种查尔酮衍生物，以及该衍生物作为Fli-1基因靶向调节剂制备治疗前列腺癌或白血病的靶向药物的应用。
为实现上述目的，采用以下技术方案来实现：一种查尔酮衍生物，其特征在于：该衍生物的化学名称：(E)-1-(2-羟基-4-甲氧基-3,5-二戊基)苯基-3-(3-吡啶基)-丙烯-1-1，其结构式如式(I) 所示：
所述的查尔酮衍生物可用于制备治疗肿瘤的靶向药物，所述肿瘤为前列腺癌和白血病。
所述的查尔酮衍生物作为Fli-1基因靶向调节剂的应用，查尔酮衍生物制备治疗前列腺癌的靶向药物，该衍生物在前列腺癌细胞PC3中可上调Fli-1的表达，是Fli-1的特异性激动剂。
所述的查尔酮衍生物作为Fli-1基因靶向调节剂的应用，查尔酮衍生物制备治疗白血病的靶向药物，该衍生物在白血病细胞HEL中抑制Fli-1的表达，是Fli-1的抑制剂。
所述的查尔酮衍生物作为Fli-1基因靶向调节剂的应用，查尔酮衍生物制备治疗前列腺癌或白血病的靶向药物，所述药物载体或赋形剂是一种或多种固体，半固体和液体稀释剂，填料以及药物制品辅剂。
所述的查尔酮衍生物作为Fli-1基因靶向调节剂的应用，查尔酮衍生物制备治疗前列腺癌或白血病的靶向药物，所述药物以单位体重服用量的形式使用。
所述的查尔酮衍生物作为Fli-1基因靶向调节剂的应用，查尔酮衍生物制备治疗前列腺癌或白血病的靶向药物，所述药物剂型为：注射剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、冲剂、喷剂、气雾剂其中的任意一种。
所述的查尔酮衍生物作为Fli-1基因靶向调节剂的应用，查尔酮衍生物制备治疗前列腺癌或白血病的靶向药物，所述药物可经静脉注射、静脉滴注、肌肉注射、腹腔注射、皮下注射和口服、舌下给药、粘膜透析其中的任意一种给药途径进行治疗。
所述的查尔酮衍生物作为Fli-1基因靶向调节剂的应用，查尔酮衍生物制备治疗前列腺癌或白血病的靶向药物，按查尔酮衍生物与赋形剂重量比为1:5—1:10。
所述的查尔酮衍生物作为Fli-1基因靶向调节剂的应用，所述的查尔酮衍生物制备其它与 Fli-1基因相关联疾病治疗药物中的应用。
所述的查尔酮衍生物作为Fli-1基因靶向调节剂的应用，所述的查尔酮衍生物在制备Fli-1 靶向调节剂及其相关产品中的应用。
本发明的有益效果：
(1)通过生物学实验结果显示，查尔酮衍生物可显著提高Fli-1基因的启动子活性，采用 Westernblot技术检测查尔酮衍生物对Fli-1蛋白表达的影响，结果表明在人前列腺癌PC3细胞中，查尔酮衍生物能显著上调Fli-1蛋白的表达，证实是一种特异性的Fli-1激动剂，具体数据见附图1。
(2)利用基于荧光素蛋白表达的技术检测其对Fli-1启动子活性的影响，结果表明查尔酮衍生物可显著抑制Fli-1基因的启动子活性，是一种特异性Fli-1抑制剂，通过提取查尔酮衍生物处理的癌细胞中的总蛋白，采用Western blot技术检测查尔酮衍生物对Fli-1蛋白表达的影响，结果表明在人白血病HEL细胞中，查尔酮衍生物能显著抑制Fli-1蛋白的表达，证实是一种特异性的Fli-1抑制剂，具体数据见附图2。
附图说明
图1：查尔酮衍生物增强前列腺癌细胞PC3中Fli-1启动子活性，作为一种Fli-1的激动剂。
图2：查尔酮衍生物抑制白血病细胞HEL中Fli-1的表达，作为一种Fli-1的抑制剂。
图3：查尔酮衍生物抑制前列腺癌细胞PC3的生长曲线图。
图4：查尔酮衍生物抑制红白血病细胞HEL的生长曲线图。
图5：查尔酮衍生物诱导前列腺癌细胞PC3、红白血病细胞HEL凋亡。
图6：查尔酮衍生物延缓Friend病毒诱导的BALB/c红白血病小鼠死亡。
图7：查尔酮衍生物抑制前列腺癌细胞在BALB/c小鼠体内的增殖。
具体实施方式
为了具体验证查尔酮衍生物的生物活性效果，将查尔酮衍生物(E)-1-(2-羟基-4-甲氧基-3,5- 二戊基)苯基-3-(3-吡啶基)-丙烯-1-1，编号C10，进行生物学实验，具体数据如下：
实施例1：查尔酮衍生物在前列腺癌细胞中是一种特异性Fli-1靶向激动剂生物学实验。
利用查尔酮衍生物处理24h的前列腺癌细胞PC3，利用基于荧光素蛋白表达的技术检测其对Fli-1启动子活性的影响，结果表明查尔酮衍生物可显著提高Fli-1基因的启动子活性(见附图1)，是一种特异性Fli-1激动剂。提取查尔酮衍生物处理的癌细胞中的总蛋白，采用Western blot技术检测查尔酮衍生物对Fli-1蛋白表达的影响，结果表明在人前列腺癌PC3细胞中，查尔酮衍生物能显著上调Fli-1蛋白的表达，证实是一种特异性的Fli-1激动剂。附图1中，查尔酮衍生物增强前列腺癌细胞PC3中Fli-1启动子活性并激活Fli-1的表达，是一种Fli-1的激动剂。A：查尔酮衍生物显著增加FB-Luc报告基因与Fli-1真核表达载体MigR1-Fli-1共转染时到工具细胞293T的荧光素酶的表达量，说明查尔酮衍生物可促进Fli-1基因的表达。B：查尔酮衍生物可增加Fli-1启动子与荧光素酶(CMV-Luc)、Fli-1结合位点与荧光素酶(FB-Luc) 共表达系统中的荧光素酶活性，而不增加对照TERC-Luc或GLP1R-Luc的启动子活性，说明查尔酮衍生物可显著增强Fli-1启动子的活性.C:运用生化分子的方法证实查尔酮衍生物可显著促进前列腺癌细胞PC3中Fli-1在转录和翻译水平的表达。
实施例2：查尔酮衍生物在前白血病细胞中是一种特异性Fli-1靶向抑制剂生物学实验。
利用查尔酮衍生物处理24h的白血病细胞HEL，利用基于荧光素蛋白表达的技术检测其对Fli-1启动子活性的影响，结果表明查尔酮衍生物可显著抑制Fli-1基因的启动子活性(见附图2)，是一种特异性Fli-1抑制剂。提取查尔酮衍生物处理的癌细胞中的总蛋白，采用Western blot技术检测查尔酮衍生物对Fli-1蛋白表达的影响，结果表明在人白血病HEL细胞中，查尔酮衍生物能显著抑制Fli-1蛋白的表达，证实是一种特异性的Fli-1抑制剂。
实施例3：查尔酮衍生物对前列腺癌、白血病细胞生长的抑制并诱导细胞凋亡生物学实验。
运用MTT实验检测了查尔酮衍生物对前列腺癌细胞PC3(见附图3)、人红白血病细胞 HEL(图4)生长的抑制作用，结果发现查尔酮衍生物对两种癌症细胞的生长具有显著的抑制作用，其抑制作用与阳性对照药阿霉素的效果接近，说明查尔酮衍生物对前列腺癌和红白血病具有较好的抗癌活性。进一步运用流式细胞仪检测查尔酮衍生物对两种细胞的诱导凋亡效果 (见附图5)。结果表明4μmol/L的查尔酮衍生物处理两种癌细胞可显著诱导其细胞凋亡。
实施例4：查尔酮衍生物抑制Friend病毒诱导BALB/c小鼠发生红白血病生物学实验。
给BALB/c小鼠注射Friend病毒会诱导其产生红白血病，最后导致小鼠死亡。注射Friend 病毒的同时注射30mg/kg的查尔酮衍生物，会延长小鼠的存活时间，会抑制Friend病毒诱导的BALB/c小鼠红白血病的发生(见附图6)。
实施例5：查尔酮衍生物抑制前列腺癌细胞在BALB/c小鼠体内的增殖生物学实验。
给BALB/c小鼠原位注射前列腺癌细胞PC3，待其细胞在小鼠体内生长至20天时，开始注射30mg/kg的查尔酮衍生物，每两天注射一直注射至20天，用DMSO作为对照。结果表明注射30mg/kg的查尔酮衍生物小鼠体内的前列腺癌组织的体积明显小于对照组，这表明查尔酮衍生物会抑制能抑制前列腺癌细胞在BALB/c小鼠体内的增殖(见附图7)。
以上所述，仅是本发明应用的部分数据，并非对本发明做任何形式上的限制，任何未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质，所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均属于本发明技术方案的范围内。

Claims (11)

1.一种查尔酮衍生物，其特征在于：该衍生物的化学名称：(E)-1-(2-羟基-4-甲氧基-3,5-二戊基)苯基-3-(3-吡啶基)-丙烯-1-1，其结构式如式(I)所示：
2.一种如权利要求1所述的查尔酮衍生物作为Fli-1基因靶向调节剂的应用，其特征在于：所述的查尔酮衍生物可用于制备治疗肿瘤的靶向药物，所述肿瘤为前列腺癌和白血病。
3.根据权利要求2所述的查尔酮衍生物作为Fli-1基因靶向调节剂的应用，其特征在于：查尔酮衍生物制备治疗前列腺癌的靶向药物，该衍生物在前列腺癌细胞PC3中可上调Fli-1的表达，是Fli-1的特异性激动剂。
4.根据权利要求2所述的查尔酮衍生物作为Fli-1基因靶向调节剂的应用，其特征在于：查尔酮衍生物制备治疗白血病的靶向药物，该衍生物在白血病细胞HEL中抑制Fli-1的表达，是Fli-1的抑制剂。
5.根据权利要求2所述的查尔酮衍生物作为Fli-1基因靶向调节剂的应用，其特征在于：查尔酮衍生物制备治疗前列腺癌或白血病的靶向药物，所述药物载体或赋形剂是一种或多种固体，半固体和液体稀释剂，填料以及药物制品辅剂。
6.根据权利要求2所述的查尔酮衍生物作为Fli-1基因靶向调节剂的应用，其特征在于：查尔酮衍生物制备治疗前列腺癌或白血病的靶向药物，所述药物以单位体重服用量的形式使用。
7.根据权利要求2所述的查尔酮衍生物作为Fli-1基因靶向调节剂的应用，其特征在于：查尔酮衍生物制备治疗前列腺癌或白血病的靶向药物，所述药物剂型为：注射剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、冲剂、喷剂、气雾剂其中的任意一种。
8.根据权利要求2所述的查尔酮衍生物作为Fli-1基因靶向调节剂的应用，其特征在于：查尔酮衍生物制备治疗前列腺癌或白血病的靶向药物，所述药物可经静脉注射、静脉滴注、肌肉注射、腹腔注射、皮下注射和口服、舌下给药、粘膜透析其中的任意一种给药途径进行治疗。
9.根据权利要求5所述的查尔酮衍生物作为Fli-1基因靶向调节剂的应用，其特征在于：查尔酮衍生物制备治疗前列腺癌或白血病的靶向药物，按查尔酮衍生物与赋形剂重量比为1:5—1:10。
10.一种如权利要求1所述的查尔酮衍生物作为Fli-1基因靶向调节剂的应用，其特征在于：所述的查尔酮衍生物制备其它与Fli-1基因相关联疾病治疗药物中的应用。
11.一种如权利要求1所述的查尔酮衍生物作为Fli-1基因靶向调节剂的应用，其特征在于：所述的查尔酮衍生物在制备Fli-1靶向调节剂及其相关产品中的应用。
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