CN117654560A - 一种通过氧化氨基连续化制备硝基化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种通过氧化氨基连续化制备硝基化合物的方法，涉及有机化工领域。该方法包括以下步骤：1.将过氧化氢和相应的酸溶液按一定比例泵入第一微反应器，在一定温度下反应一定时间，生成相应的过氧酸溶液；2.将待氧化的氨基化合物溶液与在线生成相应的过氧酸，按一定摩尔比例泵入第二微反应器中，在一定温度下反应一定时间进行氨基的氧化，生成相应硝基化合物。本发明通过耦合具有本质安全性的微通道连续流技术，实现了过氧化反应的安全连续化操作，大大降低了危险等级，且该方法普适性强、效率高，可使过氧化反应在安全可控、环保、高效的连续化条件下获得收率高于传统釜式的高纯产物。
Description
技术领域
本发明属于有机化工领域，具体涉及一种通过氧化氨基连续化制备硝基化合物的方法。
背景技术
含卤类芳香环/杂环的硝基类化合物，如：2-硝基-5-氟吡啶、2，3-二氟硝基苯、2,4-二氯-5-硝基吡啶、2-硝基-5-溴-3-氟吡啶、2-硝基-4-氯吡啶等，作为重要的有机中间体，被广泛应用于新兴药物的研发和制备中，对医药行业的发展有着重要作用，具有极高的附加价值。
现有该类化合物的生产合成，一般采用传统釜式反应器，在严格控温的条件下，先将30％过氧化氢缓慢滴加入浓硫酸或三氟乙酸酐等酸类中，较长时间搅拌生成过氧酸，再将氨基底物溶液滴入过氧酸中，滴毕升至室温，长时间(超过12小时)搅拌将氨基氧化。该生产技术存在一系列问题与隐患：其一，以缓慢滴加的方式耗时长，且副反应众多，难以快速高效的实现工业化生产；其二，在釜式反应器中制备过氧酸(过氧硫酸、过氧三氟乙酸等)的过程极具危险性，由于双氧水及过氧酸的氧化活性极高，滴加过程温度一旦失控极易引起喷料或爆炸；其三，釜式反应器中制备过氧酸活性过高也极易失活，若氨基底物滴加不及时，则可能因过氧酸活性降低而反应不完或生成副产物，增加了后处理的难度、降低收率，从而提高了生产成本。
因此，针对含卤类芳香环/杂环的硝基类化合物的合成中存在的安全性、技术性等诸多不足，本发明将传统合成路径与微通道连续流技术相耦合，使合成过程连续化；微反应器极高的比表面积和质热传递系数、较小的持液体积，均降低过氧化反应的危险系数，使反应过程更安全高效；并可通过微反应器数量的叠加、适当的尺寸放大，最大程度上抑制放大效应，迅速实现工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通过氧化氨基连续化制备硝基化合物的方法，克服传统现有技术存在的不足，提供一种利用连续流技术快速制备含卤类芳香环/杂环的硝基类化合物的方法，该方法可以安全、高效、稳定地合成目标化合物。
本发明为实现上述目的所采取的技术方案为：
一种催化剂，
上述催化剂包含载体负载的碘化钾；
上述载体至少包含改性活性炭或活性炭；
上述改性活性炭由肼基甲酸苄酯改性活性炭获得。
本发明还公开了一种催化剂的制备方法，包括：将载体置于碘化钾水溶液中，室温浸渍20-30h后，在80-120℃干燥7-13h，然后在氮气氛围下，于500-600℃处理3-4h，然后在无水乙醇中浸泡25-40min，干燥，制得催化剂。
优选地，上述碘化钾水溶液中的水用量与载体的饱和吸水量相同；载体与碘化钾的质量比为1:0.2-0.3；载体与无水乙醇的质量体积比为1g:5-8mL。
本发明还公开了一种改性活性炭的制备方法，包括：采用酸对活性炭表面氧化处理，然后进行酰氯化反应，再与肼基甲酸苄酯发生缩合反应，制得改性活性炭。
本发明提供了一种改性活性炭的制备方法，采用氯化亚砜对氧化处理后的酸进行酰氯化改性，然后再与肼基甲酸苄酯发生缩合反应，制得的改性活性炭用于催化剂的制备；使得该催化剂具有良好的稳定性；另外，将该催化剂用于硝基化合物的制备时，使得硝基化合物具有良好的收率及纯度。
具体地，上述改性活性炭的制备方法，包括以下步骤：
将活性炭加入到饱和硝酸水溶液中，加热回流反应7-10h，过滤，去离子水洗涤5-8次，干燥，然后加入到氯化亚砜中，搅拌反应5-10h后，过滤，干燥，再加入到无水二氯甲烷中，然后加入三氯化铝和肼基甲酸苄酯，搅拌反应10-15h后，静置20-30h，过滤，洗涤，干燥，制得改性活性炭。
优选地，上述活性炭与饱和硝酸水溶液的质量体积比为1g:8-15mL；活性炭与氯化亚砜的质量体积比为1g:1-3mL；活性炭与无水二氯甲烷的质量体积比为1g:8-15mL；活性炭与三氯化铝的质量比为1:0.02-0.05；活性炭与肼基甲酸苄酯的质量比为1:0.2-1。
本发明还公开了上述催化剂在制备硝基化合物中的用途。
一种通过氧化氨基连续化制备硝基化合物的方法，包括：
步骤一、将过氧化氢溶液和酸溶液泵入第一微反应器，反应生成过氧酸溶液；
步骤二、氨基化合物溶液、过氧酸溶液和催化剂泵入第二微反应器中，反应生成硝基化合物。
优选地，上述过氧化氢溶液浓度为30wt％～60wt％；更优选地，上述过氧化氢浓度为30wt％～35wt％。
优选地，上述酸溶液浓度为30wt％～50wt％。
优选地，上述酸溶液中的酸选自浓硫酸、三氟乙酸或三氟乙酸酐中的至少一种。
优选地，上述酸溶液中的溶剂为水、二氯甲烷或乙腈中的至少一种。
优选地，上述步骤一中酸和过氧化氢的摩尔比为1:0.8～1.5；更优选地，上述酸和过氧化氢的摩尔比为1:0.9～1.3。
优选地，上述第一微反应器中的反应温度为0～50℃，停留时间为1～5min；更优选地，上述第一微反应器中的反应温度为0～30℃，停留时间为1～3min。
优选地，上述氨基化合物溶液的浓度为0.2-0.5mol/L。
优选地，上述氨基化合物包括但不限于2-氨基-5-氟吡啶、2，3-二氟苯胺、2,4-二氯-5-氨基吡啶、2-氨基-5-溴-3-氟吡啶或2-氨基-4-氯吡啶。
优选地，上述氨基化合物溶液中的溶剂为水、二氯甲烷、乙腈种的至少一中。
优选地，上述步骤二中氨基化合物与过氧酸的摩尔比为1:5.0～10.0；更优选地，上述氨基化合物与过氧酸的摩尔比为1:8.0～10.0。
优选地，上述催化剂用量为氨基化合物摩尔量的5-15％。
优选地，上述第二微反应器中的反应温度为-10～50℃，停留时间为5～10min；更优选地，上述第二微反应器中的反应温度为-10～30℃，停留时间为6～9min。
为进一步提升硝基化合物的纯度，本发明还对步骤二获得的硝基化合物进行硅胶柱纯化处理。
优选地，上述硅胶柱包含改性硅胶。
本发明还公开了一种改性硅胶的制备方法，包括：采用γ-氯丙基三甲氧基硅烷与邻磺酰苯甲酰亚胺发生取代反应，然后与活化后的硅胶进行取代反应，制得改性硅胶。
本发明提供了一种改性硅胶的制备方法，采用γ-氯丙基三甲氧基硅烷与邻磺酰苯甲酰亚胺作为改性剂制得的改性硅胶用于硝基化合物的纯化时，使得硝基化合物具有良好的纯度。
具体地，上述改性硅胶的制备方法，包括以下步骤：
氮气氛围下，在硅胶中加入硝酸水溶液，然后搅拌回流反应2.5-4h，再加入盐酸水溶液，室温条件下，搅拌5-8h，过滤，去离子水洗涤至中性，干燥，获得活化后的硅胶；将γ-氯丙基三甲氧基硅烷加入到无水乙醇中，在氮气氛围下，加入邻磺酰苯甲酰亚胺，加热回流反应10-15h，减压蒸馏，然后加入活化后的硅胶，氮气氛围下，在110-120℃反应10-15h，过滤，甲苯、无水乙醇回流萃取20-30h，干燥，获得改性硅胶。
优选地，上述硅胶与硝酸水溶液的质量体积比为1g:3.5-5mL；硝酸水溶液中硝酸的浓度为45-55wt％；硅胶与盐酸水溶液的质量体积比为1g:3.5-5mL；盐酸水溶液中盐酸的浓度为45-55wt％；γ-氯丙基三甲氧基硅烷与无水乙醇的体积比为1:8-12；邻磺酰苯甲酰亚胺与无水乙醇的质量体积比为1g:3-5mL；活化后的硅胶与γ-氯丙基三甲氧基硅烷的质量体积比为1:10-15。
本发明还公开了上述改性硅胶在制备硝基化合物中的用途。
本发明的有益效果包括：
本发明获得了一种通过氧化氨基连续化制备硝基化合物的方法，该方法通过耦合具有本质安全性的微通道连续流技术，将传统釜式过氧化反应改为连续化工艺，大大降低过氧化反应的危险等级，显著提高生产效率的同时，最大程度上抑制了放大效应，保证产品质量，实现工业化生产。本发明提供的微通道反应器，特征尺寸为亚毫米级，其尺度特征比常规釜式反应器小几个数量级，故其比表面积和质热传递系数远高于传统釜式反应器，可在工业规模的生产过程中，将过氧化热量迅速导出系统；加之小体积的持液量，共同决定了该反应器的本质安全性。故本发明可使反应在安全、环保、高效、稳定的连续化条件下获得产率优于釜式高纯产物。
因此，本发明提供了一种通过氧化氨基连续化制备硝基化合物的方法，克服传统现有技术存在的不足，提供一种利用连续流技术快速制备含卤类芳香环/杂环的硝基类化合物的方法，该方法可以安全、高效、稳定地合成目标化合物。
附图说明
图1为实施例1制备硝基化合物的工艺流程图；
图2为实施例9制备的改性活性炭及活性炭的红外光谱图测试结果；
图3为实施例12制备的改性硅胶及硅胶的红外光谱图测试结果。
附图标记：
1-氨基原料溶液储罐，2-过氧化氢储罐，3-酸溶液储罐，4、5、6-计量泵，7-反应液收集器，8-第一反应器和恒温水浴，9-第二反应器和恒温水浴。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明确，以下结合具体实施方式对本发明的技术方案作进一步详细描述：
实施例1：
一种通过氧化氨基连续化制备硝基化合物的方法，包括：
步骤一、储罐2中的浓度为30wt％的过氧化氢和储罐3中的浓度为30wt％的三氟乙酸酐的二氯甲烷溶液分别由两台计量泵打入第一微反应器中进行过氧三氟乙酸的制备，反应温度为恒温25℃，过氧化氢和三氟乙酸酐摩尔比为1.2，停留时间为2min；
步骤二、第一微反应器结束后直接流入第二反应器和储罐1中的2，3-二氟苯胺的二氯甲烷溶液(0.3mol/L)由泵打入第二微反应器反应，第一反应器中过氧三氟乙酸和2，3-二氟苯胺的摩尔比为8:1，在第二微反应器中进行氧化反应的停留时间为8min，反应温度为恒温25℃，在反应器末端收集反应液，过滤，旋蒸，获得硝基化合物，工艺流程图如图1所示。
实施例2：
一种通过氧化氨基连续化制备硝基化合物的方法与实施例1的区别：第一微反应器中的停留时间为3min。
实施例3：
一种通过氧化氨基连续化制备硝基化合物的方法与实施例1的区别：第一微反应器中的停留时间为1min。
实施例4：
一种通过氧化氨基连续化制备硝基化合物的方法与实施例1的区别：将储罐1中的氨基底物替换为2-氨基-5-氟吡啶，储罐3中的三氟乙酸酐替换为浓硫酸。
实施例5：
一种通过氧化氨基连续化制备硝基化合物的方法与实施例1的区别：将储罐1中的氨基底物替换为2,4-二氯-5-氨基吡啶，储罐3中的三氟乙酸酐替换为浓硫酸。
实施例6：
一种通过氧化氨基连续化制备硝基化合物的方法与实施例1的区别：将储罐1中的氨基底物替换为2-氨基-5-溴-3-氟吡啶，储罐3中的三氟乙酸酐替换为浓硫酸。
实施例7：
一种通过氧化氨基连续化制备硝基化合物的方法与实施例1的区别：将储罐1中的氨基底物替换为2-氨基-4-氯吡啶，储罐3中的三氟乙酸酐替换为浓硫酸。
实施例8：
一种通过氧化氨基连续化制备硝基化合物的方法与实施例1的区别：在第二微反应器中加入催化剂；催化剂用量为氨基化合物摩尔量的5％。
一种催化剂的制备方法，包括：将载体活性炭置于碘化钾水溶液中，室温浸渍20h后，在80℃干燥13h，然后在氮气氛围下，于500℃处理4h，然后在无水乙醇中浸泡25min，干燥，制得催化剂。其中，碘化钾水溶液中的水用量与载体的饱和吸水量相同；载体与碘化钾的质量比为1:0.2；载体与无水乙醇的质量体积比为1g:5mL。
实施例9：
一种通过氧化氨基连续化制备硝基化合物的方法与实施例8的区别：催化剂的制备方法不同。
催化剂的制备方法与实施例8的区别：采用改性活性炭替代活性炭。
改性活性炭的制备方法，包括以下步骤：
将活性炭加入到饱和硝酸水溶液中，加热回流反应7h，过滤，去离子水洗涤5次，干燥，然后加入到氯化亚砜中，搅拌反应5h后，过滤，干燥，再加入到无水二氯甲烷中，然后加入三氯化铝和肼基甲酸苄酯，搅拌反应10h后，静置20h，过滤，洗涤，干燥，制得改性活性炭。其中，活性炭与饱和硝酸水溶液的质量体积比为1g:8mL；活性炭与氯化亚砜的质量体积比为1g:1mL；活性炭与无水二氯甲烷的质量体积比为1g:8mL；活性炭与三氯化铝的质量比为1:0.02；活性炭与肼基甲酸苄酯的质量比为1:0.2。
实施例10：
一种通过氧化氨基连续化制备硝基化合物的方法与实施例8的区别：采用碘化钾替代实施例8中的催化剂。
实施例11：
一种通过氧化氨基连续化制备硝基化合物的方法与实施例8的区别：对步骤二获得的硝基化合物进行硅胶柱纯化处理；以石油醚-乙酸乙酯(石油醚与乙酸乙酯的体积比为30:12)作为洗脱剂，进行洗脱纯化处理。
实施例12：
一种通过氧化氨基连续化制备硝基化合物的方法与实施例11的区别：采用改性硅胶替代硅胶。
改性硅胶的制备方法，包括以下步骤：
氮气氛围下，在硅胶中加入硝酸水溶液，然后搅拌回流反应2.5h，再加入盐酸水溶液，室温条件下，搅拌5h，过滤，去离子水洗涤至中性，干燥，获得活化后的硅胶；将γ-氯丙基三甲氧基硅烷加入到无水乙醇中，在氮气氛围下，加入邻磺酰苯甲酰亚胺，加热回流反应10h，减压蒸馏，然后加入活化后的硅胶，氮气氛围下，在110℃反应15h，过滤，甲苯、无水乙醇回流萃取20h，干燥，获得改性硅胶。其中，硅胶与硝酸水溶液的质量体积比为1g:3.5mL；硝酸水溶液中硝酸的浓度为45wt％；硅胶与盐酸水溶液的质量体积比为1g:3.5mL；盐酸水溶液中盐酸的浓度为45wt％；γ-氯丙基三甲氧基硅烷与无水乙醇的体积比为1:8；邻磺酰苯甲酰亚胺与无水乙醇的质量体积比为1g:3mL；活化后的硅胶与γ-氯丙基三甲氧基硅烷的质量体积比为1:10。
实施例13：
一种通过氧化氨基连续化制备硝基化合物的方法与实施例11的区别：催化剂的制备方法不同。
催化剂的制备方法与实施例9相同。
实施例14：
一种通过氧化氨基连续化制备硝基化合物的方法与实施例12的区别：催化剂的制备方法不同。
催化剂的制备方法与实施例9相同。
试验例：
1.红外光谱测试
采用傅里叶红外光谱仪进行测试。
对实施例9制备的改性活性炭及活性炭进行上述测试，结果如图2所示。由图2可知，与活性炭的红外谱图相比，改性活性炭的红外谱图在1661cm-1、1401cm-1处分别存在酰胺基中C＝O键和C-N键的红外特征吸收峰，说明肼基甲酸苄酯参与了改性活性炭的生成反应。
对实施例12制备的改性硅胶及硅胶进行上述测试，结果如图3所示。由图3可知，与硅胶的红外谱图相比，改性硅胶的红外谱图在1400-1600cm-1处存在苯环的红外特征吸收峰说明邻磺酰苯甲酰亚胺参与了改性硅胶的生成反应。
2.收率测试
采用色谱分析进行收率测试。
表1收率测试结果
| 实验分组 | 收率/％ |
| 实施例1 | 82.1 |
| 实施例2 | 81.6 |
| 实施例3 | 60.3 |
| 实施例4 | 72.3 |
| 实施例5 | 82.7 |
| 实施例6 | 68.3 |
| 实施例7 | 72.6 |
| 实施例8 | 88.4 |
| 实施例9 | 91.1 |
| 实施例10 | 85.7 |
对实施例1-10制得的硝基化合物进行上述测试，结果如表1所示。由表1可知，实施例10与实施例1相比，收率明显上升，说明催化剂的使用，可使硝基化合物的收率进一步提升；实施例8与实施例10相比，收率也明显增加，说明采用活性炭作为载体，制得的催化剂用于硝基化合物的制备时，使得硝基化合物的收率进一步提升；实施例9与实施例8相比，收率也明显增加，说明采用肼基甲酸苄酯制得的改性活性炭作为载体用于催化剂的制备，并将催化剂用于硝基化合物的制备时，使得硝基化合物的收率进一步增加。
3.纯度测试
采用LC-MS(液相色谱-质谱仪)对样品纯度进行测试。
表2纯度测试结果
| 实验分组 | 纯度/％ |
| 实施例1 | 83.6 |
| 实施例8 | 89.5 |
| 实施例9 | 91.7 |
| 实施例10 | 86.4 |
| 实施例11 | 93.6 |
| 实施例12 | 97.2 |
| 实施例13 | 95.8 |
| 实施例14 | 99.5 |
对实施例1、实施例8-14制得的硝基化合物进行上述测试，结果如表2所示。由表2可知，实施例9与实施例8、实施例13与实施例11、实施例14与实施例12相比，纯度均有所增加，说明采用肼基甲酸苄酯制得的改性活性炭作为载体用于催化剂的制备，并将催化剂用于硝基化合物的制备时，使得硝基化合物的纯度进一步增加；实施例12与实施例11、实施例14与实施例13相比，纯度也均有所增加，说明采用邻磺酰苯甲酰亚胺制备改性硅胶，并将改性硅胶用于硝基化合物的纯化时，使得硝基化合物的纯度进一步增加。
4.催化剂稳定性测试
根据甘油碳酸酯的生成反应判断催化剂稳定性；在0.1mol甘油和0.3mol环氧丙烷中加入催化剂样品，通入二氧化碳置换空气，在压力5MPa，130℃温度下反应2h，冷却至室温，离心，上层液采用色谱仪进行分析，下层所得催化剂浸入到50mL无水乙醇中30min，干燥后，再次用于甘油碳酸酯的生成反应；重复5次上述操作，对甘油碳酸酯的收率下降率进行测试。
表3催化剂稳定性测试结果
| 实验分组 | 收率下降率/％ |
| 实施例8 | 12.8 |
| 实施例9 | 7.5 |
对实施例8及实施例9制得的催化剂进行上述测试，结果如表3所示。由表3可知，实施例9与实施例8相比，收率下降率明显降低，说明采用肼基甲酸苄酯制得的改性活性炭作为载体用于催化剂的制备，并将催化剂用于甘油碳酸酯的生成反应重复实验时，改性活性炭制得的催化剂具有良好的稳定性。
上述实施例中的常规技术为本领域技术人员所知晓的现有技术，故在此不再详细赘述。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。
Claims (10)
1.一种催化剂，其特征在于：
所述催化剂包含载体负载的碘化钾；
所述载体至少包含改性活性炭或活性炭；
所述改性活性炭由肼基甲酸苄酯改性活性炭获得。
2.一种通过氧化氨基连续化制备硝基化合物的方法，包括：
步骤一、将过氧化氢溶液和酸溶液泵入第一微反应器，反应生成过氧酸溶液；
步骤二、氨基化合物溶液、过氧酸溶液和权利要求1所述的催化剂泵入第二微反应器中，反应生成硝基化合物。
3.根据权利要求2所述的一种通过氧化氨基连续化制备硝基化合物的方法，其特征在于：所述酸溶液中的酸选自浓硫酸、三氟乙酸或三氟乙酸酐中的至少一种。
4.根据权利要求2所述的一种通过氧化氨基连续化制备硝基化合物的方法，其特征在于：所述酸溶液中的溶剂为水、二氯甲烷或乙腈中的至少一种。
5.根据权利要求2所述的一种通过氧化氨基连续化制备硝基化合物的方法，其特征在于：所述步骤一中酸和过氧化氢的摩尔比为1:0.8～1.5。
6.根据权利要求2所述的一种通过氧化氨基连续化制备硝基化合物的方法，其特征在于：所述第一微反应器中的反应温度为0～50℃；停留时间为1～5min。
7.根据权利要求2所述的一种通过氧化氨基连续化制备硝基化合物的方法，其特征在于：所述氨基化合物包括但不限于2-氨基-5-氟吡啶、2，3-二氟苯胺、2,4-二氯-5-氨基吡啶、2-氨基-5-溴-3-氟吡啶或2-氨基-4-氯吡啶。
8.根据权利要求2所述的一种通过氧化氨基连续化制备硝基化合物的方法，其特征在于：所述步骤二中氨基化合物与过氧酸的摩尔比为1:5.0～10.0。
9.根据权利要求2所述的一种通过氧化氨基连续化制备硝基化合物的方法，其特征在于：所述第二微反应器中的反应温度为-10～50℃；停留时间为5～10min。
10.权利要求1所述催化剂在制备硝基化合物中的用途。
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