CN117451880A - 一种用超临界流体色谱测定盐酸达泊西汀杂质的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种用超临界流体色谱测定盐酸达泊西汀杂质的方法，此方法以十八烷基硅烷键合硅胶填料色谱柱进行固液分离，以流动相A和流动相B进行梯度洗脱，进入检测器进行检测，所述流动相A为超临界二氧化碳流体，所述流动相B为甲醇‑乙腈混合液；相较于常见的传统高效液相色谱法，本方法依托于超临界流体色谱的独特理化性质，不仅能够实现盐酸达泊西汀及其杂质的有效分离，而且速度快，实验准备周期短，对盐酸达泊西汀的产品质量控制有极其重要的意义。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体地说涉及一种用超临界流体色谱测定盐酸达泊西汀杂质的方法。
背景技术
盐酸达泊西汀(Dapoxetine Hydrochloride)，化学名称S-(+)-N,N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺盐酸盐，英文名称(S-(+)-N,N-dimethyl-3-(naphthalene-1-yloxy)-1-phenylpropan-1-amine Hydrochloride)，是达泊西汀的盐酸盐，达泊西汀原研厂家为美国伊莱利利公司，其原始专利EP 0288188描述了达泊西汀的制备方法。盐酸达泊西汀是一种选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)，属短效型SSRI，与传统长效型SSRI相比，具有药效快，半衰期短，副作用低等特点，可用于治疗抑郁和相关的情感障碍。盐酸达泊西汀能够选择性抑制突触前神经元对血清素再吸收功能，增加和突触后神经元受体结合的血清素水平，从而达到治疗早泄的作用。
盐酸达泊西汀的结构如式所示：
在此发明中的杂质定义为“在获取最终产物时有可能未能完全有效分离的原料，或合成过程中某一步或多步反应中可能出现的副反应或中间体，或中间体的副反应产物”，这些最后获得的盐酸达泊西汀中可能会出现的诸多杂质中，选取较为常见的三种举例，其结构式如下：
目前的高效液相色谱法检测盐酸达泊西汀的杂质所需时间长，准备流程复杂，效率不高，为了控制成品质量，防止盐酸达泊西汀在合成生产过程中可能残留原料和其他如副反应产物等物质，并且监控储藏过程中可能产生的降解产物，因此开发一种可以快速且明显地分离测定盐酸达泊西汀及其杂质的方法，对质量控制、安全保证有重要意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种对盐酸达泊西汀或含有盐酸达泊西汀的片剂等相关制剂进行有关杂质检测的方法，基于超临界流体色谱法的独特理化性质，可以在大幅度缩短检测时间的基础上依旧有效实现盐酸达泊西汀及其相关杂质的分离，该方法准备阶段简单便捷，测试过程时间短效率高，准确度高。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
一种用超临界流体色谱测定盐酸达泊西汀及其杂质的方法，以十八烷基硅烷键合硅胶填料色谱柱进行固液分离，以流动相A和流动相B进行梯度洗脱，进入检测器进行检测，流动相A为超临界二氧化碳流体，流动相B为甲醇-乙腈混合液，杂质包括3-氯代苯丙酮，3-(1-萘氧基)苯丙酮，3-氯苯丙醇中的一种或多种。
进一步地，梯度洗脱过程为：初始体系中流动相A为99.5％，流动相B为0.5％，持续2分钟；随后流动相B所占比例匀速递增，流动相A比例相应递减，直到第4分钟，流动相A为80％，流动相B为20％，并以此状态保持1分钟。
进一步地，该方法包括以下步骤：
分别取待测盐酸达泊西汀及3-氯代苯丙酮，3-(1-萘氧基)苯丙酮，3-氯苯丙醇的标准品，用稀释剂溶解制成待测样品及各个定位溶液，分别取盐酸达泊西汀及各个定位溶液进样，进行超临界流体色谱分析，确定待测样品盐酸达泊西汀及各个定位溶液中的杂质的保留时间；
取盐酸达泊西汀及3-氯代苯丙酮，3-(1-萘氧基)苯丙酮，3-氯苯丙醇的标准品组成的混合溶液作为待测样品进样，进行超临界流体色谱分析，记录色谱图，按限度法比较杂质含量。
进一步地，超临界流体色谱法所用到的检测波长为210nm。
进一步地，所述稀释剂为乙腈或乙腈-甲醇溶液。
进一步地，所述十八烷基硅烷键合硅胶填料色谱柱型号为ACQUITY UPC2HSS C18SB 3.0x 100mm,1.8μm。
进一步地，所述流动相B甲醇-乙腈混合液中甲醇-乙腈的体积比为1:1。
与现有技术相比，本发明具有以下的有益效果：
本发明检定方法快速可靠，依托于超临界流体色谱独特的理化特性，可以依靠超临界流体的强流动性在更短时间内获得色谱图；
本发明安全环保，所用流动相A为二氧化碳的超临界流体，无毒无害，流动相B为体积比1:1的甲醇-乙腈混合溶液，配制简单，同现有技术相比，流动相准备方便，实验预先准备时间短，测试效率高。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明做进一步说明，优选实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，但并不是本发明的内容仅限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
(1)仪器与条件
超临界流体色谱仪：Waters ACQUITY UPC2系统
色谱柱管理器：ACQUITY 30cm单区色谱柱管理器(CM-30S)
色谱柱：ACQUITY UPC2 HSS C18 SB 3.0x 100mm,1.8μm
检测器：ACQUITY UPC2 PDA检测器
软件系统：Empower 3
自动反压调节器压力：1500psi
检测波长：210nm
色谱柱温度：35摄氏度
自动进样器温度：10摄氏度
进样体积：5μl
流速：3mL/min
流动相A：二氧化碳(高纯级)
流动相B：甲醇-乙腈混合液(体积比1:1)
检测时间：5分钟
梯度洗脱方案：流动相A 99.5％流动相B 0.5％持续2分钟，随后流动相A占比匀速递减，流动相B比例匀速递增，直至在程序运行至第4分钟时增加至20％，并保持此比例直到第5分钟检测结束。
(2)实验步骤
稀释剂：溶剂为甲醇和乙腈混合物，甲醇：乙腈＝1：1(V：V)，取500mL甲醇和500mL乙腈放入1L锥形瓶中混合均匀，密封，备用。
盐酸达泊西汀标准溶液：取盐酸达泊西汀标准品100mg，置于50ml锥形瓶中，加溶剂适量，充分振摇10分钟使分散均匀，超声10分钟使盐酸达泊西汀溶解，放冷，转移溶液至100ml容量瓶中，加入稀释剂至刻度，摇匀，精密量取续滤液1ml，置于100ml容量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀，备用。
盐酸达泊西汀常见杂质混合标准溶液：取3-氯代苯丙酮，3-(1-萘氧基)苯丙酮，3-氯苯丙醇各50mg，置于50ml锥形瓶中，加稀释剂适量，充分振摇10分钟使分散均匀，超声10分钟使其溶解，放冷，转移溶液至100ml容量瓶中，加入稀释剂至刻度，摇匀，精密量取续滤液1ml，置于100ml容量瓶中，加稀释剂至刻度定容。
含有杂质的混合待测样品：取配制好的盐酸达泊西汀标准溶液10ml置于锥形瓶，取配制好的盐酸达泊西汀常见杂质混合标准溶液10ml加入含有盐酸达泊西汀标准溶液的锥形瓶中，振荡混匀。
测定方法：
依上文，准备流动相A，检查钢瓶内二氧化碳气体的纯度及现有压力，随后将准备好的二氧化碳气瓶连接Waters ACQUITY UPC2系统超临界流体发生泵，冲洗管路后待机。
依上文，准备流动相B，配制甲醇：乙腈＝1：1(V：V)溶液500ml，超声震荡20分钟以脱除溶液中的气体，随后放置于流动相托盘，连接至溶剂管理系统。
将配制好的盐酸达泊西汀标准溶液使用超滤膜过滤后注入样品瓶1，将样品瓶1放置于自动进样器内。
将配置好的盐酸达泊西汀常见杂质混合标准溶液使用超滤膜过滤后注入样品瓶2，将样品瓶2放置于自动进样器内。
将配置好的含有杂质的混合待测样品溶液使用超滤膜过滤后注入样品瓶3，将样品瓶3放置于自动进样器内。
将ACQUITY UPC2 HSS C18 SB 3.0x 100mm,1.8μm色谱柱联放置于30cm单区色谱柱管理器(CM-30S)内，进行管路连接。
打开Empower 3软件，对设备进行样品检测前的常规检查，检查各组件运行状态，管路压力是否稳定，检测器基线是否平稳。
在Empower 3软件中新建检测方法，自动反压调节器压力设定为1500psi，设定检测器波长为210nm，设定色谱柱温度为35摄氏度，设定自动进样器温度：10摄氏度，设定进样体积：5μl，设置流速：3mL/min，设置梯度洗脱方案：流动相A 99.5％流动相B 0.5％持续2分钟，随后流动相A占比匀速递减，流动相B比例匀速递增，直至在程序运行至第4分钟时增加至20％，并保持此比例直到第5分钟检测结束，每次完成检测后，均适用流动相B进行冲洗。
依照上述检测方法逐次对样品瓶1、样品瓶2、样品瓶3进行分析，记录色谱图，采用限度法进行分析，即可在短时间内高效分离盐酸达泊西汀及其常见杂质。
本实施例的有益效果：相对于常见的高效液相色谱法测定盐酸达泊西汀及其杂质，本发明检验方法快速，依托于超临界流体色谱独特的理化特性，可以依靠超临界流体的强流动性在更短时间内获得分离度更高的色谱图。
本发明安全环保，所用流动相A为二氧化碳的超临界流体，无毒无害，流动相B为体积比1:1的甲醇-乙腈混合溶液，配制简单，同现有技术相比，流动相准备方便，实验预先准备时间短，测试效率高。
虽然本发明已利用上述较佳实施例进行说明，但其并非用以限定本发明的保护范围，任何本领域技术人员在不脱离本发明的精神和范围之内，相对上述实施例进行各种变动与修改仍属于本发明所保护的范围。
Claims (7)
1.一种用超临界流体色谱测定盐酸达泊西汀杂质的方法，其特征在于，以十八烷基硅烷键合硅胶填料色谱柱进行固液分离，以流动相A和流动相B进行梯度洗脱，进入检测器进行检测，所述流动相A为超临界二氧化碳流体，所述流动相B为甲醇-乙腈混合液，所述杂质包括3-氯代苯丙酮，3-（1-萘氧基）苯丙酮，3-氯苯丙醇中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，梯度洗脱过程为：
初始体系中流动相A为99.5％，流动相B为0.5％，持续2分钟；
随后流动相B所占比例匀速递增，流动相A比例相应递减，直到第4分钟，流动相A为80%，流动相B为20%，并以此状态保持1分钟。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，包括以下步骤：
分别取待测盐酸达泊西汀及3-氯代苯丙酮，3-（1-萘氧基）苯丙酮，3-氯苯丙醇的标准品，用稀释剂溶解制成待测样品及各个定位溶液，分别取盐酸达泊西汀及各个定位溶液进样，进行超临界流体色谱分析，确定待测样品盐酸达泊西汀及各个定位溶液中的杂质的保留时间；
取盐酸达泊西汀及3-氯代苯丙酮，3-（1-萘氧基）苯丙酮，3-氯苯丙醇的标准品组成的混合溶液作为待测样品进样，进行超临界流体色谱分析，记录色谱图，按限度法比较杂质含量。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，超临界流体色谱法所用到的检测波长为210nm。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述稀释剂为乙腈或乙腈-甲醇溶液。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述十八烷基硅烷键合硅胶填料色谱柱型号为ACQUITY UPC2 HSS C18 SB 3.0 x 100 mm, 1.8 μm。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述流动相B甲醇-乙腈混合液中甲醇-乙腈的体积比为1:1。
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