CN111272944B - 一种分析分离噻吗洛尔及其光学异构体的方法 - Google Patents

一种分析分离噻吗洛尔及其光学异构体的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种分析分离噻吗洛尔及其光学异构体的方法，涉及高效液相色谱领域，其包括：采用反相色谱法进行分离样品；其中，在分离样品时所用的分离柱为两性离子交换型手性柱，所用的流动相为反相混合溶剂。本发明提供了一种分析分离噻吗洛尔及其光学异构体的方法，从而简单、快速、准确地分析分离噻吗洛尔及其光学异构体杂质。

Description

一种分析分离噻吗洛尔及其光学异构体的方法
技术领域
本发明涉及高效液相色谱领域领域，具体而言，涉及一种分析分离噻吗洛尔及其光学异构体的方法。
背景技术
噻吗洛尔为β肾上腺素受体拮抗药，用于治疗高血压病、心绞痛、心动过速及青光眼，其分子式为C13H24N4O3S，化学名为(S)-1-(叔丁基氨基)-3-[(4-吗啉基-1,2,5-噻二唑-3-基)氧]-2-丙醇，结构式为：
Figure BDA0001891729710000011
该分子中含有1个手性中心，即该分子的光学异构体为R-噻吗洛尔。R-噻吗洛尔杂质可通过原料药进入制剂产品，残留在药物中，影响药品质量。因此，控制噻吗洛尔中光学异构体的含量，对于提高药物的质量、保证广大患者用药的安全性具有重大意义。
对于噻吗洛尔的光学异构体杂质，在药物合成及制剂生产过程当中是需要进行质量控制的。作为一种单一手性对映体药物，中国药典尚无检测其对映体杂质的方法。含手性碳原子的光学异构体的分离一直是手性药物合成和制剂过程中质量控制的难点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种分析分离噻吗洛尔及其光学异构体的方法，从而简单、快速、准确地分析分离噻吗洛尔及其光学异构体，提高药物的质量，保证广大患者用药的安全性。
本发明是这样实现的：
一种分析分离噻吗洛尔及其光学异构体的方法，其包括：采用反相色谱法进行分离样品；其中，在分离样品时所用的分离柱为两性离子交换型手性柱，所用的流动相为反相混合溶剂。
在本发明较佳的实施例中，上述反相混合溶剂包括甲酸和二乙胺。
在本发明较佳的实施例中，上述甲酸的含量为2.0g/L～2.5g/L，二乙胺的含量为1.8g/L～1.9g/L；
优选的，甲酸的含量为2.3g/L，二乙胺的含量为1.825g/L。
在本发明较佳的实施例中，上述反相混合溶剂还包括甲醇和乙腈。
在本发明较佳的实施例中，上述甲醇和乙腈的体积比为10:90～17：83；优选的，甲醇与乙腈的体积比为15:85。
在本发明较佳的实施例中，上述流动相的流速为0.25～0.35ml/min。
在本发明较佳的实施例中，检测波长为292～302nm，优选为297nm。
在本发明较佳的实施例中，上述两性离子交换型手性柱为CHIRALPAK ZWIX(+)两性离子交换型手性色谱柱，两性离子交换型手性柱的柱长为150mm，内径为4mm，两性离子交换型手性柱的填充剂粒径为3μm。
在本发明较佳的实施例中，采用两性离子交换型手性柱CHIRALPAK ZWIX(+)能够有效的分析分离噻吗洛尔及其光学异构体。
在本发明较佳的实施例中，上述两性离子交换型手性柱的柱温为20～30℃，进样量为20μl；
优选的，柱温为25℃。通过设置进样体积为20μl，柱温为25℃，提高了色谱峰的对称性。
在本发明较佳的实施例中，在分离样品前，方法还包括：用稀释剂稀释样品，稀释剂包括甲醇和乙腈；
优选的，甲醇和乙腈的体积比为50:50。采用甲醇与乙腈的体积比为50:50溶解样品，确保了溶液的稳定性。
本发明的有益效果包括：本发明提供了一种分析分离噻吗洛尔及其光学异构体的方法，采用两性离子交换型手性柱能够有效的分析分离噻吗洛尔及其光学异构体，且该分析方法具有简单、快速、准确的优势。本发明解决了含噻吗洛尔及其光学异构体的原料及其制剂的分析与分离问题，从而确保了噻吗洛尔的质量可控。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为实施例1的HPLC图；
图2为实施例2的HPLC图；
图3为实施例3的HPLC图；
图4为实施例4的HPLC图；
图5为实施例5的HPLC图。
图标：1-R-噻吗洛尔；2-噻吗洛尔。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
本实施例提供的分析分离噻吗洛尔及其光学异构体的方法，如下：
样品处理：
(1)称取R-噻吗洛尔12.5mg置于50ml容量瓶中，在容量瓶中加入10ml甲醇充分溶解，稀释剂为甲醇：乙腈＝50:50。再用稀释剂稀释定容至50ml作为R-噻吗洛尔贮备液。
(2)称取噻吗洛尔12.5mg置于50ml容量瓶中，在容量瓶中加入10ml甲醇充分溶解，再准确加入R-噻吗洛尔贮备液1.0ml，用稀释剂稀释定容至50ml，作为系统适用性溶液。
(3)称取噻吗洛尔12.5mg置于50ml容量瓶中，在容量瓶中加入10ml甲醇充分溶解，再用稀释剂稀释定容至50ml作为供试品溶液。
(4)称取R-噻吗洛尔12.5mg置于50ml容量瓶中，在容量瓶中加入10ml甲醇充分溶解，再用稀释剂稀释定容至50ml，再准确量取1.0ml，置于100ml容量瓶中，用稀释剂稀释定容至100ml作为R-噻吗洛尔对照品溶液。
色谱条件：
色谱柱：CHIRALPAK ZWIX(+)两性离子交换型手性色谱柱，柱长为150mm，内径为4mm，两性离子交换型手性柱的填充剂粒径为3μm。
流动相：甲醇与乙腈的体积比为15：85，加入2.3g/L甲酸和1.825g/L二乙胺。
检测波长为297nm，柱温为25℃，流速为0.30ml/min，进样量为20ul，运行时间为20min。
上样：
量取系统适用性溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，R-噻吗洛尔峰和噻吗洛尔峰的分离度应大于1.5。分别取供试品溶液和对照品溶液20μl，按上述色谱条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图。按外标法计算R-噻吗洛尔含量。
结果参照图1所示，1号峰为R-噻吗洛尔，2号峰为噻吗洛尔，可以看出，在实施1提供的条件下，噻吗洛尔主峰和R-噻吗洛尔峰完全分离开来，且噻吗洛尔主峰在15.393min左右。
实施例2
本实施例提供的分析分离噻吗洛尔及其光学异构体的方法，如下：
样品处理：
(1)称取R-噻吗洛尔12.5mg置于50ml容量瓶中，在容量瓶中加入10ml甲醇充分溶解，稀释剂为甲醇：乙腈＝50:50。再用稀释剂稀释定容至50ml作为R-噻吗洛尔贮备液。
(2)称取噻吗洛尔12.5mg置于50ml容量瓶中，在容量瓶中加入10ml甲醇充分溶解，再准确加入R-噻吗洛尔贮备液1.0ml，用稀释剂稀释定容至50ml，作为系统适用性溶液。
(3)称取噻吗洛尔12.5mg置于50ml容量瓶中，在容量瓶中加入10ml甲醇充分溶解，再用稀释剂稀释定容至50ml作为供试品溶液。
(4)称取R-噻吗洛尔12.5mg置于50ml容量瓶中，在容量瓶中加入10ml甲醇充分溶解，再用稀释剂稀释定容至50ml，再准确量取1.0ml，置于100ml容量瓶中，用稀释剂稀释定容至100ml作为R-噻吗洛尔对照品溶液。
色谱条件：
色谱柱：CHIRALPAK ZWIX(+)两性离子交换型手性色谱柱，柱长为150mm，内径为4mm，两性离子交换型手性柱的填充剂粒径为3μm。
流动相：甲醇与乙腈的体积比为15：85，加入2.3g/L甲酸和1.825g/L二乙胺。
检测波长为297nm，柱温为25℃，流速为0.25ml/min，进样量为20ul，运行时间为20min。
上样：
量取系统适用性溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，R-噻吗洛尔峰和噻吗洛尔峰的分离度应大于1.5。分别取供试品溶液和对照品溶液20μl，按上述色谱条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图。按外标法计算R-噻吗洛尔含量。
结果参照图2所示，1号峰为R-噻吗洛尔，2号峰为噻吗洛尔，可以看出，在实施2提供的条件下，噻吗洛尔主峰和R-噻吗洛尔峰完全分离开来，且噻吗洛尔主峰在18.459min左右。
实施例3
本实施例提供的分析分离噻吗洛尔及其光学异构体的方法，如下：
样品处理：
(1)称取R-噻吗洛尔12.5mg置于50ml容量瓶中，在容量瓶中加入10ml甲醇充分溶解，稀释剂为甲醇：乙腈＝50:50。再用稀释剂稀释定容至50ml作为R-噻吗洛尔贮备液。
(2)称取噻吗洛尔12.5mg置于50ml容量瓶中，在容量瓶中加入10ml甲醇充分溶解，再准确加入R-噻吗洛尔贮备液1.0ml，用稀释剂稀释定容至50ml，作为系统适用性溶液。
(3)称取噻吗洛尔12.5mg置于50ml容量瓶中，在容量瓶中加入10ml甲醇充分溶解，再用稀释剂稀释定容至50ml作为供试品溶液。
(4)称取R-噻吗洛尔12.5mg置于50ml容量瓶中，在容量瓶中加入10ml甲醇充分溶解，再用稀释剂稀释定容至50ml，再准确量取1.0ml，置于100ml容量瓶中，用稀释剂稀释定容至100ml作为R-噻吗洛尔对照品溶液。
色谱条件：
色谱柱：CHIRALPAK ZWIX(+)两性离子交换型手性色谱柱，柱长为150mm，内径为4mm，两性离子交换型手性柱的填充剂粒径为3μm。
流动相：甲醇与乙腈的体积比为15：85，加入2.3g/L甲酸和1.825g/L二乙胺。
检测波长为297nm，柱温为25℃，流速为0.35ml/min，进样量为20ul，运行时间为20min。
上样：
量取系统适用性溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，R-噻吗洛尔峰和噻吗洛尔峰的分离度应大于1.5。分别取供试品溶液和对照品溶液20μl，按上述色谱条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图。按外标法计算R-噻吗洛尔含量。
结果参照图3所示，1号峰为R-噻吗洛尔，2号峰为噻吗洛尔，可以看出，在实施3提供的条件下，噻吗洛尔主峰和R-噻吗洛尔峰完全分离开来，且噻吗洛尔主峰在13.146min左右。
实施例4
本实施例提供的分析分离噻吗洛尔及其光学异构体的方法，如下：
样品处理：
(1)称取R-噻吗洛尔12.5mg置于50ml容量瓶中，在容量瓶中加入10ml甲醇充分溶解，稀释剂为甲醇：乙腈＝50:50。再用稀释剂稀释定容至50ml作为R-噻吗洛尔贮备液。
(2)称取噻吗洛尔12.5mg置于50ml容量瓶中，在容量瓶中加入10ml甲醇充分溶解，再准确加入R-噻吗洛尔贮备液1.0ml，用稀释剂稀释定容至50ml，作为系统适用性溶液。
(3)称取噻吗洛尔12.5mg置于50ml容量瓶中，在容量瓶中加入10ml甲醇充分溶解，再用稀释剂稀释定容至50ml作为供试品溶液。
(4)称取R-噻吗洛尔12.5mg置于50ml容量瓶中，在容量瓶中加入10ml甲醇充分溶解，再用稀释剂稀释定容至50ml，再准确量取1.0ml，置于100ml容量瓶中，用稀释剂稀释定容至100ml作为R-噻吗洛尔对照品溶液。
色谱条件：
色谱柱：CHIRALPAK ZWIX(+)两性离子交换型手性色谱柱，柱长为150mm，内径为4mm，两性离子交换型手性柱的填充剂粒径为3μm。
流动相：甲醇与乙腈的体积比为10：90，加入2.3g/L甲酸和1.825g/L二乙胺。
检测波长为297nm，柱温为25℃，流速为0.30ml/min，进样量为20ul，运行时间为20min。
上样：
量取系统适用性溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，R-噻吗洛尔峰和噻吗洛尔峰的分离度应大于1.5。分别取供试品溶液和对照品溶液20μl，按上述色谱条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图。按外标法计算R-噻吗洛尔含量。
结果参照图4所示，1号峰为R-噻吗洛尔，2号峰为噻吗洛尔，可以看出，在实施4提供的条件下，噻吗洛尔主峰和R-噻吗洛尔峰完全分离开来，且噻吗洛尔主峰在18.579min左右。
实施例5
本实施例提供的分析分离噻吗洛尔及其光学异构体的方法，如下：
样品处理：
(1)称取R-噻吗洛尔12.5mg置于50ml容量瓶中，在容量瓶中加入10ml甲醇充分溶解，稀释剂为甲醇：乙腈＝50:50。再用稀释剂稀释定容至50ml作为R-噻吗洛尔贮备液。
(2)称取噻吗洛尔12.5mg置于50ml容量瓶中，在容量瓶中加入10ml甲醇充分溶解，再准确加入R-噻吗洛尔贮备液1.0ml，用稀释剂稀释定容至50ml，作为系统适用性溶液。
(3)称取噻吗洛尔12.5mg置于50ml容量瓶中，在容量瓶中加入10ml甲醇充分溶解，再用稀释剂稀释定容至50ml作为供试品溶液。
(4)称取R-噻吗洛尔12.5mg置于50ml容量瓶中，在容量瓶中加入10ml甲醇充分溶解，再用稀释剂稀释定容至50ml，再准确量取1.0ml，置于100ml容量瓶中，用稀释剂稀释定容至100ml作为R-噻吗洛尔对照品溶液。
色谱条件：
色谱柱：CHIRALPAK ZWIX(+)两性离子交换型手性色谱柱，柱长为150mm，内径为4mm，两性离子交换型手性柱的填充剂粒径为3μm。
流动相：甲醇与乙腈的体积比为15：85，不含甲酸和二乙胺。
检测波长为297nm，柱温为25℃，流速为0.30ml/min，进样量为20ul，运行时间为20min。
上样：
量取系统适用性溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。分别取供试品溶液和对照品溶液20μl，按上述色谱条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图。参照图5所示，R-噻吗洛尔峰和噻吗洛尔峰的分离度不好。
本发明实施例1-5对R-噻吗洛尔和噻吗洛尔进行反相色谱分离，与实施例5相比，实施例1-4在流动相中添加了2.3g/L甲酸和1.825g/L二乙胺，图1至图4的结果显示，R-噻吗洛尔峰和噻吗洛尔峰的完全分离开来。因此，在流动相中加入甲酸和二乙胺有效的解决了主峰的拖尾和分离度不好的问题，从而解决了含噻吗洛尔及其光学异构体的原料及其制剂的分析与分离问题，从而确保了噻吗洛尔的质量可控。
本发明采用两性离子交换型手性柱CHIRALPAK ZWIX(+)能够有效的分析分离噻吗洛尔及其光学异构体。采用甲醇与乙腈的体积比为50:50溶解样品，确保了溶液的稳定性。设置进样体积为20μl，柱温为25℃，提高了色谱峰的对称性。
以上所述仅为本发明的优选实施方式而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种分析分离噻吗洛尔及其光学异构体的方法，其特征在于，其包括：用稀释剂稀释样品，所述稀释剂包括甲醇和乙腈；采用反相色谱法进行分离样品；其中，在分离样品时所用的分离柱为两性离子交换型手性柱，所用的流动相为反相混合溶剂；所述反相混合溶剂包括甲酸、二乙胺、甲醇和乙腈，所述甲酸的含量为2.0g/L～2.5 g/L，所述二乙胺的含量为1.8g/L～1.9g/L，所述甲醇和所述乙腈的体积比为10:90～17：83，流动相的流速为0.25～0.35ml/min；检测波长为292～302nm；
所述两性离子交换型手性柱为CHIRALPAK ZWIX+两性离子交换型手性色谱柱。
2.根据权利要求1所述的分析分离噻吗洛尔及其光学异构体的方法，其特征在于，所述甲醇与所述乙腈的体积比为15:85。
3.根据权利要求1所述的分析分离噻吗洛尔及其光学异构体的方法，其特征在于，检测波长为297nm。
4.根据权利要求1所述的分析分离噻吗洛尔及其光学异构体的方法，其特征在于，所述两性离子交换型手性柱的柱长为150mm，内径为4mm，所述两性离子交换型手性柱的填充剂粒径为3μm。
5.根据权利要求1所述的分析分离噻吗洛尔及其光学异构体的方法，其特征在于，所述两性离子交换型手性柱的柱温为20～30℃，进样量为20μl。
6.根据权利要求1所述的分析分离噻吗洛尔及其光学异构体的方法，其特征在于，甲醇和乙腈的体积比为50:50。
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SE01 Entry into force of request for substantive examination
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GR01 Patent grant
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