CN117442695A - 一种治疗银屑病的中药组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提出了一种治疗银屑病的中药组合物及其制备方法，属于医药技术领域包括以下步骤：S1.中药组合物的酶助发酵；S2.水提取；S3.醇提取；S4.载药固体分散体凝胶的制备；S5.治疗银屑病的中药组合物的制备。本发明制得的治疗银屑病的中药组合物原料来源广，制备方法简单，透皮吸收效率高，能够长期释药，延长了作用时间，提高了作用效果，具有很好的治疗银屑病的效果，一定程度上减少了银屑病的反复性，具有广阔的应用前景。

Description

一种治疗银屑病的中药组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种治疗银屑病的中药组合物及其制备方法。
背景技术
银屑病临床表现为红斑、丘疹、上覆银白色鳞屑，是一种由免疫介导的慢性炎症性复发性疾病，通常对称涉及肘部、躯干、膝盖及头部，具有病程长、顽固难愈和复发率高的特点。目前研究发现，男女老幼均可患病，青壮年期发病者约占80％，且发病率有逐年增高的趋势。该病是当前皮肤科领域内重点研究的疾病之一，严重影响了患者的生活质量。
目前银屑病尚无特效疗法，西医治疗以缓解症状为主，毒副作用较大，且具有长期性、反复性的特点，难以根治，例如维生素D3类似物、糖皮质激素、甲氨蝶呤、免疫抑制剂等。故研究者拟从中医药的角度，寻找一种可以彻底根治、且毒副作用较低的中药组合物用于治疗银屑病。
中医中药治疗解决患者斑块肥厚、鳞屑较多，脂质代谢异常等问题，疗效好且无明显副作用，能明显改善患者痰湿型体质，中医辨证论治为银屑病治疗开辟了新的道路，中药治疗银屑病的有效性还需进一步提高。银屑病的治疗古代医家从“血”和“风”辨证论治者较多，近现代医家多从“血热”、“血瘀”和“血虚”角度阐述其病因病机及论治。然而临床上部分患者，或迁延不愈，或反复发作，尤其是静止期的慢性斑块型银屑病患者，治疗效果仍有很多提升空间。
发明内容
本发明的目的在于提出一种治疗银屑病的中药组合物及其制备方法，原料来源广，制备方法简单，透皮吸收效率高，能够长期释药，延长了作用时间，提高了作用效果，具有很好的治疗银屑病的效果，一定程度上减少了银屑病的反复性，具有广阔的应用前景。
本发明的技术方案是这样实现的：
本发明提供一种治疗银屑病的中药组合物的制备方法，包括以下步骤：
S1.中药组合物的酶助发酵：将姜黄、雷公藤、丹参、甘草分别洗净，干燥，粉碎，制得中药混合粉，加入水中，加入复合酶搅拌混合均匀，酶解，接种发酵菌菌种种子液，酶助发酵，得到酶助发酵产物；
S2.水提取：将步骤S1中的酶助发酵产物加热至沸提取，重复2-3次，过滤，固渣留用，合并滤液，干燥，制得水提取物；
S3.醇提取：将步骤S2中的固渣加入乙醇水溶液中，加热至沸提取，重复1-2次，过滤，合并滤液，回收乙醇，干燥，制得醇提取物；
S4.载药固体分散体凝胶的制备：将步骤S2制得的水提取物和步骤S3制得的醇提取物加入乙醇和壳聚糖溶液中，搅拌溶解，加入载体材料和戊二醛溶液，混合均匀，加热至熔融，置于冰浴中固化，干燥，球磨，制得载药固体分散体凝胶；
S5.治疗银屑病的中药组合物的制备：将步骤S4制得的载药固体分散体凝胶和透皮吸收促进剂组合物混合均匀，制得治疗银屑病的中药组合物。
作为本发明的进一步改进，步骤S1中所述姜黄、雷公藤、丹参、甘草的质量比为10-12:7-10:12-15:3-5，所述中药混合粉、复合酶、水的质量比为15-20:0.5-1:100，所述复合酶包括纤维素酶和果胶酶，质量比为3-5：1，所述酶解的温度为40-50℃，时间为0.5-1h，所述发酵菌菌种种子液的含菌量为108-109cfu/mL，所述发酵菌为枯草芽孢杆菌和地衣芽孢杆菌，所述枯草芽孢杆菌和地衣芽孢杆菌菌种种子液的接种量为1-2v/v％和2-3v/v％，酶助发酵的条件为27-32℃，100-150r/min，酶助发酵36-48h。
作为本发明的进一步改进，步骤S2中所述加热至沸提取的时间为2-3h，重复提取时固渣和水的固液比为1:3-5g/mL。
作为本发明的进一步改进，步骤S3中所述固渣和乙醇水溶液的固液比为1:3-5g/mL，所述加热至沸提取的时间为1-2h，所述乙醇水溶液中乙醇的浓度为50-60wt％。
作为本发明的进一步改进，步骤S4中所述水提取物、醇提取物、乙醇、壳聚糖溶液、载体材料和戊二醛溶液的质量比为10-12:7-10:20-40:30-50:100:3-5，所述壳聚糖溶液为将壳聚糖溶于1-2wt％乙酸溶液中制得的壳聚糖含量为15-20wt％的溶液，所述载体材料为PEG6000，所述戊二醛溶液的浓度为20-30wt％。
作为本发明的进一步改进，步骤S5中所述载药固体分散体凝胶和透皮吸收促进剂组合物的质量比为15-20:0.5-1，所述透皮吸收促进剂组合物包括透皮吸收促进剂化合物和薄荷醇，质量比为10-12:2-3，所述透皮吸收促进剂化合物的结构式如式I所示：
作为本发明的进一步改进，所述透皮吸收促进剂化合物的合成方法如下：
U1.将天然冰片和二氯亚砜反应，制得中间体，结构如下：
U2.将中间体与二乙醇胺反应，制得透皮吸收促进剂化合物。
作为本发明的进一步改进，所述天然冰片和二氯亚砜的摩尔比为1:1.1-1.2，所述中间体与二乙醇胺的摩尔比为3-3.1：1。
本发明进一步保护一种上述的制备方法制得的治疗银屑病的中药组合物。
本发明进一步保护一种上述治疗银屑病的中药组合物在制备缓解或治疗银屑病的外用产品中的应用。
本发明具有如下有益效果：
姜黄中一种重要的活性组分为姜黄素，能够显著抑制核因子(nuclear factor，NF)-κB的活化，下调白介素(interleukin，IL)-1β水平，为对TNF-α进行调控，减少炎症性介质，并削弱血管内皮细胞增殖等，由此使皮肤过度角化得到改善，通过抑制EGF对HaCaT细胞信号途径MARK-ERKl/2的活化，实现抑制EGF、促进HaCaT细胞增殖的作用，由此影响银屑病的发生发展。
雷公藤提取物可以通过对T细胞和T淋巴细胞亚群细胞活化的抑制作用，改变CD4+/CD8+的比值调节患者机体免疫紊乱情况，对炎症因子产生抑制，改变机体血管的通透性，以及调节免疫功能，抑制T细胞的生长，进一步对细胞异常凋亡、分化等产生抑制，从而起到很好的治疗银屑病效果。
丹参提取物中含有丰富的丹参酮类及酚酸类，其中丹参酮类包括有丹参酮I、丹参酮ⅡA、丹参酮ⅡB等，酚酸类主要化合物有丹参素、丹酚酸等。丹参多酚酸类可抑制NF-κB/IκB、p38MAPK等信号通路，降低炎症因子mRNA的表达，从而发挥抗炎的作用。丹参酮类能抑制NF-κB细胞的过度表达，从而有效降低TNF-α、IL-8、IL-6等炎症因子的水平，达到抗炎的目的。丹参素可抑制NF-κB信号通路,减少TNF-α、COX-2、IL-6等炎症因子的表达。因此，丹参可能通过降低细胞粘附分子、血管内皮生长因子、HIF-1α等细胞因子的表达，起到抑制血管异常增生、促进细胞增殖、凋亡的作用，从而改善银屑病的病情。
甘草提取物中的二氢磺基苯甲酸酯能够稳定自由基的产生、并通过减少人类全血样本中的血栓烷B2(TXB2)和前列腺素E2(PGE2)的释放而显示出抗氧化和抗炎活性，调节Th17细胞及其相关细胞因子的表达，治疗寻常型银屑病。
本发明采用复合酶酶解，包括纤维素酶和果胶酶，能够促进植物细胞壁破裂，促进中药活性组分的溶出，进一步在枯草芽孢杆菌和地衣芽孢杆菌的协同发酵作用下，将中药细胞壁完全破坏，使得中药活性组分能够完全溶出，大大提高了有效组分的提取率。
但是，姜黄素水溶性低且理化性质不稳定，丹参酮类化合物以及其他黄酮类活性组分等也是脂溶性成分，皮肤穿透性不佳，仅于角质层滞留，从而大大影响了中药提取物的药效，使得其不能明显改善银屑病的病情。
本发明选择固体分散体将这些组分混合，将一些难溶性生物活性物质以分子、无定形、微晶等状态均匀分散在固态载体物质PEG6000中形成的分散体系，有效提高药物溶解度及生物利用度，同时，通过加入壳聚糖，在戊二醛的交联作用下，形成凝胶，能够使药物有效负载显著上升，使药物作用于皮肤的时间延长，能够达成长期释药目的。
本发明同时制备了一种透皮吸收促进剂化合物，解决了传统天然冰片易升华且具有一定的毒副作用的问题，将多分子的天然冰片分子集合，不仅提高了透皮吸收效果，同时，大大提高了化合物的分子量，提高了产物分子的沸点，从而避免的易升华的问题，同时，制得的化合物毒性极低，刺激性小，且合成路线简单，合成的收率高，条件温和，与薄荷醇复配后，制得的透皮吸收促进剂组合物，能大大促进制得的载药固体分散体凝胶在人体皮肤的透皮吸收效果，从而大大提高了药效，使得其治疗银屑病的效果更佳。
本发明制得的治疗银屑病的中药组合物原料来源广，制备方法简单，透皮吸收效率高，能够长期释药，延长了作用时间，提高了作用效果，具有很好的治疗银屑病的效果，一定程度上减少了银屑病的反复性，具有广阔的应用前景。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
枯草芽孢杆菌，100亿cfu/g，购于济南金雨源生物技术有限公司；地衣芽孢杆菌，100亿cfu/g，购于广州绿辉生物科技有限公司。
枯草芽孢杆菌和地衣芽孢杆菌菌种种子液的制备方法如下：将枯草芽孢杆菌和地衣芽孢杆菌分别接种至高氏培养基中，30℃，100r/min，活化培养24h，调整浓度，制得含菌量为108cfu/mL的菌种种子液。
纤维素酶，5万U/g，果胶酶，5万U/g，购于上海源叶生物科技有限公司。
壳聚糖，含量>99％，购于河北创之源生物科技有限公司。
制备例1透皮吸收促进剂化合物的合成
合成路线如下：
方法如下：
U1.将0.1mol天然冰片溶于200mL二氯甲烷中，0℃下加入50mL含有0.115mol二氯亚砜的二氯甲烷溶液，室温搅拌反应30min，减压除去溶剂和过量的二氯亚砜，制得中间体；ESI-MS计算值：C10H18Cl(M+H)+173.10，实测值：173.1，收率为97.2％。
核磁结果：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.41(t，1H)，1.65(m，2H)，1.40-1.42(m，3H)，1.35(t，2H)，1.16(s，3H)，1.12(s，6H)。
U2.将0.305mol中间体、0.1mol二乙醇胺和0.7mol三乙胺溶于500mL二氯甲烷中，加热回流反应3h，减压除去溶剂，过滤，二氯甲烷洗涤，干燥，制得透皮吸收促进剂化合物。ESI-MS计算值：C34H60NO2(M+H)+514.45，实测值：514.5，收率为90.2％。
核磁结果：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.47(t，4H)，2.77(t，2H)，2.52-2.54(m，5H)，1.52(m，4H)，1.48(m，2H)，1.40-1.42(m，9H)，1.36(m，6H)，1.16(s，9H)，1.10(s，18H)。
制备例2透皮吸收促进剂组合物
透皮吸收促进剂组合物包括制备例1制得的透皮吸收促进剂化合物和薄荷醇，质量比为10:2。
制备例3透皮吸收促进剂组合物
透皮吸收促进剂组合物包括制备例1制得的透皮吸收促进剂化合物和薄荷醇，质量比为12:3。
制备例4透皮吸收促进剂组合物
透皮吸收促进剂组合物包括制备例1制得的透皮吸收促进剂化合物和薄荷醇，质量比为11:2.5。
测试例1透皮吸收促进实验
离体兔皮的制备：将雄性大耳兔背部朝上固定，麻醉后剔除背部兔毛，保持兔皮完整，空气栓塞法处死后剥下背部皮肤，剔除皮下脂肪及黏膜组织，切割成1cm2大小。
贴剂的制备：以乙酸乙酯为溶剂，配制浓度为150mg/mL的多奈哌齐碱溶液，取1mL与10mg制备例1制得的透皮吸收促进剂化合物、制备例2-4制得的透皮吸收促进剂组合物、薄荷醇或天然冰片(不添加任何组分的作为空白组)、87-2052压敏胶混合均匀，静置10min。将混合物均匀涂布于防粘层上，干燥，覆盖背衬层，制得厚度为100±10μm的压敏胶型贴剂。
将卧式双室扩散池为实验装置，水浴循环温度设为31±1℃，将1.0cm2大小的压敏胶型贴剂去除防粘层后贴于离体兔皮的角质层侧，用夹子固定，接收池内加入pH＝7.4的PBS缓冲溶液，匀速搅拌。于实验开始后的第2、4、6、8、10、12和24h取样1mL，并同时补充1mL新鲜的缓冲溶液。样品离心，取上清液300μL与同体积内标溶液混匀，HPLC法测定浓度。
将渗透曲线绘制成24h累积渗透量(Q24h)与时间的关系，以评估促透剂促进药物渗透的效果：
式中，Q为单位面积的累计透过量(μg/cm-2)，ci、ci-1为第i次和第i-1次取样时的多奈哌齐碱浓度，Vi为单次取样量，V为扩散池的容量(3.5mL)，A为扩散池有效扩散面积(0.95cm2)。
以累计透过量Q对时间t作图，所得直线的斜率为稳态通透速率(Js)：
Js＝dQr/Adt
增渗比(ER)为含促透剂组与不含促透剂组的Q24h的比，表示促透剂的活性大小。
结果见表1。
表1
由上表可知，本发明制备例1制得的透皮吸收促进剂化合物、制备例2-4制得的透皮吸收促进剂组合物具有更好的透皮吸收促进效果。
实施例1
本实施例提供一种治疗银屑病的中药组合物的制备方法，包括以下步骤：
S1.中药组合物的酶助发酵：将10重量份姜黄、7重量份雷公藤、12重量份丹参、12重量份甘草分别洗净，干燥，粉碎，制得中药混合粉，将15重量份中药混合粉加入100重量份水中，加入0.5重量份复合酶，搅拌混合均匀，40℃酶解0.5h，接种枯草芽孢杆菌和地衣芽孢杆菌菌种种子液，所述枯草芽孢杆菌和地衣芽孢杆菌菌种种子液的接种量为1v/v％和2v/v％，27℃，100r/min，酶助发酵36h，得到酶助发酵产物；
所述复合酶包括纤维素酶和果胶酶，质量比为3：1；
S2.水提取：将步骤S1中的酶助发酵产物加热至沸提取2h，重复2次，重复提取时固渣和水的固液比为1:3g/mL，过滤，固渣留用，合并滤液，干燥，制得水提取物；
S3.醇提取：将步骤S2中的固渣加入50wt％的乙醇水溶液中，所述固渣和乙醇水溶液的固液比为1:3g/mL，加热至沸提取1h，重复1次，过滤，合并滤液，回收乙醇，干燥，制得醇提取物；
S4.载药固体分散体凝胶的制备：将10重量份步骤S2制得的水提取物和7重量份步骤S3制得的醇提取物加入20重量份乙醇和30重量份壳聚糖溶液中，搅拌溶解，加入100重量份PEG6000和3重量份20wt％的戊二醛溶液，搅拌混合15min，加热至熔融，置于冰浴中固化，干燥，球磨1h，制得载药固体分散体凝胶；
所述壳聚糖溶液为将壳聚糖溶于1wt％乙酸溶液中制得的壳聚糖含量为15wt％的溶液；
S5.治疗银屑病的中药组合物的制备：将15重量份步骤S4制得的载药固体分散体凝胶和0.5重量份制备例2制得的透皮吸收促进剂组合物，搅拌混合15min，制得治疗银屑病的中药组合物；
实施例2
本实施例提供一种治疗银屑病的中药组合物的制备方法，包括以下步骤：
S1.中药组合物的酶助发酵：将12重量份姜黄、10重量份雷公藤、15重量份丹参、15重量份甘草分别洗净，干燥，粉碎，制得中药混合粉，将20重量份中药混合粉加入100重量份水中，加入1重量份复合酶，搅拌混合均匀，50℃酶解1h，接种枯草芽孢杆菌和地衣芽孢杆菌菌种种子液，所述枯草芽孢杆菌和地衣芽孢杆菌菌种种子液的接种量为2v/v％和3v/v％，32℃，150r/min，酶助发酵48h，得到酶助发酵产物；
所述复合酶包括纤维素酶和果胶酶，质量比为5：1；
S2.水提取：将步骤S1中的酶助发酵产物加热至沸提取3h，重复3次，重复提取时固渣和水的固液比为1:5g/mL，过滤，固渣留用，合并滤液，干燥，制得水提取物；
S3.醇提取：将步骤S2中的固渣加入60wt％的乙醇水溶液中，所述固渣和乙醇水溶液的固液比为1:5g/mL，加热至沸提取2h，重复2次，过滤，合并滤液，回收乙醇，干燥，制得醇提取物；
S4.载药固体分散体凝胶的制备：将12重量份步骤S2制得的水提取物和10重量份步骤S3制得的醇提取物加入40重量份乙醇和50重量份壳聚糖溶液中，搅拌溶解，加入100重量份PEG6000和5重量份30wt％的戊二醛溶液，搅拌混合15min，加热至熔融，置于冰浴中固化，干燥，球磨1h，制得载药固体分散体凝胶；
所述壳聚糖溶液为将壳聚糖溶于2wt％乙酸溶液中制得的壳聚糖含量为20wt％的溶液；
S5.治疗银屑病的中药组合物的制备：将20重量份步骤S4制得的载药固体分散体凝胶和1重量份制备例3制得的透皮吸收促进剂组合物，搅拌混合15min，制得治疗银屑病的中药组合物。
实施例3
本实施例提供一种治疗银屑病的中药组合物的制备方法，包括以下步骤：
S1.中药组合物的酶助发酵：将11重量份姜黄、8.5重量份雷公藤、13.5重量份丹参、13重量份甘草分别洗净，干燥，粉碎，制得中药混合粉，将18重量份中药混合粉加入100重量份水中，加入0.7重量份复合酶，搅拌混合均匀，45℃酶解1h，接种枯草芽孢杆菌和地衣芽孢杆菌菌种种子液，所述枯草芽孢杆菌和地衣芽孢杆菌菌种种子液的接种量为1.5v/v％和2.5v/v％，30℃，120r/min，酶助发酵42h，得到酶助发酵产物；
所述复合酶包括纤维素酶和果胶酶，质量比为4：1；
S2.水提取：将步骤S1中的酶助发酵产物加热至沸提取2.5h，重复3次，重复提取时固渣和水的固液比为1:4g/mL，过滤，固渣留用，合并滤液，干燥，制得水提取物；
S3.醇提取：将步骤S2中的固渣加入55wt％的乙醇水溶液中，所述固渣和乙醇水溶液的固液比为1:4g/mL，加热至沸提取1.5h，重复2次，过滤，合并滤液，回收乙醇，干燥，制得醇提取物；
S4.载药固体分散体凝胶的制备：将11重量份步骤S2制得的水提取物和8.5重量份步骤S3制得的醇提取物加入30重量份乙醇和40重量份壳聚糖溶液中，搅拌溶解，加入100重量份PEG6000和4重量份25wt％的戊二醛溶液，搅拌混合15min，加热至熔融，置于冰浴中固化，干燥，球磨1h，制得载药固体分散体凝胶；
所述壳聚糖溶液为将壳聚糖溶于1.5wt％乙酸溶液中制得的壳聚糖含量为17wt％的溶液；
S5.治疗银屑病的中药组合物的制备：将17重量份步骤S4制得的载药固体分散体凝胶和0.7重量份制备例4制得的透皮吸收促进剂组合物，搅拌混合15min，制得治疗银屑病的中药组合物。
实施例4
与实施例3相比，不同之处在于，复合酶为单一的纤维素酶。
实施例5
与实施例3相比，不同之处在于，复合酶为单一的果胶酶。
对比例1
与实施例3相比，不同之处在于，步骤S1中未添加姜黄。
具体如下：
S1.中药组合物的酶助发酵：将8.5重量份雷公藤、13.5重量份丹参、13重量份甘草分别洗净，干燥，粉碎，制得中药混合粉，将18重量份中药混合粉加入100重量份水中，加入0.7重量份复合酶，搅拌混合均匀，45℃酶解1h，接种枯草芽孢杆菌和地衣芽孢杆菌菌种种子液，所述枯草芽孢杆菌和地衣芽孢杆菌菌种种子液的接种量为1.5v/v％和2.5v/v％，30℃，120r/min，酶助发酵42h，得到酶助发酵产物；
所述复合酶包括纤维素酶和果胶酶，质量比为4：1。
对比例2
与实施例3相比，不同之处在于，步骤S1中未添加雷公藤。
具体如下：
S1.中药组合物的酶助发酵：将11重量份姜黄、13.5重量份丹参、13重量份甘草分别洗净，干燥，粉碎，制得中药混合粉，将18重量份中药混合粉加入100重量份水中，加入0.7重量份复合酶，搅拌混合均匀，45℃酶解1h，接种枯草芽孢杆菌和地衣芽孢杆菌菌种种子液，所述枯草芽孢杆菌和地衣芽孢杆菌菌种种子液的接种量为1.5v/v％和2.5v/v％，30℃，120r/min，酶助发酵42h，得到酶助发酵产物；
所述复合酶包括纤维素酶和果胶酶，质量比为4：1。
对比例3
与实施例3相比，不同之处在于，步骤S1中未添加丹参。
具体如下：
S1.中药组合物的酶助发酵：将11重量份姜黄、8.5重量份雷公藤、13重量份甘草分别洗净，干燥，粉碎，制得中药混合粉，将18重量份中药混合粉加入100重量份水中，加入0.7重量份复合酶，搅拌混合均匀，45℃酶解1h，接种枯草芽孢杆菌和地衣芽孢杆菌菌种种子液，所述枯草芽孢杆菌和地衣芽孢杆菌菌种种子液的接种量为1.5v/v％和2.5v/v％，30℃，120r/min，酶助发酵42h，得到酶助发酵产物；
所述复合酶包括纤维素酶和果胶酶，质量比为4：1。
对比例4
与实施例3相比，不同之处在于，步骤S1中未添加甘草。
具体如下：
S1.中药组合物的酶助发酵：将11重量份姜黄、8.5重量份雷公藤、13.5重量份丹参分别洗净，干燥，粉碎，制得中药混合粉，将18重量份中药混合粉加入100重量份水中，加入0.7重量份复合酶，搅拌混合均匀，45℃酶解1h，接种枯草芽孢杆菌和地衣芽孢杆菌菌种种子液，所述枯草芽孢杆菌和地衣芽孢杆菌菌种种子液的接种量为1.5v/v％和2.5v/v％，30℃，120r/min，酶助发酵42h，得到酶助发酵产物；
所述复合酶包括纤维素酶和果胶酶，质量比为4：1。
对比例5
与实施例3相比，不同之处在于，步骤S1中未添加复合酶。
具体如下：
S1.中药组合物的发酵：将11重量份姜黄、8.5重量份雷公藤、13.5重量份丹参、13重量份甘草分别洗净，干燥，粉碎，制得中药混合粉，将18重量份中药混合粉加入100重量份水中，搅拌混合均匀，接种枯草芽孢杆菌和地衣芽孢杆菌菌种种子液，所述枯草芽孢杆菌和地衣芽孢杆菌菌种种子液的接种量为1.5v/v％和2.5v/v％，30℃，120r/min，发酵43h，得到发酵产物。
对比例6
与实施例3相比，不同之处在于，步骤S1中未接种枯草芽孢杆菌。
具体如下：
S1.中药组合物的酶助发酵：将11重量份姜黄、8.5重量份雷公藤、13.5重量份丹参、13重量份甘草分别洗净，干燥，粉碎，制得中药混合粉，将18重量份中药混合粉加入100重量份水中，加入0.7重量份复合酶，搅拌混合均匀，45℃酶解1h，接种地衣芽孢杆菌菌种种子液，所述地衣芽孢杆菌菌种种子液的接种量为4v/v％，30℃，120r/min，酶助发酵42h，得到酶助发酵产物；
所述复合酶包括纤维素酶和果胶酶，质量比为4：1。
对比例7
与实施例3相比，不同之处在于，步骤S1中未接种地衣芽孢杆菌。
具体如下：
S1.中药组合物的酶助发酵：将11重量份姜黄、8.5重量份雷公藤、13.5重量份丹参、13重量份甘草分别洗净，干燥，粉碎，制得中药混合粉，将18重量份中药混合粉加入100重量份水中，加入0.7重量份复合酶，搅拌混合均匀，45℃酶解1h，接种枯草芽孢杆菌菌种种子液，所述枯草芽孢杆菌菌种种子液的接种量为4v/v％，30℃，120r/min，酶助发酵42h，得到酶助发酵产物；
所述复合酶包括纤维素酶和果胶酶，质量比为4：1。
对比例8
与实施例3相比，不同之处在于，步骤S1中未接种枯草芽孢杆菌和地衣芽孢杆菌。
具体如下：
S1.中药组合物的酶解：将11重量份姜黄、8.5重量份雷公藤、13.5重量份丹参、13重量份甘草分别洗净，干燥，粉碎，制得中药混合粉，将18重量份中药混合粉加入100重量份水中，加入0.7重量份复合酶，搅拌混合均匀，45℃酶解43h，得到酶解产物；
所述复合酶包括纤维素酶和果胶酶，质量比为4：1。
对比例9
与实施例3相比，不同之处在于，未进行步骤S2。
具体如下：
S1.中药组合物的酶助发酵：将11重量份姜黄、8.5重量份雷公藤、13.5重量份丹参、13重量份甘草分别洗净，干燥，粉碎，制得中药混合粉，将18重量份中药混合粉加入100重量份水中，加入0.7重量份复合酶，搅拌混合均匀，45℃酶解1h，接种枯草芽孢杆菌和地衣芽孢杆菌菌种种子液，所述枯草芽孢杆菌和地衣芽孢杆菌菌种种子液的接种量为1.5v/v％和2.5v/v％，30℃，120r/min，酶助发酵42h，干燥，得到酶助发酵产物；
所述复合酶包括纤维素酶和果胶酶，质量比为4：1；
S2.醇提取：将步骤S1中的酶助发酵产物加入55wt％的乙醇水溶液中，所述酶助发酵产物和乙醇水溶液的固液比为1:4g/mL，加热至沸提取1.5h，重复2次，过滤，合并滤液，回收乙醇，干燥，制得醇提取物；
S3.载药固体分散体凝胶的制备：将19.5重量份步骤S2制得的醇提取物加入30重量份乙醇和40重量份壳聚糖溶液中，搅拌溶解，加入100重量份PEG6000和4重量份25wt％的戊二醛溶液，搅拌混合15min，加热至熔融，置于冰浴中固化，干燥，球磨1h，制得载药固体分散体凝胶；
所述壳聚糖溶液为将壳聚糖溶于1.5wt％乙酸溶液中制得的壳聚糖含量为17wt％的溶液；
S4.治疗银屑病的中药组合物的制备：将17重量份步骤S3制得的载药固体分散体凝胶和0.7重量份制备例4制得的透皮吸收促进剂组合物，搅拌混合15min，制得治疗银屑病的中药组合物。
对比例10
与实施例3相比，不同之处在于，未进行步骤S3。
具体如下：
S1.中药组合物的酶助发酵：将11重量份姜黄、8.5重量份雷公藤、13.5重量份丹参、13重量份甘草分别洗净，干燥，粉碎，制得中药混合粉，将18重量份中药混合粉加入100重量份水中，加入0.7重量份复合酶，搅拌混合均匀，45℃酶解1h，接种枯草芽孢杆菌和地衣芽孢杆菌菌种种子液，所述枯草芽孢杆菌和地衣芽孢杆菌菌种种子液的接种量为1.5v/v％和2.5v/v％，30℃，120r/min，酶助发酵42h，得到酶助发酵产物；
所述复合酶包括纤维素酶和果胶酶，质量比为4：1；
S2.水提取：将步骤S1中的酶助发酵产物加热至沸提取2.5h，重复3次，重复提取时固渣和水的固液比为1:4g/mL，过滤，固渣留用，合并滤液，干燥，制得水提取物；
S3.载药固体分散体凝胶的制备：将19.5重量份步骤S2制得的水提取物加入30重量份乙醇和40重量份壳聚糖溶液中，搅拌溶解，加入100重量份PEG6000和4重量份25wt％的戊二醛溶液，搅拌混合15min，加热至熔融，置于冰浴中固化，干燥，球磨1h，制得载药固体分散体凝胶；
所述壳聚糖溶液为将壳聚糖溶于1.5wt％乙酸溶液中制得的壳聚糖含量为17wt％的溶液；
S4.治疗银屑病的中药组合物的制备：将17重量份步骤S3制得的载药固体分散体凝胶和0.7重量份制备例4制得的透皮吸收促进剂组合物，搅拌混合15min，制得治疗银屑病的中药组合物。
对比例11
与实施例3相比，不同之处在于，步骤S4中壳聚糖溶液由等量的水替代。
具体如下：
S4.载药固体分散体的制备：将11重量份步骤S2制得的水提取物和8.5重量份步骤S3制得的醇提取物加入30重量份乙醇和40重量份水中，搅拌溶解，加入100重量份PEG6000和4重量份25wt％的戊二醛溶液，搅拌混合15min，加热至熔融，置于冰浴中固化，干燥，球磨1h，制得载药固体分散体。
对比例12
与实施例3相比，不同之处在于，步骤S4中载体材料由等量的壳聚糖溶液替代。
具体如下：
S4.载药凝胶的制备：将11重量份步骤S2制得的水提取物和8.5重量份步骤S3制得的醇提取物加入30重量份乙醇和140重量份壳聚糖溶液中，搅拌溶解，加入20重量份25wt％的戊二醛溶液，搅拌混合15min，加热至熔融，置于冰浴中固化，干燥，球磨1h，制得载药凝胶；
所述壳聚糖溶液为将壳聚糖溶于1.5wt％乙酸溶液中制得的壳聚糖含量为17wt％的溶液。
对比例13
与实施例3相比，不同之处在于，步骤S5中透皮吸收促进剂组合物由等量的制备例1制得的透皮吸收促进剂化合物替代。
具体如下：
S5.治疗银屑病的中药组合物的制备：将17重量份步骤S4制得的载药固体分散体凝胶和0.7重量份制备例1制得的透皮吸收促进剂化合物，搅拌混合15min，制得治疗银屑病的中药组合物。
对比例14
与实施例3相比，不同之处在于，步骤S5中透皮吸收促进剂组合物由等量的薄荷醇替代。
具体如下：
S5.治疗银屑病的中药组合物的制备：将17重量份步骤S4制得的载药固体分散体凝胶和0.7重量份薄荷醇，搅拌混合15min，制得治疗银屑病的中药组合物。
对比例15
与实施例3相比，不同之处在于，未进行步骤S5。
具体如下：
S1.中药组合物的酶助发酵：将11重量份姜黄、8.5重量份雷公藤、13.5重量份丹参、13重量份甘草分别洗净，干燥，粉碎，制得中药混合粉，将18重量份中药混合粉加入100重量份水中，加入0.7重量份复合酶，搅拌混合均匀，45℃酶解1h，接种枯草芽孢杆菌和地衣芽孢杆菌菌种种子液，所述枯草芽孢杆菌和地衣芽孢杆菌菌种种子液的接种量为1.5v/v％和2.5v/v％，30℃，120r/min，酶助发酵42h，得到酶助发酵产物；
所述复合酶包括纤维素酶和果胶酶，质量比为4：1；
S2.水提取：将步骤S1中的酶助发酵产物加热至沸提取2.5h，重复3次，重复提取时固渣和水的固液比为1:4g/mL，过滤，固渣留用，合并滤液，干燥，制得水提取物；
S3.醇提取：将步骤S2中的固渣加入55wt％的乙醇水溶液中，所述固渣和乙醇水溶液的固液比为1:4g/mL，加热至沸提取1.5h，重复2次，过滤，合并滤液，回收乙醇，干燥，制得醇提取物；
S4.载药固体分散体凝胶的制备：将11重量份步骤S2制得的水提取物和8.5重量份步骤S3制得的醇提取物加入30重量份乙醇和40重量份壳聚糖溶液中，搅拌溶解，加入100重量份PEG6000和4重量份25wt％的戊二醛溶液，搅拌混合15min，加热至熔融，置于冰浴中固化，干燥，球磨1h，制得载药固体分散体凝胶，即为治疗银屑病的中药组合物；
所述壳聚糖溶液为将壳聚糖溶于1.5wt％乙酸溶液中制得的壳聚糖含量为17wt％的溶液。
测试例2
将24只BALB/c小鼠适应性喂养一周后，随机分为空白组、模型组、实施例1-5、对比例1-15组、阳性对照组，每组6只，单笼饲养。剃除所有小鼠背部约为2cm×3cm区域的毛发，除空白组外，各组小鼠每日上午8时在背部及右耳涂抹合计为62.5mg咪喹莫特乳膏(0.045mg/g)，连续6日,构建银屑病模型，空白对照组涂抹等量的凡士林。实施例1-5、对比例1-15组每日晚上8时于背部及右耳涂抹10mg的制得的治疗银屑病的中药组合物，阳性对照组涂抹20mg的卡泊三醇，连续6日以治疗银屑病，其余组涂抹等量的凡士林。第7日将小鼠处死，取建模区皮损用于测定病毒巨噬细胞炎症蛋白2(MIP-2)含量。
小鼠皮损评分测定：
6日后观察小鼠皮损情况并用相机记录，采用银屑病皮损严重程度指数评分评估小鼠皮损严重程度，分别从红斑、浸润及鳞屑3个方面进行评估，三项积分相加得到总分，按照严重程度分为5级：无症状计0分，轻度计1分，中度计2分，重度计3分，非常严重计4分。
MIP-2的含量测定使用ELISA试剂盒测定。
结果见表2。
表2
注释：*为与正常组相比，P<0.05；#为与模型组相比，P<0.05。
由上表可知，本发明实施例1-3制得的治疗银屑病的中药组合物能明显改善小鼠银屑病症状，降低MIP-2含量。MIP-2能趋化小鼠的中性粒细胞聚集并激活，本发明组合物能降低MIP-2的含量，下调细胞因子的表达水平，减轻炎症细胞浸润、角化过度、表皮增厚等现象，发挥治疗效果。
实施例4、5与实施例3相比，复合酶为单一的纤维素酶或果胶酶。对比例5与实施例3相比，步骤S1中未添加复合酶。银屑病症状加重，MIP-2含量提高。本发明采用复合酶酶解，包括纤维素酶和果胶酶，能够促进植物细胞壁破裂，促进中药活性组分的溶出。
对比例1、2、3、4与实施例3相比，步骤S1中未添加姜黄、雷公藤、丹参或甘草。对比例9与实施例3相比，未进行步骤S2。对比例10与实施例3相比，未进行步骤S3。银屑病症状明显加重，MIP-2含量提高。姜黄中一种重要的活性组分为姜黄素，能够显著抑制核因子(nuclear factor，NF)-κB的活化，下调白介素(interleukin，IL)-1β水平，为对TNF-α进行调控，减少炎症性介质，并削弱血管内皮细胞增殖等，由此使皮肤过度角化得到改善，通过抑制EGF对HaCaT细胞信号途径MARK-ERKl/2的活化，实现抑制EGF、促进HaCaT细胞增殖的作用，由此影响银屑病的发生发展。雷公藤提取物可以通过对T细胞和T淋巴细胞亚群细胞活化的抑制作用，改变CD4+/CD8+的比值调节患者机体免疫紊乱情况，对炎症因子产生抑制，改变机体血管的通透性，以及调节免疫功能，抑制T细胞的生长，进一步对细胞异常凋亡、分化等产生抑制，从而起到很好的治疗银屑病效果。丹参提取物中含有丰富的丹参酮类及酚酸类，其中丹参酮类包括有丹参酮I、丹参酮ⅡA、丹参酮ⅡB等，酚酸类主要化合物有丹参素、丹酚酸等。丹参多酚酸类可抑制NF-κB/IκB、p38MAPK等信号通路，降低炎症因子mRNA的表达，从而发挥抗炎的作用。丹参酮类能抑制NF-κB细胞的过度表达，从而有效降低TNF-α、IL-8、IL-6等炎症因子的水平，达到抗炎的目的。丹参素可抑制NF-κB信号通路,减少TNF-α、COX-2、IL-6等炎症因子的表达。因此，丹参可能通过降低细胞粘附分子、血管内皮生长因子、HIF-1α等细胞因子的表达，起到抑制血管异常增生、促进细胞增殖、凋亡的作用，从而改善银屑病的病情。甘草提取物中的二氢磺基苯甲酸酯能够稳定自由基的产生、并通过减少人类全血样本中的血栓烷B2(TXB2)和前列腺素E2(PGE2)的释放而显示出抗氧化和抗炎活性，调节Th17细胞及其相关细胞因子的表达，治疗寻常型银屑病。
对比例6、7与实施例3相比，步骤S1中未接种枯草芽孢杆菌或地衣芽孢杆菌，对比例8与实施例3相比，步骤S1中未接种枯草芽孢杆菌和地衣芽孢杆菌。银屑病症状加重，MIP-2含量提高。本发明中药粉在枯草芽孢杆菌和地衣芽孢杆菌的协同发酵作用下，将中药细胞壁完全破坏，使得中药活性组分能够完全溶出，大大提高了有效组分的提取率。
对比例11与实施例3相比，步骤S4中壳聚糖溶液由等量的水替代。银屑病症状明显加重，MIP-2含量提高。本发明通过加入壳聚糖，在戊二醛的交联作用下，形成凝胶，能够使药物有效负载显著上升，使药物作用于皮肤的时间延长，能够达成长期释药目的。
对比例12与实施例3相比，步骤S4中载体材料由等量的壳聚糖溶液替代。银屑病症状加重，MIP-2含量提高。本发明选择固体分散体将这些组分混合，将一些难溶性生物活性物质以分子、无定形、微晶等状态均匀分散在固态载体物质PEG6000中形成的分散体系，有效提高药物溶解度及生物利用度。
对比例13、14与实施例3相比，步骤S5中透皮吸收促进剂组合物由等量的制备例1制得的透皮吸收促进剂化合物或等量的薄荷醇替代。对比例15与实施例3相比，未进行步骤S5。银屑病症状明显加重，MIP-2含量提高。本发明透皮吸收促进剂化合物，解决了传统天然冰片易升华且具有一定的毒副作用的问题，将多分子的天然冰片分子集合，不仅提高了透皮吸收效果，同时，大大提高了化合物的分子量，提高了产物分子的沸点，从而避免的易升华的问题，同时，制得的化合物毒性极低，刺激性小，且合成路线简单，合成的收率高，条件温和，与薄荷醇复配后，制得的透皮吸收促进剂组合物，能大大促进制得的载药固体分散体凝胶在人体皮肤的透皮吸收效果，从而大大提高了药效，使得其治疗银屑病的效果更佳。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种治疗银屑病的中药组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1.中药组合物的酶助发酵：将姜黄、雷公藤、丹参、甘草分别洗净，干燥，粉碎，制得中药混合粉，加入水中，加入复合酶搅拌混合均匀，酶解，接种发酵菌菌种种子液，酶助发酵，得到酶助发酵产物；
S2.水提取：将步骤S1中的酶助发酵产物加热至沸提取，重复2-3次，过滤，固渣留用，合并滤液，干燥，制得水提取物；
S3.醇提取：将步骤S2中的固渣加入乙醇水溶液中，加热至沸提取，重复1-2次，过滤，合并滤液，回收乙醇，干燥，制得醇提取物；
S4.载药固体分散体凝胶的制备：将步骤S2制得的水提取物和步骤S3制得的醇提取物加入乙醇和壳聚糖溶液中，搅拌溶解，加入载体材料和戊二醛溶液，混合均匀，加热至熔融，置于冰浴中固化，干燥，球磨，制得载药固体分散体凝胶；
S5.治疗银屑病的中药组合物的制备：将步骤S4制得的载药固体分散体凝胶和透皮吸收促进剂组合物混合均匀，制得治疗银屑病的中药组合物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中所述姜黄、雷公藤、丹参、甘草的质量比为10-12:7-10:12-15:3-5，所述中药混合粉、复合酶、水的质量比为15-20:0.5-1:100，所述复合酶包括纤维素酶和果胶酶，质量比为3-5：1，所述酶解的温度为40-50℃，时间为0.5-1h，所述发酵菌菌种种子液的含菌量为108-109cfu/mL，所述发酵菌为枯草芽孢杆菌和地衣芽孢杆菌，所述枯草芽孢杆菌和地衣芽孢杆菌菌种种子液的接种量为1-2v/v％和2-3v/v％，酶助发酵的条件为27-32℃，100-150r/min，酶助发酵36-48h。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中所述加热至沸提取的时间为2-3h，重复提取时固渣和水的固液比为1:3-5g/mL。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S3中所述固渣和乙醇水溶液的固液比为1:3-5g/mL，所述加热至沸提取的时间为1-2h，所述乙醇水溶液中乙醇的浓度为50-60wt％。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S4中所述水提取物、醇提取物、乙醇、壳聚糖溶液、载体材料和戊二醛溶液的质量比为10-12:7-10:20-40:30-50:100:3-5，所述壳聚糖溶液为将壳聚糖溶于1-2wt％乙酸溶液中制得的壳聚糖含量为15-20wt％的溶液，所述载体材料为PEG6000，所述戊二醛溶液的浓度为20-30wt％。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S5中所述载药固体分散体凝胶和透皮吸收促进剂组合物的质量比为15-20:0.5-1，所述透皮吸收促进剂组合物包括透皮吸收促进剂化合物和薄荷醇，质量比为10-12:2-3，所述透皮吸收促进剂化合物的结构式如式I所示：
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述透皮吸收促进剂化合物的合成方法如下：
U1.将天然冰片和二氯亚砜反应，制得中间体，结构如下：
U2.将中间体与二乙醇胺反应，制得透皮吸收促进剂化合物。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述天然冰片和二氯亚砜的摩尔比为1:1.1-1.2，所述中间体与二乙醇胺的摩尔比为3-3.1：1。
9.一种如权利要求1-8任一项所述的制备方法制得的治疗银屑病的中药组合物。
10.一种如权利要求9所述治疗银屑病的中药组合物在制备缓解或治疗银屑病的外用产品中的应用。
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