CN117398347A - 一种替米考星干混悬剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物制剂技术领域，具体公开了一种替米考星干混悬剂及其制备方法，以质量百分比计，所述替米考星干混悬剂包括以下组分：三棕榈酸甘油酯25%‑40%，海藻酸钠15%‑30%，蔗糖8%‑12%，助悬剂15%‑25%，余量为替米考星原粉。本发明利用海藻酸钠以及三棕榈酸甘油酯的协同作用，在替米考星原粉外侧形成稳定的凝胶骨架，从而得到了缓释效果好的替米考星干混悬剂。本发明还有效调节各组分的用量，制得的替米考星干混悬剂稳定性好，无刺激性气味，口感好，缓释效果好。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种替米考星干混悬剂及其制备方法。
背景技术
替米考星是由泰乐菌素的一种水解产物半合成的畜禽专用抗生素，对革兰氏阳性菌、某些革兰氏阴性菌、支原体、螺旋体等均有抑制作用；对胸膜肺炎放线菌、巴氏杆菌具有比泰乐菌素更强的抗菌活性，主要用于防治由胸膜肺炎放线杆菌、巴氏杆菌、支原体等感染引起的家畜肺炎、禽支原体病及泌乳动物的乳腺炎。
市面上的替米考星制剂一般分为可溶性粉及预混剂，替米考星原粉刺激性大，适口性差，普通可溶性粉很难起到掩味的作用。预混剂一般作为拌料使用，但无法保证均匀度，其毒副作用的靶器官为心脏，若因拌料不均，过量使用极有可能会对禽畜的心血管造成一定的损伤。同时替米考星原粉还存在在胃中易被胃酸破坏，从而导致生物利用度降低，治疗效果变差的问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：针对现有技术存在的不足，提供一种替米考星干混悬剂及其制备方法，本发明利用海藻酸钠以及三棕榈酸甘油酯的协同作用，在替米考星原粉外侧形成稳定的凝胶骨架，从而得到了缓释效果好的替米考星干混悬剂。本发明还有效调节各组分的用量，制得的替米考星干混悬剂稳定性好，无刺激性气味，口感好，缓释效果好。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：
一种替米考星干混悬剂，以质量百分比计，包括以下组分：三棕榈酸甘油酯25%-40%，海藻酸钠15%-30%，蔗糖8%-12%，助悬剂15%-25%，余量为替米考星原粉；各组分含量之和为100%。
作为一种改进的技术方案，所述助悬剂为阿拉伯胶。
为了更好的解决上述技术问题，本发明还提供了如下技术方案：
一种替米考星干混悬剂的制备方法，包括以下步骤：
（1）将三棕榈酸甘油酯、海藻酸钠、蔗糖及替米考星原粉加入到乳化机中，加入溶剂，打开乳化机搅拌均匀，得第一乳浊液，向乳化机中加入阿拉伯胶，继续搅拌均匀，得第二乳浊液；
（2）将第二乳浊液经喷雾干燥机进行喷雾干燥处理，得替米考星干混悬剂。
作为一种改进的技术方案，步骤（1）中，所述溶剂为纯化水。
作为一种改进的技术方案，步骤（1）中，所述第二乳浊液中，替米考星原粉的浓度为10-25wt%。
作为一种改进的技术方案，步骤（2）中，所述喷雾干燥处理时的进风温度为150℃，出风温度为50℃，蠕动泵的转速为30-45rpm，雾化频率为300Hz。
作为一种改进的技术方案，步骤（2）中，在喷雾干燥时，待喷雾干燥机的进风温度升温至150℃后，进纯化水，使得出风温度降至50℃，然后打开蠕动泵开始进料。
由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：
本发明提供的替米考星干混悬剂包括替米考星原粉、三棕榈酸甘油酯、海藻酸钠、蔗糖、阿拉伯胶，替米考星原粉在酸性条件下不稳定，易被胃酸破坏，而三棕榈酸甘油酯与海藻酸钠的相互协同可有效将替米考星原粉进行包裹，在替米考星原粉外层形成稳定的凝胶骨架，从而减少了其刺激性，同时具有一定的缓释作用，能够避免药物在胃中被破坏，提高了替米考星原粉的生物利用度，进而提高其疗效。
本发明通过优化替米考星干混悬剂中各组分的用量，制得的产品稳定性好，缓释效果好，口感好，且无刺激性，添加剂少，制备成本低。
具体实施方式
下面结合实施例进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1
一种替米考星干混悬剂的制备方法，包括以下步骤：
S1：称取40g替米考星原粉、60g三棕榈酸甘油酯、40g海藻酸钠、40g阿拉伯胶、20g蔗糖、200g纯化水；
S2：将称取的替米考星原粉、三棕榈酸甘油酯、海藻酸钠、蔗糖加入到乳化机中，加入纯化水，开启乳化机，搅拌均匀，得第一乳浊液，加入阿拉伯胶继续搅拌均匀，得第二乳浊液；
S3：打开喷雾干燥机，设置参数：进风温度为150℃，出风温度为50℃，蠕动泵的转速为40rpm，雾化频率为300Hz，喷雾干燥机进风温度升温至150℃后进纯化水使出风温度降低至50℃，开启蠕动泵开始进料，将第二乳浊液进行喷雾干燥，喷雾干燥结束后用200ml纯化水冲洗管道，关闭加热、进料及雾化器，进行降温，进风温度降低至50℃后，关闭喷雾干燥机，收料，得替米考星干混悬剂。
实施例2
一种替米考星干混悬剂的制备方法，包括以下步骤：
S1：称取40g替米考星原粉，80g三棕榈酸甘油酯，30g海藻酸钠，34g阿拉伯胶，16g蔗糖，200g纯化水；
S2：将称取的替米考星原粉、三棕榈酸甘油酯、海藻酸钠、蔗糖加入乳化机中，加入纯化水，开启乳化机，搅拌均匀，得第一乳浊液，加入阿拉伯胶，继续搅拌均匀，得第二乳浊液；
S3：打开喷雾干燥机，设置参数：进风温度为150℃，出风温度为50℃，蠕动泵的转速为40rpm，雾化频率为300Hz，喷雾干燥机进风温度升温至150℃后进纯化水使出风温度降低至50℃，开启蠕动泵开始进料，将第二乳浊液进行喷雾干燥，喷雾干燥结束后用200ml纯化水冲洗管道，关闭加热、进料及雾化器，进行降温，进风温度降低至50℃后，关闭喷雾干燥机，收料，得替米考星干混悬剂。
实施例3
一种替米考星干混悬剂的制备方法，包括以下步骤：
S1：称取40g替米考星原粉，50g三棕榈酸甘油酯，50g海藻酸钠，38g阿拉伯胶，22g蔗糖，200g纯化水；
S2：将称取的替米考星原粉、三棕榈酸甘油酯、海藻酸钠、蔗糖加入乳化机中，加入纯化水，开启乳化机，搅拌均匀，得第一乳浊液，加入阿拉伯胶，继续搅拌均匀，得第二乳浊液；
S3：打开喷雾干燥机，设置参数：进风温度为150℃，出风温度为50℃，蠕动泵的转速为40rpm，雾化频率为300Hz，喷雾干燥机进风温度升温至150℃后进纯化水使出风温度降低至50℃，开启蠕动泵开始进料，将第二乳浊液进行喷雾干燥，喷雾干燥结束后用200ml纯化水冲洗管道，关闭加热、进料及雾化器，进行降温，进风温度降低至50℃后，关闭喷雾干燥机，收料，得替米考星干混悬剂。
实施例4
一种替米考星干混悬剂的制备方法，包括以下步骤：
S1：称取40g替米考星原粉，56g三棕榈酸甘油酯，40g海藻酸钠，44g阿拉伯胶，20g蔗糖，200g纯化水；
S2：将称取的替米考星原粉、三棕榈酸甘油酯、海藻酸钠、蔗糖加入乳化机中，加入纯化水，开启乳化机，搅拌均匀，得第一乳浊液，加入阿拉伯胶，继续搅拌均匀，得第二乳浊液；
S3：打开喷雾干燥机，设置参数：进风温度为150℃，出风温度为50℃，蠕动泵的转速为40rpm，雾化频率为300Hz，喷雾干燥机进风温度升温至150℃后进纯化水使出风温度降低至50℃，开启蠕动泵开始进料，将第二乳浊液进行喷雾干燥，喷雾干燥结束后用200ml纯化水冲洗管道，关闭加热、进料及雾化器，进行降温，进风温度降低至50℃后，关闭喷雾干燥机，收料，得替米考星干混悬剂。
对比例1
替米考星干混悬剂的组成为：40g替米考星原粉，100g海藻酸钠，40g阿拉伯胶，20g蔗糖，其他条件和实施例1相同。
对比例2
替米考星干混悬剂的组成为：40g替米考星原粉，100g三棕榈酸甘油酯，40g阿拉伯胶，20g蔗糖，其他条件和实施例1相同。
对比例3
替米考星干混悬剂的组成为：40g替米考星原粉，70g三棕榈酸甘油酯，50g海藻酸钠，40g阿拉伯胶。其他条件和实施例1相同。
对比例4
替米考星干混悬剂的组成为：40g替米考星原粉，76g三棕榈酸甘油酯，60g海藻酸钠，24g蔗糖。其他条件和实施例1相同。
对比例5
市售替米考星可溶性粉，其中替米考星原粉的浓度为37.5wt%。
对比例6
市售替米考星预混剂，其中替米考星原粉的浓度为20wt%。
对比例7
替米考星干混悬剂的组成为：40g替米考星原粉，50g三棕榈酸甘油酯、30g海藻酸钠，40g阿拉伯胶，40g蔗糖，其他条件和实施例1相同。
对比例8
替米考星干混悬剂的组成为：40g替米考星原粉，20g三棕榈酸甘油酯、80g海藻酸钠，40g阿拉伯胶，20g蔗糖，其他条件和实施例1相同。
对比例9
替米考星干混悬剂的组成为：40g替米考星原粉，80g三棕榈酸甘油酯、20g海藻酸钠，40g阿拉伯胶，20g蔗糖，其他条件和实施例1相同。
上述实施例以及对比例中的替米考星干混悬剂的组成如表1所示。
表1
性能测试：
1、干混悬剂在水中状态、适口性及沉降体积比测定
按照《中华人民共和国兽药典》2020年版，分别取适量上述实施例及对比例中所制得的干混悬剂及市售制剂于烧杯中，加入50ml纯化水，搅拌至分散均匀，转移至50ml具塞量筒中。记录混悬液初始高度H0，静置3h，再次记录混悬物高度H，计算混悬剂的沉降体积比（H/H0），F值应该在0-1之间，F值越大，代表混悬剂越稳定。结果如表2所示。
表2
从表2测试结果可以看出：本发明实施例1-4制备的替米考星干混悬剂均具有优异的稳定性，基本不会产生沉降。相对于实施例，对比例4中不添加阿拉伯胶制备的替米考星干混悬剂的沉降体积比明显偏小，不稳定，产生的沉降较多，主要是因为未加入作为助悬剂的阿拉伯胶，无法保证样品完全混悬，进而影响其稳定性。
本发明实施例1-4制得的替米考星干混悬剂样品分散在水中之后并无明显刺激性气味，这主要是因为三棕榈酸甘油酯对替米考星原粉的包裹起到了掩味的作用，同时蔗糖的加入有微微的甜味。综上所述，本发明制得的替米考星干混悬剂具有优异的稳定性，且掩味效果好。
2、干混悬剂的释放度
根据《中华人民共和国兽药典》2020年版一部附录:溶出度与释放度测定法中用于缓控释制剂的方法作为指导方法，以0.1mol/L的盐酸溶液模拟胃溶液，检测实施例以及对比例中的试剂在盐酸溶液中6h的释放率，测定结果如表3所示。
表3
从表3测试结果可以看出：现有的市售替米考星制剂在pH为1.0的条件下，0.5h基本全部释放，而替米考星原粉在胃酸的条件下不稳定，会导致其生物利用度差。而本发明实施例1-4制得的替米考星干混悬剂，在胃酸的环境中能缓慢释放，达到缓释的效果，不会快速全部释放而导致替米考星原粉被胃酸破坏，因此，提高了替米考星原粉的生物利用度。
对比例1以及对比例2分别单独加入海藻酸钠及三棕榈酸甘油酯，其缓释效果明显变差，这主要是因为单一的三棕榈酸甘油酯只是对替米考星原粉进行包裹，仍有药物暴露在外侧，结构并不稳定。而单独加入海藻酸钠只是在替米考星原粉外层形成凝胶骨架，并未对其进行包裹，结构也不稳定。因此，需要同时加入海藻酸钠以及三棕榈酸甘油酯，二者可以起到协同作用，从而在替米考星原粉外层形成稳定的凝胶骨架，进而达到合格的缓释效果。
对比例3制备替米考星干混悬剂时未加入蔗糖，其释放效果明显变差，6h后仍未完全释放，药物长时间未释放，会被代谢导致浪费。而对比例7加入了大量的蔗糖，但是药物的缓释效果反而不如实施例1，这主要是因为适量蔗糖的添加可以作为致孔剂，来适当增加药物的释放速度，从而达到更好的缓释效果。若不添加蔗糖或者蔗糖的添加量过少，会因为三棕榈酸甘油酯不溶于水而导致药物的释放速度过慢，从而造成药物浪费；而过量蔗糖的增加会使得药物水溶性增加，进而大大加快了药物的释放速度，从而影响药物的缓释效果。因此为了保证替米考星干混悬剂良好的缓释效果，必须严格合理控制蔗糖与三棕榈酸甘油酯的用量比。
对比例8的替米考星干混悬剂虽然加入了大量的海藻酸钠，但是其释放速率反而降低，药物无法彻底释放。当不添加海藻酸钠或者添加量过少时，只有三棕榈酸甘油酯对替米考星原粉的包裹能起到缓释作用，但三棕榈酸甘油酯对药物包裹并不彻底，会有部分替米考星原粉暴露在外侧，导致被胃酸破坏，生物利用度降低。但是当海藻酸钠添加量过多时，会导致凝胶层过厚，从而影响药物的释放速率。而对比例9中的替米考星干混悬剂虽然加入了大量的三棕榈酸甘油酯，但是替米考星干混悬剂的缓释性能也不是很理想，药物无法彻底释放。这是因为三棕榈酸甘油酯的作用是包裹药物分子，使其缓慢释放，而当不加三棕榈酸甘油酯或加入量过少时，其对药物分子的包裹效果变差，导致药物缓释效果变差，但当三棕榈酸甘油酯添加量过多时，药物层表面的包裹层过厚，会使药物无法彻底释放，造成浪费。
通过对比例8、对比例9以及实施例1可以看出：海藻酸钠以及三棕榈酸甘油酯相互协同包覆药物时，二者的用量比极其关键。海藻酸钠是一种生物相容性好的水溶性凝胶，具有较好的生物粘附性，在胃中遇到消化液后形成凝胶，使药物通过扩散作用达到缓释的效果。三棕榈酸甘油酯的疏水性质能够减少药物在体内的扩散，有利于药物的缓慢释放。因此三棕榈酸甘油酯和海藻酸钠可以通过调整药物的释放速度和释放程度来达到协同作用。
3、替米考星干混悬剂的治疗效果测定
将患有呼吸道疾病的猪仔200头随机均分成10组，分别使用实施例1-4和对比例1-9的替米考星制剂进行治疗，并连续服用三天药物，统计猪仔的痊愈情况，结果如表4所示。
表4
从表4测试结果可以看出：实施例1-4制备的替米考星干混悬剂治疗效果明显高于市售的替米考星制剂，其中，市售的替米考星预混剂由于拌料不均匀，导致猪死亡。这主要是因为市售的替米考星预混剂不溶于水只能用于拌料，拌料不匀会使猪的心血管受到损伤，从而导致死亡。而且市售的替米考星可溶性粉及替米考星预混剂并没有缓释的作用，替米考星原粉在胃中短时间内全部释放，部分替米考星原粉被胃酸破坏，从而治疗效果下降。而本发明实施例1-4利用海藻酸钠与三棕榈酸甘油酯之间的协同作用制备的替米考星干混悬剂，具有明显的缓释作用，能缓解替米考星原粉在胃中的释放速度，避免药物被胃酸破坏，提高了替米考星原粉的疗效。
而对比例7、对比例8以及对比例9相对于实施例1，蔗糖、海藻酸钠以及三棕榈酸甘油酯的添加量不当，对药物的缓释效果也有一定的影响，进而疗效相对于实施例1略有降低。
此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (7)
1.一种替米考星干混悬剂，其特征在于：以质量百分比计，包括以下组分：三棕榈酸甘油酯25%-40%，海藻酸钠15%-30%，蔗糖8%-12%，助悬剂15%-25%，余量为替米考星原粉。
2.根据权利要求1所述的一种替米考星干混悬剂，其特征在于：所述助悬剂为阿拉伯胶。
3.根据权利要求2所述的一种替米考星干混悬剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将三棕榈酸甘油酯、海藻酸钠、蔗糖及替米考星原粉加入到乳化机中，加入溶剂，打开乳化机搅拌均匀，得第一乳浊液，向乳化机中加入阿拉伯胶，继续搅拌均匀，得第二乳浊液；
（2）将第二乳浊液经喷雾干燥机进行喷雾干燥处理，得替米考星干混悬剂。
4.根据权利要求3所述的一种替米考星干混悬剂的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，所述溶剂为纯化水。
5.根据权利要求3所述的一种替米考星干混悬剂的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，所述第二乳浊液中，替米考星原粉的浓度为10-25wt%。
6.根据权利要求3所述的一种替米考星干混悬剂的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，所述喷雾干燥处理时的进风温度为150℃，出风温度为50℃，蠕动泵的转速为30-45rpm，雾化频率为300Hz。
7.根据权利要求6所述的一种替米考星干混悬剂的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，在喷雾干燥时，待喷雾干燥机的进风温度升温至150℃后，进纯化水，使得出风温度降至50℃，然后打开蠕动泵开始进料。
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