CN117256858A - 肠道免疫增强剂、食品及药物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及肠道免疫增强剂、食品及药物。本发明的目的在于提供能够以低剂量充分地增加肠道中的IgA、并且长期维持增加的IgA的量的肠道免疫增强剂。一种肠道免疫增强剂，其含有乙酰基总取代度为0.4以上且1.1以下的乙酸纤维素。

Description

肠道免疫增强剂、食品及药物
本申请是申请日为2018年10月23日、申请号为201880069752.X、发明名称为“肠道免疫增强剂、食品及药物”的发明申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及肠道免疫增强剂、食品及药物。
背景技术
作为糖蛋白之一的免疫球蛋白(Immunoglobulin，Ig)有IgA、IgD、IgE、IgG、及IgM等种类。其中，IgA存在于哺乳类及鸟类中。尤其是唾液、泪液、鼻涕、呼吸道粘液、消化道分泌液、乳汁等外分泌液中含有的IgA被归为分泌型IgA，其作为防御抗原、微生物来保护黏膜面的免疫机制的第一道防线而发挥功能。
消化道时常与包括抗原、微生物在内的多种物质接触，需要防止这些抗原、微生物侵入生物体内，尤其是肠道中分泌的IgA担负着防止细菌、病毒附着于黏膜面、及捕捉外来抗原并排出至体外的异物排除等在黏膜免疫功能中重要的作用。在肠道中促进IgA的分泌可期待强化黏膜免疫功能、预防感染症、变应性疾病等效果，因此期望开发出具有IgA分泌促进作用的食品等。
非专利文献1中记载了以下内容(要点)。“针对作为难消化性寡糖之一的低聚半乳糖对小鼠的免疫系统造成的影响进行了研究。饲育BALB/c小鼠，使其自由摄取含有低聚半乳糖的饲料，结果，粪便中含有的总IgA的量在摄取2周后显著增加，然后降低至与对照组相同的水平。在摄取4周后解剖，制备的派尔集合淋巴结细胞培养液及大肠组织提取液的总IgA在低聚半乳糖组中有增加的趋势。”
非专利文献2中记载了以下内容(摘要)。其提出了将低聚乳果糖(4G-β-D-半乳糖基蔗糖，以下称为LS)作为用于使肠道内的双歧杆菌增加的寡糖的方案。使小鼠摄取添加有2％或5％的LS的饲料4周，调查小肠黏膜的免疫应答性，结果，在2％或5％的LS摄取组中，粪便及盲肠内容物中的IgA量显著增加。
专利文献1中记载了发现作为难消化性寡糖之一的低聚果糖强化了肠道黏膜中IgA及pIgR的产生。
专利文献2中记载了通过口服施予难消化性糊精而观察到显著的IgA分泌促进作用。
专利文献3中记载了营养组合物、家畜饲料、脂质代谢改善剂、炎性肠病及/或免疫异常的预防及/或治疗剂、癌症的预防及/或治疗剂、非酒精性脂肪性肝炎的预防及/或治疗剂、肥胖及/或糖尿病的预防及/或治疗剂、以及高胆固醇血症的预防及/或治疗剂，其特征在于含有乙酰基总取代度为0.4～1.1的乙酸纤维素。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2003-201239号公报
专利文献2：日本特开2014-152125号公报
专利文献3：国际公开第2015/146853号
非专利文献
非专利文献1：佐藤及其他2人，“低聚半乳糖对小鼠的免疫系统造成的影响(ガラクトオリゴ糖がマウスの免疫系に与える影響)”，日本营养·粮食学会志(日本栄養·食糧学会誌)，2008年，第61卷，第2期，p.79-88
非专利文献2：Hino Keiko及其他6人，“Effect of Dietary Lactosucrose(4G-.BETA.-D-Galactosylsucrose)on the Intestinal Immune Functions in Mice”，Journal of Applied Glycoscience，2007年，第54卷，第3期，p.169-172
发明内容
发明所要解决的课题
非专利文献1中虽然记载了通过摄取含有低聚半乳糖的饲料、小鼠的大肠组织提取液等的总IgA有增加的趋势，但在该饲料中需要含有剂量多达5重量％的低聚半乳糖(p.80右栏，表2)。另外，在摄取含有低聚半乳糖的饲料的第二周，也存在摄取了该饲料的试验组的粪便中总IgA最高为对照组的2倍左右、呈现显著性差异的情况，但在摄取第三周，降低至与对照组相同的水平，未呈现显著性差异(p.81右栏，图1)。此外，虽然报道了对大肠组织提取液等进行分析而观察到总IgA增多的趋势的内容，但明确记载了这些效果并不具有显著性差异(p.81右栏，图2及3)。
非专利文献2中，通过摄取添加有低聚乳果糖的饲料，在1周后，小鼠的粪便中的IgA的量成为对照组的2倍左右，但在2周后大幅减少，之后也未大幅增加(图1)。尤其是在添加有2％的低聚乳果糖的饲料的情况下，IgA的量在2周后大幅减少，之后几乎没有增加(图1)。
专利文献1中也记载了使小鼠摄取添加有多达5％(w/w)的低聚果糖的实验饲料。摄取了该饲料的试验组的36日龄的小鼠粪便中的IgA抗体含量成为对照组的2倍左右，呈现显著性差异(图5)，但在相同实验的饲育天数为28日龄及42日龄时未呈现显著性差异(图5)。另外，试验组的大肠总体的IgA抗体含量于44日龄时成为对照组的1.5倍左右、呈现显著性差异(图7)，但每单位重量大肠组织的IgA抗体量未呈现显著性差异(图9)。此外，对针对属于变形菌门的霍乱弧菌的抗霍乱毒素特异性IgA量进行了调查，作为其结果(图14)，试验组与对照组的p值为0.07，在5％的显著性水平下未呈现显著性差异。
专利文献2中也记载了使用在对照饲料中配合有多达5质量％及7.5质量％的难消化性糊精的饲料来饲育小鼠。虽然显示了消化道内容物中(图1)及粪便中(图2)的IgA增加，但未示出用于实验的小鼠的个体数量，另外，也未示出显著性差异检验的结果，部分图中也未示出误差条(图1～4)。此外，标示了误差条的图中可解读出误差范围大，可知由于检验的结果不具有显著性差异而未作任何记载。因此，根本就没有对是否为使IgA增加的技术进行概率统计学验证。需要说明的是，也没有对IgA的底物特异性进行调查。
专利文献3中虽然记载了乙酰基总取代度为0.4～1.1的乙酸纤维素，但没有记载或暗示肠道免疫增强剂。
以往的使用低聚半乳糖、低聚乳果糖、低聚果糖、及难消化性糊精等的方法中，为了使大肠等中的IgA增加，需要相当高的剂量。如果需要高剂量，则换算为人每天摄入的量时，存在以药品形式口服摄取时伴有痛苦、以食品形式摄取时有损通常就餐的愉悦感等隐忧。另外，以往的方法中，无法长期维持增加的IgA的量。此外，没有实施与IgA对致病性细菌的亲和性(底物特异性)相关的设计，对致病性细菌的特异性低。
本发明的目的在于提供能够以低剂量充分地增加肠道中的IgA、并且长期维持增加的IgA的量的肠道免疫增强剂。
用于解决课题的手段
本发明的第一方式涉及肠道免疫增强剂，其含有乙酰基总取代度为0.4以上且1.1以下的乙酸纤维素。
上述肠道免疫增强剂中，所述乙酸纤维素的由下式定义的组成分布指数(CDI)优选为2.0以下。
CDI＝(组成分布半峰宽的实测值)/(组成分布半峰宽的理论值)
组成分布半峰宽的实测值：对将乙酸纤维素(试样)的残存羟基全部丙酰化而得到的乙酸丙酸纤维素进行HPLC分析而求出的组成分布半峰宽；
[数学式1]
DS：乙酰基总取代度；
DPw：重均聚合度(使用将乙酸纤维素(试样)的残存羟基全部丙酰化而得到的乙酸丙酸纤维素、通过GPC-光散射法求出的值)。
本发明的第二方式涉及食品，其含有上述肠道免疫增强剂。
上述食品中的上述乙酸纤维素的含量优选为0.1重量％以上且小于5重量％。
本发明的第三方式涉及药物，其含有上述肠道免疫增强剂。
发明效果
根据本发明，可提供能够以低剂量充分地增加肠道中的IgA、并且长期维持增加的IgA的量的肠道免疫增强剂。
附图说明
[图1]为表示野生型小鼠的粪便中的IgA定量结果的图。
[图2]为表示饲育了4周的野生型小鼠的粪便中的IgA结合细菌的定量结果的图。
[图3]为表示饲育了4周的野生型小鼠的肠道的各部位中的IgA定量结果的图。
[图4]为表示饲育了4周的野生型小鼠的大肠黏膜固有层的产生IgA的浆细胞的定量结果的图。
[图5]为表示饲育了4周的单菌定植小鼠的盲肠及粪便的IgA结合细菌的定量结果的图。
具体实施方式
[肠道免疫增强剂]
本公开文本涉及的肠道免疫增强剂含有乙酰基总取代度为0.4以上且1.1以下的乙酸纤维素。在此，肠道是指包含十二指肠、空肠、回肠等的小肠、以及包含盲肠、近端结肠、远端大肠等的大肠。另外，作为免疫增强，可举出增加IgA的情况等，该IgA的增加包括由于产生IgA的浆细胞增加而导致的IgA的增加等。
通过摄取或施予(尤其是口服)本公开文本的肠道免疫增强剂，能够得到下述效果：肠道(尤其是大肠的黏膜固有层)的产生免疫球蛋白A(IgA)的浆细胞增加、肠道的IgA增加、能够长期维持增加的IgA的量、及/或由于IgA对变形菌门细菌的抗原抗体反应特异性增大而使得肠道黏膜的变形菌门细菌减少，等等。变形菌门是包括致病性大肠杆菌、沙门氏菌、弧菌等多种致病性细菌的门，通过使大肠黏膜的上述细菌减少，可保护肠道免受致病性细菌侵害。此外，本公开文本的肠道免疫增强剂即使是低于以往的剂量，仍然能够得到该效果。
(乙酸纤维素的乙酰基总取代度)
本公开文本的乙酸纤维素的乙酰基总取代度(平均取代度)为0.4以上且1.1以下。如果乙酰基总取代度为该范围，则相对于水的溶解性优异，如果在该范围之外，则有相对于水的溶解性降低的趋势。认为乙酸纤维素在消化道内被肠内细菌分解为乙酸和纤维素，纤维素被进一步经由寡糖、单糖而分解为乙酸等短链脂肪酸。认为在这样的过程中产生的乙酸等代谢产物、在这样的过程中将乙酸纤维素同化的肠内细菌与产生IgA的细胞的增加和IgA的增加相关。认为是胞外酶导致了乙酸纤维素分解成乙酸和纤维素，因此，相对于水的溶解性高的乙酸纤维素更容易被分解，促进产生IgA的细胞的增加和IgA的增加的效果高。并且，也与提高肠道免疫增强效果相关。从这样的观点考虑，上述乙酰基总取代度的优选范围为0.5以上且1.0以下，进一步优选的范围为0.6以上且0.95以下。
对于乙酰基总取代度而言，可通过将乙酸纤维素溶解在水中来求算乙酸纤维素的取代度的已知的滴定法进行测定。具体而言如下所述。
乙酰基总取代度可通过将基于ASTM:D-817-91(乙酸纤维素等的试验方法)中的乙酰化度的测定法而求出的乙酰化度按照下式进行换算来求出。这是最常见的乙酸纤维素的取代度的求算方法。
DS＝162.14×AV×0.01/(60.052-42.037×AV×0.01)
DS：乙酰基总取代度
AV：乙酰化度(％)
首先，精密称量经干燥的乙酸纤维素(试样)500mg，溶解于超纯水与丙酮的混合溶剂(容积比为4:1)50ml中，然后添加0.2N-氢氧化钠水溶液50ml，于25℃皂化2小时。接着，添加0.2N-盐酸50ml，以酚酞作为指示剂，利用0.2N-氢氧化钠水溶液(0.2N-氢氧化钠当量溶液)滴定脱离出的乙酸量。另外，利用同样的方法进行空白试验(不使用试样的试验)。然后，按照下式计算出AV(乙酰化度)(％)。
AV(％)＝(A-B)×F×1.201/试样重量(g)
A：0.2N-氢氧化钠当量溶液的滴定量(ml)
B：空白测试中的0.2N-氢氧化钠当量溶液的滴定量(ml)
F：0.2N-氢氧化钠当量溶液的因子
除了上述之外，乙酰基总取代度也可在对乙酸纤维素的羟基进行丙酰化的基础上，将其溶解于氘代氯仿中，并通过NMR进行测定。乙酸纤维素的羟基的丙酰化可通过后述的乙酸纤维素完全衍生物化的方法来实施，即，在吡啶/N,N-二甲基乙酰胺混合溶剂中，以N,N-二甲基氨基吡啶作为催化剂，使丙酸酐进行作用。
(乙酸纤维素的组成分布指数(CDI))
本公开文本中，上述乙酸纤维素的组成分布指数(CDI)没有特别限定。组成分布指数(CDI)可以是例如1.0以上且3.0以下。组成分布指数(CDI)优选为2.0以下，更优选为1.0以上且2.0以下，进一步优选为1.0以上且1.8以下，更进一步优选为1.0以上且1.6以下，特别优选为1.0以上且1.5以下。
虽然组成分布指数(CDI)的下限值为0，但这是指通过例如以100％的选择性仅将葡萄糖残基的6位乙酰化、其他位置不进行乙酰化等特别的合成技术来实现的情况，而尚不知晓这样的合成技术。在葡萄糖残基的羟基全部以相同概率被乙酰化及脱乙酰化的情况下，CDI为1.0，但在实际的纤维素的反应中，要接近这样的理想状态需要相当的努力。上述组成分布指数(CDI)越小，则组成分布(分子间取代度分布)越均匀。组成分布均匀时，具有下述优点：乙酰基总取代度能以较之通常而言更宽泛的范围确保水溶性，实现均匀的溶解，不会呈现结构粘性因而容易摄取或施予，容易被分解，容易呈现肠道免疫增强的效果等。
在此，组成分布指数(Compositional Distribution Index，CDI)被定义为：组成分布半峰宽的实测值相对于理论值的比率[(组成分布半峰宽的实测值)/(组成分布半峰宽的理论值)]。组成分布半峰宽也称为“分子间取代度分布半峰宽”，或者简称为“取代度分布半峰宽”。
为了评价乙酸纤维素的乙酰基总取代度的均匀性，可将乙酸纤维素的分子间取代度分布曲线的最大峰的半峰宽(也称为“半峰宽”)的大小作为指标。需要说明的是，半峰宽是在以乙酰基总取代度为横轴(x轴)、以该取代度的存在量为纵轴(y轴)时，曲线的峰高度的一半高度处的曲线的宽度，是表征分布的离散程度的指标。取代度分布半峰宽可通过高效液相色谱(HPLC)分析而求出。需要说明的是，关于将HPLC中的纤维素酯的洗脱曲线的横轴(洗脱时间)换算为取代度(0～3)的方法，在日本特开2003-201301号公报(第0037～0040段)中进行了说明。
(组成分布半峰宽的理论值)
对于组成分布半峰宽(取代度分布半峰宽)而言，可以概率论地算出理论值。即，组成分布半峰宽的理论值可通过以下的式(1)求出。
[数学式2]
m：乙酸纤维素1分子中的羟基和乙酰基的总数
p：乙酸纤维素1分子中的羟基被乙酰基取代的概率
q＝1-p
DPw：重均聚合度(基于GPC-光散射法)
需要说明的是，重均聚合度(DPw)的测定方法如后所述。
式(1)是在将纤维素的全部羟基以相同概率乙酰化及脱乙酰化时必然会产生的组成分布半峰宽，是按照所谓二项式定理导出的。进一步用取代度和聚合度表示组成分布半峰宽的理论值时，可以如下表示。将下式(2)作为求算组成分布半峰宽的理论值的定义式。
[数学式3]
DS：乙酰基总取代度
DPw：重均聚合度(基于GPC-光散射法)
需要说明的是，重均聚合度(DPw)的测定方法如后所述。
另外，式(1)及式(2)中，更严谨的是应该对聚合度的分布加以考虑，在该情况下应该将式(1)及式(2)的“DPw”置换为聚合度分布函数，将公式整体从聚合度为0到无穷大进行积分。然而，只要使用DPw，式(1)及式(2)就可以近似地给出精确度充分的理论值。由于如果使用DPn(数均聚合度)则不能忽视聚合度分布的影响，因此应该使用DPw。
(组成分布半峰宽的实测值)
本公开文本中，组成分布半峰宽的实测值是指：对将乙酸纤维素(试样)的残存羟基(未取代羟基)全部丙酰化而得到的乙酸丙酸纤维素进行HPLC分析而求出的组成分布半峰宽。
一般而言，对于乙酰基总取代度为2～3的乙酸纤维素，可在不实施前处理的条件下进行高效液相色谱(HPLC)分析，由此可求出组成分布半峰宽。例如，日本特开2011-158664号公报中记载了针对取代度为2.27～2.56的乙酸纤维素的组成分布分析法。
另一方面，对于本公开文本的乙酸纤维素的组成分布半峰宽(取代度分布半峰宽)的实测值而言，在HPLC分析前，作为前处理而进行乙酸纤维素的分子内残存羟基的衍生物化，然后进行HPLC分析从而求出。该前处理的目的在于将低取代度乙酸纤维素(例如乙酰基总取代度为1.1以下的乙酸纤维素)转化为易溶于有机溶剂的衍生物从而使其能够进行HPLC分析。即，将分子内的残存羟基完全丙酰化，对该完全衍生物化的乙酸丙酸纤维素(CAP)进行HPLC分析，从而求出组成分布半峰宽(实测值)。在此，必须使衍生物化进行完全，从而使分子内没有残存羟基，仅存在乙酰基和丙酰基。即，乙酰基总取代度(DSac)与丙酰基总取代度(DSpr)之和为3。其理由在于，为了制作用以将CAP的HPLC洗脱曲线的横轴(洗脱时间)转换为乙酰基总取代度(0～3)的校正曲线，要使用关系式：DSac+DSpr＝3。
乙酸纤维素的完全衍生物化可以通过下述方式进行：在吡啶/N,N-二甲基乙酰胺混合溶剂中，以N,N-二甲基氨基吡啶作为催化剂，使丙酸酐进行作用。更具体而言，使用相对于乙酸纤维素(试样)而言为20重量份的作为溶剂的混合溶剂[吡啶/N,N-二甲基乙酰胺＝1/1(v/v)]、相对于该乙酸纤维素的羟基而言为6.0～7.5当量的作为丙酰化剂的丙酸酐、相对于该乙酸纤维素的羟基而言为6.5～8.0mol％的作为催化剂的N,N-二甲基氨基吡啶，在温度为100℃、反应时间为1.5～3.0小时的条件下进行丙酰化。然后，通过在反应后使用甲醇作为沉淀溶剂使其沉淀，从而得到完全衍生物化的乙酸丙酸纤维素。更详细而言，例如，于室温将反应混合物1重量份投入到甲醇10重量份中而使其沉淀，并将得到的沉淀物用甲醇洗涤5次，于60℃真空干燥3小时，由此可得到完全衍生物化的乙酸丙酸纤维素(CAP)。需要说明的是，后述的分散度(多分散性、Mw/Mn)及重均聚合度(DPw)也是利用该方法将乙酸纤维素(试样)制成完全衍生物化的乙酸丙酸纤维素(CAP)进行测定而得到的。
在上述HPLC分析中，可使用具有不同的乙酰基总取代度的多种乙酸丙酸纤维素作为标准试样，使用规定的测定装置及测定条件进行HPLC分析，由使用这些标准试样的分析值制作的校正曲线[示出乙酸丙酸纤维素洗脱时间与乙酰基总取代度(0～3)之间的关系的曲线，通常为三次曲线]，求出乙酸纤维素(试样)的组成分布半峰宽(实测值)。利用HPLC分析求出的是洗脱时间与乙酸丙酸纤维素的乙酰基总取代度分布的关系。由于这是将试样分子内的残存羟基全部转化为丙酰氧基而成的物质的洗脱时间与乙酰基总取代度分布的关系，因此，实质上求出的仍然是本公开文本的乙酸纤维素的乙酰基总取代度分布。
上述HPLC分析的条件如下。
装置：Agilent 1100Series
色谱柱：Waters Nova-Pak phenyl 4μm(150mm×3.9mmΦ)+保护柱
柱温：30℃
检测：Varian 380-LC
进样量：5.0μL(试样浓度：0.1％(wt/vol))
洗脱液：A液：MeOH/H2O＝8/1(v/v)，B液：CHCl3/MeOH＝8/1(v/v)
梯度：A/B＝80/20→0/100(28分钟)；流速：0.7mL/分钟
在由校正曲线求出的取代度分布曲线[以乙酸丙酸纤维素的存在量为纵轴，以乙酰基总取代度为横轴的乙酸丙酸纤维素的取代度分布曲线](也称为“分子间取代度分布曲线”)中，关于与平均取代度相对应的最大峰(E)，如下所述地求出取代度分布半峰宽。画出与峰(E)的低取代度侧的基部(A)和高取代度侧的基部(B)相接的基线(A-B)，并相对于该基线、从最大峰(E)向横轴作垂线。确定垂线与基线(A-B)的交点(C)，求出最大峰(E)与交点(C)的中间点(D)。画出通过中间点(D)且与基线(A-B)平行的直线，求出与分子间取代度分布曲线的两个交点(A’、B’)。从两个交点(A’、B’)向横轴作垂线，将横轴上的两个交点间的宽度作为最大峰的半峰宽(即，取代度分布半峰宽)。
就这样的取代度分布半峰宽而言，对于试样中的乙酸丙酸纤维素的分子链，根据构成该分子链的一条一条高分子链的葡萄糖环的羟基以何种程度被乙酰化，反映为保留时间(retention time)不同。因此，理想而言，保留时间的宽度表示(取代度单位的)组成分布的宽度。然而，在HPLC中，存在对分配无贡献的管部(用于保护色谱柱的保护柱等)。因此，由于测定装置的构成，常常导致并非由组成分布的宽度引起的保留时间的宽度作为误差被包含在内。如上所述，该误差受到色谱柱的长度、内径、从色谱柱到检测器的长度、衔接等影响，因装置构成而异。因此，乙酸丙酸纤维素的取代度分布半峰宽通常可基于下式表示的校正式、作为校正值Z而求出。使用这样的校正式时，即使测定装置(及测定条件)不同，也能够以相同(大致相同)的值而求出更为准确的取代度分布半峰宽(实测值)。
Z＝(X2-Y2)1/2
[式中，X为利用规定的测定装置及测定条件求出的取代度分布半峰宽(未校正值)。Y＝(a-b)x/3+b(0≤x≤3)。在此，a为利用与上述X相同的测定装置及测定条件求出的总取代度为3的乙酸纤维素的表观的取代度分布半峰宽(实际上总取代度为3，因而不存在取代度分布)，b为利用与上述X相同的测定装置及测定条件求出的总取代度为3的丙酸纤维素的表观的取代度分布半峰宽。x为测定试样的乙酰基总取代度(0≤x≤3)]
需要说明的是，上述总取代度为3的乙酸纤维素(或丙酸纤维素)表示将纤维素的羟基全部酯化而得到的纤维素酯，实际上(理想而言)是不具有取代度分布半峰宽(即，取代度分布半峰宽为0)的纤维素酯。
作为上述乙酸纤维素的组成分布半峰宽(取代度分布半峰宽)的实测值，优选为0.12～0.34，更优选为0.13～0.31，进一步优选为0.13～0.25。
以上说明的取代度分布理论式为假定全部乙酰化和脱乙酰化均独立且均等地进行而得到的概率论的计算值。即，是遵循二项分布的计算值。这样的理想情况在现实中不可能发生。在不进行特别设计使得乙酸纤维素的水解反应接近理想的随机反应、及/或、使得就反应后的后处理而言使组成产生分级的情况下，纤维素酯的取代度分布较之概率论地按照二项分布确定的取代度分布而言大幅变宽。
作为反应的特别设计之一，可考虑例如在脱乙酰化与乙酰化保持平衡的条件下维持体系。然而，该情况下，会因酸催化剂而导致纤维素的分解的进行，因此不优选。作为其他的反应的特别设计，可采用对于低取代度物而言脱乙酰化速度变慢的反应条件。但是，现有技术中关于这样的具体方法尚属未知。也即，将纤维素酯的取代度分布控制为以反应概率论的方式遵循二项分布这样的反应的特别设计尚属未知。此外，乙酰化过程(纤维素的乙酰化工序)的不均匀性、熟化过程(乙酸纤维素的水解工序)中阶段性地添加的水引起的局部性、暂时性的沉淀的发生等各种状况会导致取代度分布向着较之二项分布而言更宽的方向发展，而将这些全部避免、实现理想条件在现实中是不可能的。这类似于理想气体终归是理想的产物、实际存在的气体的行为会或多或少地与之存在差异。
在以往的低取代度乙酸纤维素的合成与后处理中，基本没有关注到这样的取代度分布的问题，未进行过对取代度分布的测定、验证、考察。例如，根据文献(纤维学会志，42，p25(1986))，阐述了低取代度乙酸纤维素的溶解性由乙酰基在葡萄糖残基2、3、6位上的分配决定，而完全未考虑到组成分布。
根据本申请的发明人的研究，惊讶地发现，如后所述，可通过对乙酸纤维素的水解工序之后的后处理条件进行设计来控制乙酸纤维素的取代度分布。根据文献(CiBment,L.和Rivibre,C.,Bull.SOC.chim.,(5)1,1075(1934)、Sookne,A.M.,Rutherford,H.A.,Mark,H.和Harris,M.J.Research Natl.Bur.Standards,29,123(1942)、A.J.Rosenthal,B.B.White Ind.Eng.Chem.,1952,44(11),pp 2693-2696.)，认为在总取代度为2.3的乙酸纤维素的分级沉淀中、发生了依赖于分子量的分级和由取代度(化学组成)带来的微弱的分级，而没有关于本申请的发明人所发现的这样的可因取代度(化学组成)而发生显著分级的报道。此外，关于低取代度乙酸纤维素，并未验证可通过分级溶解、分级沉淀来控制取代度分布(化学组成)。
本申请的发明人发现的使取代度分布变窄的另一个设计，是乙酸纤维素在90℃以上(或高于90℃)的高温时的水解反应(熟化反应)。以往，尽管对于在高温反应中得到的产物的聚合度没有进行详细的分析及考察，但认为在90℃以上的高温反应中将优先发生纤维素的分解。可以说这样的考虑是仅基于粘度相关的考察而得到的认识(陈旧认知)。本申请的发明人发现，在将乙酸纤维素水解而得到低取代度乙酸纤维素时，于90℃以上(或高于90℃)的高温下、优选在硫酸等强酸的存在下、在大量的乙酸中反应时，不会观察到聚合度的降低，而是伴随CDI的减少而发生粘度的降低。即，阐明了伴随高温反应而发生的粘度降低并非由聚合度的降低引起，而是基于由取代度分布变窄而引起的结构粘性的减小。在上述条件下进行乙酸纤维素的水解时，不仅会发生正反应，也会发生逆反应，因此，产物(低取代度乙酸纤维素)的CDI成为极小的值，相对于水的溶解性也显著提高。与此相对，如果在逆反应不易发生的条件下进行乙酸纤维素的水解，则取代度分布基于各种原因而变宽，难溶于水的乙酰基总取代度小于0.4的乙酸纤维素及乙酰基总取代度大于1.1的乙酸纤维素的含量增大，整体上相对于水的溶解性降低。
(2、3、6位的取代度的标准偏差)
上述乙酸纤维素的葡萄糖环的2、3、6位的各乙酰基总取代度可按照手塚(Tezuka，Carbonydr.Res.273，83(1995))的方法，通过NMR方法进行测定。即，在吡啶中利用丙酸酐对乙酸纤维素试样的游离羟基进行丙酰化。将得到的试样溶解于氘代氯仿中，测定13C-NMR谱。乙酰基的碳信号在169ppm至171ppm的范围自高磁场起按照2位、3位、6位的顺序出现，另外，丙酰基的羰基碳的信号在172ppm至174ppm的范围以相同的顺序出现。根据在各自对应的位置上的乙酰基与丙酰基的存在比，可求出原本的乙酸纤维素中的葡萄糖环的2、3、6位的各乙酰基取代度。需要说明的是，这样求出的2、3、6位的各乙酰基取代度之和为乙酰基总取代度，也可通过该方法求出乙酰基总取代度。需要说明的是，除了13C-NMR以外，也可利用1H-NMR来分析乙酰基总取代度。
2、3、6位的取代度的标准偏差σ由下式定义。
[数学式4]
o：标准偏差
n＝3
xi：x1为2位的取代度，x2为3位的取代度，x3为6位的取代度
乙酰基总取代度/3
乙酸纤维素的葡萄糖环的2、3及6位的乙酰基取代度的标准偏差优选为0.08以下(0～0.08)。该标准偏差为0.08以下的乙酸纤维素的葡萄糖环的2、3、6位发生了均等的取代，相对于水的溶解性优异。
(分散度(多分散性、Mw/Mn))
分子量分布(聚合度分布)的分散度(多分散性、Mw/Mn)是使用将乙酸纤维素(试样)的残存羟基全部丙酰化而得到的乙酸丙酸纤维素、通过GPC-光散射法求出的值。
本公开文本的乙酸纤维素的分散度(多分散性、Mw/Mn)优选为1.2～2.5的范围。分散度Mw/Mn在上述范围内的乙酸纤维素的分子大小均匀，相对于水的溶解性优异。认为乙酸纤维素在消化道内被肠内细菌分解为乙酸和纤维素，纤维素被进一步经由寡糖、单糖而分解为乙酸等短链脂肪酸。认为在这样的过程中产生的乙酸等代谢产物、在这样的过程中将乙酸纤维素同化的肠内细菌与产生IgA的细胞的增加和IgA的增加相关。认为是胞外酶导致了乙酸纤维素分解成乙酸和纤维素，因此，相对于水的溶解性高的乙酸纤维素更容易被分解，促进产生IgA的细胞的增加和IgA的增加的效果高。并且，也与提高肠道免疫增强效果相关。
乙酸纤维素的数均分子量(Mn)、重均分子量(Mw)及分散度(多分散性、Mw/Mn)可通过使用HPLC的已知方法求出。乙酸纤维素的分散度(多分散性、Mw/Mn)可通过下述方式确定：为了使测定试样可溶于有机溶剂，利用与上述求算组成分布半峰宽的实测值的情况同样的方法，使乙酸纤维素(试样)成为完全衍生物化的乙酸丙酸纤维素(CAP)之后，在下述条件下进行尺寸排阻色谱分析(GPC-光散射法)。
装置：Shodex制GPC“SYSTEM-21H”
溶剂：丙酮
色谱柱：GMHxl(东曹)2根、保护柱(东曹制TSKgel guardcolumn HXL-H)
流速：0.8ml/分钟
温度：29℃
试样浓度：0.25％(wt/vol)
进样量：100μl
检测：MALLS(多角度光散射检测器)(Wyatt制，“DAWN-EOS”)
MALLS校正用标准物质：PMMA(分子量为27600)
(重均聚合度(DPw))
重均聚合度(DPw)是使用将乙酸纤维素(试样)的残存羟基全部丙酰化而得到的乙酸丙酸纤维素、通过GPC-光散射法求出的值。
本公开文本的乙酸纤维素的重均聚合度(DPw)优选为50～800的范围。重均聚合度(DPw)过高时，相对于水的溶解性容易变差。上述重均聚合度(DPw)优选为55～700，进一步优选为60～600。认为乙酸纤维素在消化道内被肠内细菌分解为乙酸和纤维素，纤维素被进一步经由寡糖、单糖而分解为乙酸等短链脂肪酸。认为在这样的过程中产生的乙酸等代谢产物、在这样的过程中将乙酸纤维素同化的肠内细菌与产生IgA的细胞的增加和IgA的增加相关。认为是胞外酶导致了乙酸纤维素分解成乙酸和纤维素，因此，相对于水的溶解性高的乙酸纤维素更容易被分解，促进产生IgA的细胞的增加和IgA的增加的效果高。并且，也与提高肠道免疫增强效果相关。
上述重均聚合度(DPw)与上述分散度(多分散性、Mw/Mn)同样地，可通过下述方式求出：利用与上述求算组成分布半峰宽的实测值的情况同样的方法，使乙酸纤维素(试样)成为完全衍生物化的乙酸丙酸纤维素(CAP)之后，进行尺寸排阻色谱分析(GPC-光散射法)。
如上所述，乙酸纤维素的分子量(聚合度)、分散度(多分散性、Mw/Mn)可利用GPC-光散射法(GPC-MALLS、GPC-LALLS等)进行测定。需要说明的是，一般而言，在水系溶剂中难以进行光散射检测。其原因在于，水系溶剂通常异物较多，即使暂时进行了纯化也容易发生二次污染。另外，在水系溶剂中，由于微量存在的离子性解离基团的影响，有时分子链的伸展不稳定，如果为了对此加以抑制而添加水溶性无机盐(例如氯化钠)，则有时溶解状态变得不稳定、在水溶液中形成缔合体。用于避免该问题的有效方法之一是将乙酸纤维素衍生物化，使其溶解于异物少、不易发生二次污染的有机溶剂中，在有机溶剂中进行GPC-光散射测定。作为该目的的乙酸纤维素的衍生物化，丙酰化是有效的，具体的反应条件及后处理如在上述组成分布半峰宽的实测值的说明部分中记载的那样。
(乙酸纤维素的制造)
上述乙酸纤维素(乙酸纤维素)可通过例如(A)中取代度至高取代度的乙酸纤维素的水解工序(熟化工序)、(B)沉淀工序、及根据需要而实施的(C)洗涤、中和工序来制造。需要说明的是，中取代度至高取代度的乙酸纤维素的乙酰基总取代度为例如1.5以上且3以下，优选为2以上且3以下。
[(A)水解工序(熟化工序)]
水解反应可通过在有机溶剂中、于催化剂(熟化催化剂)的存在下使原料乙酸纤维素与水反应而进行。作为有机溶剂，可举出例如乙酸、丙酮、醇(甲醇等)、它们的混合溶剂等。其中，优选至少包含乙酸的溶剂。作为催化剂，可使用通常用作脱乙酰化催化剂的催化剂。作为催化剂，特别优选硫酸。
相对于原料乙酸纤维素1重量份而言，有机溶剂(例如乙酸)的使用量为例如0.5～50重量份，优选为1～20重量份，进一步优选为3～10重量份。
相对于原料乙酸纤维素1重量份而言，催化剂(例如硫酸)的使用量为例如0.005～1重量份，优选为0.01～0.5重量份，进一步优选为0.02～0.3重量份。如果催化剂的量过少，则水解的时间变得过长，有时引起乙酸纤维素的分子量降低。另一方面，如果催化剂的量过多，则解聚速度相对于水解温度的变化程度增大，即使水解温度以一定程度降低，解聚速度也会变大，难以获得分子量大至一定程度的乙酸纤维素。
相对于原料乙酸纤维素1重量份而言，水解工序中的水的量为例如0.5～20重量份，优选为1～10重量份，进一步优选为2～7重量份。另外，相对于有机溶剂(例如乙酸)1重量份而言，该水的量为例如0.1～5重量份，优选为0.3～2重量份，进一步优选为0.5～1.5重量份。就水而言，在反应开始时可使全部量的水存在于体系内，但为了防止乙酸纤维素的沉淀，也可以在反应开始时使要使用的水的一部分存在于体系内，将其余的水分成一次至多次添加至体系内。
水解工序中的反应温度为例如40～130℃，优选为50～120℃，进一步优选为60～110℃。尤其在使反应温度为90℃以上(或者高于90℃的温度)时，反应的平衡存在相对正反应(水解反应)向逆反应(乙酰化反应)的速度增加的方向倾斜的趋势，结果，取代度分布变窄，即使不对后处理条件进行特别的设计，仍然能够得到组成分布指数CDI极小的乙酸纤维素。这种情况下，优选使用硫酸等强酸作为催化剂，另外，优选使用过量的乙酸作为反应溶剂。另外，即使在反应温度为90℃以下的情况下，如后所述，通过在沉淀工序中使用含有两种以上溶剂的混合溶剂作为沉淀溶剂来使其沉淀、或者实施分级沉淀和/或分级溶解，也能够得到组成分布指数CDI非常小的乙酸纤维素。
[(B)沉淀工序]
该工序中，在水解反应结束后，使反应体系的温度冷却至室温，加入沉淀溶剂使乙酸纤维素沉淀。作为沉淀溶剂，可使用能与水混溶的有机溶剂或相对于水的溶解度大的有机溶剂。可举出例如丙酮、甲基乙基酮等酮；甲醇、乙醇、异丙醇等醇；乙酸乙酯等酯；乙腈等含氮化合物；四氢呋喃等醚；它们的混合溶剂；等等。
使用含有两种以上溶剂的混合溶剂作为沉淀溶剂时，能够得到与后述分级沉淀同样的效果，能够得到组成分布(分子间取代度分布)窄、组成分布指数(CDI)小的乙酸纤维素。作为优选的混合溶剂，可举出例如丙酮与甲醇的混合溶剂、异丙醇与甲醇的混合溶剂等。
另外，通过对经沉淀而得到的乙酸纤维素进一步进行分级沉淀(沉淀分级)及/或分级溶解(溶解分级)，能够得到组成分布(分子间取代度分布)窄、组成分布指数CDI非常小的乙酸纤维素。
分级沉淀例如可通过下述方式进行：将经沉淀而得到的乙酸纤维素(固态物)溶解于水中，制成合适浓度(例如2～10重量％，优选3～8重量％)的水溶液，向该水溶液中加入不良溶剂(或向不良溶剂中加入上述水溶液)，保持为合适的温度(例如30℃以下，优选20℃以下)，使乙酸纤维素沉淀，回收沉淀物。作为不良溶剂，可举出例如甲醇等醇、丙酮等酮等。相对于上述水溶液1重量份而言，不良溶剂的使用量为例如1～10重量份，优选为2～7重量份。
分级溶解例如可通过下述方式进行：向上述经沉淀而得到的乙酸纤维素(固态物)或者上述分级沉淀中得到的乙酸纤维素(固态物)中，加入水与有机溶剂(例如丙酮等酮、乙醇等醇等)的混合溶剂，于合适的温度(例如20～80℃、优选25～60℃)搅拌后，通过离心分离而分离为浓相和稀相，向稀相中加入沉淀溶剂(例如丙酮等酮、甲醇等醇等)，回收沉淀物(固态物)。上述水与有机溶剂的混合溶剂中的有机溶剂的浓度为例如5～50重量％，优选为10～40重量％。
[(C)洗涤、中和工序]
沉淀工序(B)中得到的沉淀物(固态物)优选用甲醇等醇、丙酮等酮等有机溶剂(不良溶剂)进行洗涤。另外，也优选用含有碱性物质的有机溶剂(例如甲醇等醇、丙酮等酮等)进行洗涤、中和。需要说明的是，中和工序也可紧接水解工序之后而设置，该情况下，优选向水解反应浴中添加碱性物质或其水溶液。
作为上述碱性物质，可使用例如碱金属化合物(例如氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物；碳酸钠、碳酸钾等碱金属碳酸盐；碳酸氢钠等碱金属碳酸氢盐；乙酸钠、乙酸钾等碱金属羧酸盐；甲醇钠、乙醇钠等醇钠；等等)、碱土金属化合物(例如氢氧化镁、氢氧化钙等碱土金属氢氧化物；碳酸镁、碳酸钙等碱土金属碳酸盐；乙酸镁、乙酸钙等碱土金属羧酸盐；乙醇镁等碱土金属醇盐；等等)等。其中，特别优选乙酸钾等碱金属化合物。
通过洗涤、中和，能够高效地除去水解工序中使用的催化剂(硫酸等)等杂质。
如此得到的乙酸纤维素可根据需要进行粉碎、筛分或制粒，调节为特定粒度的范围。
[食品、药物]
本公开文本的肠道免疫增强剂可包含于食品或药物中，可仅将乙酰基总取代度为0.4以上且1.1以下的乙酸纤维素制成食品或药物，也可如下所述地作为各种食品或药物的构成要素来使用。
作为该食品或药物的摄取或施予方法，可特别举出通过口服的摄取或施予。可以选择各种形态。例如，可采用散剂、颗粒剂、片剂、糖衣片剂、胶囊剂、糖浆剂、丸剂、悬浮剂、液体制剂及乳剂等常规药品的形态，以及饮料；口香糖、巧克力、糖、羊羹、及果冻等糖果制品；面类；面包、蛋糕、饼干等烘焙食品；罐头；蒸煮袋食品；肉食品；水产糜食品；人造黄油、酱汁、及蛋黄酱等食用油组合物；营养辅助食品；黄油、冰淇淋、酸奶等牛奶制品；等常规食品的形态。
本公开文本的食品或药物不仅可适用于人，也可适用于家畜(牛、猪、马、绵羊等)、家禽(鸡、鸭等)、宠物(狗、猫、猴、小鼠、大鼠、豚鼠等)等动物。其中，用以在人中取得效果的剂量优选以乙酸纤维素的摄取量计为每1天1g～10g，从能摄取较多量的方面考虑，优选糖衣片剂；面类；饼干等烘焙食品等。另外，本公开文本的肠道免疫增强剂也可作为增稠剂添加至药品的形态或食品的形态中。
本公开文本的食品中的、乙酰基总取代度为0.4以上且1.1以下的乙酸纤维素的含量没有特别限定，优选在食品中为0.1重量％以上。这是因为，通过该食品的一天的摄取，能够摄取有效量的乙酸纤维素。从不损害食品的味道和口感、且充分地增加肠道中的IgA、并且长期(例如2周～4周、或4周以上)维持增加的IgA的量的观点考虑，优选为0.1重量％以上且小于5重量％，更优选为1.5重量％以上且小于3重量％。
作为在食品或药物中含有本公开文本的肠道免疫增强剂的情况下的、可用于预防及/或治疗(有害作用的减轻或预防)的对象疾病的具体例子，为由属于变形菌门的致病菌导致的感染症，可举出沙门氏菌感染症、霍乱、弧菌肠炎等。通过使肠道之中、尤其是大肠的黏膜固有层(lamina propria)中的产生IgA的浆细胞增加，可期待增加IgA、强化黏膜免疫功能、预防感染症、变应性疾病等效果。
本公开文本的肠道免疫增强剂的摄取或施予的量只要是对于带来所期望的肠道免疫增强效果而言充分的量即可。具体而言，可考虑个体的年龄、体重、性别、健康状态、以及胃、小肠、及大肠等的状态等与个体相关的条件、摄取或施予方法、及制剂形态等而基于经验确定。每1次的摄取或施予的量可以是例如5mg/kg体重～60mg/kg体重，也可以是10mg/kg体重～40mg/kg体重。另外，个体摄取、或向个体施予的次数可以是1次，也可以多于1次。多于1次的情况下，可定期地、不定期地、或根据需要进行施予。就合适的次数而言，可以与摄取或施予的量同样地考虑与个体相关的条件、摄取或施予方法、及制剂形态等而基于经验确定。
实施例
以下，通过实施例具体地说明本发明，但本发明的技术范围不限于这些实施例。
[乙酸纤维素的制备]
相对于乙酸纤维素(大赛璐公司制，商品名为“L-70”，乙酰基总取代度为2.43，6％粘度：145mPa·s)1重量份，加入4.4重量份的乙酸及1.9重量份的水，将混合物搅拌3小时，使乙酸纤维素溶解。向该溶液中加入0.58份的乙酸与0.13重量份的硫酸的混合物，将得到的溶液保持为70℃，进行水解。在水解期间，为了防止乙酸纤维素沉淀而向体系中分2次添加水。即，在开始反应1小时后，经5分钟向体系中加入0.65重量份的水。进而在2小时后，经10分钟向体系中加入1.29重量份的水，进一步使其反应4小时。合计的水解时间为7小时。需要说明的是，将从反应开始时到第一次添加水称为第一水解工序(第一熟化工序)，将从第一次添加水到第二次添加水称为第二水解工序(第二熟化工序)，将从第二次添加水到反应结束称为第三水解工序(第三熟化工序)。
实施水解后，向反应混合物中加入含有相对于硫酸而言为1.1当量的乙酸镁的24％乙酸镁水溶液，停止反应。向相对于该反应混合物而言为3.6倍重量的丙酮中，在搅拌下经60分钟而滴入反应混合物，形成沉淀。通过过滤，以固态成分为15重量％的湿滤饼的形式回收沉淀。相对于得到的沉淀物的固态成分1重量份，加入16重量份的丙酮/水的混合溶剂(丙酮浓度为20重量％)，于40℃搅拌8小时后，通过过滤，以固态成分为15重量％的湿滤饼的形式回收固态物。相对于得到的湿滤饼的固态成分1重量份，加入16重量份的甲醇，于25℃搅拌1小时后，通过过滤，以固态成分为15重量％的湿滤饼的形式回收固态物，将前述操作重复5次，进行干燥，得到低取代度乙酸纤维素。
通过上述的方法测定所得到的乙酸纤维素的乙酰基总取代度、重均聚合度(DPw)、分散度(多分散性、Mw/Mn)、组成分布半峰宽的实测值、及组成分布指数(CDI)。结果，乙酸纤维素的乙酰基总取代度为0.78，重均聚合度(DPw)为124，分散度(多分散性、Mw/Mn)为2.0，组成分布半峰宽的实测值为0.305，组成分布指数(CDI)为1.90。
[肠道免疫增强剂的评价]
＜饲料的制备＞
精制饲料AIN-93G(REEVE等，Journal of Nutrition,123,1939-1951(1993))、及AIN-93G中含有5重量％的纤维素时，使用将2重量％的纤维素置换为上文所得的乙酸纤维素而得到的饲料(以下，有时称为AIN-93G-acetate)。
＜饲育实验＞
(实验动物)
·野生型小鼠
使用了7周龄的C57BL/6J系雄性小鼠。
·单菌定植小鼠
在隔离器中向雄性C57BL/6N系无菌小鼠施予大肠杆菌(Escherichia coli)K-12株(E.coli)并进行饲育，由此制备E.coli单菌定植小鼠。另外，通过同样的方法制备了多形拟杆菌单菌定植小鼠。
·AID KO小鼠
通过Muramatsu等的方法(Cell,102,553-563(2000))制备了AID KO小鼠(换言之，使活化诱导胞嘧啶核苷脱氨酶缺损(敲除)而得到的小鼠)。需要说明的是，AID KO小鼠不产生IgA。
(饲育方法)
后述实验中使用的小鼠通过以下方法进行饲育。向8只小鼠投喂AIN-93G，饲育1周。使其自由摄取饲料。然后，将小鼠分成2组、各组4只，进一步饲育4周。在该4周的饲育中，向1组投喂AIN-93G，将其作为对照(Control)组。向剩余的1组投喂AIN-93G-acetate，将其作为乙酸纤维素(Acetate)组。但是，AID KO小鼠及E.coli单菌定植小鼠的只数与其他小鼠不同，将10只小鼠分成2组、各组5只，进行饲育。
＜粪便中的IgA定量＞
采集自AIN-93G或AIN-93G-acetate的施予开始起第0天、第1周、第2周、第3周及第4周的粪便，对粪便中的IgA浓度(μg/mL)进行定量。定量使用小鼠IgA ELISA定量套装(Mouse IgA ELISA Quantitation Set，美国Bethyl Laboratories Inc.制)实施。结果示于图1。
自AIN-93G或AIN-93G-acetate的施予开始起第1周之后，相对于对照组，乙酸纤维素组显示更高的值，在第2周到达平稳期，并且直到第4周为止显著性地观察到IgA浓度的上升。
＜IgA结合细菌(IgA-coated bacteria)的定量＞
将自AIN-93G或AIN-93G-acetate的施予开始起饲育了4周的野生型小鼠的粪便的细菌群落使用经PE标记的抗IgA抗体(大鼠抗小鼠IgA，11-44-2号克隆，SouthernBiotech公司)以及4,6-二氨基-2-苯基吲哚(DAPI)进行染色，通过流式细胞术进行分析，得到流式细胞术一次数据。然后，针对被DAPI染色的DAPI阳性细胞设门(Gated on DAPI positivecells)，将其中的IgA阳性的部分作为IgA结合细菌进行定量。流式细胞术使用FACS AriaII实施，数据利用FlowJo软件(TreeStar Inc.)进行分析。结果示于图2。图2(a)表示流式细胞术一次数据，图2(b)表示DAPI阳性细胞中的IgA结合细菌的数量的比例(％)(％DAPI阳性细胞)。
就DAPI阳性细胞中的IgA结合细菌的数量的比例(％)(％DAPI阳性细胞)而言，相对于对照组，乙酸纤维素组显示出更高的值。换言之，乙酸纤维素组中，由于对更多的细菌具有亲和性的IgA增加，导致IgA结合细菌增加。通过摄食本公开文本的乙酸纤维素，可期待保护肠道免受特定细菌侵害等免疫增强作用。
＜粪便中IgA结合细菌的细菌群落分析＞
将自AIN-93G或AIN-93G-acetate的施予开始起饲育了4周的野生型小鼠的粪便用细菌群落磷酸缓冲生理盐水(PBS)悬浮·离心，得到上清液。将该上清液中含有的细菌用IgA-PE抗体(大鼠抗小鼠IgA，11-44-2号克隆，SouthernBiotech公司)以及DAPI进行染色，实施磁性细胞分选(Miltenyi Biotec)，采集IgA阴性的细菌后，使用FACS Aria II采集IgA阳性的细菌。使用这些试样，通过16S rRNA基因分析来鉴定细菌。饲育了4周的野生型小鼠乙酸纤维素组的粪便的细菌群落分析结果示于表1，饲育了4周的野生型小鼠对照组的粪便的细菌群落分析结果示于表2。
[表1]
饲育了4周的野生型小鼠乙酸纤维素组的粪便的细菌群落分析结果
(Fecal microbiota at phylum level of mice fed with Acetate diet for 4weeks.)
＊具有显著性差异(在同一行中呈显著性差异(曼-惠特尼U检验，p＜0.05))。
如表1所示，饲育了4周的野生型小鼠乙酸纤维素组的粪便中，放线菌门(Actinobacteria)、拟杆菌门(Bacteroidetes)、厚壁菌门(Firmicutes)、变形菌门(Proteobacteria)、软壁菌门(Tenericutes)、及疣微菌门(Verrucomicrobia)之中，变形菌门的细菌与其他分类的细菌相比，显著地显示IgA阳性，与IgA的亲和性高。需要说明的是，变形菌门中包括大肠杆菌、沙门氏菌、弧菌、螺旋杆菌等可能成为病因的细菌。
[表2]
饲育了4周的野生型小鼠对照组的粪便的细菌群落分析结果
(Feal microbiota at phylum level of mice fed with Control diet for 4weeks.)
＊具有显著性差异（在同一行中呈显著性差异(曼-惠特尼U检验，p＜0.05))。
如表2所示，饲育了4周的野生型小鼠对照组的粪便中，放线菌门(Actinobacteria)、拟杆菌门(Bacteroidetes)、厚壁菌门(Firmicutes)、变形菌门(Proteobacteria)、软壁菌门(Tenericutes)、及疣微菌门(Verrucomicrobia)之中，尤其是变形菌门的细菌与其他分类的细菌相比，并未显示IgA阳性，与IgA的亲和性不高。
<肠道的各部位的IgA浓度的定量>
为了调查IgA浓度在肠道内的哪些部位增加，分部位地对IgA浓度进行定量。其方法如下。
针对自AIN-93G或AIN-93G-acetate的施予开始起饲育了4周的野生型小鼠，采集十二指肠(Duodenum)、空肠(Jejunum)、回肠(Ileum)、盲肠(Cecum)、近端结肠(Proximalcolon)、及远端结肠(Distal colon)中的各组织，保存于添加有cOmplete无EDTA蛋白酶抑制剂混合片(Roche公司)的PBS中，然后，用不锈钢珠破碎。利用BCA蛋白定量分析试剂盒(BCA Protein Assay)(Thermo Fisher Scientific公司)测定蛋白质浓度，将各组织的浓度统一后，对IgA浓度进行定量。定量使用小鼠IgA ELISA定量套装(Mouse IgA ELISAQuantitation Set，美国Bethyl Laboratories Inc.制)实施。结果示于图3(a)及(b)。
十二指肠(Duodenum)、盲肠(Cecum)、近端结肠(Proximal colon)、及远端结肠(Distal colon)中，相对于对照组，乙酸纤维素组的组织IgA浓度显示更高的值。尤其是自盲肠到结肠观察到大幅增加。
＜大肠黏膜固有层的产生IgA的浆细胞的定量＞
为了从自AIN-93G或AIN-93G-acetate的施予开始起饲育了4周的野生型小鼠的大肠黏膜固有层分离淋巴细胞，采集大肠，沿长度方向切开，洗涤并除去其中的粪便等。然后，将洗涤后的大肠于37℃在含有20mM EDTA的HBSS中振荡30分钟。除去上皮细胞及脂肪组织后，将肠组织细碎地制成小切片，添加RPMI 1640培养基(含有2％胎牛血清(FBS)、400单位/ml(Roche Diagnostics K.K.制)胶原酶D、0.25单位/ml分散酶(Corning公司制)、及0.1mg/ml DNaseI(和光纯药工业株式会社制))，在37℃的水浴中振荡30小时。将消化后的组织用RPMI 1640培养基(含有2％胎牛血清(FBS))洗涤，再次悬浮于10ml 35％Percoll(GEHealthcare)中，层积于15ml Falcon管中的2.5ml 70％Percoll之上。然后，于室温下以2000rpm离心20分钟，实施利用Percoll密度梯度的细胞分离。回收界面的细胞，用作黏膜固有层淋巴细胞。
将分离的黏膜固有层淋巴细胞悬浮于染色缓冲液(PBS，2％ FBS)中，用IgA-PE抗体(克隆：11-44-1，SouthernBiotech公司)及B220-APC抗体(克隆：RA3-6B2，BioLegend公司)进行染色。
通过流式细胞术对经上述处理后的黏膜固有层淋巴细胞进行分析。设门，将被IgA-PE抗体染色、但未被B220-APC抗体染色的细胞作为产生IgA的浆细胞(IgA+浆细胞)进行定量。另外，将被IgA-PE抗体及B220-APC抗体这两者染色的细胞作为B细胞(IgA+B细胞)进行定量。
在此，B细胞是淋巴细胞中的一种，经过成熟·分化后将成为专门产生抗体的浆细胞。由于1个B细胞仅能产出1种抗体，因此，仅在与该抗体类型相符的抗原或细菌抗原出现的情况下，能产出该抗体的B细胞才会活化并开始产生抗体。
流式细胞术使用FACScant II实施，数据利用FlowJo软件(TreeStar Inc.)进行分析。结果示于图4。图4(a)表示流式细胞术一次数据，图4(b)表示各细菌的数量(绝对细胞数，absolute cell number)(×104)。
乙酸纤维素组的大肠黏膜固有层中的产生IgA的浆细胞的数量相对于对照组显著增加。由此，通过摄取本公开文本的乙酸纤维素，可期待IgA的增加。
＜盲肠内容物及粪便的IgA结合细菌的定量＞
使用经PE标记的抗IgA抗体(大鼠抗小鼠IgA，11-44-2号克隆，SouthernBiotech公司)以及4,6-二氨基-2-苯基吲哚(DAPI)，对自AIN-93G或AIN-93G-acetate的施予开始起饲育了4周的多形拟杆菌单菌定植小鼠以及E.coli单菌定植小鼠的盲肠内容物以及粪便的细菌群落进行染色，通过流式细胞术进行分析，得到流式细胞术一次数据。然后，针对被DAPI染色的DAPI阳性细胞设门(Gated on DAPI positive cells)，将其中的IgA阳性的部分作为IgA结合细菌进行定量。流式细胞术使用FACS AriaII实施，数据利用FlowJo软件(TreeStar Inc.)进行分析。
结果示于图5。图5(a)为多形拟杆菌单菌定植小鼠的盲肠(左：盲肠)及粪便(右：粪便)的DAPI阳性细胞中的IgA结合细菌的数量的比例(％)(％DAPI阳性细胞)，图5(b)为属于变形菌门(Proteobacteria)的E.coli单菌定植小鼠的盲肠(左：盲肠)及粪便(右：粪便)的DAPI阳性细胞中的IgA结合细菌的数量的比例(％)(％DAPI阳性细胞)。
如图5(a)所示，相对于对照组而言，乙酸纤维素组的多形拟杆菌单菌定植小鼠的盲肠及粪便中的IgA结合细菌的比例减少，而如图5(b)所示，E.coli单菌定植小鼠的盲肠及粪便中的IgA结合细菌的比例增加。也即，乙酸纤维素组中的IgA尤其对属于变形菌门的大肠杆菌K-12株的亲和性升高。如前文所述，变形菌门中包括可能成为病因的大肠杆菌、沙门氏菌、弧菌、螺旋杆菌等细菌，因此，利用被本公开文本的乙酸纤维素诱导的IgA，可期待保护肠道免受这些细菌侵害(肠道保护作用)。
＜肠道管腔内容物及肠道粘液层内的细菌群落的评价＞
(细菌群落分析)
使用Gong等的方法(FEMS Microbiol Ecol.2007Jan；59(1)：147-57.)采集自AIN-93G或AIN-93G-acetate的施予开始起饲育了4周的野生型小鼠、及自AIN-93G或AIN-93G-acetate的施予开始起饲育了4周的AID KO小鼠的大肠管腔内容物及大肠肠道粘液层内的细菌群落，然后通过16S rRNA基因分析来鉴定细菌。
饲育了4周的野生型小鼠乙酸纤维素组的大肠管腔内容物和大肠粘液层内的细菌群落分析结果示于表3，饲育了4周的野生型小鼠对照组的管腔内容物和粘液层内的细菌群落分析结果示于表4。并且，饲育了4周的AID KO小鼠乙酸纤维素组的管腔内容物和大肠粘液层内的细菌群落分析结果示于表5，饲育了4周的AID KO小鼠对照组的管腔内容物和大肠粘液层内的细菌群落分析结果示于表6。
[表3]
饲育了4周的野生型小鼠乙酸纤维素组的管腔内容物和大肠粘液层内的细菌群落分析结果
(Lumical and mucosal microbiota at phylum level of mice fed withAcetate diet for4 weeks.)
＊在同一行中具有显著性差异(在同一行中呈显著性差异(曼-惠特尼U检验，p＜0.05))。
[表4]
饲育了4周的野生型小鼠对照组的管腔内容物和大肠粘液层内的细菌群落分析结果
(Lumical and mucosal microbiota at phylum level of mice fed withAcetate diet for 4 weeks.)
＊在同一行中具有显著性差异（在同一行中呈显著性差并(曼-惠特尼U检验，p＜0.05))。
对于野生型小鼠乙酸纤维素组而言，如表3所示，变形菌门的细菌在管腔内容物中为2.1％，在粘液层内为0.7％，与管腔相比不易定植于粘液层内。与此相对，对于野生型小鼠对照组而言，如表4所示，变形菌门的细菌在管腔内容物中为0.0％，在粘液层内也为0.0％，不能说与管腔相比不易定植于粘液层内。
[表5]
饲育了4周的AID KO小鼠乙酸纤维素组的管腔内容物和大肠粘液层内的细菌群落分析结果
(Luminal and mucosal microbiota at phylum level of AKD KO mice fedwith Acetate diet for 4 weeks.)
＊在同一行中具有显著性差异(在同一行中呈显著性差异(曼-惠特尼U检验，p＜0.05))。
[表6]
饲育了4周的AID K0小鼠对照组的管腔内容物和大肠粘液层内的细菌群落分析结果
(Luminal and mucosal microbiota at phylum level of AKD K0 mice fedwith Acetate diet for 4 weeks.)
＊在同一行中具有显著性差异(在同一行中呈显著性差异(曼-惠特尼U检验，p＜0.05))。
对于不产生IgA的AID KO小鼠而言，即使是乙酸纤维素组，也如表5所示那样，变形菌门的细菌在管腔内容物中为1.8％，在粘液层内为32.3％，与管腔相比非常容易定植于粘液层内。另外，即使是AID KO小鼠对照组，也如表6所示那样，变形菌门的细菌在管腔内容物中为1.4％，在粘液层内为22.2％，与管腔相比非常容易定植于粘液层内。根据以上结果可以认为，IgA的增加导致大肠粘液层内的变形菌门细菌的减少，从而有助于肠道保护。

Claims (5)

1.乙酰基总取代度为0.4以上且0.95以下的乙酸纤维素在制造口服肠道免疫增强剂中的用途。
2.如权利要求1所述的用途，其中，所述乙酸纤维素的由下式定义的组成分布指数(CDI)为2.0以下，
CDI＝(组成分布半峰宽的实测值)/(组成分布半峰宽的理论值)
组成分布半峰宽的实测值：对将乙酸纤维素(试样)的残存羟基全部丙酰化而得到的乙酸丙酸纤维素进行HPLC分析而求出的组成分布半峰宽；
[数学式1]
DS：乙酰基总取代度；
DPw：重均聚合度(使用将乙酸纤维素(试样)的残存羟基全部丙酰化而得到的乙酸丙酸纤维素、通过GPC-光散射法求出的值)。
3.如权利要求1或2所述的用途，其中，所述口服肠道免疫增强剂是用于以低剂量充分地增加肠道中的IgA、并且长期维持增加的IgA的量的口服肠道免疫增强剂。
4.如权利要求1或2所述的用途，其中，所述口服肠道免疫增强剂的摄取量或施予量每1次是5mg/kg体重～60mg/kg体重。
5.如权利要求1或2所述的用途，其中，所述口服肠道免疫增强剂中的所述乙酸纤维素的含量为0.1重量％以上且小于5重量％。
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