CN117222414A - 用于激活恒定自然杀伤t-细胞的化合物和用于消除炎性衰老细胞的方法 - Google Patents

用于激活恒定自然杀伤t-细胞的化合物和用于消除炎性衰老细胞的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN117222414A
CN117222414A CN202280029404.6A CN202280029404A CN117222414A CN 117222414 A CN117222414 A CN 117222414A CN 202280029404 A CN202280029404 A CN 202280029404A CN 117222414 A CN117222414 A CN 117222414A
Authority
CN
China
Prior art keywords
substituted
alkyl
heteroaryl
aryl
cycloalkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202280029404.6A
Other languages
English (en)
Inventor
M·邓克顿
T·巴宾斯基
A·沙
N·G·阿维茨
A·卡莱
R·哈塔诺
J·加洛韦
S·阿姆斯特朗
R·曼苏卡尼
J·丹尼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Abscission Therapy Co
Original Assignee
Abscission Therapy Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abscission Therapy Co filed Critical Abscission Therapy Co
Publication of CN117222414A publication Critical patent/CN117222414A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/18—Acyclic radicals, substituted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
    • C07H15/06—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical being a hydroxyalkyl group esterified by a fatty acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A61K35/14—Blood; Artificial blood
    • A61K35/17—Lymphocytes; B-cells; T-cells; Natural killer cells; Interferon-activated or cytokine-activated lymphocytes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Developmental Biology & Embryology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)

Abstract

提供了用于激活恒定自然杀伤T细胞(iNKT)的化合物。根据某些实施方式的化合物激活iNKT细胞并诱导一种或多种细胞因子如IFNγ、IL‑2、IL‑4、IL‑6和TNFα的产生的增加。在一些实施方式中，激活的iNKT细胞用于选择性地减少炎性衰老细胞的存在或消除炎性衰老细胞，如具有炎性分泌组(SASP)的衰老细胞。还描述了通过将iNKT细胞接触一定量的所述化合物激活iNKT细胞并用激活的iNKT细胞选择性地减少衰老细胞的存在或消除衰老细胞的方法。还描述了用于实施所述方法的组合物。

Description

用于激活恒定自然杀伤T-细胞的化合物和用于消除炎性衰老 细胞的方法
背景技术
在健康系统中，免疫系统自然地(内源性地)清除衰老细胞。当这种免疫功能受损时，衰老细胞累积，并可以传播以形成大量不同的疾病。恒定自然杀伤(invariant naturalkiller)T(iNKT)细胞是识别与由表面抗原呈递细胞表达的分化簇(CD)1d分子结合的糖脂抗原的T细胞亚群。识别外源性和内源性脂质可有助于对病状的免疫应答，如自身免疫性疾病、过敏性疾病、代谢综合征、癌症和病原体感染。尽管iNKT细胞已被证明介导基于细胞因子释放的免疫应答，但iNKT也可以通过细胞毒性作为效应子发挥作用。
发明内容
提供了用于激活恒定自然杀伤T(iNKT)细胞的化合物。根据某些实施方式的化合物激活iNKT细胞并诱导一种或多种细胞因子(如IFNγ、IL-2、IL-4、IL-6和TNFα)的产生增加。在一些实施方式中，激活的iNKT细胞用于选择性地减少炎性衰老细胞的存在或消除炎性衰老细胞，如具有炎性分泌组(SASP)的衰老细胞。还公开了通过将iNKT细胞接触一定量的所述化合物来激活iNKT细胞并用激活的iNKT细胞选择性地减少炎性衰老细胞的存在或消除炎性衰老细胞的方法。还描述了用于实施所述方法的组合物。
在一些实施方式中，目的化合物包括式DCD-(I)的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物：
其中：
Z选自：
其中表示Z-O键；
其中X是-NHCO-或氧；
R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基；
X1和X2各自独立地选自-C、-NRj、-O、-SRk、-Si，其中Rj和Rk各自独立地选自氢、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基；
Ra选自氢、氧、氟、-CF3，或与X2一起形成环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基；
其中表示双键或单键；
n是2至25的整数；
Y选自碳、氮或硅；
Rb、Rc和Rd独立地选自氢、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基，其中当Y是氮时，Rd不存在，或其中Rc和Rd与Y一起形成环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；和
Re是烷基或取代的烷基。
在一些情况中，R1是氢。在一些情况中，R2是氢。在一些情况中，R3是氢。在一些情况中，R4是氢。在某些情况中，R1、R2、R3和R4的每一个各自是氢。
在某些情况中，R1是：
其中表示R1-O键；
R8是氢、烷基或取代的烷基。在一些情况中，R8选自氢、甲基、乙基和环丙基。
R9是-NRf或-ORf，其中Rf是烷基、取代的烷基、酰基、烷酰基或取代的烷酰基，或其中Rf与R10一起形成环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基；和
R10是环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基，或其中R10与Rf一起形成环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基。
在某些情况中，R1选自：
其中表示R1-O键；
R8是氢、烷基、取代的烷基；和
Rg是氢或选自氟、氯、溴或碘的卤素。
在某些情况中，R1是：
其中：
R11是烷基或取代的烷基；
R12是烷基或被环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基取代的烷基。
在一些情况中，R11选自甲基、乙基、n-丙基、异-丙基、n-丁基、异-丁基、t-丁基。在某些情况中，R11是异-丙基。
在某些情况中，R1是：
其中Rh和Ri各自独立地选自氢、羟基或卤素。在一些情况中，Rh是羟基。在一些情况中，Rh是F。在一些情况中，Rh是Cl。在一些情况中，Rh是I。在一些情况中，Rh是Br。在一些情况中，Ri是羟基。在一些情况中，Ri是F。在其他情况中，Ri是Cl。在其他情况中，Ri是I。在其他情况中，Ri是Br。
在一些实施方式中，X1是-NH。在一些情况中，X1、X2和Ra一起形成酰胺，如其中X1是-NH，X2是碳和Ra是氧。在其他情况中，X1、X2和Ra一起形成亚砜酰亚胺(sulfoximine)，如其中X1是-NH，X2是-SRk和Ra是氧。在一些情况中，Rk选自甲基、乙基、n-丙基、异-丙基、n-丁基、异-丁基、t-丁基。在某些情况中，Rk是甲基。在其他情况中，X1、X2和Ra一起形成三氟甲基氨甲基，如其中X1是-NH，X2是碳和Ra是三氟甲基。在其他情况中，X1、X2和Ra一起形成乙烯基氟，如其中X1是碳，X2是碳和Ra是氟。在某些情况中，X1、X2和Ra一起形成氨基氧杂环丁烷，如其中X1是-NH和Ra与X2一起形成氧杂环丁烷。
在某些实施方式中，Re可以是烷基或取代的烷基。在一些情况中，Re是C8至C20烷基。在一些情况中，Re是取代的C8至C20烷基。在某些情况中，Re是C13烷基。
在一些实施方式中，Rb是氢。在一些情况中，Rb是C1至C16烷基。在一些情况中，Rb选自甲基、乙基、丙基、异丙基、n-丁基、异丁基、叔-丁基、戊基、己基、庚基和辛基。在一些情况中，Rb选自：
其中表示与Y的键和Rz是氢、烷基或被环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基取代的烷基。在某些情况中，Rz是烷基，如C1至C16烷基或C1至C16取代烷基。
在一些实施方式中，Rc是C1至C16烷基。在一些情况中，Rc选自甲基、乙基、丙基、异丙基、n-丁基、异丁基、叔-丁基、戊基、己基、庚基和辛基。
在一些实施方式中，Rd是C5至C25烷基或被环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基取代的C5至C25烷基。在一些情况中，Rd是被选自以下的部分取代的C5至C25烷基：
其中表示与C5至C25烷基的键；且Rm和Rn独立地选自氢、卤素、羟基、取代的羟基、氨基、取代的氨基、巯基、取代的巯基、亚砜、取代的亚砜、砜、取代的砜、亚砜酰亚胺、取代的亚砜酰亚胺。酰基、氨基酰基、烷基、取代的烷基；杂烷基、取代的杂烷基、环烷基、取代的环烷基、螺烷基(spiroalkyl)、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基。
在一些情况中，Rm是氢。在一些情况中，Rm是卤素。在一些情况中，Rm选自氟、溴或碘。在一些情况中，Rn是氢。在一些情况中，Rn是卤素。在一些情况中，Rn是氟、溴或碘。
在一些实施方式中，目的化合物包括式DCD-(II)的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物：
其中：
Z选自：
其中表示Z-O键；
其中X是-NHCO-或氧；
R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基；
X1、X2、X3、X4和X5各自独立地选自碳、氮、氧或硫；
Ra任选不存在，或当存在时，选自氢或氧；
其中表示双键或单键；
n是2至25的整数；
Y选自碳、氮或硅；
Rb、Rc和Rd独立地选自氢、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基，其中当Y是氮时，Rd不存在，或其中Rc和Rd与Y一起形成环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；和
Re是烷基或取代的烷基。
在一些情况中，R1是氢。在一些情况中，R2是氢。在一些情况中，R3是氢。在一些情况中，R4是氢。在一些情况中，R1、R2、R3和R4的每一个各自是氢。
在某些情况中，R1是：
其中表示R1-O键；
R8是氢、烷基或取代的烷基。在一些情况中，R8选自氢、甲基、乙基和环丙基。
R9是-NRf或-ORf，其中Rf是烷基、取代的烷基、酰基、烷酰基或取代的烷酰基，或其中Rf与R10一起形成环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基；和
R10是环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基，或其中R10与Rf一起形成环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基。
在某些情况中，R1选自：
其中表示R1-O键；
R8是氢、烷基、取代的烷基；和
Rg是氢或选自氟、氯、溴或碘的卤素。
在某些情况中，R1是：
其中：
R11是烷基或取代的烷基；
R12是烷基或被环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基取代的烷基。
在一些情况中，R11选自甲基、乙基、n-丙基、异-丙基、n-丁基、异-丁基、t-丁基。在某些情况中，R11是异-丙基。
在某些情况中，R1是：
其中Rh和Ri各自独立地选自氢、羟基或卤素。在一些情况中，Rh是羟基。在一些情况中，Rh是F。在一些情况中，Rh是Cl。在一些情况中，Rh是I。在一些情况中，Rh是Br。在一些情况中，Ri是羟基。在一些情况中，Ri是F。在其他情况中，Ri是Cl。在其他情况中，Ri是I。在其他情况中，Ri是Br。
在一些实施方式中，X1、X2、X3、X4和X5一起形成吡唑，如其中X1是碳，X2是氮，X3是氮，X4是碳和X5是碳。在其他实施方式中，X1、X2、X3、X4和X5一起形成咪唑，如其中X1是碳，X2是氮，X3是碳，X4是碳和X5是氮。在其他实施方式中，X1、X2、X3、X4和X5一起形成四唑，如其中X1是氮，X2是氮，X3是氮，X4是氮和X5是碳。在某些实施方式中，X1、X2、X3、X4和X5一起形成四唑酮，如其中X1是氮，X2是氮，X3是氮，X4是氮，X5是碳和Ra是氧。
在实施方式中，Re可以是烷基或取代的烷基。在一些情况中，Re是C8至C20烷基。在一些情况中，Re是取代的C8至C20烷基。在某些情况中，Re是C13烷基。
在一些实施方式中，Rb是氢。在一些情况中，Rb是C1至C16烷基。在一些情况中，Rb选自甲基、乙基、丙基、异丙基、n-丁基、异丁基、叔-丁基、戊基、己基、庚基和辛基。在一些情况中，Rb选自：
其中表示与Y的键和Rz是氢、烷基或被环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基取代的烷基。在某些情况中，Rz是烷基，如C1至C16烷基或C1至C16取代烷基。
在一些实施方式中，Rc是C1至C16烷基。在一些情况中，Rc选自甲基、乙基、丙基、异丙基、n-丁基、异丁基、叔-丁基、戊基、己基、庚基和辛基。
在一些实施方式中，Rd是C5至C25烷基或被环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基取代的C5至C25烷基。在一些情况中，Rd是被选自以下的部分取代的C5至C25烷基：
/>
其中表示与C5至C25烷基的键；且Rm和Rn独立地选自氢、卤素、羟基、取代的羟基、氨基、取代的氨基、巯基、取代的巯基、亚砜、取代的亚砜、砜、取代的砜、亚砜酰亚胺、取代的亚砜酰亚胺。酰基、氨基酰基、烷基、取代的烷基；杂烷基、取代的杂烷基、环烷基、取代的环烷基、螺烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基。
在一些情况中，Rm是氢。在一些情况中，Rm是卤素。在一些情况中，Rm选自氟、溴或碘。在一些情况中，Rn是氢。在一些情况中，Rn是卤素。在一些情况中，Rn是氟、溴或碘。
本公开的方面还包括通过将iNKT细胞接触一定量的所述化合物或其药学上可接受的盐来激活iNKT细胞的方法。在一些情况中，将iNKT细胞在体外接触化合物。在其他情况中，将iNKT细胞在体内接触化合物。在一些情况中，方法包括将本文所述的一种或多种化合物以足以诱导TH1型细胞因子反应的方式接触iNKT细胞(例如，增加一种或多种选自IFNγ、IL-1β、IL-2、IL-3、IL-8、IL-12、IL-15、TNFα、GM-CSF、RANTES、MIP-1α和MCP-1的细胞因子的产生)。在其他情况中，方法包括将本文所述的一种或多种化合物以足以诱导TH2型细胞因子反应的方式接触iNKT细胞(例如，增加一种或多种选自IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-13、RANTES、MIP-1α和MCP-1的细胞因子的产生)。在一些情况中，化合物与抗原递呈细胞上的CD1分子形成复合物。在某些情况中，CD1分子是CD1d分子。在一些情况中，T淋巴细胞上的受体是T细胞受体。在一些情况中，化合物刺激至少一种其他淋巴细胞来产生细胞因子反应，在一些情况中，至少一种其他淋巴细胞是T辅助细胞。
在某些情况中，方法包括将激活的iNKT细胞接触包含衰老细胞的组合物，其中接触激活的iNKT细胞减少了组合物中衰老细胞的存在或消除了组合物中的衰老细胞。在一些实施方式中，衰老细胞具有炎性分泌组。在一些实施方式中，组合物还包括健康细胞。在一些情况中，接触激活的iNKT细胞减少了组合物中衰老细胞的存在或消除了组合物中的衰老细胞，而没有减少健康细胞的存在。例如，接触激活的iNKT细胞减少了组合物中衰老细胞的存在或消除了组合物中的衰老细胞，并且当组合物与激活的iNKT细胞接触时，健康细胞的存在减少5％或更少。
在一些实施方式中，方法包括向受试者施用一种或多种本文所述的化合物，例如以减少受试者中衰老细胞的存在或消除受试者中的衰老细胞。在一些情况中，方法包括施用一种或多种化合物以治疗受试者的自身免疫疾病、纤维化障碍(肺、肾、肝)、过敏性疾病、代谢综合征、2型糖尿病、NAFLD、NASH、癌症、眼疾病、心脏疾病、肾疾病、病原体感染、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、多发性硬化症、家族性高胆固醇血症、巨细胞动脉炎、特发性肺纤维化、系统性红斑狼疮、恶病质、青光眼、慢性阻塞性肺病、系统性硬化症、肺动脉高压、脂质营养不良、少肌症、脱发、心肌梗死后、白癜风、POTS、MCAD、干燥综合征、硬皮病、桥本病、强直性脊柱炎、纤维肌痛、结节病、肝炎、雷诺综合征、霉菌病，乳糜泻、克罗恩病、天疱疮、SPS、PBC、银屑病性关节炎、CIDP、运动神经元疾病、GPA、ALS、重症肌无力和老花眼。
附图说明
图1A描绘了不同浓度的化合物DCD-101、DCD-102、DCD-103、DCD-104、DCD-105、DCD-106、DCD-108、DCD-112、DCD-113、DCD-114、DCD115、DCD-116、DCD118、DCD-119、DCD-120、DCD-121、DCD-122、DCD-123、DCD-124、DCD-125、DCD-126、DCD-127、DCD-128、DCD-129、DCD-130、DCD-131、DCD-132、DCD-133、DCD-134、DCD-135、DCD-136、DCD-137、DCD-138、DCD-139、DCD-140、DCD-141、DCD-142、DCD-143、DCD-144、DCD-145、DCD-146、DCD-147、DCD-148、DCD-149、DCD-150、DCD-151、DCD-152、DCD-153、DCD-154、DCD-155、DCD-156、DCD-157、DCD-158、DCD-159和α-GalCer在改变的浓度下的％GFP+细胞。
图1B描绘了图1A中所示的剂量反应的EC50。
图2A描绘了响应于与化合物DCD-101、DCD-102、DCD-104、DCD-105、DCD-106和α-GalCer在0.01、0.1、1和10ug/mL的剂量反应下孵育48小时的白介素-2(IL-2)分泌量。
图3A描绘了响应于通过化合物DCD-101、DCD-104、DCD-106和α-GalCer的激活的细胞因子干扰素γ(IFNγ)的分泌。
图3B描绘了响应于通过化合物DCD-101、DCD-104、DCD-106和α-GalCer的激活的细胞因子白介素-6(IL-6)的分泌。
图3C描绘了响应于通过化合物DCD-101、DCD-104、DCD-106和α-GalCer的激活的细胞因子肿瘤坏死因子α(TNFα)的分泌。
图4A描绘了响应于化合物DCD-101、DCD-119、DCD-123、DCD125、DCD127、DCD-128、DCD-134、DCD-142、DCD-145、DCD-146、DCD-147、DCD-148、DCD-149、DCD-150、DCD-151、DCD-152、DCD-153、DCD-154、DCD-155、DCD-156和DCD-157、DCD-158和DCD-159的注射与注射后二十小时的αGalCer相比，C57BL/6J免疫细胞的激活，如使用ELISA通过血清IFNγ测量的。
图4B描绘了响应于化合物DCD-101、DCD-104、DCD-106、DCD-119、DCD-142、DCD-145、DCD-146、DCD-147、DCD-148、DCD-149、DCD-150、DCD-151、DCD-152、DCD-153、DCD-154、DCD-155、DCD-156、DCD-157、DCD-158和DCD-159的注射与αGalCer相比，C58BL/6J小鼠脾中iNKT细胞的扩增。
图5A描绘了HFD模型小鼠脾中由αGalCer或DCD-101引起的iNKT细胞的扩增，如通过流式细胞术测量的。
图5B描绘了HFD小鼠模型eWAT中由αGalCer或DCD-154引起的iNKT细胞的扩增，如通过流式细胞术测量的。
图5C描绘了HFD小鼠模型中注射后两小时响应于αGalCer或DCD-101产生的血清中的IFNγ量。
图5D描绘了HFD小鼠模型中注射后20小时响应于αGalCer或DCD-154产生的血清中的IFNγ量。
图5E描绘了响应于化合物DCD-101、DCD-154和αGalCer的处理eWAT中累积的衰老细胞的减少。值从多个实验收集并相对HFD-媒剂条件归一化。
图6A描绘了响应于BWSTIM细胞和JiNKT细胞与化合物GVK1a、GVK1b、GVK1c和GVK1f孵育的GFP表达。
图6B描绘了加载在BWSTIM CD1d上时，DN3.2细胞系中由化合物GVK1a、GVK1b和GVK1f导致的IL-2表达。
图6C描绘了响应于与化合物GVK1a、GVK1b、GVK1c和GVK1f以及αGalCer孵育的细胞因子干扰素γ(IFNγ)、肿瘤坏死因子α(TNFα)、白介素-4(IL-4)和白介素-6(IL-6)的分泌。
图7A描绘了激活的iNKT细胞在18小时的时间段内对衰老细胞和非衰老细胞的作用。
图7B描绘了孵育8小时和18小时后，通过激活的iNKT细胞引起的衰老细胞和健康细胞的细胞溶解之间的比较。
具体实施方式
定义
以下术语具有以下含义，除非另外指出。任何未定义的术语具有其技术领域认知的含义。
如本文使用，术语“烷基”自身或作为另一个取代基的部分是指通过从母体烷烃的单个碳原子除去一个氢原子衍生的饱和支链或直链单价烃基。典型的烷基基团包括，但不限于，甲基；乙基、丙基，如丙烷-1-基或丙烷-2基；和丁基，如丁烷-1-基、丁烷-2-基、2-甲基-丙烷-1-基或2-甲基-丙烷-2-基。在一些实施方式中，烷基基团包含1至20个碳原子。在其他实施方式中，烷基基团包含1至10个碳原子。在再其他实施方式中，烷基基团包含1至6个碳原子，如1至4个碳原子。
“链烷基(alkanyl)”自身或作为另一个取代基的部分是指通过从烷烃的单个碳原子除去一个氢原子的饱和支链、直链或环状烷基。典型的链烷基基团包括，但不限于，甲烷基；乙烷基；丙烷基，如丙烷-1-基、丙烷-2-基(异丙基)、ggregate e-1-基等；丁烷基，如丁烷-1-基、丁烷-2-基(仲-丁基)、2-甲基-丙烷-1-基(异丁基)、2-甲基-丙烷-2-基(t-丁基)、环丁烷-1-基等；等等。
“亚烷基”是指分支或未分支的饱和烃链，通常具有1至40个碳原子，更通常1至10个碳原子，且甚至更通常1至6个碳原子。该术语通过如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基异构体(例如，-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-)等来举例说明。
“烯基”自身或作为另一个取代基的部分是指通过从烯烃的单个碳原子除去一个氢原子衍生的具有至少一个碳-碳双键的不饱和的支链、直链或环状烷基。基团关于双键可以是顺式或反式构象。通常的烯基基团包括，但不限于，乙烯基；丙烯基，如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基、环丙-1-烯-1-基、环丙-2-烯-1-基；丁烯基，如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基、丁-1,3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1,3-二烯-1-基，等；等等。
“炔基”自身或作为另一个取代基的部分是指通过从炔烃的单个碳原子除去一个氢原子衍生的具有至少一个碳-碳三键的不饱和的支链、直链或环状烷基。典型的炔基基团包括，但不限于，乙炔基；丙炔基，如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁炔基，如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等；等等。
“酰基”自身或作为另一个取代基的部分是指基团-C(O)R30，其中R30是如本文定义的氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳烷基及其取代形式。代表性的实例包括，但不限于，甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基羰基、苯甲酰基、苄基羰基、胡椒基、琥珀酰基和丙二酰基，等等。
术语“氨基酰基”是指基团-C(O)NR21R22，其中R21和R22独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环，和其中R21和R22任选与其所结合的氮结合在一起以形成杂环或取代的杂环基团，和其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如本文所定义的。
“烷氧基”自身或作为另一个取代基的部分是指基团-OR31，其中R31表示如本文定义的烷基或环烷基基团。代表性实例包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环己氧基等。
“烷氧基羰基”自身或作为另一个取代基的部分是指基团-C(O)OR31，其中R31表示如本文定义的烷基或环烷基基团。代表性实例包括，但不限于，甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、环己氧基羰基等。
“芳基”自身或作为另一个取代基的部分是指通过从芳族环系统的单个碳原子除去一个氢原子衍生的单价芳族烃基团。典型的芳基基团包括，但不限于，从醋蒽烯、苊烯、醋菲烯(acephenanthylene)、蒽、薁、苯、晕苯、荧蒽、芴、并六苯、己芬(hexaphene)、并环己二烯(hexalene)、不对称引达省、对称引达省、茚满、茚、萘、并八苯(octacene)、辛芬(octaphene)、辛搭烯(octalene)、卵苯、戊-2,4-二烯、并五苯、戊搭烯、戊芬、苝、迫苯并萘、菲、苉、七曜烯(pleiadene)、芘、皮蒽、玉红省、苯并菲、三萘等衍生的基团。在某些实施方式中，芳基包含6至20个碳原子。在某些实施方式中，芳基包含6至12个碳原子。芳基的实例是苯基和萘基。
“芳烷基”自身或作为另一个取代基的部分是指无环烷基，其中与碳原子(通常是末端或sp3碳原子)键合的氢原子中的一个被芳基替代。通常，芳烷基包括，但不限于，苄基、2-苯基乙烷-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙烷-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘苄基、2-萘苯基乙烷-1-基等。在打算使用特定烷基部分的情况中，使用命名法芳基链烷基、芳基烯基和/或芳基炔基。在某些实施方式中，芳基烷基为(C7-C30)芳基烷基，例如，芳烷基的链烷基、烯基或炔基部分为(C1-C10)，并且芳基部分为(C6-C20)。在某些实施方式中，芳烷基为(C7-C20)芳烷基，例如，芳烷基的链烷基、烯基或炔基部分为(C1-C8)，并且芳基部分为(C6-C12)。
“芳基芳基”自身或作为另一个取代基的部分是指通过从环系统的单个碳原子除去一个氢原子衍生的单价烃基团，其中两个或更多个相同或不相同的芳族环系统通过单键直接连接在一起，其中这样的直接环接合的数目比涉及的芳族环系统的数目少一。典型的芳基芳基基团包括，但不限于，联苯基、三苯基、苯基-萘基、联萘基、联苯基-萘基等。当具体指定芳基芳基基团中的碳原子数目时，该数目是指构成每个芳族环的碳原子。例如，(C5-C14)芳基芳基是其中每个芳族环包含5至14个碳的芳基芳基基团，例如，联苯基、三苯基、联萘基、苯基萘基等。在某些实施方式中，芳基芳基基团的每个芳族环系统独立地是(C5-C14)芳族的。在某些实施方式中，芳基芳基基团的每个芳族环系统独立地是(C5-C10)芳族的。在某些实施方式中，每个芳族环系统是相同的，例如，联苯基、三苯基、联萘基、三萘基等。
“环烷基”自身或作为另一个取代基的部分是指饱和或不饱和的环状烷基基团。在意图特定的饱和水平时，使用命名“环链烷基”或“环烯基”。典型的环烷基基团包括，但不限于，衍生自环丙烷、ggregatee、环戊烷、环己烷等的基团。在某些实施方式中，环烷基基团是(C3-C10)环烷基。在某些实施方式中，环烷基基团是(C3-C7)环烷基。
“环杂烷基”或“杂环基”自身或作为另一个取代基的部分是指饱和或不饱和的环状烷基基团，其中一个或多个碳原子(和任何相关联的氢原子)独立地被相同或不同的杂原子替代。替代碳原子的典型杂原子包括但不限于N、P、O、S、Si等。在意图特定的饱和水平的情况中，使用命名“环杂链烷基”或“环杂烯基”。典型的环杂烷基基团包括，但不限于，衍生自环氧化物、氮杂丁烯类、硫杂环丙烷类、咪唑烷、吗啉、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷、奎宁环等的基团。
“杂烷基、杂链烷基、杂烯基和杂炔基”自身或作为另一个取代基的部分分别是指烷基、链烷基、烯基或炔基基团，其中一个或多个碳原子(和任何相关联的氢原子)独立地被相同或不同的杂原子基团替代。可以包括在这些基团中的典型杂原子基团包括，但不限于，-O-、-S-、-S-S-、-O-S-、-NR37R38-、＝N-N＝、-N＝N-、-N＝N-NR39R40、-PR41-、-P(O)2-、-POR42-、-O-P(O)2-、-S-O-、-S-(O)-、-SO2-、-SnR43R44-等，其中R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43和R44独立地是氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基或取代的杂芳烷基。
“杂芳基”自身或作为另一个取代基的部分是指通过从杂芳族环系统的单一原子除去一个氢而衍生的单价杂芳族基团。典型的杂芳基基团包括，但不限于，衍生自吖啶、砷哚、咔唑、β-咔啉、色烷、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、吲哚啉、中氮茚、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异吲哚啉、异喹啉、异噻唑、异噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、萘嵌间二氮杂苯、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯里嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、氧杂蒽、苯并二氧杂环戊烯等的基团。在某些实施方式中，杂芳基基团来自5-20元杂芳基。在某些实施方式中，杂芳基基团来自5-10元杂芳基。在某些实施方式中，杂芳基基团是源自噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、吡啶、喹啉、咪唑、噁唑和吡嗪的那些。
“杂芳烷基”自身或作为另一个取代基的部分是指无环烷基基团，其中键合于碳原子(通常是末端或sp3碳原子)的氢原子中的一个被杂芳基基团替代。在意图特定烷基部分的情况中，使用命名杂芳基链烷基、杂芳基烯基和/或杂芳基炔基。在某些实施方式中，杂芳烷基基团为6-30元的杂芳烷基，例如，杂芳基烷基的链烷基、烯基或炔基是1-10元的并且杂芳基部分是5-20元的杂芳基。在某些实施方式中，杂芳烷基基团是6-20元的杂芳烷基，例如，杂芳烷基的链烷基、烯基或炔基部分是1-8元的并且杂芳基部分是5-12元的杂芳基。
“芳族环系统”自身或作为另一个取代基的部分是指具有共轭π电子系统的不饱和环状或多环环系统。具体包括在“芳族环系统”定义内的是稠合环系统，其中一个或多个环是芳族的并且一个或多个环是饱和或不饱和的，如，例如，芴、茚满、茚、萘等。典型的芳族环系统包括，但不限于，醋蒽烯、苊烯、醋菲烯、蒽、薁、苯、晕苯、荧蒽、芴、并六苯、己芬、并环己二烯、不对称引达省、对称引达省、茚满、茚、萘、并八苯、辛芬、辛搭烯、卵苯、戊-2,4-二烯、并五苯、戊搭烯、戊芬、苝、迫苯并萘、菲、苉、七曜烯、芘、皮蒽、玉红省、苯并菲、三萘等。
“杂芳族环系统”自身或作为另一个取代基的部分是指其中一个或多个碳原子(和任何相关联的氢原子)独立地被相同或不同的杂原子替代的芳族环系统。替代碳原子的典型杂原子包括但不限于N、P、O、S、Si等。具体包括在“杂芳族环系统”定义内的是稠合环系统，其中一个或多个环是芳族的并且一个或多个环是饱和或不饱和的，如，例如，砷哚、苯并二噁烷、苯并呋喃、色烷、色烯、吲哚、吲哚啉、氧杂蒽等。典型的杂芳族环系统包括，但不限于，砷哚、咔唑、β-咔啉、色烷、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、吲哚啉、中氮茚、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异吲哚啉、异喹啉、异噻唑、异噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、萘嵌间二氮杂苯、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶呤、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯里嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、氧杂蒽等。
“取代的”是指其中一个或多个氢原子被相同或不同取代基独立替代的基团。典型的取代基包括，但不限于，亚烷基二氧(如亚甲基二氧)、-M、-R60、-O-、＝O、-OR60、-SR60、-S-、＝S、-NR60R61、＝NR60、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)2O-、-S(O)2OH、-S(O)2R60、-OS(O)2O-、-OS(O)2R60、-P(O)(O-)2、-P(O)(OR60)(O-)、-OP(O)(OR60)(OR61)、-C(O)R60、-C(S)R60、-C(O)OR60、-C(O)NR60R61、-C(O)O-、-C(S)OR60、-NR62C(O)NR60R61、-NR62C(S)NR60R61、-NR62C(NR63)NR60R61和-C(NR62)NR60R61，其中M是卤素；R60、R61、R62和R63独立地是氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，或任选地R60和R61与它们键合的氮原子一起形成环杂烷基或取代的环杂烷基环；和R64和R65独立地选自氢、烷基、取代的烷基、芳基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，或任选地R64和R65与它们键合的氮原子一起形成环杂烷基或取代的环杂烷基环。在某些实施方式中，取代基包括-M、-R60、-O-、＝O、-OR60、-SR60、-S-、＝S、-NR60R61、＝NR60、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)2R60、-OS(O)2O-、-OS(O)2R60、-P(O)(O-)2、-P(O)(OR60)(O-)、-OP(O)(OR60)(OR61)、-C(O)R60、-C(S)R60、-C(O)OR60、-C(O)NR60R61、-C(O)O-、-NR62C(O)NR60R61。在某些实施方式中，取代基包括-M、-R60、＝O、-OR60、-SR60、-NR60R61、＝NR60、-CF3、-CN、-NO2、-S(O)2R60、-P(O)(OR60)(O-)、-OP(O)(OR60)(OR61)、-C(O)R60、-C(O)OR60、-C(O)NR60R61、-C(O)O-。在某些实施方式中，取代基包括-M、-R60、＝O、-OR60、-SR60、-NR60R61、-CF3、-CN、-NO2、-S(O)2R60、-OP(O)(OR60)(OR61)、-C(O)R60、-C(O)OR60、-C(O)O-，其中R60、R61和R62如上定义。例如，取代的基团可以带有亚甲基二氧取代基或者一个、两个或三个选自卤原子、(1-4C)烷基基团和(1-4C)烷氧基基团的取代基。
“药学上可接受的载体”是指与化合物一起施用或化合物在其中施用的稀释剂、辅助剂、赋形剂或媒剂。
在某些实施方式中，任何病症(如自身免疫、代谢、过敏、癌症或感染性疾病)的“治疗(treating)”或“疗法(treatment)”是指缓解病症(即，抑制或减少病症的发展)。在某些实施方式中，“治疗”或“疗法”是指改善至少一个身体参数，其可能不是患者可分辨的。在某些实施方式中，“治疗”或“疗法”是指物理上(例如，稳定可分辨的症状)、生理上(例如，身体参数的稳定)或在两个方面抑制病症。在某些实施方式中，“治疗”或“疗法”是指延迟病症的发作。
“治疗有效量”表示在施用于患者用于预防或治疗病症(如自身免疫、代谢、过敏、癌症或感染性疾病)时足以实现所述治疗的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、病症及其严重程度以及患者的年龄、体重等而改变。
详述
提供了用于激活恒定自然杀伤T(iNKT)细胞的化合物。根据某些实施方式的化合物激活iNKT细胞并诱导一种或多种细胞因子的产生增加，所述细胞因子如IFNγ、IL-2、IL-4、IL-6和TNFα。在一些实施方式中，激活的iNKT细胞用于选择性地减少炎性衰老细胞的存在或消除炎性衰老细胞，如具有炎性分泌组(SASP)的衰老细胞。还描述了通过将iNKT细胞接触一定量的所述化合物激活iNKT细胞并用激活的iNKT细胞选择性地减少炎性衰老细胞的存在或消除炎性衰老细胞的方法。还描述了用于实施所述方法的组合物。
在更详细地描述本发明之前，将理解本发明不限于所述的特定实施方式，因此当然可以改变。还将理解本文使用的术语是仅用于描述特定实施方式的目的，不是旨在限制，因为本发明的范围仅由所附权利要求来限制。
在提供数值范围的情况下，应当理解，除非上下文另有明确规定，否则在该范围的上限和下限之间的每个中间值至下限单位的十分之一以及在该规定范围内的任何其他规定值或中间值都包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可以独立地包括在较小范围内，且也包括在本发明内，以所述范围内的任何特别排除的限制为准。在所述范围包括限值中的一个或两个的情况下，排除那些所包括的限值中的任一个或两个的范围也包括在本发明中。
在本文中，某些范围的数值前面是术语“约”。本文中使用术语“约”来为其居于之前的确切数字以及接近或近似于该术语居于之前的数字的数字提供文字支持。在确定一个数是否接近或近似于具体列举的数字时，接近或近似的未列举的数可以是在其呈现的上下文中提供与具体列举的数字实质上等同的数。
除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。尽管在本发明的实践或测试中也可以使用与本文描述的方法和材料类似或等效的任何方法和材料，但现在描述代表性的说明性方法和材料。
本说明书中引用的所有出版物和专利通过引用合并于此，就好像每个单独的出版物或专利被具体地和单独地指示通过引用并入一样，以公开和描述引用这些出版物相关的方法和/或材料。任何出版物的引用都是为了其在申请日之前公开，不应被解释为承认本发明无权按照先前发明而先该先前出版物。此外，所提供的公开日期可能与实际公开日期不同，这可能需要独立确认。
注意到，如本文和所附权利要求中使用的，单数形式“一(a)”、“一个(an)”和“该(the)”包括复数指代物，除非文中另外明确指出。进一步注意到，权利要求可以被撰写为排除任何任选元素。因此，本声明旨在作为在陈述权利要求要素时使用与陈述权利要求要素相关的“单独”、“仅”等专有术语，或使用“负面”限制的先行依据。
如本领域技术人员在阅读本公开后明确的，在不脱离本发明的范围或精神的情况下，本文所描述和说明的单个实施方式中的每一个具有离散的组件和特征，这些组件和特征可以容易地与其他几个实施方式中任何一个的特征分离或组合。任何列举的方法都可以按照列举的事件的顺序或逻辑上可能的任何其他顺序来执行。
虽然化合物和方法由于语法流动性已经或将要以功能性解释描述描述，但应明确理解的是，除非根据35U.S.C.§112明确规定，权利要求不应被解释为必然以任何方式通过“装置”或“步骤”的构造的限制，而应根据等同司法原则下由权利要求所提供定义的全部含义和等同范围，并且在权利要求根据35U.S.C.§112明确制定的情况下，应根据35U.S.C.§112参照全部法定等同。
本文所讨论的出版物仅对于在本申请的提交日期之前公开而提供。本文中的任何内容都不应被解释为承认本发明无权按照在先发明先于这种公开。此外，所提供的公开日期可能与实际公开日期不同，这可能需要独立确认。
除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。尽管类似于或等同于本文所述的任何方法和材料也可用于本发明的实践或测试，但现在描述优选的方法和材料。本文提及的所有出版物通过引用并入，以公开和描述与引用这些出版物相关的方法和/或材料。
应当理解，为了清楚起见，在单独实施方式的上下文中描述的本发明的某些特征也可以在单个实施方式中组合提供。相反，为了简洁起见，在单个实施方式的上下文中描述的本发明的各种特征也可以单独提供或以任何合适的子组合提供。与由变量表示的化学基团有关的实施方式的所有组合都被本发明具体地包含并且在本文中明确公开，好像每个组合都被单独地和明确地公开一样，达到这种组合包括稳定化合物(即可以分离、表征和测试生物活性的化合物)的程度。此外，在描述这样的变量的实施方式中列出的化学基团的所有子组合也被本发明具体地包含并且在本文中公开，就好像在本文中单独且明确地公开了化学基团的各个和每个这样的子组合一样。
现在将详细参考各种实施方式。应当理解，本发明不限于这些实施方式。相反，它旨在涵盖可能包括在所允许的权利要求的精神和范围内的替代方案、修改和等价物。
用于激活iNKT细胞和选择性地消除衰老细胞的化合物
式DCD-(I)
根据某些实施方式的本公开的方面包括式DCD-(I)的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物：
其中：
Z选自：
其中表示Z-O键；
其中X是-NHCO-或氧；
R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基；
X1和X2各自独立地选自-C、-NRj、-O、-SRk、-Si，其中Rj和Rk各自独立地选自氢、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基；
Ra选自氢、氧、氟、-CF3，或与X2一起形成环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基；
其中表示双键或单键；
n是2至25的整数；
Y选自碳、氮或硅；
Rb、Rc和Rd独立地选自氢、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基，其中当Y是氮时，Rd不存在，或其中Rc和Rd与Y一起形成环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；和
Re是烷基或取代的烷基。
在一些实施方式中，本公开的化合物的“盐”可以包括：(1)酸加成盐，其与无机酸形成，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与有机酸形成，如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或(2)化合物中存在的酸性质子被金属离子替代时形成的盐，所述金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铵离子；或与有机碱配位时形成的盐，有机碱如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等。
如本文使用的术语“溶剂化物”是指由一个或多个溶质分子(例如DCD-(I)的化合物或其盐)和一个或几个溶剂分子形成的复合物或聚集体。这样的溶剂化物可以是具有基本上固定的溶质和溶剂的摩尔比的结晶固体。代表性溶剂包括例如水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸等。当溶剂是水时，形成的溶剂化物是水合物。
式DCD-(IA-1)
根据某些实施方式的本公开的方面包括式DCD-(IA-1)的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物：
其中：
其中X是-NHCO-或氧；
R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基；
X1和X2各自独立地选自-C、-NRj、-O、-SRk、-Si，其中Rj和Rk各自独立地选自氢、烷基或取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基；
Ra选自氢、氧、氟、-CF3，或与X2一起形成环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基；
其中表示双键或单键；
n是2至25的整数；
Y选自碳、氮或硅；
Rb、Rc和Rd独立地选自氢、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基，其中当Y是氮时，Rd不存在，或其中Rc和Rd与Y一起形成环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；和
Re是烷基或取代的烷基。
在一些情况中，R1是氢。在一些情况中，R2是氢。在一些情况中，R3是氢。在一些情况中，R4是氢。在某些情况中，R1、R2、R3和R4各自是氢。
在某些情况中，R1是：
其中表示R1-O键；
R8是氢、烷基或取代的烷基。在一些情况中，R8选自氢、甲基、乙基和环丙基。
R9是-NRf或-ORf，其中Rf是烷基、取代的烷基、酰基、烷酰基或取代的烷酰基，或其中Rf与R10一起形成环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基；和
R10是环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基，或其中R10与Rf一起形成环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基。
在某些情况中，R1选自：
其中表示R1-O键；
R8是氢、烷基、取代的烷基；和
Rg是氢或选自氟、氯、溴或碘的卤素。
在某些情况中，R1是：
其中：
R11是烷基或取代的烷基；
R12是烷基或被环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基取代的烷基。
在一些情况中，R11选自甲基、乙基、n-丙基、异-丙基、n-丁基、异-丁基、t-丁基。在某些情况中，R11是异-丙基。
在某些情况中，R1是：
其中Rh和Ri各自独立地选自氢、羟基或卤素。在一些情况中，Rh是羟基。在一些情况中，Rh是F。在一些情况中，Rh是Cl。在一些情况中，Rh是I。在一些情况中，Rh是Br。在一些情况中，Ri是羟基。在一些情况中，Ri是F。在其他情况中，Ri是Cl。在其他情况中，Ri是I。在其他情况中，Ri是Br。
式DCD-(IA-2)
根据某些实施方式的本公开的方面包括式DCD-(IA-2)的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物：
其中：
其中X是-NHCO-或氧；
R1、R2和R3各自独立地选自氢、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基；
X1和X2各自独立地选自-C、-NRj、-O、-SRk、-Si，其中Rj和Rk各自独立地选自氢、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基；
Ra选自氢、氧、氟、-CF3，或与X2一起形成环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基；
其中表示双键或单键；
n是2至25的整数；
Y选自碳、氮或硅；
Rb、Rc和Rd独立地选自氢、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基，其中当Y是氮时，Rd不存在，或其中Rc和Rd与Y一起形成环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；和
Re是烷基或取代的烷基。
在一些情况中，R1是氢。在一些情况中，R2是氢。在一些情况中，R3是氢。在某些情况中，R1、R2和R3各自是氢。
在其他情况中，R1是：
其中表示R1-O键；
R8是氢、烷基或取代的烷基。在一些情况中，R8选自氢、甲基、乙基和环丙基。
R9是-NRf或-ORf，其中Rf是烷基、取代的烷基、酰基、烷酰基或取代的烷酰基，或其中Rf与R10一起形成环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基；和
R10是环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基，或其中R10与Rf一起形成环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基。
在某些情况中，R1选自：
其中表示R1-O键；
R8是氢、烷基、取代的烷基；和
Rg是氢或选自氟、氯、溴或碘的卤素。
在其他情况中，R1是：
其中：
R11是烷基或取代的烷基；
R12是烷基或被环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基取代的烷基。
在一些情况中，R11选自甲基、乙基、n-丙基、异-丙基、n-丁基、异-丁基、t-丁基。在某些情况中，R11是异-丙基。
在某些情况中，R1是：
其中Rh和Ri各自独立地选自氢、羟基或卤素。在一些情况中，Rh是羟基。在一些情况中，Rh是F。在一些情况中，Rh是Cl。在一些情况中，Rh是I。在一些情况中，Rh是Br。在一些情况中，Ri是羟基。在一些情况中，Ri是F。在其他情况中，Ri是Cl。在其他情况中，Ri是I。在其他情况中，Ri是Br。
式DCD-(IA-3)
根据某些实施方式的本公开的方面包括式DCD-(IA-3)的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物：
其中：
其中X是-NHCO-或氧；
R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基；
X1和X2各自独立地选自-C、-NRj、-O、-SRk、-Si，其中Rj和Rk各自独立地选自氢、烷基或取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基；
Ra选自氢、氧、氟、-CF3，或与X2一起形成环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基；
其中表示双键或单键；
n是2至25的整数；
Y选自碳、氮或硅；
Rb、Rc和Rd独立地选自氢、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基，其中当Y是氮时，Rd不存在，或其中Rc和Rd与Y一起形成环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；和
Re是烷基或取代的烷基。
在一些情况中，R1是氢。在一些情况中，R2是氢。在一些情况中，R3是氢。在一些情况中，R4是氢。在某些情况中，R1、R2、R3和R4各自是氢。
在其他情况中，R1是：
其中表示R1-O键；
R8是氢、烷基或取代的烷基。在一些情况中，R8选自氢、甲基、乙基和环丙基。
R9是-NRf或-ORf，其中Rf是烷基、取代的烷基、酰基、烷酰基或取代的烷酰基，或其中Rf与R10一起形成环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基；和
R10是环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基，或其中R10与Rf一起形成环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基。
在某些情况中，R1选自：
其中表示R1-O键；
R8是氢、烷基、取代的烷基；和
Rg是氢或选自氟、氯、溴或碘的卤素。
在其他情况中，R1是：
其中：
R11是烷基或取代的烷基；
R12是烷基或被环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基取代的烷基。
在一些情况中，R11选自甲基、乙基、n-丙基、异-丙基、n-丁基、异-丁基、t-丁基。在某些情况中，R11是异-丙基。
在某些情况中，R1是：
其中Rh和Ri各自独立地选自氢、羟基或卤素。在一些情况中，Rh是羟基。在一些情况中，Rh是F。在一些情况中，Rh是Cl。在一些情况中，Rh是I。在一些情况中，Rh是Br。在一些情况中，Ri是羟基。在一些情况中，Ri是F。在其他情况中，Ri是Cl。在其他情况中，Ri是I。在其他情况中，Ri是Br。
式DCD-(IA-4)
根据某些实施方式的本公开的方面包括式DCD-(IA-4)的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物：
其中：
其中X是-NHCO-或氧；
R1和R2各自独立地选自氢、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基；
X1和X2各自独立地选自-C、-NRj、-O、-SRk、-Si，其中Rj和Rk各自独立地选自氢、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基；
Ra选自氢、氧、氟、-CF3，或与X2一起形成环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基；
其中表示双键或单键；
n是2至25的整数；
Y选自碳、氮或硅；
Rb、Rc和Rd独立地选自氢、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基，其中当Y是氮时，Rd不存在，或其中Rc和Rd与Y一起形成环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；和
Re是烷基或取代的烷基。
在一些情况中，R1是氢。在一些情况中，R2是氢。在一些情况中，R1和R2的每一个各自是氢。
在其他情况中，R1是：
其中表示R1-O键；
R8是氢、烷基或取代的烷基。在一些情况中，R8选自氢、甲基、乙基和环丙基。
R9是-NRf或-ORf，其中Rf是烷基、取代的烷基、酰基、烷酰基或取代的烷酰基，或其中Rf与R10一起形成环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基；和
R10是环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基，或其中R10与Rf一起形成环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基。
在某些情况中，R1选自：
其中表示R1-O键；
R8是氢、烷基、取代的烷基；和
Rg是氢或选自氟、氯、溴或碘的卤素。
在其他情况中，R1是：
其中：
R11是烷基或取代的烷基；
R12是烷基或被环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基取代的烷基。
在一些情况中，R11选自甲基、乙基、n-丙基、异-丙基、n-丁基、异-丁基、t-丁基。在某些情况中，R11是异-丙基。
在某些情况中，R1是：
其中Rh和Ri各自独立地选自氢、羟基或卤素。在一些情况中，Rh是羟基。在一些情况中，Rh是F。在一些情况中，Rh是Cl。在一些情况中，Rh是I。在一些情况中，Rh是Br。在一些情况中，Ri是羟基。在一些情况中，Ri是F。在其他情况中，Ri是Cl。在其他情况中，Ri是I。在其他情况中，Ri是Br。
式DCD-(IB-1)
根据某些实施方式的本公开的方面包括式DCD-(IB-1)的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物：
其中：
Z选自：
其中表示Z-O键；
其中X是-NHCO-或氧；
R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基；
n是2至25的整数；
Y选自碳、氮或硅；
Rb、Rc和Rd独立地选自氢、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基，其中当Y是氮时，Rd不存在，或其中Rc和Rd与Y一起形成环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；和
Re是烷基或取代的烷基。
式DCD-(IB-2)
根据某些实施方式的本公开的方面包括式DCD-(IB-2)的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物：
其中：
Z选自：
其中表示Z-O键；
其中X是-NHCO-或氧；
R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基；
Rk选自氢、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基。在一些实施方式中，Rk选自甲基、乙基、n-丙基、异-丙基、n-丁基、异-丁基、t-丁基。在某些情况中，Rk是甲基。
N是2至25的整数；
Y选自碳、氮或硅；
Rb、Rc和Rd独立地选自氢、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基，其中当Y是氮时，Rd不存在，或其中Rc和Rd与Y一起形成环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；和
Re是烷基或取代的烷基。
式DCD-(IB-3)
根据某些实施方式的本公开的方面包括式DCD-(IB-3)的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物：
其中：
Z选自：
其中表示Z-O键；
其中X是-NHCO-或氧；
R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基；
n是2至25的整数；
Y选自碳、氮或硅；
Rb、Rc和Rd独立地选自氢、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基，其中当Y是氮时，Rd不存在，或其中Rc和Rd与Y一起形成环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；和
Re是烷基或取代的烷基。
式DCD-(IB-4)
根据某些实施方式的本公开的方面包括式DCD-(IB-4)的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物：
其中：
Z选自：
其中表示Z-O键；
其中X是-NHCO-或氧；
R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基；
n是2至25的整数；
Y选自碳、氮或硅；
Rb、Rc和Rd独立地选自氢、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基，其中当Y是氮时，Rd不存在，或其中Rc和Rd与Y一起形成环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；和
Re是烷基或取代的烷基。
式DCD-(IB-5)：
根据某些实施方式的本公开的方面包括式DCD-(IB-5)的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物：
其中：
其中表示Z-O键；
其中X是-NHCO-或氧；
R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基；
n是2至25的整数；
Y选自碳、氮或硅；
Rb、Rc和Rd独立地选自氢、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基，其中当Y是氮时，Rd不存在，或其中Rc和Rd与Y一起形成环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；和
Re是烷基或取代的烷基。
在式DCD-(I)、DCD-(IA)和DCD-(IB)的化合物的实施方式中，在一些情况中，Re可以是烷基或取代的烷基。在一些情况中，Re是C8至C20烷基。在一些情况中，Re是取代的C8至C20烷基。在某些情况中，Re是C13烷基。
在一些情况中，n是2至25的整数，如其中n选自2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24和25。
在一些情况中，Y是碳。在一些情况中，Y是氮。在一些情况中，Y是硅。
在一些情况中，Rb是氢。在一些情况中，Rb是C1至C16烷基。在一些情况中，Rb选自甲基、乙基、丙基、异丙基、n-丁基、异丁基、叔-丁基、戊基、己基、庚基和辛基。在一些情况中，Rb选自：
其中表示与Y的键和Rz是氢、烷基或被环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基取代的烷基。在一些情况中，Rz是烷基，如C1至C16烷基或C1至C16取代的烷基。/>
在一些情况中，Rc是氢。在一些情况中，Rc是烯丙基。在一些情况中，Rc是C1至C16烷基。在一些情况中，Rc选自甲基、乙基、丙基、异丙基、n-丁基、异丁基、叔-丁基、戊基、己基、庚基和辛基。
在一些实施方式中，Rd是C5至C25烷基或被环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基取代的C5至C25烷基。在一些情况中，Rd是被选自以下的部分取代的C5至C25烷基：
/>
其中表示与C5至C25烷基的键；且Rm和Rn独立地选自氢、卤素、羟基、取代的羟基、氨基、取代的氨基、巯基、取代的巯基、亚砜、取代的亚砜、砜、取代的砜、亚砜酰亚胺、取代的亚砜酰亚胺、酰基、氨基酰基、烷基、取代的烷基；杂烷基、取代的杂烷基、环烷基、取代的环烷基、螺烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基。
在一些情况中，Rm是氢。在一些情况中，Rm是卤素。在一些情况中，Rm选自氟、溴或碘。在一些情况中，Rn是氢。在一些情况中，Rn是卤素。在一些情况中，Rn是氟、溴或碘。
式DCD-(II)
根据某些实施方式的本公开的方面包括式DCD-(II)的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物：
其中：
Z选自：
其中表示Z-O键；
其中X是-NHCO-或氧；
R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基；
X1、X2、X3、X4和X5各自独立地选自碳、氮、氧或硫；
Ra任选不存在，或当存在时，选自氢或氧；
其中表示双键或单键；
n是2至25的整数；
Y选自碳、氮或硅；
Rb、Rc和Rd独立地选自氢、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基，其中当Y是氮时，Rd不存在，或其中Rc和Rd与Y一起形成环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；和
Re是烷基或取代的烷基。
式DCD-(IIA-1)
根据某些实施方式的本公开的方面包括式DCD-(IIA-1)的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物：
其中X是-NHCO-或氧；
R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基；
X1、X2、X3、X4和X5各自独立地选自碳、氮、氧或硫；
Ra任选不存在，或当存在时，选自氢或氧；
其中表示双键或单键；
n是2至25的整数；
Y选自碳、氮或硅；
Rb、Rc和Rd独立地选自氢、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基，其中当Y是氮时，Rd不存在，或其中Rc和Rd与Y一起形成环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；和
Re是烷基或取代的烷基。
在一些情况中，R1是氢。在一些情况中，R2是氢。在一些情况中，R3是氢。在一些情况中，R4是氢。在某些情况中，R1、R2、R3和R4各自是氢。
在其他情况中，R1是：
其中表示R1-O键；
R8是氢、烷基或取代的烷基。在一些情况中，R8选自氢、甲基、乙基和环丙基。
R9是-NRf或-ORf，其中Rf是烷基、取代的烷基、酰基、烷酰基或取代的烷酰基，或其中Rf与R10一起形成环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基；和
R10是环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基，或其中R10与Rf一起形成环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基。
在某些情况中，R1选自：
其中表示R1-O键；
R8是氢、烷基、取代的烷基；和
Rg是氢或选自氟、氯、溴或碘的卤素。
在其他情况中，R1是：
其中：
R11是烷基或取代的烷基；
R12是烷基或被环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基取代的烷基。
在一些情况中，R11选自甲基、乙基、n-丙基、异-丙基、n-丁基、异-丁基、t-丁基。在某些情况中，R11是异-丙基。
在某些情况中，R1是：
其中Rh和Ri各自独立地选自氢、羟基或卤素。在一些情况中，Rh是羟基。在一些情况中，Rh是F。在一些情况中，Rh是Cl。在一些情况中，Rh是I。在一些情况中，Rh是Br。在一些情况中，Ri是羟基。在一些情况中，Ri是F。在其他情况中，Ri是Cl。在其他情况中，Ri是I。在其他情况中，Ri是Br。
式DCD-(IIA-2)
根据某些实施方式的本公开的方面包括式DCD-(IIA-2)的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物：
其中X是-NHCO-或氧；
R1、R2和R3各自独立地选自氢、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基；
X1、X2、X3、X4和X5各自独立地选自碳、氮、氧或硫；
Ra任选不存在，或当存在时，选自氢或氧；
其中表示双键或单键；
n是2至25的整数；
Y选自碳、氮或硅；
Rb、Rc和Rd独立地选自氢、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基，其中当Y是氮时，Rd不存在，或其中Rc和Rd与Y一起形成环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；和
Re是烷基或取代的烷基。
在一些情况中，R1是氢。在一些情况中，R2是氢。在一些情况中，R3是氢。在某些情况中，R1、R2和R3各自是氢。
在其他情况中，R1是：
其中表示R1-O键；
R8是氢、烷基或取代的烷基。在一些情况中，R8选自氢、甲基、乙基和环丙基。
R9是-NRf或-ORf，其中Rf是烷基、取代的烷基、酰基、烷酰基或取代的烷酰基，或其中Rf与R10一起形成环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基；和
R10是环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基，或其中R10与Rf一起形成环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基。
在某些情况中，R1选自：
其中表示R1-O键；
R8是氢、烷基、取代的烷基；和
Rg是氢或选自氟、氯、溴或碘的卤素。
在其他情况中，R1是：
其中：
R11是烷基或取代的烷基；
R12是烷基或被环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基取代的烷基。
在一些情况中，R11选自甲基、乙基、n-丙基、异-丙基、n-丁基、异-丁基、t-丁基。在某些情况中，R11是异-丙基。
在某些情况中，R1是：
其中Rh和Ri各自独立地选自氢、羟基或卤素。在一些情况中，Rh是羟基。在一些情况中，Rh是F。在一些情况中，Rh是Cl。在一些情况中，Rh是I。在一些情况中，Rh是Br。在一些情况中，Ri是羟基。在一些情况中，Ri是F。在其他情况中，Ri是Cl。在其他情况中，Ri是I。在其他情况中，Ri是Br。
式DCD-(IIA-3)
根据某些实施方式的本公开的方面包括式DCD-(IIA-3)的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物：
其中X是-NHCO-或氧；
R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基；
X1、X2、X3、X4和X5各自独立地选自碳、氮、氧或硫；
Ra任选不存在，或当存在时，选自氢或氧；
其中表示双键或单键；
n是2至25的整数；
Y选自碳、氮或硅；
Rb、Rc和Rd独立地选自氢、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基，其中当Y是氮时，Rd不存在，或其中Rc和Rd与Y一起形成环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；和
Re是烷基或取代的烷基。
在一些情况中，R1是氢。在一些情况中，R2是氢。在一些情况中，R3是氢。在一些情况中，R4是氢。在某些情况中，R1、R2、R3和R4各自是氢。
在其他情况中，R1是：
其中表示R1-O键；
R8是氢、烷基或取代的烷基。在一些情况中，R8选自氢、甲基、乙基和环丙基。
R9是-NRf或-ORf，其中Rf是烷基、取代的烷基、酰基、烷酰基或取代的烷酰基，或其中Rf与R10一起形成环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基；和
R10是环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基，或其中R10与Rf一起形成环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基。
在某些情况中，R1选自：
其中表示R1-O键；
R8是氢、烷基、取代的烷基；和
Rg是氢或选自氟、氯、溴或碘的卤素。
在其他情况中，R1是：
其中：
R11是烷基或取代的烷基；
R12是烷基或被环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基取代的烷基。
在一些情况中，R11选自甲基、乙基、n-丙基、异-丙基、n-丁基、异-丁基、t-丁基。在某些情况中，R11是异-丙基。
在某些情况中，R1是：
其中Rh和Ri各自独立地选自氢、羟基或卤素。在一些情况中，Rh是羟基。在一些情况中，Rh是F。在一些情况中，Rh是Cl。在一些情况中，Rh是I。在一些情况中，Rh是Br。在一些情况中，Ri是羟基。在一些情况中，Ri是F。在其他情况中，Ri是Cl。在其他情况中，Ri是I。在其他情况中，Ri是Br。
式DCD-(IIA-4)
根据某些实施方式的本公开的方面包括式DCD-(IIA-4)的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物：
其中X是-NHCO-或氧；
R1和R2各自独立地选自氢、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基；
X1、X2、X3、X4和X5各自独立地选自碳、氮、氧或硫；
Ra任选不存在，或当存在时，选自氢或氧；
其中表示双键或单键；
n是2至25的整数；
Y选自碳、氮或硅；
Rb、Rc和Rd独立地选自氢、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基，其中当Y是氮时，Rd不存在，或其中Rc和Rd与Y一起形成环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；和
Re是烷基或取代的烷基。
在一些情况中，R1是氢。在一些情况中，R2是氢。在某些情况中，R1和R2各自是氢。
在其他情况中，R1是：
其中表示R1-O键；/>
R8是氢、烷基或取代的烷基。在一些情况中，R8选自氢、甲基、乙基和环丙基。
R9是-NRf或-ORf，其中Rf是烷基、取代的烷基、酰基、烷酰基或取代的烷酰基，或其中Rf与R10一起形成环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基；和
R10是环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基，或其中R10与Rf一起形成环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基。
在某些情况中，R1选自：
其中表示R1-O键；
R8是氢、烷基、取代的烷基；和
Rg是氢或选自氟、氯、溴或碘的卤素。
在其他情况中，R1是：
其中：
R11是烷基或取代的烷基；
R12是烷基或被环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基取代的烷基。
在一些情况中，R11选自甲基、乙基、n-丙基、异-丙基、n-丁基、异-丁基、t-丁基。在某些情况中，R11是异-丙基。
在某些情况中，R1是：
其中Rh和Ri各自独立地选自氢、羟基或卤素。在一些情况中，Rh是羟基。在一些情况中，Rh是F。在一些情况中，Rh是Cl。在一些情况中，Rh是I。在一些情况中，Rh是Br。在一些情况中，Ri是羟基。在一些情况中，Ri是F。在其他情况中，Ri是Cl。在其他情况中，Ri是I。在其他情况中，Ri是
式DCD-(IIB-1)
根据某些实施方式的本公开的方面包括式DCD-(IIB-1)的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物：
其中：
Z选自：
其中表示Z-O键；
其中X是-NHCO-或氧；
R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基；
n是2至25的整数；
Y选自碳、氮或硅；
Rb、Rc和Rd独立地选自氢、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基，其中当Y是氮时，Rd不存在，或其中Rc和Rd与Y一起形成环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；和
Re是烷基或取代的烷基。
式DCD-(IIB-2)
根据某些实施方式的本公开的方面包括式DCD-(IIB-2)的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物：
/>
其中：
Z选自：
其中表示Z-O键；
其中X是-NHCO-或氧；
R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基；
n是2至25的整数；
Y选自碳、氮或硅；
Rb、Rc和Rd独立地选自氢、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基，其中当Y是氮时，Rd不存在，或其中Rc和Rd与Y一起形成环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；和
Re是烷基或取代的烷基。
式DCD-(IIB-3)
根据某些实施方式的本公开的方面包括式DCD-(IIB-3)的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物：
其中：
Z选自：
其中表示Z-O键；
其中X是-NHCO-或氧；
R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基；
n是2至25的整数；
Y选自碳、氮或硅；
Rb、Rc和Rd独立地选自氢、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基，其中当Y是氮时，Rd不存在，或其中Rc和Rd与Y一起形成环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；和
Re是烷基或取代的烷基。
在式DCD-(II)、DCD-(IIA)和DCD-(IIB)的化合物的实施方式中，在一些情况中，Re可以是烷基或取代的烷基。在一些情况中，Re是C8至C20烷基。在一些实施方式中，Re是取代的C8至C20烷基。在某些情况中，Re是C13烷基。
在一些情况中，n是2至25的整数，如其中n选自2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24和25。
在一些情况中，Y是碳。在一些情况中，Y是氮。在一些情况中，Y是硅。
在一些情况中，Rb是氢。在一些情况中，Rb是烷基。在一些情况中，Rb是C1-C16烷基。在一些情况中，Rb选自甲基、乙基、丙基、异丙基、n-丁基、异丁基、叔-丁基、戊基、己基、庚基和辛基。在一些情况中，Rb选自：
其中表示与Y的键和Rz是氢、烷基或被环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基取代的烷基。在某些情况中，Rz是烷基，如C1至C16烷基或C1至C16取代烷基。
在一些情况中，Rc是氢。在一些情况中，Rc是烷基。在一些情况中，Rc是C1-C16烷基。在一些情况中，Rc选自甲基、乙基、丙基、异丙基、n-丁基、异丁基、叔-丁基、戊基、己基、庚基和辛基。
在一些实施方式中，Rd是C5至C25烷基或被环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基或取代的杂芳烷基取代的C5至C25烷基。在一些情况中，Rd是被选自以下的部分取代的C5至C25烷基：
/>
其中表示与C5至C25烷基的键；且Rm和Rn独立地选自氢、卤素、羟基、取代的羟基、氨基、取代的氨基、巯基、取代的巯基、亚砜、取代的亚砜、砜、取代的砜、亚砜酰亚胺、取代的亚砜酰亚胺，酰基、氨基酰基、烷基、取代的烷基；杂烷基、取代的杂烷基、环烷基、取代的环烷基、螺烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基。
在一些情况中，Rm是氢。在一些情况中，Rm是卤素。在一些情况中，Rm选自氟、溴或碘。在一些情况中，Rn是氢。在一些情况中，Rn是卤素。在一些情况中，Rn是氟、溴或碘。
在一些实施方式中，目标化合物包括表1-9中所示的那些，其不解释为限制性的。
表1
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
表2-酰胺类似物
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
表3-三氟甲基氨甲基类似物
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
表4-亚砜酰亚胺类似物
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
表5-乙烯基氟类似物
/>
/>
/>
/>
/>
/>
表6-氨基氧杂环丁烷类似物
/>
/>
/>
/>
表7-吡唑类似物
/>
/>
/>
/>
/>
/>
表8-四唑啉酮(tetrazolone)类似物
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
表9-咪唑类似物
/>
/>
/>
/>
/>
用于激活iNKT细胞和选择性地消除衰老细胞的方法
如以上概述的，本公开的方面还包括用于激活iNKT细胞的方法。在一些实施方式中，方法包括将iNKT细胞接触足以激活iNKT细胞的一定量的一种或多种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。在一些情况中，将iNKT细胞的源在体外接触。在其他情况中，将iNKT细胞的源在体内接触(例如，如下文更详细描述的通过施用于受试者)。再在其他情况中，将iNKT细胞的源离体接触。
在一些实施方式中，方法包括将本文所述的一种或多种化合物以足以激活iNKT细胞的方式接触iNKT细胞，其中激活的iNKT细胞诱导TH1-型细胞因子反应(例如，增加一种或多种选自IFNγ、IL-1β、IL-2、IL-3、IL-8、IL-12、IL-15、TNFα、GM-CSF、RANTES、MIP-1α和MCP-1的细胞因子的产生)。在其他情况中，激活的iNKT细胞诱导TH2-型细胞因子反应(例如，增加一种或多种选自IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-13、RANTES、MIP-1α和MCP-1的细胞因子的产生)。在一些情况中，与合适的对照(例如，未与该化合物或对照化合物接触的iNKT细胞)相比时，用一种或多种所述化合物激活iNKT细胞足以将细胞因子的产生增加1％或更多，如增加2％或更多，如增加3％或更多，如增加4％或更多，如增加5％或更多，如增加10％或更多，如增加15％或更多，如增加20％或更多，如增加25％或更多，如增加50％或更多，如增加75％或更多，如增加90％或更多，如增加95％或更多和包括增加99％或更多。
在某些情况中，与合适的对照(例如，未与该化合物或对照化合物接触的iNKT细胞)相比，用一种或多种所述化合物激活iNKT细胞足以将白介素-2(IL-2)产生增加1％或更多，如增加2％或更多，如增加3％或更多，如增加4％或更多，如增加5％或更多，如增加10％或更多，如增加15％或更多，如增加20％或更多，如增加25％或更多，如增加50％或更多，如增加75％或更多，如增加90％或更多，如增加95％或更多和包括增加99％或更多。在某些情况中，与合适的对照(例如，未与该化合物或对照化合物接触的iNKT细胞)相比，用一种或多种所述化合物激活iNKT细胞足以将白介素-4(IL-4)产生增加1％或更多，如增加2％或更多，如增加3％或更多，如增加4％或更多，如增加5％或更多，如增加10％或更多，如增加15％或更多，如增加20％或更多，如增加25％或更多，如增加50％或更多，如增加75％或更多，如增加90％或更多，如增加95％或更多和包括增加99％或更多。在某些情况中，与合适的对照(例如，未与该化合物或对照化合物接触的iNKT细胞)相比，用一种或多种所述化合物激活iNKT细胞足以将白介素-6(IL-6)产生增加1％或更多，如增加2％或更多，如增加3％或更多，如增加4％或更多，如增加5％或更多，如增加10％或更多，如增加15％或更多，如增加20％或更多，如增加25％或更多，如增加50％或更多，如增加75％或更多，如增加90％或更多，如增加95％或更多和包括增加99％或更多。在某些情况中，与合适的对照(例如，未与该化合物或对照化合物接触的iNKT细胞)相比，用一种或多种所述化合物激活iNKT细胞足以将干扰素γ(IFNγ)产生增加1％或更多，如增加2％或更多，如增加3％或更多，如增加4％或更多，如增加5％或更多，如增加10％或更多，如增加15％或更多，如增加20％或更多，如增加25％或更多，如增加50％或更多，如增加75％或更多，如增加90％或更多，如增加95％或更多和包括增加99％或更多。在某些情况中，与合适的对照(例如，未与该化合物或对照化合物接触的iNKT细胞)相比，用一种或多种所述化合物激活iNKT细胞足以将肿瘤坏死因子(TNFα)产生增加1％或更多，如增加2％或更多，如增加3％或更多，如增加4％或更多，如增加5％或更多，如增加10％或更多，如增加15％或更多，如增加20％或更多，如增加25％或更多，如增加50％或更多，如增加75％或更多，如增加90％或更多，如增加95％或更多和包括增加99％或更多。
在某些情况中，与将iNKT细胞与α-半乳糖基神经酰胺(α-GalCer)接触相比，用一种或多种所述化合物接触iNTK细胞足以增加细胞因子的产生，如其中与iNKT细胞接触α-半乳糖基神经酰胺时相比，通过用一种或多种所述化合物激活iNKR细胞的细胞因子产生(例如，增加IFN-γ、IL-1β、IL-2、IL-3、IL-8、IL-12、IL-15、TNF-α、GM-CSF、RANTES、MIP-1α和MCP-1或者IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-13、RANTES、MIP-1α和MCP-1中的一种或多种)更高。在一些实施方式中，与α-半乳糖基神经酰胺相比，本公开的化合物将细胞因子产生增加1％或更多，如与α-半乳糖基神经酰胺相比增加2％或更多，如增加3％或更多，如增加4％或更多，如增加5％或更多，如增加10％或更多，如增加15％或更多，如增加20％或更多，如增加25％或更多，如增加50％或更多，如增加75％或更多，如增加90％或更多，如增加95％或更多和包括增加99％或更多。
在一些情况中，化合物与抗原呈递细胞上的CD1分子形成复合物。在某些情况中，CD1分子是CD1d分子。在一些情况中，T淋巴细胞上的受体是T细胞受体。在一些情况中，化合物刺激至少一种其他淋巴细胞以产生细胞因子反应，在一些情况中，至少一种其他淋巴细胞是T辅助细胞。在一些实施方式中，方法包括以足以调节受试者中的免疫反应的方式用所述化合物激活iNKT细胞。
在实施所述方法中，iNKT细胞可以接触所述化合物1分钟或更长时间，如2分钟或更长时间，如3分钟或更长时间，如4分钟或更长时间，如5分钟或更长时间，如10分钟或更长时间，如15分钟或更长时间，如30分钟或更长时间，如60分钟或更长时间，如2小时或更长时间，如6小时或更长时间，如12小时或更长时间，如18小时或更长时间并包括24小时或更长时间。在某些实施方式中，可以在化合物与iNKT细胞接触后评估(例如，定量)一种或多种细胞因子的产生。在一些情况中，可以实时评估(即，实时监测)细胞因子的产生。在其他情况中，以预定的时间间隔来评估细胞因子的产生，如每1分钟、每15分钟、每30分钟、每60分钟、每2小时、每4小时、每6小时、每12小时、每18小时，包括每24小时。
在一些实施方式中，将iNKT细胞接触一种或多种本公开的化合物足以激活iNKT细胞并减少衰老细胞的存在或诱导衰老细胞的杀灭。在某些实施方式中，衰老细胞是具有炎性分泌组的衰老细胞。例如，根据这些实施方式用所述化合物激活iNKT细胞产生针对衰老细胞的细胞毒性作用。在一些情况中，方法包括以足以在体外减少衰老细胞的存在或诱导衰老细胞杀灭的方式用所述化合物激活iNKT细胞。在一些情况中，方法包括以足以在体内(如，通过作为以下所述的药物组合物的一部分将化合物施用于受试者)减少衰老细胞的存在或诱导衰老细胞杀灭的方式用所述化合物激活iNKT细胞。在一些情况中，用所述化合物激活iNKT细胞足以将衰老细胞的存在减少1％或更多，如减少2％或更多，如减少3％或更多，如减少4％或更多，如减少5％或更多，如减少10％或更多，如减少15％或更多，如减少20％或更多，如减少25％或更多，如减少50％或更多，如减少75％或更多，如减少90％或更多，如减少95％或更多和包括减少99％或更多。在某些情况中，所述化合物消除衰老细胞的存在(例如，其中iNKT细胞的激活将存在的衰老细胞减少100％)。可以在化合物接触iNKT细胞后评估(例如，定量)衰老细胞存在的减少。
在一些实施方式中，通过与本文所述的化合物接触激活的iNKT细胞选择性地减少衰老细胞的存在或选择性地诱导衰老细胞的杀灭，同时维持(即，不杀灭)健康细胞。在一些情况中，用本公开的化合物接触激活iNKT细胞足以减少衰老细胞的存在，同时维持75％或更多的健康细胞，如80％或更多，如85％或更多，如90％或更多，如95％或更多，如97％或更多，如99％或更多，如99.9％或更多并包括99.99％或更多。在某些情况中，通过接触本公开的化合物激活的iNKT细胞选择性地减少衰老细胞的存在，而对健康细胞没有任何影响(即，维持100％的健康细胞)。
在一些情况中，可以实时评估衰老细胞的减少(即，连续监测)。在其他情况中，以预定时间间隔评估衰老细胞的减少，如每1分钟、每15分钟、每30分钟、每60分钟、每2小时、每4小时、每6小时、每12小时、每18小时，包括每24小时。
本公开的方面还包括将本文所述的一种或多种化合物施用于需要的受试者。在一些实施方式中，术语“受试者”意指对其施用化合物的人或生物体。因此，本公开的受试者可以包括但不限于哺乳动物，例如人和其他灵长类动物，如黑猩猩以及其他猿和猴物种、狗、兔、猫和其他家养宠物；等，其中在某些实施方式中，受试者是人。术语“受试者”还意指包括任何年龄、体重或其他身体特征的人或生物体，其中受试者可以是成人、儿童、婴儿或新生儿。
在某些实施方式中，受试者被诊断为患有自身免疫疾病、纤维化病症(肺、肾、肝)、过敏性疾病、代谢综合征、2型糖尿病、NAFLD、NASH、癌症、病原体感染、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、多发性硬化、家族性高胆固醇血症、巨细胞动脉炎、特发性肺纤维化、系统性红斑狼疮、恶病质、青光眼、慢性阻塞性肺病、系统性硬化、肺动脉高压、脂质营养不良、肌肉减少症、脱发、心肌梗塞后、白癜风、POTS、MCAD、干燥综合征、硬皮病、桥本病、强直性脊柱炎、纤维肌痛、结节病、肝炎、雷诺综合征、霉菌病、乳糜泻、克罗恩病、天疱疮、SPS、PBC、银屑病性关节炎、CIDP、运动神经元疾病、GPA、ALS、重症肌无力和老花眼。在一些实施方式中，受试者被诊断(例如，通过临床实验室测试或由合格的医疗保健专业人员)为具有或表现出多发性硬化、关节风湿病、银屑病、克罗恩病、寻常性白斑病、白塞病、胶原病、I型糖尿病、葡萄膜炎、干燥综合征、自身免疫性心肌病、自身免疫性肝病、自身免疫性胃炎、天疱疮、格林-巴利综合征、HTLV-1相关的脊髓病或暴发性肝炎的至少一种症状。
在一些实施方式中，方法包括施用一种或多种化合物以治疗受试者的感染性疾病，如由病原微生物引起的感染性疾病，包括例如病毒、细菌、真菌、原生动物和多细胞寄生虫。在一个实例中，感染性疾病是由选自以下的病毒引起的：逆转录病毒科、小核糖核酸病毒科、杯状病毒科、披膜病毒科、黄病毒科、冠状病毒科、弹状病毒科、丝状病毒科、副粘病毒科、正粘病毒科、布尼亚病毒科、沙粒病毒科、呼肠孤病毒科、双RNA病毒科、嗜肝DNA病毒科、细小病毒科、乳多空病毒科、腺病毒科、疱疹病毒科、痘病毒科和虹彩病毒科。在另一个实例中，感染性疾病由选自以下的细菌引起：幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)、伯氏疏螺旋体(Borellia burgdorferi)、嗜肺军团菌(Legionella pneumophilia)、肺炎克雷伯菌(Klebsiella Pneumoniae)、分枝杆菌属(Mycobacteria sps)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、淋病奈瑟菌(Neisseria gonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟菌(Neisseria meningitides)、单核细胞增生李斯特菌(Listeria monocytogenes)、酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、链球菌属(Streptococcus)、粪链球菌(Streptococcus faecalis)、牛链球菌(Streptococcusbovis)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、病原性弯曲杆菌属(Campylobactersp.)、肠球菌属(Enterococcus sp.)、衣原体属(Chlamidia sp.)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、炭疽芽孢杆菌(Bacillus antracis)、白喉棒状杆菌(Corynebacterium diphtheriae)、棒杆菌属(Corynebacterium sp.)、红斑丹毒丝菌(Erysipelothrix rhusiopathiae)、产气荚膜梭菌(Clostridium perfringers)、破伤风梭菌(Clostridium tetani)、产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)、多杀巴斯德菌(Pasturella multocida)、拟杆菌属(Bacteroides sp.)、具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)、念珠状链杆菌(Streptobacillus moniliformis)、苍白密螺旋体(Treponema palladium)、细弱密螺旋体(Treponema pertenue)、钩端螺旋体属(Leptospira)、衣氏放线菌(Actinomycesisraelii)、荚膜鞘氨醇单胞菌(Sphingomonas capsulata)和土拉热弗朗西丝菌(Francisella tularensis)。
本文所述的化合物可以通过任何方便的方案施用于受试者，包括但不限于，腹膜内、局部、口服、舌下、肠胃外、静脉内、阴道、直肠以及通过透皮方案。在某些实施方式中，所述化合物通过静脉内注射施用。在某些实施方式中，所述化合物通过腹膜内注射施用。
根据待治疗的病症，施用于受试者的化合物的量可以变化，如范围为约100mg/天至约10,000mg/天，如约10mg/天至约9000mg/天，如50mg/天至约8000mg/天，如约100mg/天至约7000mg/天，如约500mg/天至约6000mg/天，包括约600mg/天至约5000mg/天。施用于受试者的化合物或药学上可接受的盐的每个剂量可以在约1mg/kg至约1000mg/kg，如约2mg/kg至约900mg/kg，如约3mg/kg至约800mg/kg，如约4mg/kg至约700mg/kg，如5mg/kg至约600mg/kg，如6mg/kg至约500mg/kg，如7mg/kg至约400mg/kg，如约8mg/kg至约300mg/kg，如约9mg/kg至约200mg/kg并且包括约10mg/kg至约100mg/kg的范围内变化。
在某些实施方式中，方案可包括多剂量间隔。“多剂量间隔”是指以顺序方式向受试者施用两个或更多个剂量的化合物。在实施本公开的方法中，治疗方案可以包括两个或更多个剂量间隔，如三个或更多个剂量间隔，如四个或更多个剂量间隔，如五个或更多个剂量间隔，包括十个或更多个剂量间隔。多剂量间隔治疗方案中的剂量间隔之间的持续时间可以根据受试者的生理学或根据健康护理专业人员确定的治疗方案而变化。例如，多剂量治疗方案中的剂量间隔之间的持续时间可以是预定的并且遵循规则的间隔。因此，剂量间隔之间的时间可以变化，并且可以是1天或更长，如2天或更长，如4天或更长，如6天或更长，如8天或更长，如12天或更长，如16天或更长并且包括24天或更长。在某些实施方式中，多剂量间隔方案在剂量间隔之间具有1周或更长，如2周或更长，如3周或更长，如4周或更长，如5周或更长，包括6周或更长的时间。
药物施用的周期可以重复1、2、3、4、5、6、7、8或超过8个剂量周期，总时间为6个月或1年或2年或3年或4年或更长时间。在某些实施方式中，一种或多种所述化合物在受试者的余生中施用。
在某些实施方式中，本公开的化合物可以在用于治疗相同或不相关病症的其他治疗剂之前、同时或之后施用。如果与另一种治疗剂同时提供，则本发明化合物可以在相同或不同的组合物中施用。因此，目的化合物和其他治疗剂可以通过同时疗法的方式施用于受试者。“同时疗法”意指向受试者施用以使得在经历治疗的受试者中引起物质的组合的治疗效果。例如，根据特定的给药方案，可以通过将本公开的化合物与具有至少一种其他药剂的药物组合物一起施用来实现同时治疗，所述其他药剂如抗炎剂、免疫抑制剂、类固醇、镇痛剂、麻醉剂、抗高血压剂、化学治疗剂以及其他类型的治疗剂，其组合地构成治疗有效剂量。单独的药物组合物的施用可以同时或在不同时间(即，依次、以任一顺序、在同一天或在不同天)进行，只要在经历治疗的受试者中引起这些物质的组合的治疗效果即可。
在本公开的化合物与第二治疗剂(例如化疗剂、抗病毒药物等)同时施用以治疗同一病症的情况中，所述化合物与第二治疗剂的重量比范围可以为1:2至1:2.5；1:2.5至1:3；1:3至1:3.5；1:3.5至1:4；1:4至1:4.5；1:4.5至1:5；1:5至1:10；以及1:10至1:25或其中的范围。例如，所述化合物与第二治疗剂的重量比范围可以为1:1至1:5；1:5至1:10；1:10至1:15；或1:15至1:25。或者，第二治疗剂与所述化合物的重量比范围为2:1与2.5:1；2.5:1至3:1；3:1至3.5:1；3.5:1至4:1；4:1至4.5:1；4.5:1至5:1；5:1至10:1；以及10:1至25:1或其中的范围。例如，第二治疗剂与所述化合物的比率范围可以为1:1至5:1；5:1至10:1；10:1至15:1；或15:1至25:1。
本公开的方面还包括具有药学上可接受的载体和一种或多种本文所述的化合物的组合物。多种多样的药学上可接受的赋形剂是本领域已知的，并且不需要在本文中详细讨论。药学上可接受的赋形剂已在多种出版物中充分描述，包括例如A.Gennaro(2000)“Remington:The Science and Practice of Pharmacy”，第20版，Lippincott,Williams,&Wilkins；Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(1999)H.C.Ansel等编辑，第7版，Lippincott,Williams,&Wilkins；和Handbook of PharmaceuticalExcipients(2000)A.H.Kibbe等编辑，第3版，Amer.Pharmaceutical Assoc。例如，一种或多种赋形剂可包括蔗糖、淀粉、甘露醇、山梨醇、乳糖、葡萄糖、纤维素、滑石、磷酸钙或碳酸钙、粘合剂(例如，纤维素、甲基纤维素、羟甲基纤维素、聚丙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、阿拉伯树胶、聚(乙二醇)、蔗糖或淀粉)、崩解剂(例如，淀粉、羧甲基纤维素、羟丙基淀粉、低取代的羟丙基纤维素、碳酸氢钠、磷酸钙或柠檬酸钙)、润滑剂(例如，硬脂酸镁、轻质无水硅酸、滑石或月桂基硫酸钠)、调味剂(例如，柠檬酸、薄荷醇、甘氨酸或橙粉(orangepowder))、防腐剂(例如，苯甲酸钠、亚硫酸氢钠、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯)、稳定剂(例如柠檬酸、柠檬酸钠或乙酸)、悬浮剂(例如甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或硬脂酸铝)、分散剂(例如羟丙基甲基纤维素)、稀释剂(例如水)和基质蜡(例如可可脂、白凡士林或聚乙二醇)。
化合物可以通过与适当的药学上可接受的载体或稀释剂组合而配制成药物组合物，并且可以配制成固体、半固体、液体或气体形式的制剂，如片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、软膏、溶液、栓剂、注射剂、吸入剂和气雾剂。在某些实施方式中，缀合物化合物配制成用于注射。例如，目的组合物可以配制用于静脉内或腹膜内施用。
在某些实施方式中，目的组合物包括脂质体或胶束组合物，其中本文所述的化合物是基于脂质体的制剂或基于胶束的制剂。所述化合物的基于脂质体的制剂或基于胶束的制剂可以通过任何方便的脂质体或胶束形成方案来制备，如，例如通过机械分散、溶剂分散或去垢剂去除方法。在某些情况中，脂质体通过机械分散形成，包括通过超声处理、French压力细胞挤出、冻-融、脂质膜水合(例如，通过手动振摇、机械搅拌或冷冻干燥)、微乳化、膜挤出或使用干燥的重构囊泡。在某些实施方式中，本文所述化合物的基于脂质体的制剂通过薄膜再水化，然后挤出(例如，通过5nm或更大，如10nm或更大，如25nm或更大，如50nm或更大，如100nm或更大，如150nm或更大，如200nm或更大，如250nm或更大，如300nm或更大的过滤器，并且包括通过500nm或更大的过滤器挤出)来制备。
在一些实施方式中，基于脂质体的制剂或基于胶束的制剂可以由非聚合物载体材料形成，所述非聚合物载体材料包括但不限于：甾醇，如胆固醇、豆甾醇、β-谷甾醇和雌二醇；胆固醇酯，如硬脂酸胆固醇酯；C12-C24脂肪酸，如月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山嵛酸和木蜡酸；C18-C36单酰基甘油酯、二酰基甘油酯和三酰基甘油酯，如单油酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、单二十二烷酸甘油酯、单肉豆蔻酸甘油酯、单二烯酸甘油酯、二棕榈酸甘油酯、双二十二烷酸甘油酯、二肉豆蔻酸甘油酯、二癸烯酸甘油酯、三-二十二烷酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三癸烯酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯及其混合物；蔗糖脂肪酸酯，如蔗糖二硬脂酸酯和蔗糖棕榈酸酯；脱水山梨糖醇脂肪酸酯，如脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯和脱水山梨糖醇三硬脂酸酯；C16-C18脂肪醇，如鲸蜡醇、肉豆蔻醇、硬脂醇和鲸蜡硬脂醇；脂肪醇和脂肪酸的酯，如棕榈酸鲸蜡酯和棕榈酸鲸蜡硬脂酯；脂肪酸的酸酐，如硬脂酸酐；磷脂，包括磷脂酰胆碱(卵磷脂)、磷脂酰丝氨酸、磷酸乙醇胺、磷酸乙醇胺-PEG(2000)、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇及其溶血衍生物；鞘氨醇及其衍生物；鞘磷脂，如硬脂酰基、棕榈酰基和二十三烷基鞘磷脂；神经酰胺，如硬脂酰基和棕榈酰基神经酰胺；糖鞘脂；羊毛脂和羊毛脂醇；及其组合和混合物。在某些实施方式中，脂质体配制的化合物包括磷脂酰胆碱和胆固醇。
用于制备脂质体制剂或胶束制剂的每种组分可以根据需要变化，并且对于脂质体或胶束制剂可以以0.001wt％或更多的量存在，如0.005wt％或更多，如0.010wt％或更多，如0.05wt％或更多，如0.1wt％或更多，如0.5wt％或更多，如1wt％或更多，如2wt％或更多，如3wt％或更多，如4wt％或更多，并且包括每种组分以5wt％或更多的量存在的情况。在存在多于一种组分(例如，磷脂，如磷脂酰胆碱和胆固醇)的情况中，组分的比例可以为0.001:1至1:0.001，如0.005:1至1:0.005，如0.01:1至1:0.01，如0.05:1至1:0.05，如0.1:1至1:0.1，如0.5:1至1:0.5，如0.6:1至1:0.6，如0.7:1至1:0.7，如0.8:1至1:0.8，如0.9:1至1:0.9的范围，并且包括组分的比率为1:1的情况(例如磷脂酰胆碱与胆固醇的比率为1:1)。在一个实例中，脂质体或胶束制剂可以包括磷脂组分(例如，磷脂酰胆碱)和胆固醇，如范围为0.001:1至1:0.001，如0.005:1至1:0.005，如0.01:1至1:0.01，如0.05:1至1:0.05，如0.1:1至1:0.1，如0.5:1至1:0.5，如0.6:1至1:0.6，如0.7:1至1:0.7，如0.8:1至1:0.8，如0.9:1至1:0.9的比率，并且包括组分的比率为1:1的情况。在某些情况中，磷脂组分与胆固醇的比率为约2:1。
本文所述的化合物(例如，式DCD-(I)或DCD-(II)的化合物)可以以制剂的0.001wt％或更多的量存在于脂质体或胶束制剂中，如0.005wt％或更多，如0.010wt％或更多，如0.05wt％或更多，如0.1wt％或更多，如0.5wt％或更多，如1wt％或更多，如2wt％或更多，如3wt％或更多，如4wt％或更多，并且包括活性剂化合物以5wt％或更多的量存在的情况。活性剂化合物(例如，用于激活恒定自然杀伤T细胞的化合物，如式DCD-(I)或DCD-(II)的化合物)与每种脂质体组分的比率范围可以为0.001:1至1:0.001，如0.005:1至1:0.005，如0.01:1至1:0.01，如0.05:1至1:0.05，如0.1:1至1:0.1，如0.5:1至1:0.5，如0.6:1至1:0.6，如0.7:1至1:0.7，如0.8:1至1:0.8，如0.9:1至1:0.9，并且包括组分的比率为1:1。在某些情况中，比率为1:0.15或2:0.15。例如，组合物可包含比率为2:1:0.15的磷脂酰胆碱、胆固醇和活性剂化合物。
在某些实施方式中，脂质体制剂或胶束制剂可包括有机溶剂，如一种或多种选自以下的有机溶剂：甾醇，如胆固醇、豆甾醇、β-谷甾醇和雌二醇；胆固醇酯，如硬脂酸胆固醇酯；C12-C24脂肪酸，如月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山嵛酸和木蜡酸；C18-C36单酰基甘油酯、二酰基甘油酯和三酰基甘油酯，如单油酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、单二十二烷酸甘油酯、单肉豆蔻酸甘油酯、单二烯酸甘油酯、二棕榈酸甘油酯、双二十二烷酸甘油酯、二肉豆蔻酸甘油酯、二癸烯酸甘油酯、三-二十二烷酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三癸烯酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯及其混合物；蔗糖脂肪酸酯，如蔗糖二硬脂酸酯和蔗糖棕榈酸酯；脱水山梨糖醇脂肪酸酯，如脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯和脱水山梨糖醇三硬脂酸酯；C16-C18脂肪醇，如鲸蜡醇、肉豆蔻醇、硬脂醇和鲸蜡硬脂醇；脂肪醇和脂肪酸的酯，如棕榈酸鲸蜡酯和棕榈酸鲸蜡硬脂酯；脂肪酸的酸酐，如硬脂酸酐；磷脂，包括磷脂酰胆碱(卵磷脂)、磷脂酰丝氨酸、磷酸乙醇胺、磷酸乙醇胺-PEG(2000)、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇及其溶血衍生物；鞘氨醇及其衍生物；鞘磷脂，如硬脂酰基、棕榈酰基和二十三烷基鞘磷脂；神经酰胺，如硬脂酰基和棕榈酰基神经酰胺；糖鞘脂；羊毛脂和羊毛脂醇；及其组合和混合物。
在药物剂型中，化合物可以以其药学上可接受的盐的形式施用，或者其也可以单独使用或与其他药学活性化合物适当结合以及组合使用。以下方法和赋形剂仅是示例性的，而决不是限制性的。
在一些实施方式中，目的组合物包括水性缓冲剂。合适的水性缓冲剂包括但不限于乙酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐缓冲剂，其强度在约5mM至约100mM之间变化。在一些实施方式中，水性缓冲剂包括提供等渗溶液的试剂。此类试剂包括但不限于氯化钠；和糖类，例如甘露醇、右旋糖、蔗糖等。在一些实施方式中，水性缓冲剂还包含非离子表面活性剂，例如聚山梨醇酯20或80。在一些情况中，目的组合物还包含防腐剂。合适的防腐剂包括但不限于苯甲醇、苯酚、氯丁醇、苯扎氯铵等。在许多情况中，将组合物储存在约4℃下。制剂也可以是冻干的，在这种情况中，它们通常包括冷冻保护剂，如蔗糖、海藻糖、乳糖、麦芽糖、甘露糖醇等。冻干制剂可以长时间储存，甚至在环境温度下。
在一些实施方式中，组合物包括其他添加剂，如乳糖、甘露醇、玉米淀粉或马铃薯淀粉；及粘合剂，如结晶纤维素、纤维素衍生物、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；及崩解剂，如玉米淀粉、马铃薯淀粉或羧甲基纤维素钠；及润滑剂，如滑石或硬脂酸镁；并且如果需要，包括稀释剂、缓冲剂、润湿剂、防腐剂和调味剂。
在组合物配制成用于注射时，化合物可以通过将它们溶解、悬浮或乳化在水性或非水性溶剂中来配制，如植物油或其他类似油、合成脂族酸甘油酯、高级脂族酸或丙二醇的酯；并且如果需要，以及常规添加剂，如增溶剂、等渗剂、悬浮剂、乳化剂、稳定剂和防腐剂。
尽管用于治疗受试者的剂量将根据待实现的临床目标而变化，但是化合物的合适剂量范围是提供至多约0.0001mg至约5000mg，例如约1mg至约25mg、约25mg至约50mg、约50mg至约100mg、约100mg至约200mg、约200mg至约250mg、约250mg至约500mg、约500mg至约1000mg或约1000mg至约5000mg的活性剂的剂量范围，其可以单剂量施用。本领域技术人员将容易理解，剂量水平可以根据具体化合物的功能、症状的严重程度和受试者对副作用的易感性而变化。
在一些实施方式中，施用单剂量的化合物。在其他实施方式中，施用多剂量的化合物。在一段时间内施用多个剂量的情况下，化合物可以在一段时间内例如每天两次(qid)、每天(qd)、每隔一天(qod)、每三天、每周三次(tiw)或每周两次(biw)施用。例如，化合物可以在一天至约2年或更长时间内qid、qd、qod、tiw或biw施用。例如，取决于各种因素，化合物可以以任何上述频率施用一周、两周、一个月、两个月、六个月、一年或两年或更长时间。
本公开的剂量单位可以使用本领域可用的制造方法制备，并且可以是适于注射(包括局部、脑池内、鞘内、静脉内、肌内、皮下和皮内)施用的各种形式，例如作为溶液、悬浮液、溶液、冻干物或乳液。剂量单位可以含有药物制备中常规的组分，例如一种或多种载体、粘合剂、润滑剂、赋形剂(例如，以赋予受控的释放特性)、pH调节剂、着色剂或其他活性剂。
剂量单位可包含任何相对量的组分。例如，剂量单位可以是每剂量单位总重量的约0.1％至99％重量的活性成分(即本文所述的化合物)。在一些实施方式中，剂量单位可以是每剂量单位总重量10％至50％、20％至40％或约30％重量的活性成分。
本文描述的主题的方面(包括实施方式)可以单独地或与一个或多个其他方面或实施方式组合地是有益的。在不限制说明书的情况下，下面提供了编号为1-99的本公开的某些非限制性方面。如本领域技术人员在阅读本公开后显而易见的，每个单独编号的方面可以与任何在前或后续单独编号的方面一起使用或组合。这旨在为所有这些方面的组合提供支持，并且不限于下面明确提供的方面的组合：
1.式DCD-(I)的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物：
其中：
Z选自：
其中表示Z-O键；
其中X是-NHCO-或氧；
R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基；
X1和X2各自独立地选自-C、-NRj、-O、-SRk、-Si，其中Rj和Rk各自独立地选自氢、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基；
Ra选自氢、氧、氟、-CF3，或与X2一起形成环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基；
其中表示双键或单键；
n是2至25的整数；
Y选自碳、氮或硅；
Rb、Rc和Rd独立地选自氢、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基，其中当Y是氮时，Rd不存在，或其中Rc和Rd与Y一起形成环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；和
Re是烷基或取代的烷基。
2.根据1的化合物，其中R1、R2、R3和R4各自是氢。
3.根据1的化合物，其中R1是氢。
4.根据1-3任一项的化合物，其中R1是：
其中表示R1-O键；
R8是氢、烷基、取代的烷基；
R9是-NRf或-ORf，其中Rf是烷基、取代的烷基、酰基、烷酰基或取代的烷酰基，或其中Rf与R10一起形成环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基；和
R10是环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基，或其中R10与Rf一起形成环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基。
5.根据4的化合物，其中R1选自：
其中表示R1-O键；/>
R8是氢、烷基、取代烷基；和
Rg是氢或选自氟、氯、溴或碘的卤素。
6.根据1-3任一项的化合物，其中R1是：
其中：
R11是烷基或取代的烷基；
R12是烷基或被环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基取代的烷基。
7.根据6的化合物，其中R1是：
其中Rh和Ri各自独立地选自氢、羟基或选自F、Cl、I或Br的卤素。
8.根据1-7任一项的化合物，其中X1是-NH。
9.根据8的化合物，其中：
Ra是O；
X2是C；和
是羰基。
10.根据8的化合物，其中：
Ra是O；
X2是-SRk，其中Rk是甲基；和
是硫氧化物。
11.根据8的化合物，其中：
Ra是CF3；和
X2是C。
12.根据8的化合物，其中Ra与X2一起形成杂环烷基或取代的杂环烷基。
13.根据12的化合物，其中Ra与X2一起形成氧杂环丁烷。
14.根据1-7任一项的化合物，其中：
Ra是F；
X1是C；
X2是C；和
是双键。
15.根据1-14任一项的化合物，其中Re是C8至C20烷基或取代的C8至C20烷基。
16.根据19的化合物，其中Re是C13烷基。
17.根据1-16任一项的化合物，其中Rd是C5至C25烷基或被环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基取代的C5至C25烷基。
18.根据17的化合物，其中Rd是被选自以下的部分取代的C5至C25烷基：
/>
/>
其中表示与C5至C25烷基的键；
Rm和Rn独立地选自氢、卤素、羟基、取代的羟基、氨基、取代的氨基、巯基、取代的巯基、亚砜、取代的亚砜、砜、取代的砜、亚砜酰亚胺、取代的亚砜酰亚胺，酰基、氨基酰基、烷基、取代的烷基；杂烷基、取代的杂烷基、环烷基、取代的环烷基、螺烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基。
19.根据18的化合物，其中Rm是氢。
20.根据18的化合物，其中Rm是卤素。
21.根据20的化合物，其中Rm选自氟、溴或碘。
22.根据18-21任一项的化合物，其中Rn是氢。
23.根据18-21的化合物，其中Rn是卤素。
24.根据23的化合物，其中Rn是氟、溴或碘。
25.根据1-24任一项的化合物，其中Rb是氢。
26.根据1-24任一项的化合物，其中Rb选自甲基、乙基、丙基、丁基和
其中表示与Y的键和Rz是氢、烷基或被环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基取代的烷基。在某些情况中，Rz是烷基，如C1至C16烷基或C1至C16取代烷基。/>
27.根据1-24任一项的化合物，其中Rb是：其中/>表示与Y的键和Rz是氢、烷基或被环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基取代的烷基。在某些情况中，Rz是烷基，如C1至C16烷基或C1至C16取代烷基。
28.根据1-24任一项的化合物，其中Rb是：其中/>表示与Y的键和Rz是氢、烷基或被环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基取代的烷基。在某些情况中，Rz是烷基，如C1至C16烷基或C1至C16取代烷基。
29.根据1-28任一项的化合物，其中Rc是C1至C10烷基。
30.根据26的化合物，其中Rc选自甲基、乙基、丙基和丁基。
31.根据1的化合物，其中化合物选自：
32.一种方法，包括将恒定自然杀伤T(iNKT)细胞接触根据1-31任一项的化合物。
33.根据32的方法，其中iNKT细胞在体外接触。
34.根据32的方法，其中iNKT细胞在体内接触。
35.根据32-34任一项的方法，其中将化合物接触iNKT细胞足以激活iNTK细胞。
36.根据35的方法，其中激活iNKT细胞诱导一种或多种选自IFNγ、IL-1β、IL-2、IL-3、IL-8、IL-12、IL-15、TNFα、GM-CSF、RANTES、MIP-1α和MCP-1的细胞因子的产生增加。
37.根据35的方法，其中激活iNKT细胞诱导一种或多种选自IL-4、IL-6、IL-8、IL-10和IL-13的细胞因子的产生增加。
38.根据35-37任一项的方法，其中方法进一步包括将激活的iNKT细胞接触包含衰老细胞的组合物，其中接触激活的iNKT细胞减少组合物中衰老细胞的存在或消除组合物中的衰老细胞。
39.根据39的方法，其中衰老细胞包含炎性分泌组。
40.根据38-39任一项的方法，其中组合物还包含健康细胞。
41.根据40的方法，其中接触激活的iNKT细胞减少组合物中衰老细胞的存在或消除组合物中的衰老细胞，而没有减少健康细胞的存在。
42.根据41的方法，其中将组合物与激活的iNKT细胞接触时，健康细胞的存在减少5％或更少。
43.一种方法，包括将根据1-31任一项的化合物施用于需要的受试者。
44.一种用于选择性地减少受试者中衰老细胞的存在或消除受试者中的衰老细胞的方法，该方法包括将根据1-31任一项的化合物施用于需要的受试者。
45.根据36的方法，其中受试者诊断为患有自身免疫疾病、过敏性疾病、代谢障碍、癌症或病原体感染。
46.根据45的方法，其中受试者诊断为患有代谢障碍、眼疾病、衰老疾病、纤维化、心脏病、肾病中的一种或多种。
47.一种药物组合物，其包含：
根据1-31任一项的化合物；和
药学上可接受的载体。
48.一种用于选择性地减少受试者中衰老细胞的存在或消除受试者中的衰老细胞的药物组合物，该组合物包含：
根据1-31任一项的化合物；和
药学上可接受的载体。
49.根据1-31任一项的化合物在制备用于治疗需要的受试者的药物中的用途。
50.根据1-31任一项的化合物在制备用于选择性减少需要的受试者中的衰老细胞的存在或消除需要的受试者中的衰老细胞的药物中的用途。
51.式DCD-(II)的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物：
其中：
Z选自：
其中表示Z-O键；
其中X是-NHCO-或氧；
R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基；
X1、X2、X3、X4和X5各自独立地选自碳、氮、氧或硫；
Ra任选不存在，或当存在时，选自氢或氧；
其中表示双键或单键；
n是2至25的整数；
Y选自碳、氮或硅；
Rb、Rc和Rd独立地选自氢、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基，其中当Y是氮时，Rd不存在，或其中Rc和Rd与Y一起形成环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；和
Re是烷基或取代的烷基。
52.根据51的化合物，其中R1、R2、R3和R4各自是氢。
53.根据52的化合物，其中R1是氢。
54.根据51-53任一项的化合物，其中R1是：
其中表示R1-O键；
R8是氢、烷基、取代的烷基；
R9是-NRf或-ORf，
其中Rf是烷基、取代的烷基、酰基、烷酰基或取代的烷酰基，
或其中Rf与R10一起形成环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基；和
R10是环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基，或其中R10与Rf一起形成环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基。
55.根据54的化合物，其中R1选自：
其中表示R1-O键；
R8是氢、烷基、取代烷基；和
Rg是氢或选自F、Cl、I或Br的卤素。
56.根据51-55任一项的化合物，其中R1是：
其中：
R11是烷基或取代的烷基；
R12是烷基或被环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基取代的烷基。
57.根据56的化合物，其中R1是：
其中Rh和Ri各自独立地选自氢、羟基或选自F、Cl、I或Br的卤素。
58.根据51-57任一项的化合物，其中X1、X2、X3、X4和X5一起形成吡唑。
59.根据51-57任一项的化合物，其中X1、X2、X3、X4和X5一起形成咪唑。
60.根据51-57任一项的化合物，其中X1、X2、X3、X4和X5一起形成四唑。
61.根据51-57任一项的化合物，其中：
X1是碳；
X2是氮；
X3是氮；
X4是碳；和
X5是碳。
62.根据51-57任一项的化合物，其中：
X1是碳；
X2是氮；
X3是碳；
X4是碳；和
X5是氮。
63.根据51-57任一项的化合物，其中：
X1是氮；
X2是氮；
X3是氮；
X4是氮；
X5是碳；
Ra是O，
其中是羰基。
64.根据51-63任一项的化合物，其中Re是C8至C20烷基或取代的C8至C20烷基。
65.根据64的化合物，其中Re是C13烷基。
66.根据51-65任一项的化合物，其中Rd是C5至C25烷基或被环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基取代的C5至C25烷基。
67.根据66的化合物，Rd是被选自以下的部分取代的C5至C25烷基：
/>
其中表示与C5至C25烷基的键；和
Rm和Rn独立地选自氢、卤素、羟基、取代的羟基、氨基、取代的氨基、巯基、取代的巯基、亚砜、取代的亚砜、砜、取代的砜、亚砜酰亚胺、取代的亚砜酰亚胺，酰基、氨基酰基、烷基、取代的烷基；杂烷基、取代的杂烷基、环烷基、取代的环烷基、螺烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基。
68.根据67的化合物，其中Rm是氢。
69.根据67的化合物，其中Rm是卤素。
70.根据69的化合物，其中Rm选自氟、溴或碘。
71.根据67-70任一项的化合物，其中Rn是氢。
72.根据67-70的化合物，其中Rn是卤素。
73.根据72的化合物，其中Rn是氟、溴或碘。
74.根据51-73任一项的化合物，其中Rb是氢。
75.根据51-73任一项的化合物，其中Rb选自甲基、乙基、丙基、丁基和
其中表示与Y的键和Rz是氢、烷基或被环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基取代的烷基。在某些情况中，Rz是烷基，如C1至C16烷基或C1至C16取代烷基。
76.根据51-73任一项的化合物，其中Rb是：其中/>表示与Y的键和Rz是氢、烷基或被环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基取代的烷基。在某些情况中，Rz是烷基，如C1至C16烷基或C1至C16取代烷基。
77.根据51-73任一项的化合物，其中Rb是：其中/>表示与Y的键和Rz是氢、烷基或被环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基取代的烷基。在某些情况中，Rz是烷基，如C1至C16烷基或C1至C16取代烷基。
78.根据51-77任一项的化合物，其中Rc是C1至C10烷基。
79.根据78的化合物，其中Rc选自甲基、乙基、丙基和丁基。
80.根据51的化合物，其中所述化合物选自化合物DCD-104和DCD-105：
81.一种方法，包括将恒定自然杀伤T(iNKT)细胞接触根据51-80任一项的化合物。
82.根据81的方法，其中iNKT细胞在体外接触。
83.根据81的方法，其中iNKT细胞在体内接触。
84.根据81-83任一项的方法，其中将化合物接触iNKT细胞足以激活iNTK细胞。
85.根据84的方法，其中激活iNKT细胞诱导一种或多种选自IFNγ、IL-1β、IL-2、IL-3、IL-8、IL-12、IL-15、TNFα、GM-CSF、RANTES、MIP-1α和MCP-1的细胞因子的产生增加。
86.根据84的方法，其中激活iNKT细胞诱导一种或多种选自IL-4、IL-6、IL-8、IL-10和IL-13的细胞因子的产生增加。
87.根据84-86任一项的方法，其中方法进一步包括将激活的iNKT细胞接触包含衰老细胞的组合物，
其中接触激活的iNKT细胞减少组合物中衰老细胞的存在或消除组合物中的衰老细胞。
88.根据87的方法，其中衰老细胞包含炎性分泌组。
89.根据87-88任一项的方法，其中组合物还包含健康细胞。
90.根据89的方法，其中接触激活的iNKT细胞减少组合物中衰老细胞的存在或消除组合物中的衰老细胞，而没有减少健康细胞的存在。
91.根据90的方法，其中将组合物与激活的iNKT细胞接触时，健康细胞的存在减少5％或更少。
92.一种方法，包括将根据51-80任一项的化合物施用于需要的受试者。
93.一种用于选择性地减少受试者中衰老细胞的存在或消除受试者中的衰老细胞的方法，该方法包括将根据51-80任一项的化合物施用于需要的受试者。
94.根据93的方法，其中受试者诊断为患有自身免疫疾病、过敏性疾病、代谢障碍、癌症或病原体感染。
95.根据93的方法，其中受试者诊断为患有代谢障碍、眼疾病、衰老疾病、纤维化、心脏病、肾病中的一种或多种。
96.一种药物组合物，其包含：
根据51-80任一项的化合物；和
药学上可接受的载体。
97.一种用于选择性地减少受试者中衰老细胞的存在或消除受试者中的衰老细胞的药物组合物，该组合物包含：
根据51-80任一项的化合物；和
药学上可接受的载体。
98.根据51-80任一项的化合物在制备用于治疗需要的受试者的药物中的用途。
99.根据51-80任一项的化合物在制备用于选择性减少需要的受试者中的衰老细胞的存在或消除需要的受试者中的衰老细胞的药物中的用途。
实施例
提出以下实施例是为了向本领域普通技术人员提供如何制备和使用本发明的完整公开和说明，并且不旨在限制发明人视为其发明的范围，也不旨在表示以下实验是所进行的所有或唯一实验。已经努力确保关于所使用的数字(例如，量、温度等)的准确性，但是应当考虑一些实验误差和偏差。
实施例1-化合物的合成
一般合成程序
提供通常已知的化学合成方案和用于合成所公开的化合物的条件的许多一般参考文献是可获得的(参见，例如，Smith和March，March's Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure，第五版，Wiley-Interscience，2001；或Vogel，ATextbook of Practical Organic Chemistry,Including Qualitative OrganicAnalysis，第四版，New York：Longman，1978)。
本文所述的化合物可以通过本领域已知的任何方法纯化，包括色谱方法，例如高效液相色谱(HPLC)、制备型薄层色谱、快速柱色谱和离子交换色谱。可以使用任何合适的固定相，包括正相和反相以及离子树脂。参见，例如，Introduction to Modern LiquidChromatography，第2版，L.R.Snyder和J.J.Kirkland编辑，John Wiley and Sons，1979；和Thin Layer Chromatography，E.Stahl编辑，Springer-Verlag，New York，1969。
在用于制备本公开的化合物的任何方法期间，可能需要和/或期望保护任何相关分子上的敏感或反应性基团。这可以通过标准著作中描述的常规保护基团的方式来实现，如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，第四版，Wiley，New York2006。可以使用本领域已知的方法在方便的后续阶段除去保护基团。
本文所描述的化合物可以含有一个或多个手性中心和/或双键，且因此可以作为立体异构体存在，如双键异构体(即几何异构体)、对映异构体或非对映异构体。因此，化合物的所有可能的对映异构体和立体异构体，包括立体异构纯的形式(例如，几何纯、对映异构体纯或非对映异构体纯)以及对映异构体和立体异构体混合物，都包括在本文的化合物的描述中。可以使用本领域技术人员熟知的分离技术或手性合成技术将对映异构体和立体异构体混合物拆分成它们的组分对映异构体或立体异构体。化合物还可以以几种互变异构形式存在，包括烯醇形式、酮形式及其混合物。因此，本文描述的化学结构涵盖所示化合物的所有可能的互变异构形式。所描述的化合物还包括同位素标记的化合物，其中一个或多个原子具有与自然界中常规发现的原子质量不同的原子质量。可以掺入本文公开的化合物中的同位素的实例包括但不限于，2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O等。化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式(包括水合形式)存在。通常，化合物可以是水合的或溶剂化的。某些化合物可以以多种结晶或无定形形式存在。通常，所有物理形式对于本文考虑的用途是等同的，并且旨在在本公开的范围内。
本文用于命名所述化合物的命名法在本文的实施例中说明。在可能的情况下，通常使用可商购获得的AutoNom软件(MDL，San Leandro，Calif.)得到该命名法。
本公开的化合物可以通过各种方法制备。本文包括制备本文所述化合物的示例性方法。
(2S,3S,4R)-2-叠氮基十八烷-1,3,4-三醇的合成
参考ChemBioChem 2012，13，1689-1697和Eur.J.Org.Chem.1998，291-229
将含有NaN3(10g，153mmol)的DCM(25mL)和H2O(25mL)的混合物冷却至0℃并在20分钟内逐滴加入Tf2O(5.5mL，31.5mmol)。加入后，将得到的混合物在室温下搅拌3小时。分离有机层，并将水性部分用DCM(2×50mL)萃取。将合并的有机层用饱和Na2CO3水溶液洗涤并直接用于下一步骤。
向MeOH(30mL)和H2O(30mL)混合物中的(2S,3S,4R)-2-氨基十八烷-1,3,4-三醇(5g，5.5mmol)、K2CO3(10.9g，79.0mmol)和CuSO4(100mg)的混悬液中加入上述有机DCM层，其含有TfN3。加入更多的MeOH以使混合物成为均匀溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。真空下除去有机溶剂，水层用EtOAc萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗残留物，其通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc 1:1)纯化，得到(2S,3S,4R)-2-叠氮基十八烷-1,3,4-三醇(4.5g，83％)，为油状物。
(2S,3S,4R)-2-叠氮基-1-(三苯甲氧基)十八烷-3,4-二醇的合成
将无水吡啶(100mL)中的(2S,3S,4R)-2-叠氮基十八烷-1,3,4-三醇(6.00g，17.5mmol，1.0当量)、TrtCl(6.8g，24.4mmol，1.4当量)和DMAP(213mg，1.74mmol，0.1当量)混合物在50℃下搅拌过夜。减压除去吡啶并将残留物用EtOAc(200mL)稀释，用水(2×50mL)、盐水(2×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过硅胶上的柱色谱(120g；EtOAc/PE 1:2)纯化，得到(2S,3S,4R)-2-叠氮基-1-(三苯甲氧基)十八烷-3,4-二醇(9g，88％)，为油状物。
(((2S,3S,4R)-2-叠氮基-3,4-双(苄氧基)十八烷氧基)甲烷三基)三苯的合成
在0℃下，向无水DMF(120mL)中的(2S,3S,4R)-2-叠氮基-1-(三苯甲氧基)十八烷-3,4-二醇(9.0g，15.4mmol，1.0当量)溶液中分批添加为油中60％分散体的NaH(2.2g，55.0mmol，3.5当量)。加入完成后，将混合物在0℃下搅拌10分钟，加入BnBr(9.2g，53.8mmol，3.5当量)，将混合物温热至室温并再搅拌5小时。将其倒入冰/水(200mL)中，用EtOAc(1L)稀释，并将有机层用水(4×200mL)、盐水(2×200mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残留物通过硅胶上的柱色谱(120g；EtOAc/PE 1:15)纯化，得到(((2S,3S,4R)-2-叠氮基-3,4-双(苄氧基)十八烷氧基)甲烷三基)三苯(10g，85％)，为油状物。LC/MS：C51H63N3O3的质量计算值：765.49，实测值：788.50[M+Na]+。
(2S,3S,4R)-2-叠氮基-3,4-双(苄氧基)十八烷-1-醇的合成
向甲苯(60mL)和MeOH(60mL)中的(((2S,3S,4R)-2-叠氮基-3,4-双(苄氧基)十八烷氧基)甲烷三基)三苯(10g，13.1mmol，1.0当量)的混合物中添加浓HCl水溶液(2mL，12M)。将混合物加热至60℃并搅拌过夜。使用1M NaOH将水相的pH值调节至～7，并将混合物在减压下浓缩。将粗残留物通过硅胶上的柱色谱(120g；EtOAc/PE 1:10)纯化，得到(2S,3S,4R)-2-叠氮基-3,4-双(苄氧基)十八烷-1-醇(5g，73％)，为油状物。LC/MS：C32H49N3O3的质量计算值：523.38，实测值：546.25[M+Na]+。
(3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三(苄氧基)-6-((苄氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基醋酸酯的合成
将(3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三(苄氧基)-6-((苄氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-醇(25g，9.24mmol)、吡啶(60mL)和Ac2O(120mL)的混合物在室温下搅拌过夜。将反应用碎冰淬灭，并将所得混合物用DCM(3×300mL)萃取。将合并的有机层在减压下浓缩，并将粗残留物通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc 1:1)纯化，获得(3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三(苄氧基)-6-((苄氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基醋酸酯(20g，74％)，为油状物。
(2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-三(苄氧基)-2-(苄氧基甲基)-6-碘-四氢-2H-吡喃的合成
/>
在0℃下，在N2气氛下，向DCM(150mL)中的(3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三(苄氧基)-6-(苄氧基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基醋酸酯(20.0g，34.3mmol，1.0当量)的混合物中加入TMSI(6.9g，34.5mmol，1.0当量)。将混合物在0℃下搅拌40分钟，然后加入苯(50mL)并将混合物减压浓缩，得到(2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-三(苄氧基)-2-(苄氧基甲基)-6-碘-四氢-2H-吡喃(19g，85％)，为油状物。
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-((2S,3S,4R)-2-叠氮基-3,4-双(苄氧基)十八烷氧基)-3,4,5-三(苄氧基)-6-(苄氧基甲基)-四氢-2H-吡喃的合成
在N2气氛下，将苯(80mL)中的(2S,3S,4R)-2-叠氮基-3,4-双(苄氧基)十八烷-1-醇(3.0g，5.7mmol，1.0当量)、TBAI(19.0g，51.4mmol，9.0当量)、DIPEA(2.2g，17.0mmol，3.0当量)和(2g)的混合物在65℃下搅拌20min。向该混合物中加入苯(30mL)中的(2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-三(苄氧基)-2-(苄氧基甲基)-6-碘-四氢-2H-吡喃(18.6g，17.2mmol，3.0当量)溶液，将混合物在65℃下再搅拌2小时，室温冷却并加入EtOAc(150mL)。过滤混合物，滤液用饱和硫代硫酸钠溶液(2×80mL)、盐水(2×80mL)洗涤，通过Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱上的柱色谱(120g；EtOAc/PE 1:5)纯化，得到(2S,3R,4S,5S,6R)-2-((2S,3S,4R)-2-叠氮基-3,4-双(苄氧基)十八烷氧基)-3,4,5-三(苄氧基)-6-(苄氧基甲基)-四氢-2H-吡喃(3g，50％)，为油状物。LC/MS：C66H83N3O8的质量计算值：1045.62，实测值：1068.60[M+Na]+。
(2S,3S,4R)-3,4-双(苄氧基)-1-((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三(苄氧基)-6-(苄氧基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)十八烷-2-胺的合成
在室温下，向THF(30mL)中的(2S,3R,4S,5S,6R)-2-((2S,3S,4R)-2-叠氮基-3,4-双(苄氧基)十八烷氧基)-3,4,5-三(苄氧基)-6-(苄氧基甲基)-四氢-2H-吡喃(3.0g，2.9mmol，1.0当量)的混合物中添加THF(3.2mL，3.2mmol，1.1当量)中的1M PMe3。将混合物在室温下搅拌5小时，然后加入H2O(10mL)，将混合物在室温下搅拌1小时，然后减压浓缩。通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM 1:20)纯化粗残留物，得到(2S,3S,4R)-3,4-双(苄氧基)-1-((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三(苄氧基)-6-(苄氧基甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)十八烷-2-胺(2g，68％)，为油状物。LC/MS：C66H85NO8的质量计算值：1019.63，实测值：1020.60[M+H]+。
(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((2S,3S,4R)-2-氨基-3,4-二羟基十八烷基)氧基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇的合成
向EtOH(10mL)和DCM(3mL)中的(2S,3S,4R)-3,4-双(苄氧基)-1-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三(苄氧基)-6-((苄氧基)甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-胺(200mg，0.2mmol，1.0当量)的混合物中添加20％ Pd(OH)2/C(0.2g)。将混合物在室温下氢化(1atm)16h，然后通过硅藻土垫过滤除去催化剂，并将滤饼用MeOH洗涤。将滤液减压浓缩，得到(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((2S,3S,4R)-2-氨基-3,4-二羟基十八烷基)氧基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(75mg，80％)，为油状物。
N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-11-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)十一酰胺的合成
3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲醛的合成
在-78℃下在N2气氛下向在DCM(5mL)中的草酰氯(164mg，1.29mmol，1.5当量)的混合物中逐滴加入DMSO(202mg，2.58mmol，3.0当量)。将混合物在-78℃下搅拌15min，然后逐滴加入DCM(1mL)中的(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)甲醇(100mg，0.86mmol，1.0当量)。将混合物在-78℃下搅拌50min，然后加入Et3N(1mL)。在-78℃继续搅拌另外5min，然后将混合物温热至室温。加入H2O(10mL)，并将混合物用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机层用H2O(20mL)和盐水(20mL)洗涤，然后通过Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，得到3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲醛(70mg，71％)，为油状物。该化合物无需进一步纯化而使用。Rf＝0.3，PE/EtOAc 1:3。
(10-羧基癸基)三苯基溴化鏻的合成
在N2气氛下，向CH3CN(100mL)中的11-溴十一烷酸(3.0g，11.3mmol，1.0当量)的混合物中加入PPh3(3.0g，11.31mmol，1.0当量)。将混合物加热至90℃并搅拌72h，然后在减压下浓缩并从EtOAc结晶的粗产物得到(10-羧基癸基)三苯基溴化鏻(5.8g，97％)，为固体。LC/MS：C29H36BrO2P的质量计算值：526，实测值：447[M-Br]+。
(E)-11-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)十一碳-10-烯酸的合成
在0℃下，在N2气氛下，向THF(5mL)中的(9-羧基壬基)三苯基溴化鏻(315mg，0.61mmol，1.0当量)的混合物中缓慢加入THF(0.61mL，1.22mmol，2当量)中的NaHMDS，2M。将混合物在0℃下搅拌1h，然后在0℃下添加在THF(1mL)中的3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲醛(70mg，0.61mmol，1.0当量)。将混合物温热至室温并搅拌16h，然后加入H2O(10mL)并用2NHCl将pH调节至4～5。将混合物用EtOAc(20mL×3)萃取，并将合并的有机层在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱上的柱色谱纯化(PE/EtOAc 2:1)，获得(E)-11-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)十一碳-10-烯酸(120mg，73％)，为固体。LC/MS：C16H25FO2的质量计算值：268，实测值：267[M-H]-。
11-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)十一酸的合成
将EtOH(50mL)中的(E)-11-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)十一碳-10-烯酸(60mg，0.22mmol，1.0当量)和PtO2(5mg，0.022mmol，0.1当量)的混合物在室温下氢化(1atm)1小时。通过硅藻土垫过滤除去催化剂，并用EtOH冲洗滤饼。减压浓缩滤液，得到11-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)十一酸(55mg，91％)，为固体。LC/MS：C16H27FO2的质量计算值：270，实测值：269[M-H]-。
N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-11-(3-(氟双环[1.1.1]戊-1-基)十一酰胺的合成
在室温下，在N2气氛下，向THF(5mL)中的11-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)十一酸(55mg，0.20mmol)和(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((2S,3S,4R)-2-氨基-3,4-二羟基十八烷基)氧基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(98mg，0.20mmol，1.0当量)的混合物中添加HBTU(154mg，0.41mmol，2.0当量)、Et3N(41mg，0.41mmol，2.0当量)和NMM(41mg，0.41mmol，2.0当量)。将混合物在室温下搅拌16h，然后减压浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH9:1)和制备型HPLC纯化，得到N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-11-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)十一酰胺(12.5mg，8％)，为固体。LC/MS：C40H74FNO9的质量计算值：731.53，实测值：732.45[M+H]+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ4.21(d,J＝6.0Hz,1H),3.81-3.89(m,3H),3.76-3.79(m,2H),3.68-3.74(m,3H),3.62-3.65(m,1H),3.53-3.59(m,1H),2.24(t,J＝7.5Hz,2H),1.88(d,J＝2.7Hz,6H),1.57-1.66(m,6H),1.29-1.34(m,39H),0.92(t,J＝6.7Hz,3H)；19F NMR(282MHz,MeOH-d4)δ-146.5.
(10-羧基癸基)三苯基溴化鏻的合成
在N2气氛下，向CH3CN(100mL)中的11-溴十一烷酸(3.0g，11.3mmol，1.0当量)混合物中加入PPh3(3.0g，11.31mmol，1.0当量)。将混合物加热至90℃并搅拌72h，然后减压浓缩，并从EtOAc结晶的粗产物得到(10-羧基癸基)三苯基溴化鏻(5.8g，97％)，为固体。LC/MS：C29H36BrO2P的质量计算值：526，实测值：447[M-Br]+。
(E)-12-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)十二碳-11-烯酸的合成
在0℃下，在N2气氛下，向THF(10mL)中的(10-羧基癸基)三苯基溴化鏻(0.4g，0.76mmol，1.0当量)的混合物中缓慢加入THF(0.8mL，1.6mmol，2.1当量)中的NaHMDS，2M。将混合物在0℃下搅拌1h，然后在0℃下添加THF(1mL)中的3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲醛(87mg，0.76mmol，1.0当量)。将混合物升温至室温并搅拌16h，然后加入H2O(10mL)并用2NHCl将pH调节至4～5。将混合物用EtOAc(30mL×3)萃取，并将合并的有机层在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc 1:1)纯化，得到(E)-12-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)十二碳-11-烯酸(0.11g，51％)，为固体。LC/MS：C17H27FO2的质量计算值：282，实测值：281[M-H]-。
12-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)十二酸的合成
将EtOH(70mL)中的(E)-12-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)十二碳-11-烯酸(0.11g，0.39mmol，1.0当量)和PtO2(10mg，0.04mmol，0.1当量)的混合物在室温下氢化(1atm)1h。通过硅藻土垫过滤除去催化剂，滤饼用EtOH洗涤。将滤液在减压下浓缩，得到12-(3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-基)十二酸(0.1g，90％)。LC/MS：C17H29FO2的计算值：284，实测值：283[M-H]-。
N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-12-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)十二酰胺的合成
在室温下，在N2气氛下，向THF(6mL)中的12-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)十二酸(0.1g，0.35mmol，1.0当量)和(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((2S,3S,4R)-2-氨基-3,4-双(苄氧基)十八烷基)氧基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(232mg，0.35mmol，1.0当量)的混合物中加入HBTU(267mg，0.70mmol，2.0当量)、Et3N(71mg，0.70mmol，2.0当量)和NMM(71mg，0.70mmol，2.0当量)。将混合物在室温下搅拌16小时，然后减压浓缩。残留物通过硅胶柱上的柱色谱(DCM/MeOH 8:1)和制备型HPLC纯化，得到N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-12-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)十二酰胺(15.7mg，6％)，为固体。LC/MS：C41H76FNO9的质量计算值：745.55，实测值：746.45[M+H]+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ4.17(t,J＝5.5Hz,1H),3.81-3.89(m,3H),3.74-3.77(m,2H),3.66-3.72(m,3H),3.59-3.63(m,1H),3.52-3.57(m,1H),2.22(t,J＝7.4Hz,2H),1.86(d,J＝2.7Hz,6H),1.56-1.65(m,6H),1.27-1.35(m,41H),0.95-0.85(m,3H)；19F NMR(282MHz,MeOH-d4)δ-146.5.
11-(双环[2.2.2]辛-1-基)-N-((2S,3S,4R)-3,4-双(苄氧基)-1-(((2S,3R,4S, 5S,6R)-3,4,5-三(苄氧基)-6-((苄氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)十 一酰胺的合成
(E)-11-(双环[2.2.2]辛烷-1-基)十一碳-10-烯酸的合成
在0℃下，在N2气氛下，向THF(5mL)中的9-羧基壬基(三苯基)溴化鏻(371mg，0.72mmol，1.0当量)的混合物中缓慢添加在THF中的NaHMDS，2M(0.72mL，1.44mmol，2当量)。将混合物在0℃下搅拌1h，然后在0℃下加入THF(1mL)中的双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛(0.1g，0.72mmol，1.0当量)。将混合物温热至室温并搅拌16h，然后加入H2O，并用2N HCl将pH调节至～4-5。将混合物用EtOAc(30mL×3)萃取，并将合并的有机层在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc 2:1)纯化，获得(E)-11-(双环[2.2.2]辛-1-基)十一碳-10-烯酸(0.15g，71％)，为固体。LC/MS：C19H32O2的质量计算值：292，实测值：291[M-H]-。
11-(双环[2.2.2]辛-1-基)十一烷酸的合成
将MeOH(10mL)中的(E)-11-(双环[2.2.2]辛-1-基)十一碳-10-烯酸(0.15g，0.51mmol，1.0当量)和10％ Pd/C(20mg)的混合物在室温下氢化(1atm)1h。通过硅藻土垫过滤除去催化剂，滤饼用MeOH洗涤。减压浓缩滤液，得到11-(双环[2.2.2]辛-1-基)十一烷酸(130mg，86％)，为固体。LC/MS：C19H34O2的计算值：294，实测值：293[M-H]-。
11-(双环[2.2.2]辛-1-基)-N-((2S,3S,4R)-3,4-双(苄氧基)-1-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三(苄氧基)-6-((苄氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)十一酰胺的合成
在室温下，向DCM(5mL)中的11-(双环[2.2.2]辛-1-基)十一烷酸(130mg，0.44mmol，1.0当量)和(2S,3S,4R)-3,4-双(苄氧基)-1-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三(苄氧基)-6-((苄氧基)甲基)-四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-胺(450mg，0.44mmol，1.0当量)的混合物中加入EDCI(127mg，0.66mmol，1.5当量)和DMAP(11mg，0.09mmol，0.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌16h，然后用EtOAc(10mL)稀释并用盐水(5mL)洗涤。将水层用EtOAc(10mL×2)萃取，并将合并的有机层通过Na2SO4干燥，过滤，并将滤液减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc 3:1)纯化，得到11-(双环[2.2.2]辛-1-基)-N-((2S,3S,4R)-3,4-双(苄氧基)-1-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三(苄氧基)-6-((苄氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)十一酰胺(0.2g，35％)，为固体。LC/MS：C85H117NO9的质量计算值：1296，实测值：1297[M+H]+。
11-(双环[2.2.2]辛-1-基)-N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)十一酰胺的合成
将EtOH/DCM(10mL/3mL)中的11-(双环[2.2.2]辛-1-基)-N-((2S,3S,4R)-3,4-双(苄氧基)-1-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三(苄氧基)-6-((苄氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)十一酰胺(0.1g，0.08mmol，1.0当量)和20％ Pd(OH)2/C(0.2g)的混合物在室温下氢化(1atm)16h。通过硅藻土垫过滤除去催化剂，滤饼用MeOH洗涤。将滤液在减压下浓缩，并将粗残留物通过硅胶柱上的柱色谱(DCM/MeOH)和制备型HPLC纯化，得到11-(双环[2.2.2]辛-1-基)-N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)十一酰胺(8.9mg，15％)，为固体。LC/MS：C43H81NO9的质量计算值：755.59，实测值：756.50[M+H]+；1H NMR(300MHz,CDCl3+MeOH-d4)δ4.88(d,J＝3.7Hz,1H),4.18(d,J＝5.0Hz,1H),3.67-3.89(m,8H),3.53-3.59(m,2H),2.20(t,J＝7.7Hz,2H),1.49-1.62(m,12H),1.12-1.30(m,43H),0.93-0.99(m,2H),0.87(t,J＝6.4Hz,3H).
N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基) 四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-11-(2-甲基环丙基)十一酰胺的合成
(E)-11-(2-甲基环丙基)十一碳-10-烯酸的合成
在N2气氛下，在0℃下，向THF(5mL)中的(9-羧基壬基)三苯基溴化鏻(488mg，0.95mmol，1.0当量)的混合物中缓慢加入THF中的NaHMDS，2M(1.0mL，2.0mmol，2.0当量)。将混合物在0℃下搅拌1h，然后在0℃下加入在THF(1mL)中的2-甲基环丙烷-1-甲醛(80mg，0.95mmol，1.0当量)。将混合物温热至室温并搅拌16h，然后加入H2O(10mL)并用2N HCl将pH调节至～4-5。将混合物用EtOAc(30mL×3)萃取，并将合并的有机层在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc 2:1)纯化，得到(E)-11-(2-甲基环丙基)十一碳-10-烯酸(120mg，53％)。LC/MS：C15H26O2的质量计算值：238，实测值：237[M-H]-。
11-(2-甲基环丙基)十一烷酸的合成
在室温下，向THF(5mL)和H2O(5mL)中的(E)-11-(2-甲基环丙基)十一碳-10-烯酸(120mg,0.50mmol,1.0当量)的混合物中加入p-MeC6H4SO2NHNH2(938mg，5.0mmol，10eq)和KOAc(642mg，6.6mmol，13eq)。将混合物加热至回流并搅拌5h，冷却，并加入H2O。将混合物用EtOAc(30mL×3)萃取，并将合并的有机层在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱上的柱色谱(PE/EtOAc)纯化，得到11-(2-甲基环丙基)十一烷酸(90mg，74％)，为油状物。LC/MS：C15H28O2的质量计算值：240，实测值：239[M-H]-。
N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-11-(2-甲基环丙基)十一酰胺的合成
在室温下，向THF(6mL)中的11-(2-甲基环丙基)十一烷酸(80mg，0.33mmol，1.0当量)和(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((2S,3S,4R)-2-氨基-3,4-二羟基十八烷基)氧基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(160mg，0.33mmol，1.0当量)的混合物中加入HBTU(252mg，0.66mmol，2.0当量)、Et3N(67mg，0.66mmol，2.0当量)和NMM(67mg，0.66mmol，2.0当量)。将混合物在室温下搅拌16h，然后减压浓缩，并将残留物通过硅胶上的柱色谱(DCM/MeOH 8:1)和制备型HPLC纯化，得到N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-11-(2-甲基环丙基)十一酰胺(20.7mg，9％)，为固体。LC/MS：C39H75NO9的质量计算值：701.54，实测值：702.45[M+H]+；1HNMR(300MHz,MeOH-d4)δ4.18(dd,J＝6.5,4.4Hz,1H),3.80-3.89(m,3H),3.74-3.78(m,2H),3.66-3.72(m,3H),3.60-3.64(m,1H),3.52-3.57(m,1H),2.22(t,J＝7.5Hz,2H),1.50-1.67(m,4H),1.24-1.38(m,41H),1.15-1.23(m,2H),0.99-1.02(m,3H),0.95-0.85(m,3H),0.29-0.44(m,1H),0.09-0.18(m,1H)。
11-(立方烷-1-基)-N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5- 三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)十一酰胺的合成
(E)-11-(立方烷-1-基)十一碳-10-烯酸的合成
在0℃下，在N2气氛下，向THF(6mL)中的(9-羧基壬基)三苯基溴化鏻(0.4g，0.8mmol，1.0当量)的混合物中缓慢加入THF中的NaHMDS，2M(0.8mL，1.6mmol，2.0当量)。将混合物在0℃下搅拌1h，然后在0℃下加入THF(1mL)中的立方烷-1-甲醛(0.1g，0.8mmol，1.0当量)。将混合物温热至室温并搅拌16h，然后加入H2O(10mL)并用2N HCl将pH调节至～4-5。将混合物用EtOAc(20mL×3)萃取，并将合并的有机层在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱上的柱色谱(PE/EtOAc 2:1)纯化，得到(E)-11-(立方烷-1-基)十一碳-10-烯酸(0.11g，49％)，为固体。LC/MS：C19H26O2的质量计算值：286，实测值：285[M-H]-。
11-(立方烷-1-基)十一烷酸的合成
将EtOH(10mL)中的(E)-11-(立方烷-1-基)十一碳-10-烯酸(0.1g，0.4mmol，1.0当量)和PtO2(8mg，0.04mmol，0.1当量)的混合物在室温下氢化(1atm)1h。通过硅藻土垫过滤除去催化剂，并用EtOH洗涤滤饼。将滤液减压浓缩，得到11-(立方烷-1-基)十一烷酸(80mg，79％)，为固体。LC/MS：C19H28O2的计算值：288，实测值：287[M-H]-。
11-(立方烷-1-基)-N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)十一酰胺的合成
在室温下，在N2气氛下，向THF(6mL)中的11-(立方烷-1-基)十一烷酸(80mg，0.3mmol，1.0当量)和(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((2S,3S,4R)-2-氨基-3,4-二羟基十八烷基)氧基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(130mg，0.3mmol，当量)的混合物中添加HBTU(210mg，0.55mmol，2.0当量)、Et3N(56mg，0.55mmol，2.0当量)和NMM(56mg，0.55mmol，2.0当量)。将混合物在室温下搅拌16h，然后减压浓缩。残留物通过硅胶上的柱色谱(DCM/MeOH)和制备型HPLC纯化，得到11-(立方烷-1-基)-N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)十一酰胺，为固体。LC/MS：C43H75NO9的质量计算值：749.54，实测值：750.60[M+H]+。
12-(立方烷-1-基)-N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5- 三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)十二酰胺的合成
(E)-12-(立方烷-1-基)十二碳-11-烯酸的合成
在0℃下，在N2气氛下，向THF(6mL)中的(10-羧基癸基)三苯基溴化鏻(319mg，0.6mmol，1.0当量)的混合物中缓慢加入THF中的NaHMDS，2M(0.6mL，1.2mmol，2.0当量)。将混合物在0℃下搅拌1h，然后加入THF(1mL)中的立方烷-1-甲醛(80mg，0.6mmol，1.0当量)。将混合物温热至室温并搅拌16h，然后加入H2O(10mL)并用2N HCl将pH调节至～4-5。将混合物用EtOAc(20mL×3)萃取，并将合并的有机层在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc 2:1)纯化，得到(E)-12-(立方烷-1-基)十二碳-11-烯酸(110mg，60％)，为固体。LC/MS：C20H28O2的质量计算值：300，实测值：299[M-H]-。
12-(立方烷-1-基)十二烷酸的合成
将EtOH(70mL)中的(E)-12-(立方烷-1-基)十二碳-11-烯酸(110mg，0.37mmol，1.0当量)和PtO2(8mg，0.04mmol，0.1当量)的混合物在室温下氢化(1atm)1h。催化剂通过硅藻土垫过滤除去，滤饼用EtOH洗涤。将滤液减压浓缩，得到12-(立方烷-1-基)十二烷酸(0.1g，90％)，为固体。LC/MS：C20H30O2的质量计算值：302，实测值：301[M-H]-。
12-(立方烷-1-基)-N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)十二酰胺的合成
在室温下，在N2气氛下，向THF(6mL)中的12-(立方烷-1-基)十二烷酸(80mg，0.26mmol，1.0当量)和(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((2S,3S,4R)-2-氨基-3,4-双(苄氧基)十八烷基)氧基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(175mg，0.26mmol，1.0当量)的混合物中加入HBTU(201mg，0.53mmol，2.0当量)和TEA(53mg，0.53mmol，2.0当量)和NMM(53mg，0.53mmol，2.0当量)。将混合物在室温下搅拌16h，然后减压浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH)和制备型HPLC纯化，得到12-(立方烷-1-基)-N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)十二酰胺(8.6mg，4％)，为固体。LC/MS：C44H77NO9的质量计算值：763.56，实测值：764.60[M+H]+；1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ4.86-4.89(m,1H),4.14-4.20(m,1H),4.02-4.08(m,1H),3.80-3.88(m,6H),3.68-3.77(m,7H),3.50-3.65(m,3H),2.22(t,J＝7.5Hz,2H),1.48-1.62(m,6H),1.27-1.35(m,40H),0.95-0.85(m,3H)。
(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((2S,3S,4R)-2-(4-(5-(二庚基氨基)戊基)-1H-1,2,3-三 唑-1-基)-3,4-二羟基十八烷基)氧基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇的合成
N,N-二庚基庚-6-炔-1-胺的合成
在室温下，在N2气氛下，向DCE(10mL)中的庚-6-炔醛(0.7g，6.4mmol，1.0当量)的混合物中添加二庚基胺(1.3g，6.4mmol，1.0当量)。将混合物在室温下搅拌15min，然后加入NaBH(OAc)3(2.0g，9.5mmol，1.5当量)和AcOH(0.1mL)。将混合物在室温下搅拌3h，然后加入H2O(10mL)，并用EtOAc(30mL×3)萃取混合物。将合并的有机层在减压下浓缩，并将残留物通过硅胶柱上的柱色谱(MeOH/DCM 1:8)纯化，得到N,N-二庚基庚-6-炔-1-胺(0.7g，36％)，为油状物。LC/MS：C21H41N的质量计算值：307，实测值：308[M+H]+。
N-(5-(1-((2S,3S,4R)-3,4-双(苄氧基)-1-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三(苄氧基)-6-((苄氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊基)-N-庚基庚-1-胺的合成
在室温下，在N2气氛下，向tBuOH(3mL)和H2O(3mL)中的N,N-二庚基庚-6-炔-1-胺(38mg，0.12mmol，1.3当量)和(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(((2S,3S,4R)-2-叠氮基-3,4-双(苄氧基)十八烷基)氧基)-3,4,5-三(苄氧基)-6-((苄氧基)甲基)四氢-2H-吡喃(0.1g，0.1mmol，1.0当量)的混合物中加入CuSO4(5mg，0.03mmol，0.3当量)和抗坏血酸钠(6mg，0.03mmol，0.3当量)。将混合物在室温下搅拌16h，然后用EtOAc(10mL)稀释，用盐水(5mL)洗涤，并将水层用EtOAc(10mL×2)萃取。将合并的有机层通过Na2SO4干燥，过滤，并将滤液减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc 3:1)纯化，得到N-(5-(1-((2S,3S,4R)-3,4-双(苄氧基)-1-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三(苄氧基)-6-((苄氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊基)-N-庚基庚-1-胺(0.1g，77％)，为油状物。LC/MS：C87H124N4O8的质量计算值：1353，实测值：1354[M+H]+。
(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((2S,3S,4R)-2-(4-(5-(二庚基氨基)戊基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,4-二羟基十八烷基)氧基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇的合成
将EtOH(10mL)和DCM(3mL)中的N-(5-(1-((2S,3S,4R)-3,4-双(苄氧基)-1-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三(苄氧基)-6-((苄氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊基)-N-庚基庚-1-胺(0.1g，0.07mmol，1.0当量)的混合物和20％ Pd(OH)2/C(0.2g)在室温下氢化(1atm)16h。催化剂通过硅藻土垫过滤除去，并将滤饼用EtOH/DCM(3:1)洗涤。将滤液减压浓缩，并将残留物通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH 8:1)和制备型HPLC纯化，得到(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((2S,3S,4R)-2-(4-(5-(二庚基氨基)戊基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,4-二羟基十八烷基)氧基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(16.2mg，35％)，为固体。LC/MS：C45H88N4O8的质量计算值：812.66，实测值：813.70[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6+D2O)δ7.86(s,1H),4.90-4.96(m,1H),4.63(d,J＝3.7Hz,1H),4.01-4.06(m,1H),3.87-3.92(m,1H),3.47-3.63(m,2H),3.35-3.45(m,2H),3.10-3.18(m,1H),2.93-2.99(m,6H),2.55-2.60(m,2H),1.50-1.58(m,9H),1.15-1.26(m,46H),0.76-0.83(m,9H)。
(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((2S,3S,4R)-2-(4-(6-(二庚基氨基)己基)-1H-1,2,3-三 唑-1-基)-3,4-二羟基十八烷基)氧基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇的合成
N,N-二庚基辛-7-炔-1-胺的合成
在室温下，在N2气氛下，向DCE(10mL)中的辛-7-炔醛(0.7g，5.6mmol，1.0当量)的混合物中加入二庚基胺(1.2g，5.6mmol，1.0当量)。将混合物在室温下搅拌15min，然后加入NaBH(OAc)3(1.8g，8.5mmol，1.5当量)和AcOH(0.1mL)。将混合物在室温下搅拌3h，然后加入H2O(10mL)，并将混合物用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层在减压下浓缩，并将残留物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM 1:8)纯化，得到N,N-二庚基辛-7-炔-1-胺(0.6g，33％)，为油状物。LC/MS：C22H43N的质量计算值：321，实测值：322[M+H]+。
N-(6-(1-((2S,3S,4R)-3,4-双(苄氧基)-1-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三(苄氧基)-6-((苄氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)己基)-N-庚基庚-1-胺的合成
在室温下，向tBuOH(3mL)和H2O(3mL)中的N,N-二庚基辛-7-炔-1-胺(40mg，0.12mmol，1.0当量)和(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(((2S,3S,4R)-2-叠氮基-3,4-双(苄氧基)十八烷基)氧基)-3,4,5-三(苄氧基)-6-((苄氧基)甲基)四氢-2H-吡喃(130mg，0.12mmol，1.0当量)的混合物中加入CuSO4(6mg，0.04mmol，0.3当量)和抗坏血酸钠(7mg，0.04mmol，0.3当量)。将混合物在室温下搅拌1天，然后用EtOAc(10mL)稀释，混合物用盐水洗涤，并用EtOAc(10mL×2)萃取水层。将合并的有机层通过Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc 3:1)纯化，得到N-(6-(1-((2S,3S,4R)-3,4-双(苄氧基)-1-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三(苄氧基)-6-((苄氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)己基)-N-庚基庚-1-胺(0.1g，59％)，为油状物。LC/MS：C88H126N4O8的质量计算值：1367，实测值：1368[M+H]+。
(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((2S,3S,4R)-2-(4-(6-(二庚基氨基)己基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,4-二羟基十八烷基)氧基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇的合成
将EtOH(10mL)和DCM(3mL)中的N-(6-(1-((2S,3S,4R)-3,4-双(苄氧基)-1-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三(苄氧基)-6-((苄氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)己基)-N-庚基庚-1-胺(0.1g，0.07mmol，1.0当量)的混合物和20％ Pd(OH)2/C(0.2g)在室温下氢化(1atm)16h。催化剂通过硅藻土垫过滤除去，滤饼用EtOH/CH2Cl2(3:1)洗涤。将滤液减压浓缩，并将残留物通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH)和制备型HPLC纯化，得到(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((2S,3S,4R)-2-(4-(6-(二庚基氨基)己基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3,4-二羟基十八烷基)氧基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(11.1mg，18％)，为固体。LC/MS：C46H90N4O8的质量计算值：826.68，实测值：827.95[M+H]+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6+D2O)δ7.83(s,1H),4.88-4.94(m,1H),4.63(d,J＝3.8Hz,1H),3.97-4.12(m,1H),3.86-3.93(m,1H),3.34-3.53(m,5H),3.08-3.14(m,1H),2.93-3.00(m,6H),2.54-2.60(m,2H),1.43-1.59(m,10H),1.18-1.27(m,46H),0.80-0.85(m,9H)。
N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)十二烷-1-亚磺酰胺的合成-两种非对映异构体的混合物
S-十二烷基硫代乙酸酯的合成
在室温下，向THF(10mL)中的1-溴十二烷(0.5g，2.0mmol)的混合物中加入硫代乙酸钾(274mg，2.4mmol)。将混合物加热至80℃并搅拌3h，然后减压浓缩并将残留物通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc)纯化，得到S-十二烷基硫代乙酸酯(382mg，78％)，为油状物。
十二烷-1-亚磺酰氯的合成
在-20℃下，向DCM(5mL)中的S-十二烷基硫代乙酸酯(0.3g，1.2mmol)的混合物中缓慢加入Ac2O(126mg，1.2mmol)和SO2Cl2(332mg，2.5mmol)。将混合物温热至-5℃并搅拌2h，然后减压浓缩，得到十二烷-1-亚磺酰氯(295mg，95％)，为油状物。
N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)十二烷-1-亚磺酰胺的合成-两种非对映异构体的混合物
在室温下，在N2气氛下，向DMA(3mL)中的(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((2S,3S,4R)-2-氨基-3,4-二羟基十八烷基)氧基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(60mg，0.13mmol)的混合物中加入Et3N(25mg，0.25mmol)和十二烷-1-亚磺酰氯(47mg，0.19mmol)。将混合物在室温下搅拌3h，然后加入H2O，并用EtOAc(3×30mL)萃取混合物。将合并的有机层通过无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩，并将残留物通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH 9:1)纯化两次，得到N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)十二烷-1-亚磺酰胺(3.4mg，3.9％)，为固体。LC/MS：C36H73NO9S的质量计算值：695.50，实测值：696.55[M+H]+。
N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-10-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)癸烷-1-亚磺酰胺的合成-两种非对映异构体的混合物
9-(溴代三苯基-λ5-磷烷基)壬酸的合成
将MeCN(50mL)中的9-溴壬酸(5.0g，21.1mmol)和Ph3P(5.53g，21.1mmol)的混合物加热至回流并搅拌3天。将混合物减压浓缩，并将残留物用混合物Et2O(200mL)研磨并过滤，得到9-(溴代三苯基-λ5-磷烷基)壬酸(10.0g，95％)，为固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.98(s,1H),7.42-8.28(m,15H),2.17(t,J＝7.3Hz,2H),1.76(td,J＝6.6,5.8,2.5Hz,2H),1.39-1.56(m,6H),1.14-1.29(m,6H)。
(9E)-10-[3-氟双环[1.1.1]戊-1-基]癸-9-烯酸的合成
在-10℃下，在N2气氛下，向THF(50mL)中的9-(溴代三苯基-λ5-磷烷基)壬酸(2.95g，5.9mmol)的混合物中加入2M NaHMDS(5.9mL，11.8mmol)。将混合物温热至室温并在室温下搅拌1h，然后加入THF(5mL)中的3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲醛(450mg，3.9mmol)的混合物。将混合物在室温下搅拌过夜，然后加入2M HCl(20mL)并将混合物用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥并过滤。将滤液减压浓缩，并将残留物通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc 1:1)纯化，得到(9E)-10-[3-氟双环[1.1.1]戊-1-基]癸-9-烯酸(500mg，50％)，为油状物。LC/MS：C15H23FO2的质量计算值：254.2，实测值：253.9[M-H]-。
10-[3-氟双环[1.1.1]戊-1-基]癸酸的合成
将EtOH(300mL)中的(9E)-10-[3-氟双环[1.1.1]戊-1-基]癸-9-烯酸(500mg，1.96mmol)和PtO2(50mg，0.22mmol)的混合物在H2气氛(球囊)下搅拌2h。将混合物过滤，用EtOH(100mL)洗涤滤饼，并将滤液减压浓缩，得到10-[3-氟双环[1.1.1]戊-1-基]癸酸(500mg，99％)，为固体。LC/MS：C15H25FO2的质量计算值：256.2，实测值：255.0[M-H]-。
10-{3-氟双环[1.1.1]戊-1-基}癸-1-醇的合成
在N2气氛下，向THF(20mL)中的10-{3-氟双环[1.1.1]戊-1-基}癸酸(500mg，1.95mmol)的混合物逐滴加入THF中的1M BH3(5.9mL，5.9mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后用MeOH(20mL)淬灭，减压浓缩，并将残留物通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc 3:1)纯化，得到10-{3-氟双环[1.1.1]戊-1-基}癸-1-醇(430mg，91％)，为油状物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.32(t,J＝5.2Hz,1H),3.37(td,J＝6.5,5.1Hz,2H),1.88(d,J＝2.7Hz,6H),1.60(d,J＝7.8Hz,2H),1.40(t,J＝6.5Hz,2H),1.25(s,12H)。
1-(10-溴代癸基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷的合成
在N2气氛下，向DCM(30mL)中的10-{3-氟双环[1.1.1]戊-1-基}癸-1-醇(430mg，1.77mmol)的混合物中加入Ph3P(930mg，3.54mmol)和CBr4(1.18g，3.54mmol)。将混合物在室温下搅拌4h，然后减压浓缩并将残留物通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc 10:1)纯化，获得1-(10-溴代癸基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷(480mg，89％)，为油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.53(t,J＝6.7Hz,2H),1.88(d,J＝2.8Hz,6H),1.79(d,J＝6.8Hz,2H),1.59(t,J＝7.0Hz,2H),1.33-1.41(m,2H),1.26(d,J＝1.7Hz,12H)。
1-[(10-{3-氟双环[1.1.1]戊-1-基}癸基)硫烷基]乙酮的合成将THF(20mL)中的1-(10-溴代癸基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷(480mg，1.57mmol)和1-(钾代硫烷基)乙酮(359mg，3.14mmol)的混合物加热至60℃并搅拌4h，然后减压浓缩，并将残留物通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc 10:1)纯化，得到1-[(10-{3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-基}癸基)硫烷基]乙酮(450mg，95％)，为油状物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.88(t,J＝7.3Hz,2H),2.35(s,3H),1.90(d,J＝2.7Hz,6H),1.50-1.67(m,4H),1.28(d,J＝2.7Hz,14H)。
10-{3-氟双环[1.1.1]戊-1-基}癸烷-1-亚磺酰氯的合成
在-20℃下，在N2气氛下，向DCM(0.5mL)中的1-[(10-{3-氟双环[1.1.1]戊-1-基}癸基)硫烷基]乙酮的混合物中加入Ac2O(17mg，0.17mmol)和SO2Cl2(45mg，0.33mmol)。将混合物在-20℃下搅拌10min，然后减压浓缩，得到10-{3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-基}癸烷-1-亚磺酰氯(50mg，97％)，为油状物。
N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-10-(3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-基)癸烷-1-亚磺酰胺的合成-两种非对映异构体的混合物
向DMA(3mL)和DCM(1mL)中的(2S,3R,4S,5R,6R)-2-{[(2S,3S,4R)-2-氨基-3,4-二羟基十八烷基]氧基}-6-(羟甲基)噁烷-3,4,5-三醇(50mg，0.10mmol)的混合物中加入Et3N(106mg，1.0mmol)和10-{3-氟双环[1.1.1]戊-1-基}癸烷-1-亚磺酰氯(50mg，0.17mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后减压浓缩，并将残留物通过制备型HPLC纯化，得到N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-10-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)癸烷-1-亚磺酰胺-两种非对映异构体的混合物(5.1mg，7％)，为固体。LC/MS：C39H74FNO9S的质量计算值：751.51，实测值：752.07[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.10(dd,J＝9.5,2.2Hz,1H),3.85-3.98(m,2H),3.65-3.85(m,4H),3.55-3.65(m,2H),3.45-3.55(m,1H),2.89(qt,J＝13.0,7.4Hz,2H),1.88(d,J＝2.6Hz,6H),1.54-1.73(m,6H),1.23-1.32(m,40H),0.90-0.95(m,3H)。
N-[(2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-[(2S,3S)-2,3,4-三羟基丁氧基]十八烷-2-基]-11-[3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-基]十一酰胺的合成
在室温下，向DMF(3mL)中的(2S,3S)-4-[[(2S,3S,4R)-2-氨基-3,4-二羟基十八烷基]氧基]丁烷-1,2,3-三醇[Diaz等Tetrahedron:Asymmetry 2009，20，747-753和Jervis等Bioconjugate Chemistry 2013，24，586-594](50mg，0.12mmol)和11-[3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-基]十一烷酸(35.3mg，0.13mmol)的混合物中加入HBTU(90mg，0.24mmol)、Et3N(24mg，0.24mmol)和NMM(24mg，0.24mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后通过制备型HPLC纯化，得到N-[(2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-[(2S,3S)-2,3,4-三羟基丁氧基]十八烷-2-基]-11-[3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-基]十一酰胺(7.8mg，10％)，为固体。LC/MS：C38H72FNO7的质量计算值：673.53，实测值：674.50[M+H]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ4.20(s,1H),3.74-3.84(m,1H),3.52-3.72(m,8H),3.20-3.30(m,1H),2.23(t,J＝7.5Hz,2H),1.88(s,5H),1.28-1.63(m,45H),0.92(t,J＝6.4Hz,3H)。
((2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((2S,3S,4R)-2-(11-(3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-基)十一酰胺基)-3,4-二羟基十八烷基)氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基((4R)-4-((3R,7R,10S,13R)-3,7-二羟基-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊并[a]菲-17-基)戊酰基)-L-缬氨酸酯的合成
((2R,3S,4S,5R,6S)-6-(((2S,3S,4R)-2-叠氮基-3,4-双(苄氧基)十八烷基)氧基)-3,4,5-三(苄氧基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基-L-缬氨酸酯的合成
在室温下向THF(20mL)中的((2R,3S,4S,5R,6S)-6-(((2S,3S,4R)-2-叠氮基-3,4-双(苄氧基)十八烷基)氧基)-3,4,5-三(苄氧基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲醇[Org.Biomol.Chem.2011，9，8413](0.7g，0.7mmol)和(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-L-缬氨酸(0.5g，1.5mmol)的混合物中加入EDCI(210mg，1.10mmol)和DMAP(179mg，1.46mmol)。将混合物在室温下搅拌16h，然后真空浓缩，并将残留物通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc 3:1)纯化，得到((2R,3S,4S,5R,6S)-6-(((2S,3S,4R)-2-叠氮基-3,4-双(苄氧基)十八烷基)氧基)-3,4,5-三(苄氧基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-L-缬氨酸酯(0.8g，86％)，为油状物。LC/MS：C79H96N4O11的质量计算值：1277，实测值：1278[M+H]+。
((2R,3S,4S,5R,6S)-6-(((2S,3S,4R)-2-叠氮基-3,4-双(苄氧基)十八烷基)氧基)-3,4,5-三(苄氧基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基L-缬氨酸酯的合成
向DMF(15mL)中的((2R,3S,4S,5R,6S)-6-(((2S,3S,4R)-2-叠氮基-3,4-双(苄氧基)十八烷基)氧基)-3,4,5-三(苄氧基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基-L-缬氨酸酯(0.8g，0.6mmol)的混合物中加入哌啶(0.3g，3.5mmol)。将混合物在室温下搅拌0.5h，然后用H2O淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，通过Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩并将残留物通过硅胶柱(PE/EtOAc 2:1)纯化，得到((2R,3S,4S,5R,6S)-6-(((2S,3S,4R)-2-叠氮基-3,4-双(苄氧基)十八烷基)氧基)-3,4,5-三(苄氧基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基L-缬氨酸酯，为油状物。LC/MS：C64H86N4O9的质量计算值：1055，实测值：1056[M+H]+。
((2R,3S,4S,5R,6S)-6-(((2S,3S,4R)-2-叠氮基-3,4-双(苄氧基)十八烷基)氧基)-3,4,5-三(苄氧基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基((4R)-4-((3R,7R,10S,13R)-3,7-二羟基-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊并[a]菲-17-基)戊酰基)-L-缬氨酸酯的合成
在室温下，向DMF(10mL)中的((2R,3S,4S,5R,6S)-6-(((2S,3S,4R)-2-叠氮基-3,4-双(苄氧基)十八烷基)氧基)-3,4,5-三(苄氧基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基L-缬氨酸酯(0.6g，0.6mmol)和鹅去氧胆酸(268mg，0.68mmol)的混合物中加入HATU(324mg，0.85mmol)和DIPEA(147mg，1.14mmol)。将混合物在室温下搅拌6h，然后加入H2O，并用EtOAc萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，通过Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩并将残留物通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc3:1)纯化，得到((2R,3S,4S,5R,6S)-6-(((2S,3S,4R)-2-叠氮基-3,4-双(苄氧基)十八烷基)氧基)-3,4,5-三(苄氧基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基((4R)-4-((3R,7R,10S,13R)-3,7-二羟基-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊并[a]菲-17-基)戊酰基)-L-缬氨酸酯(0.6g，74％)，为油状物。LC/MS：C88H124N4O12的质量计算值：1429，实测值：1430[M+H]+。
((2R,3S,4S,5R,6S)-6-(((2S,3S,4R)-2-氨基-3,4-二羟基十八烷基)氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基((4R)-4-((3R,7R,10S,13R)-3,7-二羟基-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊并[a]菲-17-基)戊酰基)-L-缬氨酸酯的合成
将MeOH(15mL)和DCM(15mL)中的((2R,3S,4S,5R,6S)-6-(((2S,3S,4R)-2-叠氮基-3,4-双(苄氧基)十八烷基)氧基)-3,4,5-三(苄氧基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基((4R)-4-((3R,7R,10S,13R)-3,7-二羟基-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊并[a]菲-17-基)戊酰基)-L-缬氨酸酯(0.6g，0.4mmol)和20％ Pd(OH)2/C(0.6g)的混合物在室温下氢化(1atm)16h。将混合物通过硅藻土垫过滤并用MeOH洗涤滤饼。将滤液减压浓缩，得到((2R,3S,4S,5R,6S)-6-(((2S,3S,4R)-2-氨基-3,4-二羟基十八烷基)氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基((4R)-4-((3R,7R,10S,13R)-3,7-二羟基-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊并[a]菲-17-基)戊酰基)-L-缬氨酸酯(0.33g，83％)，为固体。LC/MS：C53H96N2O12的质量计算值：953，实测值：954[M+H]+。
((2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((2S,3S,4R)-2-(11-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)十一酰胺)-3,4-二羟基十八烷基)氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基((4R)-4-((3R,7R,10S,13R)-3,7-二羟基-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊并[a]菲-17-基)戊酰基)-L-缬氨酸酯的合成
在室温下，在N2气氛下，向THF(5mL)和DMF(5mL)中的((2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((2S,3S,4R)-2-氨基-3,4-二羟基十八烷基)氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基((4R)-4-((3R,7R,10S,13R)-3,7-二羟基-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊并[a]菲-17-基)戊酰基)-L-缬氨酸酯(100mg，0.11mmol)和11-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)十一酸(31mg，0.12mmol)的混合物中加入HBTU(119mg，0.32mmol)、Et3N(0.1mL)和NMM(0.1mL)。将混合物在室温下搅拌16h，然后用H2O淬灭，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，通过Na2SO4干燥并过滤。将滤液通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH)纯化，得到粗产物(50mg)，将其进一步通过用CH3CN研磨来纯化，得到((2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((2S,3S,4R)-2-(11-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)十一酰胺)-3,4-二羟基十八烷基)氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基((4R)-4-((3R,7R,10S,13R)-3,7-二羟基-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊并[a]菲-17-基)戊酰基)-L-缬氨酸酯(26mg，21％)，为固体。LC/MS：C69H121FN2O13的质量计算值：1205，实测值：1206[M+H]+。
N-[(2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)噁烷-2-基]氧基}十八烷-2-基]-11-(氧杂环丁烷-3-基)十一酰胺的合成
步骤1：11-(氧杂环丁烷-3-基)十一碳-10-烯酸的合成
在0℃下，在N2气氛下，向THF(20mL)中的(9-羧基壬基)三苯基溴化鏻(565mg，1.1mmol)的混合物中加入NaHMDS，2.0M(1.1mL，2.2mmol)。将混合物温热至室温并搅拌1h，然后加入THF(1mL)中的氧杂环丁烷-3-甲醛(86mg，1.0mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后用1N HCl酸化pH～1并用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，并通过无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc 1:1)纯化，得到11-(氧杂环丁烷-3-基)十一碳-10-烯酸(100mg，42％)，为油状物。LC/MS：C14H24O3的质量计算值：240，实测值：239[M-H]-。
步骤2：11-(氧杂环丁烷-3-基)十一酸的合成
将11-(氧杂环丁烷-3-基)十一碳-10-烯酸(100mg，0.4mmol)、PtO2(20mg，0.1mmol)和EtOH(30mL)的混合物在H2气氛(气囊)下搅拌1h。将混合物通过硅藻土垫过滤并将滤液减压浓缩，得到11-(氧杂环丁烷-3-基)十一酸(100mg，99％)，为固体。LC/MS：C14H26O3的质量计算值：242，实测值：241[M-H]-。
步骤3：N-[(2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)噁烷-2-基]氧基}十八烷-2-基]-11-(氧杂环丁烷-3-基)十一酰胺的合成
在N2气氛下，向DMF(2mL)中的(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((2S,3S,4R)-2-氨基-3,4-二羟基十八烷基)氧基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(50mg，0.1mmol)的混合物中加入11-(氧杂环丁烷-3-基)十一酸(25mg，0.1mmol)、Et3N(0.1mL)、NMM(0.1mL)和HBTU(80mg，0.2mmol)。将混合物在室温下搅拌16h，然后用H2O(10mL)稀释并用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL×2)洗涤，通过Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩并将残留物通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH 5:1)和制备型HPLC纯化，得到N-[(2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)噁烷-2-基]氧基}十八烷-2-基]-11-(氧杂环丁烷-3-基)十一酰胺(13.8mg，19％)，为固体。LC/MS：C38H73NO10的质量计算值：703.99，实测值：704.50[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ4.81(dd,J＝7.9,5.8Hz,2H),4.39(t,J＝6.1Hz,2H),4.21(d,J＝5.7Hz,1H),3.56-3.91(m,10H),2.99-3.01(m,1H),2.35-2.18(m,2H),1.63-1.70(m,6H),1.33-1.46(m,39H),0.87-0.97(m,3H).
N-[(2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)噁烷-2-基]氧基}十八烷-2-基]-11-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)十一酰胺的合成
步骤1：11-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)十一碳-10-烯酸的合成
在0℃下，在N2气氛下，向THF(20mL)中的(9-羧基壬基)三苯基溴化鏻(564mg，1.1mmol)的混合物中加入2M NaHMDS(1.1mL，2.2mmol)。将混合物温热至室温并搅拌1h，然后加入THF(2mL)中的3-甲基氧杂环丁烷-3-甲醛(100mg，1.0mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后用1N HCl酸化至pH～1并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，并通过无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(PE/EA 1:1)纯化，得到11-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)十一碳-10-烯酸(110mg，43％)，为油状物。LC/MS：C15H26O3的质量计算值：254，实测值：253[M-H]-。
步骤2：11-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)十一酸的合成
将EtOH(30mL)中的11-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)十一碳-10-烯酸(110mg，0.4mmol)和PtO2(20mg，0.1mmol)的混合物在H2气氛(气囊)下搅拌1h。将混合物通过硅藻土垫过滤并将滤液减压浓缩，得到11-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)十一酸(110mg，99％)，为固体。LC/MS：C15H28O3的质量计算值：256，实测值：255[M-H]-。
步骤3：N-[(2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)噁烷-2-基]氧基}十八烷-2-基]-11-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)十一酰胺的合成
在N2气氛下，向DMF(2mL)中的(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((2S,3S,4R)-2-氨基-3,4-二羟基十八烷基)氧基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(50mg，0.1mmol)的混合物中加入11-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)十一酸(27mg，0.1mmol)、Et3N(0.1mL)、NMM(0.1mL)和HBTU(80mg，0.2mmol)。将混合物在室温下搅拌16h，然后用H2O(10mL)稀释并用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL×2)洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤，并将滤液减压浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH 5:1)和制备型HPLC纯化，得到N-[(2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)噁烷-2-基]氧基}十八烷-2-基]-11-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)十一酰胺(10.2mg，13％)，为固体。LC/MS：C39H75NO10的质量计算值：718.01，实测值：718.50[M+H]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ4.44(d,J＝5.6Hz,2H),4.35(d,J＝5.5Hz,2H),4.15-4.25(m,1H),3.53-3.83(m,10H),3.31-3.32(m,1H),2.24(t,J＝7.5Hz,2H),1.52-1.65(m,6H),1.28-1.36(m,41H),0.83-0.97(m,3H)。
11-((1r,3s)-金刚烷-1-基)-N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)十一酰胺的合成
步骤1：11-((1s,3s)-金刚烷-1-基)十一碳-10-烯酸的合成
以与11-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)十一碳-10-烯酸相似的方式制备并通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc 1:1)纯化，得到11-((1s,3s)-金刚烷-1-基)十一碳-10-烯酸(250mg，799％)，为固体。LC/MS：C21H34O2的质量计算值：318，实测值：317[M-H]-。
步骤2：11-((1r,3s)-金刚烷-1-基)十一酸的合成
将EtOH(30mL)中的11-((1s,3s)-金刚烷-1-基)十一碳-10-烯酸(250mg，0.7mmol)和PtO2(40mg，0.2mmol)的混合物在H2气氛(气囊)下搅拌1h。将混合物通过硅藻土垫过滤并将滤液减压浓缩，得到11-((1r,3s)-金刚烷-1-基)十一酸(250mg，99.4％)，为固体。LC/MS：C21H36O2的质量计算值：320，实测值：319[M-H]-。
步骤3：11-((1r,3s)-金刚烷-1-基)-N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)十一酰胺的合成
以与N-[(2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)噁烷-2-基]氧基}十八烷-2-基]-11-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)十一酰胺相似的方式制备，通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH 5:1)和制备型HPLC纯化，得到11-((1r,3s)-金刚烷-1-基)-N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)十一酰胺(5.4mg，6.4％)，为固体。LC/MS：C45H83NO9的质量计算值：782.14，实测值：782.65[M+H]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ4.19(dd,J＝6.7,4.4Hz,1H),3.54-3.94(m,10H),3.31-3.32(m,1H),2.33(t,J＝7.4Hz,1H),2.24(t,J＝7.4Hz,1H),1.99-1.91(m,4H),1.65-1.86(m,11H),1.49-1.53(m,7H),1.26-1.36(m,34H),1.05-1.09(m,3H),0.87-0.91(m,3H)。
N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-11-(四氢呋喃-3-基)十一酰胺的合成
步骤1：11-(四氢呋喃-3-基)十一碳-10-烯酸的合成
以与11-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)十一碳-10-烯酸相似的方式制备并通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc 1:1)纯化，得到11-(四氢呋喃-3-基)十一碳-10-烯酸(250mg，79％)，为固体。LC/MS：C15H26O3的质量计算值：254，实测值：253[M-H]-。
步骤2：11-(四氢呋喃-3-基)十一烷酸的合成
将EtOH(30mL)中的11-(四氢呋喃-3-基)十一碳-10-烯酸(200mg，0.7mmol)和PtO2(40mg，0.2mmol)的混合物在H2气氛(气囊)下搅拌1h，然后通过硅藻土垫过滤并将滤液减压浓缩，得到11-(四氢呋喃-3-基)十一烷酸(200mg，99％)，为固体。LC/MS：C15H28O3的质量计算值：256，实测值：255[M-H]-。
步骤3：N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-11-(四氢呋喃-3-基)十一酰胺的合成
以与N-[(2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-{[(2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)噁烷-2-基]氧基}十八烷-2-基]-11-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)十一酰胺相似的方式制备，通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH 5:1)和制备型HPLC纯化，得到N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-11-(四氢呋喃-3-基)十一酰胺(9mg，8％)，为固体。LC/MS：C39H75NO10的质量计算值：717.54，实测值：718.60[M+H]+；1H NMR(300MHz,MeOHl-d4)δ4.21(d,J＝5.7Hz,1H),3.56-3.92(m,12H),2.15-2.20(m,2H),1.63-1.70(m,5H),1.33-1.46(s,44H),0.87-0.97(m,3H)。
N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-11-(四氢-2H-吡喃-4-基)十一酰胺的合成
步骤1：11-(四氢-2H-吡喃-4-基)十一碳-10-烯酸的合成
以与11-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)十一碳-10-烯酸相似的方式制备并通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc 1:1)纯化，得到11-(四氢-2H-吡喃-4-基)十一碳-10-烯酸(200mg，85％)，为固体。LC/MS：C16H28O3的质量计算值：268，实测值：267[M-H]-，为固体。
步骤2：11-(四氢-2H-吡喃-4-基)十一烷酸的合成
将EtOH(50mL)中的11-(四氢-2H-吡喃-4-基)十一碳-10-烯酸(200mg，0.7mmol)和PtO2(40mg，0.2mmol)的混合物在H2气氛(气囊)下搅拌1h。将混合物通过硅藻土垫过滤并将滤液减压浓缩，得到11-(四氢-2H-吡喃-4-基)十一烷酸(200mg，99％)，为固体。LC/MS：C16H30O3的质量计算值：270，实测值：269[M-H]-。
步骤3：N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-11-(四氢-2H-吡喃-4-基)十一酰胺的合成
以与N-[(2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)噁烷-2-基]氧基}十八烷-2-基]-11-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)十一酰胺相似的方式制备，通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH 5:1)和制备型HPLC纯化，得到N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-11-(四氢-2H-吡喃-4-基)十一酰胺(9.6mg，8.7％)，为固体。LC/MS：C40H77NO10的质量计算值：731.55，实测值：732.65[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.21(d,J＝5.7Hz,1H),3.56-3.91(m,10H),3.51-3.55(m,2H),3.41-3.44(m,2H),2.22-2.23(m,2H),1.65-1.70(m,5H),1.23-1.46(m,44H),0.87-0.97(m,3H).
4-(11-(((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)氨基)-11-氧代十一烷基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯的合成
步骤1：11-(1-叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)十一碳-10-烯酸的合成
以与11-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)十一碳-10-烯酸相似的方式制备并通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc 1:1)纯化，得到11-(1-叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)十一碳-10-烯酸(280mg，76％)，为固体。LC/MS：C21H37NO4的质量计算值：367，实测值：366[M-H]-。
步骤2：11-(1-叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)十一烷酸的合成
将EtOH(50mL)中的11-(1-叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)十一碳-10-烯酸(280mg，0.7mmol)和PtO2(40mg，0.2mmol)的混合物在H2气氛(气囊)下搅拌1h。将混合物通过硅藻土垫过滤并减压浓缩，得到11-(1-叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)十一烷酸(200mg，99％)，为固体。LC/MS：C21H39NO4的质量计算值：369，实测值：368[M-H]-。
步骤3：4-(11-(((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)氨基)-11-氧代十一基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯的合成
以与N-[(2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-{[(2S,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)噁烷-2-基]氧基}十八烷-2-基]-11-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)十一酰胺相似的方式制备，通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH 5:1)和制备型HPLC纯化，得到4-(11-(((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)氨基)-11-氧代十一基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(13.6mg，6％)，为固体。LC/MS：C45H86N2O11的质量计算值：830.62，实测值：831.65[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.21(d,J＝5.7Hz,1H),4.01-4.07(m,2H),3.56-3.91(m,10H),2.65-2.71(m,2H),2.17-2.19(m,2H),1.63-1.70(m,6H),1.54(s,9H),1.33-1.46(m,41H),1.01-1.09(m,2H),0.87-0.97(m,3H).
N-[(2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-11-(哌啶-4-基)十一酰胺的合成
向EtOAc(3mL)中的4-(11-(((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)氨基)-11-氧代十一基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(100mg，0.14mmol)的混合物中加入EtOAc(3mL)中的2N HCl。将混合物在室温下搅拌1h，然后减压浓缩并将残留物通过制备型HPLC纯化，得到N-[(2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-11-(哌啶-4-基)十一酰胺(10.2mg，12.2％)，为固体。LC/MS：C40H78N2O9的质量计算值：730.57，实测值：731.60[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.21(d,J＝5.7Hz,1H),3.46-3.91(m,10H),2.89-2.99(m,2H),2.35-2.41(m,2H),1.90-1.97(m,2H),1.63-1.70(m,5H),1.33-1.46(m,45H),0.87-0.97(m,3H).
3-(11-(((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)氨基)-11-氧代十一基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯的合成
步骤1：11-(1-叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基)十一碳-10-烯酸的合成
以与11-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)十一碳-10-烯酸相似的方式制备并通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc 1:1)纯化，得到11-(1-叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基)十一碳-10-烯酸(180mg，33％)，为固体。LC/MS：C19H33NO4的质量计算值：339，实测值：338[M-H]-。
步骤2：11-(1-叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基)十一酸的合成
将EtOH(50mL)中的11-(1-叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基)十一碳-10-烯酸(180mg，0.53mmol)和PtO2(40mg，0.2mmol)的混合物在H2气氛(气囊)下搅拌1h。将混合物通过硅藻土垫过滤并将滤液减压浓缩，得到11-(1-叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基)十一酸(180mg，99％)，为固体。LC/MS：C19H35NO4的质量计算值：341，实测值：340[M-H]-。
步骤3：3-(11-(((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)氨基)-11-氧代十一基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯的合成
以与N-[(2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)噁烷-2-基]氧基}十八烷-2-基]-11-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)十一酰胺相似的方式制备，通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH 5:1)和制备型HPLC纯化，得到3-(11-(((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)氨基)-11-氧代十一基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯(9.4mg，6.2％)，为固体。LC/MS：C43H82N2O11的质量计算值：802.59，实测值：803.65[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.21(d,J＝5.7Hz,1H),3.98-4.05(m,2H),3.46-3.81(m,12H),2.41-2.53(m,1H),2.18-2.25(m,2H),1.63-1.70(m,6H),1.50(s,9H),1.33-1.46(m,39H),0.87-0.97(m,3H)。
11-(氮杂环丁烷-3-基)-N-[(2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)十一酰胺的合成
向EtOAc(3mL)中的3-(11-(((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)氨基)-11-氧代十一基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯(100mg，0.14mmol)的混合物中加入EtOAc(3mL)中的2N HCl。将混合物在室温下搅拌1h，然后减压浓缩并将残留物通过制备型HPLC纯化，得到11-(氮杂环丁烷-3-基)-N-[(2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)十一酰胺(7.6mg，8.6％)，为固体。LC/MS：C38H74N2O9的质量计算值：702.54，实测值：703.60[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.11-4.21(m,2H),3.46-3.93(m,10H),2.80-2.91(m,2H),2.35-2.41(m,1H),2.25-2.29(m,1H),1.63-1.70(m,5H),1.33-1.46(m,42H),0.87-0.97(m,3H)。
N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-11-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)十一酰胺的合成
步骤1：11-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)十一碳-10-烯酸的合成
以与11-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)十一碳-10-烯酸相似的方式制备并通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc 1:1)纯化，得到11-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)十一碳-10-烯酸(100mg，51％)，为固体。LC/MS：C16H28O4S的质量计算值：316，实测值：315[M-H]-。
步骤2：11-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)十一酸的合成
将EtOH(30mL)中的11-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)十一碳-10-烯酸(80mg，0.3mmol)和PtO2(20mg，0.1mmol)的混合物在H2气氛(气囊)下搅拌1h。将混合物通过硅藻土垫过滤并将滤液减压浓缩，得到11-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)十一烷酸(80mg，80％)，为固体。LC/MS：C16H30O4S的质量计算值：318，实测值：317[M-H]-。
步骤3：N-[(2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-11-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)十一酰胺的合成
以与N-[(2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)噁烷-2-基]氧代}十八烷-2-基]-11-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)十一酰胺相似的方式制备，通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH 5:1)和制备型HPLC纯化，得到N-[(2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧代)十八烷-2-基)-11-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)十一酰胺(20.7mg，21％)，为固体。LC/MS：C40H77NO11S的质量计算值：779.52，实测值：780.50[M+H]+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.65(s,1H),3.33-3.93(m,12H),2.93-3.13(m,4H),2.93(d,J＝13.5Hz,2H),2.04(t,J＝7.2Hz,2H),1.94(d,J＝10.3Hz,2H),1.38-1.53(m,8H),1.10-1.32(m,43H),0.87-0.97(m,3H).
3-(11-(((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)氨基)-11-氧代十一基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯的合成
步骤1：11-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-基)十一碳-10-烯酸的合成
以与11-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)十一碳-10-烯酸相似的方式制备并通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc 1:1)纯化，得到11-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-基)十一碳-10-烯酸(150mg，42％)，为固体。LC/MS：C20H35NO4的质量计算值：353，实测值：352[M-H]-。
步骤2：11-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-基)十一烷酸的合成
将EtOH(50mL)中的11-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-基)十一碳-10-烯酸(150mg，0.3mmol)和PtO2(20mg，0.1mmol)的混合物在H2气氛(气囊)下搅拌1h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并将滤液减压浓缩，得到11-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-基)十一烷酸(140mg，93％)，为固体。LC/MS：C20H37NO4的质量计算值：355，实测值：354[M-H]-。
步骤3：3-(11-(((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)氨基)-11-氧代十一基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯的合成
以与N-[(2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)噁烷-2-基]氧基}十八烷-2-基]-11-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)十一酰胺相似的方式制备，通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH 5:1)和制备型HPLC纯化，得到3-(11-(((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)氨基)-11-氧代十一基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(6.1mg，3.6％)，为固体。LC/MS：C44H84N2O11的质量计算值：816.61，实测值：839.55[M+Na]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ4.18(d,J＝5.9Hz,1H),3.35-3.92(m,11H),3.15-3.20(m,2H),2.82(s,1H),1.91-2.34(m,4H),1.02-1.77(m,54H),0.90(t,J＝6.6Hz,3H)。
N-[(2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-11-(吡咯烷-3-基)十一酰胺的合成
向EtOAc(3mL)中的3-(11-(((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧代)十八烷-2-基)氨基)-11-氧代十一基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(60mg，0.07mmol)的混合物中加入EtOAc(3mL)中的2N HCl。将混合物在室温下搅拌1h，然后减压浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到N-[(2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-11-(吡咯烷-3-基)十一酰胺(15.6mg，28％)，为油状物。LC/MS：C39H76N2O9的质量计算值：716.56，实测值：717.50[M+H]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ4.21(d,J＝5.7Hz,1H),3.51-3.91(m,14H),3.12-3.21(m,4H),2.74-2.79(m,1H),2.15-2.30(m,3H),1.14-1.61(m,42H),0.87-0.97(m,3H)。
N-[(2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-{[3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)噁烷-2-基]氧基}十八烷-2-基]-11-{2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基}十一酰胺的合成
步骤1：11-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)十一烷酸叔丁基酯的合成
向DMF(10mL)中的2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(200mg，2.0mmol)的混合物中加入叔丁基11-溴十一酸酯(642mg，2.0mmol)和K2CO3(552mg，4.0mmol)。将混合物加热至100℃并搅拌5h，然后用H2O(20mL)稀释并用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，通过无水Na2SO4干燥，过滤，并将滤液减压浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc 1:1)纯化，得到叔丁基11-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)十一烷酸酯(339mg，50％)，为固体。LC/MS：C20H37NO3的质量计算值：339，实测值：340[M+H]+。
步骤2：11-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)十一烷酸的合成
将叔丁基11-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)十一烷酸酯(220mg，0.6mmol)、DCM(4mL)和TFA(2mL)的混合物在室温下搅拌2h，然后减压浓缩，得到11-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)十一烷酸(180mg，98％)，为固体。
步骤3：N-[(2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-{[3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)噁烷-2-基]氧基}十八烷-2-基]-11-{2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基}十一酰胺的合成
以与N-[(2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)噁烷-2-基]氧基}十八烷-2-基]-11-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)十一酰胺相似的方式制备，通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH 5:1)和制备型HPLC纯化，得到N-[(2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-{[3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)噁烷-2-基]氧基}十八烷-2-基]-11-{2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基}十一酰胺(8.5mg，6.8％)，为固体。LC/MS：C40H76N2O10的质量计算值：744.55，实测值：745.55[M+H]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ4.75(s,4H),4.14-4.24(m,1H),3.56-3.87(m,15H),2.68-2.79(m,1H),2.15-2.25(m,2H),1.49-1.66(m,5H),1.33-1.46(m,47H),0.87-0.97(m,3H).
N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-11-吗啉基十一酰胺的合成
步骤1：叔丁基11-吗啉基十一烷酸酯的合成
以与叔丁基11-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)十一烷酸酯相似的方式制备并通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc 1:1)纯化，得到叔丁基11-吗啉基十一烷酸酯(450mg，88％)，为固体。LC/MS：C19H37NO3的质量计算值：327，实测值：328[M+H]+。
步骤2：11-吗啉基十一烷酸的合成
向叔丁基11-(吗啉-4-基)十一烷酸酯(450mg，1.3mmol)和EtOAc(5mL)的混合物中加入EtOAc(5mL)中的2N HCl。将混合物在室温下搅拌1h，然后减压浓缩，获得11-吗啉基十一烷酸(300mg，77％)，为固体。
步骤3：N-((2S,3S,4R)-3,4-双(苄氧基)-1-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三(苄氧基)-6-((苄氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-11-吗啉基十一酰胺的合成
以与N-[(2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)噁烷-2-基]氧基}十八烷-2-基]-11-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)十一酰胺相似的方式制备。通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc 2:1)纯化，得到N-((2S,3S,4R)-3,4-双(苄氧基)-1-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三(苄氧基)-6-((苄氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-11-吗啉基十一酰胺(70mg，28％)，为固体。
步骤4：N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-11-吗啉基十一酰胺的合成
将DCM(5mL)和EtOH(5mL)中的N-((2S,3S,4R)-3,4-双(苄氧基)-1-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三(苄氧基)-6-((苄氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-11-吗啉基十一酰胺(70mg，0.055mmol)和Pd(OH)2/C(20mg)的混合物在H2气氛(气囊)下搅拌16h。将混合物通过硅藻土垫过滤，将滤液减压浓缩并将残留物通过制备型HPLC纯化，得到N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-11-吗啉基十一酰胺(9.1mg，23％)，为固体。LC/MS：C39H76N2O10的质量计算值：732.55，实测值：733.50[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)4.21(d,J＝5.7Hz,1H),4.02-4.09(m,2H),3.63-3.87(9H),3.46-3.58(m,4H),3.11-3.16(4H),2.22(t,J＝7.4Hz,2H),1.33-1.70(m,43H),0.87-0.97(m,3H)。
N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-11-(哌啶-1-基)十一酰胺的合成
步骤1：叔丁基11-(哌啶-1-基)十一烷酸酯的合成
以与叔丁基11-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)十一烷酸酯相似的方式制备并通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc 2:1)纯化，得到叔丁基11-(哌啶-1-基)十一烷酸酯(240mg，47％)，为固体。LC/MS：C20H39NO2的质量计算值：325，实测值：326[M+H]+。
步骤2：叔丁基11-(哌啶-1-基)十一烷酸的合成
向叔丁基11-(哌啶-1-基)十一烷酸酯(180mg，0.5mmol)和EtOAc(3mL)的混合物中加入EtOAc(3mL)中的2N HCl。将混合物在室温下搅拌1h，然后减压浓缩，获得11-(哌啶-1-基)十一烷酸(140mg，94％)，为固体。
步骤3：N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-11-(哌啶-1-基)十一酰胺的合成
以与N-[(2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)噁烷-2-基]氧基}十八烷-2-基]-11-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)十一酰胺相似的方式制备，通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH 5:1)和制备型HPLC纯化，得到N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-11-(哌啶-1-基)十一酰胺(32mg，26％)，为固体。LC/MS：C40H78N2O9的质量计算值：730.57，实测值：731.55[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.23(q,J＝4.9Hz,1H),3.68-3.92(m,7H),3.50-3.61(m,5H),3.07-3.09(m,2H),2.89-2.97(m,2H),2.18-2.30(m,2H),1.96-1.99(m,1H),1.50-1.87(m,11H),1.30-1.39(m,36H),0.87-0.97(m,3H)。
N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-11-(吡咯烷-1-基)十一酰胺的合成
步骤1：叔丁基11-(吡咯烷-1-基)十一烷酸酯的合成
以与叔丁基11-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)十一烷酸酯相似的方式制备并通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc 1:1)纯化，得到叔丁基11-(吡咯烷-1-基)十一烷酸酯(310mg，64％)，为固体。LC/MS：C19H37NO2的质量计算值：311，实测值：312[M+H]+。
步骤2：11-(吡咯烷-1-基)十一烷酸的合成
向叔丁基11-(吡咯烷-1-基)十一烷酸酯(310mg，0.99mmol)和EtOAc(3mL)的混合物中加入EtOAc(3mL)中的2N HCl。将混合物在室温下搅拌1h，然后减压浓缩，获得11-(吡咯烷-1-基)十一烷酸(240mg，94％)，为固体。
步骤3：N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-11-(吡咯烷-1-基)十一酰胺的合成
以与N-[(2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)噁烷-2-基]氧基}十八烷-2-基]-11-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)十一酰胺相似的方式制备，通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH 5:1)和制备型HPLC纯化，得到N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-11-(吡咯烷-1-基)十一酰胺(15mg，12.4％)，为固体。LC/MS：C39H76N2O9的质量计算值：716.56，实测值：717.50[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ4.21(d,J＝5.7Hz,1H),3.56-3.91(m,10H),3.13-3.18(m,2H),3.02-3.11(m,2H),2.13-2.23(m,4H),1.94-2.06(m,2H),1.54-1.75(m,7H),1.27-1.39(m,37H),0.87-0.97(m,3H)。
N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-11-硫代吗啉基十一酰胺的合成
步骤1：叔丁基11-硫代吗啉基十一烷酸酯的合成
以与叔丁基11-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)十一烷酸酯相似的方式制备并通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc 2:1)纯化，得到叔丁基11-硫代吗啉基十一烷酸酯(340mg，64％)，为固体。LC/MS：C19H37NO2S的质量计算值：343，实测值：344[M+H]+。
步骤2：11-硫代吗啉基十一烷酸的合成
向叔丁基11-硫代吗啉基十一烷酸酯(400mg，1.2mmol)和EtOAc(5mL)的混合物中加入EtOAc(5mL)中的2N HCl。将混合物在室温下搅拌1h，然后减压浓缩，获得11-硫代吗啉基十一烷酸(318mg，95％)，为固体。
步骤3：N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-11-硫代吗啉基十一酰胺的合成
以与N-[(2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)噁烷-2-基]氧基}十八烷-2-基]-11-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)十一酰胺相似的方式制备，通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH 5:1)和制备型HPLC纯化，得到N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-11-硫代吗啉基十一酰胺(17.1mg，13.6％)，为固体。LC/MS：C39H76N2O9S的质量计算值：748.53，实测值：749.45[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.23(q,J＝4.9Hz,1H),3.65-3.96(m,10H),.03-3.29(m,6H),2.87-2.91(m,3H),2.19-2.32(m,2H),1.52-1.79(m,6H),1.30-1.39(m,39H),0.89-0.96(m,3H)。
N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-{[3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)噁烷-2-基]氧基}十八烷-2-基)-11-[(1S,5S)-6,6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-基]十一酰胺的合成
步骤1：11-((1R,5S)-6,6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-烯-2-基)十一碳-10-烯酸的合成
以与11-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)十一碳-10-烯酸相似的方式制备并通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc 1:1)纯化，得到11-((1R,5S)-6,6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-烯-2-基)十一碳-10-烯酸(110mg，54％)，为固体。LC/MS：C20H32O2的质量计算值：304，实测值：303[M-H]-。
步骤2：11-((1S,5S)-6,6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-基)十一烷酸的合成
将EtOH(50mL)中的11-((1R,5S)-6,6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-烯-2-基)十一碳-10-烯酸(100mg，0.3mmol)和PtO2(20mg，0.1mmol)的混合物在H2气氛(气囊)下搅拌1h。将混合物通过硅藻土垫过滤并将滤液减压浓缩，得到11-((1S,5S)-6,6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-基)十一烷酸(80mg，79％)，为固体。LC/MS：C20H36O2的质量计算值：308，实测值：307[M-H]-。
步骤3：N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-{[3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)噁烷-2-基]氧基}十八烷-2-基)-11-[(1S,5S)-6,6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-基]十一酰胺的合成
以与N-[(2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)噁烷-2-基]氧基}十八烷-2-基]-11-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)十一酰胺相似的方式制备，通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH 5:1)和制备型HPLC纯化，得到N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-{[3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)噁烷-2-基]氧基}十八烷-2-基)-11-[(1S,5S)-6,6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-基]十一酰胺(14.3mg，10.7％)，为固体。LC/MS：C44H83NO9的质量计算值：769.61，实测值：792.65[M+Na]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ4.17(dd,J＝6.7,4.1Hz,1H),3.51-3.92(m,10H),3.17-3.26(m,3H),2.31-2.38(m,1H),2.18-2.22(m,2H),1.85-1.97(m,4H),1.52-1.62(m,5H),1.22-1.39(m,44H),1.19(s,3H),0.87-0.97(m,3H)。
N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-11-(1,1-二氧代硫代吗啉基)十一酰胺的合成
步骤1：叔丁基11-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)十一酸酯的合成
以与叔丁基11-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)十一烷酸酯相似的方式制备并通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc 1:1)纯化，得到叔丁基11-(1,1-二氧代硫代吗啉基)十一烷酸酯(320mg，55％)，为固体。LC/MS：C19H37NO4S的质量计算值：375，实测值：376[M+H]+。
步骤2：11-(1,1-二氧代硫代吗啉基)十一烷酸的合成
向叔丁基11-(1,1-二氧代硫代吗啉基)十一烷酸酯(300mg，0.79mmol)和EtOAc(3mL)的混合物中加入EtOAc(3mL)中的2N HCl。将混合物在室温下搅拌1h，然后减压浓缩，获得11-(1,1-二氧代硫代吗啉基)十一烷酸(200mg，78％)，为固体。LC/MS：C15H29NO4S的质量计算值：319，实测值：318[M-H]-。
步骤3：N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-11-(1,1-二氧代硫代吗啉基)十一酰胺的合成
以与N-[(2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)噁烷-2-基]氧基}十八烷-2-基]-11-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)十一酰胺相似的方式制备，通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH 5:1)和制备型HPLC纯化，得到N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-11-(1,1-二氧代硫代吗啉基)十一酰胺(17.3mg，16.2％)，为固体。LC/MS：C39H76N2O11S的质量计算值：780.52，实测值：704.5[M+H]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ4.19(q,J＝4.8Hz,1H),3.93-3.51(m,10H),3.08(q,J＝4.6Hz,4H),2.97(dd,J＝6.8,3.4Hz,4H),2.56-2.45(m,2H),2.22(t,J＝7.5Hz,2H),1.11-1.61(m,42H),0.95-0.85(m,3H)。
N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-11-(异丙基磺酰基)十一酰胺的合成
步骤1：叔丁基11-(异丙基硫醇基)十一烷酸酯的合成
向2-丙烷硫醇(3.5g，46.6mmol)和DMF(30mL)的混合物中加入叔丁基11-溴代十一烷酸酯(1.0g，3.1mmol)和Cs2CO3(2.5g，7.7mmol)。将混合物在室温下搅拌5h，然后用H2O(60mL)稀释并用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(60mL)洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤，并将滤液减压浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc 2:1)纯化，得到叔丁基11-(异丙基硫醇基)十一烷酸酯(900mg，91％)，为固体。
步骤2：叔丁基11-(异丙基磺酰基)十一烷酸酯的合成
向DCM(20mL)中的叔丁基11-(异丙基硫醇基)十一烷酸酯(800mg，2.5mmol)的混合物中加入m-CPBA(870mg，5.0mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后用H2O(60mL)稀释并用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(60mL)洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤，并将滤液减压浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc2:1)纯化，得到叔丁基11-(异丙基磺酰基)十一烷酸酯(600mg，68％)，为固体。
步骤3：11-(异丙基磺酰基)十一烷酸的合成
将DCM(4mL)和TFA(2mL)中的叔丁基11-(异丙基磺酰基)十一烷酸酯(300mg，0.86mmol)的混合物在室温下搅拌2h，然后减压浓缩，得到11-(异丙基磺酰基)十一烷酸(200mg，79％)，为固体。LC/MS：C14H28O4S的质量计算值：292，实测值：291[M-H]-。
步骤4：N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-11-(异丙基磺酰基)十一酰胺的合成
以与N-[(2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)噁烷-2-基]氧基}十八烷-2-基]-11-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)十一酰胺相似的方式制备，通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH 5:1)和制备型HPLC纯化，得到N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-11-(异丙基磺酰基)十一酰胺(31.3mg，28％)，为固体。LC/MS：C38H75NO11S的质量计算值：753.51，实测值：754.5[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.89(d,J＝3.7Hz,1H),4.22(q,J＝4.8Hz,1H),3.52-3.94(m,10H),3.22-3.28(m,1H),3.02-3.11(m,2H),2.24(t,J＝7.5Hz,2H),1.88-1.75(m,2H),1.30-1.66(m,46H),0.96-0.88(m,3H)。
N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-10-((1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)十一酰胺的合成
步骤1：10-((1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)癸酸甲酯的合成在0℃下，在N2气氛下，向4-羟基四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物(200mg，1.3mmol)和THF(10mL)的混合物中加入2M NaHMDS(0.65mL，1.3mmol)。将混合物温热至室温并搅拌1h，然后加入THF(1.5mL)中的甲基10-溴代癸酸酯(235mg，0.9mmol)溶液。将混合物在室温下搅拌过夜，然后用H2O(60mL)稀释并用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤，并将滤液减压浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc1:1)纯化，得到10-((1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氧代)癸酸甲酯(80mg，27％)，为固体。LC/MS：C16H30O5S的质量计算值：334，实测值：335[M+H]+。
步骤2：10-((1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)癸酸的合成
向MeOH(5mL)、THF(5mL)和H2O(5mL)中的10-((1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)癸酸甲酯(200mg，0.6mmol)的混合物中加入LiOH(42mg，1.8mmol)。将混合物在室温下搅拌2h，然后用1N HCl酸化pH～3并用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤，并将滤液减压浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH 10:1)纯化，得到10-((1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)癸酸(66mg，53％)，为固体。LC/MS：C15H28O5S的质量计算值：320，实测值：319[M-H]-。
步骤3：N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-10-((1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)十一酰胺的合成
以与N-[(2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)噁烷-2-基]氧基}十八烷-2-基]-11-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)十一酰胺相似的方式制备，通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH 5:1)和制备型HPLC纯化，得到N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-10-((1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)十一酰胺(22.2mg，14.5％)，为油状物。LC/MS：C39H75NO12S的质量计算值：781.50，实测值：782.45[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)c54.20(dd,J＝6.4,4.5Hz,1H),3.52-3.89(m,10H),3.46-3.48(m,2H),3.15-3.30(m,2H),2.91-2.95(m,2H),2.08-2.28(m,5H),1.53-1.63(m,6H),1.27-1.39(m,36H),0.94-0.86(m,3H).
N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-10-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)十一酰胺的合成
步骤1：10-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)癸酸甲酯的合成
以与10-((1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)癸酸甲酯相似的方式制备，并通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc 2:1)纯化，得到10-(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)癸酸甲酯(95mg，37％)，为油状物。
步骤2：10-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)癸酸的合成
以与10-((1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)癸酸相似的方式制备，并通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH 10:1)纯化，得到10-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)癸酸(65mg，80％)，为固体。LC/MS：C15H28O4的质量计算值：272，实测值：271[M-H]-。
步骤3：N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-10-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)十一酰胺的合成
以与N-[(2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)噁烷-2-基]氧基}十八烷-2-基]-11-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)十一酰胺相似的方式制备，通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH 5:1)和制备型HPLC纯化，得到N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-10-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)十一酰胺(12mg，13％)，为油状物。LC/MS：C39H75NO11的质量计算值：733.53，实测值：734.50[M+H]+。1H NMR(300MHz,CD3OD)4.19(q,J＝4.9Hz,1H),3.66-3.90(m,9H),3.37-3.51(m,5H),2.22(t,J＝7.5Hz,2H),1.89(dd,J＝13.0,3.8Hz,2H),1.47-1.62(m,5H),1.26-1.37(m,40H),0.88-0.91(m,3H)。
N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)壬酰胺的合成
步骤1：9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)壬酸乙酯的合成
以与10-((1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)癸酸甲酯相似的方式制备，并通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc 2:1)纯化，得到9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)壬酸乙酯(94mg，29％)，为油状物。
步骤2：9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)壬酸的合成
以与10-((1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)癸酸相似的方式制备，并通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH 10:1)纯化，得到9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)壬酸(57mg，70％)，为固体。LC/MS：C15H28O4的质量计算值：272，实测值：271[M-H]-。
步骤3：N-((2S,3S,4R)-3,4-双(苄氧基)-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三(苄氧基)-6-((苄氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)壬酰胺的合成
以与N-[(2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-{[(2S,3RS,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)噁烷-2-基]氧基}十八烷-2-基]-11-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)十一酰胺相似的方式制备，通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc 5:1)纯化，得到N-((2S,3S,4R)-3,4-双(苄氧基)-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三(苄氧基)-6-((苄氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)壬酰胺，为固体。LC/MS：C81H111NO11的质量计算值：1273.82，实测值：1274.50[M+H]+。
步骤4：N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)壬酰胺的合成
将EtOH(3mL)和DCM(3mL)中的N-((2S,3S,4R)-3,4-双(苄氧基)-1-(((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三(苄氧基)-6-((苄氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)壬酰胺(20mg，0.013mmol)和Pd(OH)2(40mg)的混合物在H2气氛(气囊)下搅拌16h。将混合物通过硅藻土垫过滤并将滤液减压浓缩，获得N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)壬酰胺(6.3mg，54％)，为固体。LC/MS：C39H75NO11的质量计算值：733.53，实测值：734.50[M+H]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ4.22(d,J＝5.8Hz,1H),3.56-3.94(m,10H),3.40-3.48(m,3H),3.28-3.30(m,3H),2.24(t,J＝7.5Hz,2H),1.54-1.69(m,6H),1.29-1.35(m,39H),0.97-0.87(m,3H)。
N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-8-(2-四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基)辛酰胺的合成
步骤1：8-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基)辛酸乙酯的合成
以与10-((1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)癸酸甲酯相似的方式制备，并通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc 2:1)纯化，得到8-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基)辛酸乙酯(62mg，23％)，为油状物。
步骤2：8-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基)辛酸的合成
以与10-((1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)癸酸相似的方式制备，并通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH 10:1)纯化，得到8-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基)辛酸(47mg，86％)，为固体。LC/MS：C15H28O4的质量计算值：272，实测值：271[M-H]-。
步骤3：N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-8-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基)辛酰胺的合成
以与N-[(2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)噁烷-2-基]氧基}十八烷-2-基]-11-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)十一酰胺相似的方式制备，通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc 5:1)和制备型HPLC纯化，得到N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-8-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基)辛酰胺(7.4mg，8.4％)，为油状物。LC/MS：C39H75NO11的质量计算值：733.53，实测值：734.45[M+H]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ4.56-4.60(m,4H),4.17-4.23(m,1H),3.66-3.92(m,15H),3.39-3.57(m,4H),2.22(t,J＝7.5Hz,2H),1.48-1.65(m,5H),1.27-1.37(m,33H),0.84-0.95(m,3H)。
N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-7-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙氧基)庚酰胺的合成
步骤1：7-(3-四氢-2H-吡喃-4-基)丙氧基)庚酸的合成
在N2气氛下，向3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙-1-醇(1.0g，6.9mmol)和DMSO(20mL)的混合物中加入KOH(320mg，5.7mmol)。将混合物加热至80℃并搅拌1h，然后加入7-溴-庚酸(300mg，1.4mmol)并将混合物在80℃下再搅拌2h。冷却后，将混合物用1N HCl酸化pH～1，并用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，通过无水Na2SO4干燥，过滤，并将滤液减压浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH 10:1)纯化，得到7-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙氧基)庚酸(50mg，13％)，为油状物。LC/MS：C15H28O4的质量计算值：272，实测值：271[M-H]-。
步骤2：N-((2S,3S,4R)-3,4-双(苄氧基)-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三(苄氧基)-6-((苄氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-7-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙氧基)庚酰胺的合成
以与N-[(2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)噁烷-2-基]氧基}十八烷-2-基]-11-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)十一酰胺相似的方式制备，除了使用THF作为溶剂。通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc 3:1)纯化，得到N-((2S,3S,4R)-3,4-二(苄氧基)-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三(苄氧基)-6-((苄氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-7-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙氧基)庚酰胺(120mg，51％)，为固体。LC/MS：C81H111NO11的质量计算值：1273.82，实测值：1274.50[M+H]+。
步骤3：N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-7-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙氧基)庚酰胺的合成
将N-((2S,3S,4R)-3,4-二(苄氧基)-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三(苄氧基)-6-((苄氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-7-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙氧基)庚酰胺(24mg，0.019mmol)、Pd(OH)2(40mg)、EtOH(3mL)和DCM(3mL)的混合物在H2气氛(气囊)下搅拌16h。将混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液减压浓缩，得到N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-7-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙氧基)庚酰胺(7.1mg，51％)，为固体。LC/MS：C39H75NO11的质量计算值：733.53，实测值：734.50[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.23(q,J＝4.9Hz,1H),3.57-3.96(m,10H),3.40-3.46(m,5H),2.24(t,J＝7.8Hz,2H),1.55-(m,9H),1.21-1.41(m,37H),0.88-0.96(m,3H).
N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-6-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)丁氧基)己酰胺的合成
步骤1：6-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)丁氧基)己酸的合成
以与7-(3-四氢-2H-吡喃-4-基)丙氧基)庚酸相似的方式制备并通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc 2:1)纯化，得到6-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)丁氧基)己酸(42mg，15％)，为油状物。LC/MS：C15H28O4的质量计算值：272，实测值：271[M-H]-。
步骤2：N-((2S,3S,4R)-3,4-二(苄氧基)-1-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三(苄氧基)-6-((苄氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-6-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)丁氧基)己酰胺的合成
以与N-[(2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)噁烷-2-基]氧基}十八烷-2-基]-11-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)十一酰胺相似的方式制备，除了使用THF作为溶剂。通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc 3:1)纯化，得到N-((2S,3S,4R)-3,4-双(苄氧基)-1-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三(苄氧基)-6-((苄氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-6-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)丁氧基)己酰胺(20mg，10％)，为固体。LC/MS：C81H111NO11的质量计算值：1273.82，实测值：1274.50[M+H]+。
步骤3：N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-6-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)丁氧基)己酰胺的合成
将N-((2S,3S,4R)-3,4-双(苄氧基)-1-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三(苄氧基)-6-((苄氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-6-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)丁氧基)己酰胺(26mg，0.02mmol)、Pd(OH)2(40mg)、EtOH(3mL)和DCM(3mL)的混合物在H2气氛(气囊)下搅拌16h。将混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液减压浓缩，得到N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-6-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)丁氧基)己酰胺(1.3mg，8.5％)，为油状物。LC/MS：C39H75NO11的质量计算值：733.53，实测值：734.45[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.23(q,J＝5.0Hz,1H),3.98-3.77(m,10H),3.40-3.47(m,5H),2.26(t,J＝7.6Hz,2H),1.52-1.68(m,10H),1.21-1.41(m,36H),0.88-0.96(m,3H)。
N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-17-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)十七酰胺的合成
步骤1：(15-羧基十五烷基)三苯基溴化鏻的合成
向16-溴十六烷酸(2.0g，5.9mmol)和CH3CN(30mL)的混合物中加入Ph3P(1.56g，5.9mmol)。将混合物加热至90℃并搅拌2天，然后过滤并用THF洗涤，得到(15-羧基十五烷基)三苯基溴化鏻(3.0g，84％)，作为固体。
步骤2：17-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)十七碳-16-烯酸的合成
在0℃下，在N2气氛下，向THF(15mL)中的(9-羧基壬基)三苯基溴化鏻(800mg，1.3mmol)的混合物中加入2M NaHMDS(1.65mL，3.3mmol)。将混合物温热至室温并搅拌1h，然后加入THF(1mL)中的3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲醛(152mg，1.3mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后用1N HCl酸化pH～1并用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，通过无水Na2SO4干燥，过滤，并将滤液减压浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc 2:1)纯化，得到17-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)十七碳-16-烯酸(140mg，30％)，为固体。LC/MS：C22H37FO2的质量计算值：352，实测值：351[M-H]-。
步骤3：17-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)十七烷酸的合成
将17-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)十七碳-16-烯酸(140mg，0.39mmol)、PdO2(20mg，0.1mmol)和EtOH(50mL)的混合物在H2气氛(气囊)下搅拌1h。将混合物通过硅藻土垫过滤并将滤液减压浓缩，获得17-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)十七烷酸(140mg，99％)，为固体。LC/MS：C22H39FO2的质量计算值：354，实测值：353[M-H]-。
步骤4：N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-((羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-17-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)十七酰胺的合成
以与N-[(2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)噁烷-2-基]氧基}十八烷-2-基]-11-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)十一酰胺相似的方式制备，通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH 5:1)和制备型HPLC纯化，得到N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-17-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)十七酰胺(18.8mg，15.7％)，为固体。LC/MS：C46H86FNO9的质量计算值：815.63，实测值：815.65[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.20(dt,J＝6.7,4.4Hz,1H),3.73-3.93(m,5H),3.53-3.76(m,5H),2.24(t,J＝7.5Hz,2H),1.88(d,J＝2.6Hz,6H),1.58-1.66(m,6H),1.30-1.36(m,50H),0.96-0.88(m,3H)；19F NMR(376MHz,CD3OD)δ-146.5。
N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-23-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)二十三酰胺的合成
步骤1：(21-羧基二十一烷基)三苯基溴化鏻的合成
在N2气氛下，向22-溴二十二烷酸(1.4g，3.4mmol)和CH3CN(30mL)的混合物中加入Ph3P(0.91g，3.4mmol)。将混合物加热至90℃并搅拌2天，然后减压浓缩，得到(21-羧基二十一烷基)三苯基溴化鏻(1.6g，68％)，为固体。
步骤2：23-(3-溴双环[1.1.1]戊-1-基)二十三碳-22-烯酸的合成
在N2气氛下，在室温下，向1,4-二噁烷(10mL)中的(21-羧基二十一烷基)三苯基溴化鏻(300mg，0.4mmol)的混合物中加入4A分子筛(0.5g)、K2CO3(245mg，1.7mmol)和3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲醛(75mg，0.7mmol)。将混合物加热至100℃并搅拌16h，然后用H2O稀释，用2N HCl将混合物调节至pH 4～5，并用EtOAc萃取。将合并的有机层减压浓缩，并将残留物通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc2:1)纯化，得到23-(3-溴双环[1.1.1]戊-1-基)二十三碳-22-烯酸(50mg，26％)，为固体。LC/MS：C28H49FO2的质量计算值：436，实测值：435[M-H]-。
步骤3：23-(3-氟双环[1.1.1]戊-1基)二十三烷酸的合成
将EtOH(20mL)中的23-(3-溴双环[1.1.1]戊-1-基)二十三碳-22-烯酸(50mg，0.11mmol)和PtO2(5mg)的混合物在室温下在H2气氛(1atm)下搅拌1h。将混合物通过硅藻土垫过滤并将滤饼用EtOH洗涤。将滤液减压浓缩，得到23-(3-氟双环[1.1.1]戊-1基)二十三烷酸(45mg，90％)，为固体。LC/MS：C28H51FO2的质量计算值：438，实测值：437[M-H]-。
步骤4：N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-23-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)二十三酰胺的合成
以与N-[(2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)噁烷-2-基]氧基}十八烷-2-基]-11-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)十一酰胺相似的方式制备，除了将DMF/THF用作溶剂。通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH)纯化，并用CH3CN洗涤，得到N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-23-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)二十三酰胺(5.2mg，5.2％)，为固体。LC/MS：C52H98FNO9的质量计算值：899.72，实测值：922.65[M+H]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ4.13-4.25(m,1H),3.56-3.93(m,10H),2.24(t,J＝7.4Hz,2H),1.88(d,J＝2.6Hz,6H),1.55-1.68(m,5H),1.26-1.42(m,63H),0.92(t,J＝6.7Hz,3H)；19F NMR(282MHz,CD3OD)δ-146.5。
N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-21-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)二十一酰胺的合成
步骤1：21-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)二十一碳-20-烯酸的合成
以与23-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)二十三碳-22-烯酸相似的方式制备并通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc 1:1)纯化，得到21-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)二十一碳-20-烯酸(65mg，35％)，为固体。LC/MS：C26H45FO2的质量计算值：408，实测值：407[M-H]-。
步骤2：21-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)二十一烷酸的合成
以与23-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)二十三烷酸相似的方式制备，得到21-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)二十一烷酸(60mg，92％)，为固体。LC/MS：C26H47FO2的质量计算值：41，实测值：409[M-H]-。
步骤3：N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-21-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)二十一酰胺的合成
以与N-[(2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)噁烷-2-基]氧基}十八烷-2-基]-11-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)十一酰胺相似的方式制备，除了DMF/THF用作溶剂。通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH 9:1)纯化，并用CH3CN洗涤，得到N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-21-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)二十一酰胺(4.7mg，3.9％)，为固体。LC/MS：C50H94FNO9的质量计算值：871.69，实测值：872.70[M+H]+和894.65[M+Na]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ4.16-4.23(m,1H),3.56-3.89(m,10H),2.24(t,J＝7.5Hz,2H),1.88(d,J＝2.6Hz,6H),1.52-1.69(m,6H),1.23-1.39(m,58H),0.92(t,J＝6.4Hz,3H)；19F NMR(282MHz,CD3OD)δ-146.6。
N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)噁烷-2-基]氧基}十八烷-2-基)-22-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)二十二酰胺的合成
步骤1：21-(溴代三苯基-λ5-磷烷基)二十一烷酸的合成
向21-溴代二十一烷酸(1.16g，2.86mmol)和CH3CN(20mL)的混合物中加入Ph3P(0.73g，2.86mmol)。将混合物加热至90℃并搅拌2天，然后减压浓缩。将残留物通过C18反相HPLC(H2O，5％HCl/CH3OH 5％-100％)纯化，得到21-(溴代三苯基-λ5-磷烷基)二十一烷酸(1.27g，66％)，为固体。
步骤2：(E)-22-(3-氟双环[1.1.1]戊-1基)二十二碳-21-烯酸的合成
以与23-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)二十三碳-22-烯酸相似的方式制备并通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc 1:1)纯化，得到(E)-22-(3-氟双环[1.1.1]戊-1基)二十二碳-21-烯酸(44mg，35％)，为固体。LC/MS：C27H47FO2的质量计算值：422.36，实测值：421.15[M-H]-。
步骤3：22-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)二十二烷酸的合成
以与23-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)二十三烷酸相似的方式制备，得到22-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)二十二烷酸(40mg，99％)，为固体。LC/MS：C27H49FO2的质量计算值：424.37，实测值：423.15[M-H]-。
步骤4：N-[(2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)噁烷-2-基]氧基}十八烷-2-基]-22-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)二十二酰胺的合成
以与N-[(2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)噁烷-2-基]氧基}十八烷-2-基]-11-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)十一酰胺相似的方式制备，除了DMF/THF用作溶剂。通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH 9:1)纯化，并用CH3CN洗涤，得到N-[(2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)噁烷-2-基]氧基}十八烷-2-基]-22-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)二十二酰胺(22.5mg，18％)，为固体。LC/MS：C51H96FNO9的质量计算值：885.71，实测值：886.75[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.85-4.87(m,1H),4.20(d,J＝6.6Hz,1H),3.89-3.90(m,3H),3.70-3.85(m,5H),3.63-3.67(m,1H),3.55-3.60(m,1H),2.24(t,J＝7.5Hz,2H),1.88(d,J＝2.6Hz,6H),1.56-1.66(m,4H),1.30-1.46(m,62H),0.92(t,J＝6.8Hz,3H)；19F NMR(376MHz,CD3OD)δ-146.6。
N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-24-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)二十四酰胺的合成
步骤1：8-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)辛-7-烯酸的合成
以与17-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)十七碳-16-烯酸相似的方式制备并通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc 1:1纯化)，得到8-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)辛-7-烯酸(500mg，50％)，为固体。LC/MS：C13H19FO2的质量计算值：226，实测值：225[M-H]-。
步骤2：8-{3-氟双环[1.1.1]戊-1-基}辛酸的合成
将EtOH(100mL)中的8-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)辛-7-烯酸(500mg，2.21mmol)和PtO2(30mg)的混合物在H2气氛(气囊)下搅拌1h。将混合物通过硅藻土垫过滤并将滤液减压浓缩，得到8-{3-氟双环[1.1.1]戊-1-基}辛酸(500mg，99％)，为固体。LC/MS：C13H21FO2的质量计算值：228，实测值：227[M-H]-。
步骤3：8-{3-氟双环[1.1.1]戊-1-基}辛-1-醇的合成
在0℃下，在N2气氛下，向8-{3-氟双环[1.1.1]戊-1-基}辛酸(500mg，2.19mmol)和THF(10mL)的混合物中加入LiAlH4(332mg，8.76mmol)。将混合物在0℃下搅拌3h，然后用Na2SO4水溶液稀释并过滤。将滤液用EtOAc洗涤，并将有机层通过Na2SO4干燥，过滤并将滤液减压浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(PE/EtOAC 1:1)纯化，得到8-{3-氟双环[1.1.1]戊-1-基}辛-1-醇(320mg，68％)，为固体。
步骤4：8-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)辛醛的合成
在-78℃下，在N2气氛下，向草酰氯(284mg，2.24mmol)和DCM(10mL)的混合物中逐滴加入DMSO(349mg，4.47mmol)。将混合物在-78℃下搅拌15min，然后逐滴加入DCM(2mL)中的8-{3-氟双环[1.1.1]戊-1-基}辛-1-醇(320mg，1.49mmol)。将混合物在-78℃下搅拌50min，然后加入Et3N(3mL)。在-78℃下继续搅拌5min，然后将混合物温热至室温，用H2O(10mL)稀释并用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机层用H2O(20mL)、盐水(20mL)洗涤，通过Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩，得到8-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)辛醛(300mg，95％)，为油状物，其没有进一步纯化而使用。Rf＝0.4(PE/EtOAc＝1:2)。
步骤5：24-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)二十四碳-16-烯酸的合成
在0℃下，在N2气氛下，向(15-羧基十五烷基)三苯基溴化鏻(844mg，1.41mmol)和THF(20mL)的混合物中，加入NaHMDS(1.5mL，9.6mmol)。将混合物温热至室温并搅拌1h，然后加入8-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)辛醛(300mg，1.41mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用1N HCl酸化至pH～5，并用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，通过无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液减压浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc1:1)纯化，得到24-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)二十四碳-16-烯酸(400mg，63％)，为固体。LC/MS：C29H51FO2的质量计算值：450，实测值：449[M-H]-。
步骤6：24-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)二十四烷酸的合成
以与23-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)二十三烷酸相似的方式制备，得到24-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)二十四烷酸(180mg，90％)，为固体。LC/MS：C29H53FO2的质量计算值：452，实测值：451[M-H]-。
步骤7：N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-24-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)二十四酰胺的合成
以与N-[(2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)噁烷-2-基]氧基}十八烷-2-基]-11-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)十一酰胺相似的方式制备，除了DMF/THF用作溶剂。通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH 9:1)纯化，并用CH3CN洗涤，得到N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-24-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)二十四酰胺(12.0mg，9.4％)。LC/MS：C53H100FNO9的质量计算值：913.74，实测值：936.80[M+Na]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.20(d,J＝6.4Hz,1H),3.53-3.93(m,10H),2.09-2.36(m,2H),1.88(d,J＝2.7Hz,6H),1.56-1.67(m,6H),0.92(t,J＝6.6Hz,4H)；19F NMR(376MHz,CD3OD)δ-146.5。
N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-25-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)二十五酰胺的合成
步骤1：9-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)壬-8-烯酸的合成
以与17-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)十七碳-16-烯酸相似的方式制备并通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc 1:1)纯化，得到9-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)辛-8-烯酸(650mg，62％)，为固体。LC/MS：C14H21FO2的质量计算值：240，实测值：239[M-H]-。
步骤2：9-{3-氟双环[1.1.1]戊-1-基}壬酸的合成
以与8-{3-氟双环[1.1.1]戊-1-基}辛酸相似的方式制备，得到9-{3-氟双环[1.1.1]戊-1-基}壬酸(650mg，99％)，为固体。LC/MS：C14H23FO2的质量计算值：242，实测值：240[M-H]-。
步骤3：9-{3-氟双环[1.1.1]戊-1-基}壬-1-醇的合成
以与8-{3-氟双环[1.1.1]戊-1-基}辛-1-醇相似的方式制备并通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc 1:1)纯化，得到9-{3-氟双环[1.1.1]戊-1-基}壬-1-醇(400mg，65％)，为固体。
步骤4：9-{3-氟双环[1.1.1]戊-1-基}壬醛的合成
以与8-{3-氟双环[1.1.1]戊-1-基}辛醛相似的方式制备，得到9-{3-氟双环[1.1.1]戊-1-基}壬醛(280mg，94％)。Rf＝0.4，PE/EA＝1:3。
步骤5：25-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)二十五碳-16-烯酸的合成
以与24-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)二十四碳-16-烯酸相似的方式制备，并通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc 1:1)纯化，得到25-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)二十五碳-16-烯酸(200mg，35％)，为固体。LC/MS：C30H53FO2的质量计算值：464，实测值：463[M-H]-。
步骤6：25-{3-氟双环[1.1.1]戊-1-基}二十五烷酸的合成
将EtOH(100mL)中的25-{3-氟双环[1.1.1]戊-1-基}二十五碳-16-烯酸(200mg，0.43mmol)和PtO2(30mg)的混合物在H2气氛(气囊)下搅拌1h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并减压浓缩，获得25-{3-氟双环[1.1.1]戊-1-基}二十五烷酸(200mg，99.6％)，为白色固体。LC/MS：C30H55FO2的质量计算值：466，实测值：465[M-H]-。
步骤7：N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-25-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)二十五酰胺的合成
以与N-[(2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)噁烷-2-基]氧基}十八烷-2-基]-11-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)十一酰胺相似的方式制备，除了DMF/THF用作溶剂。通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH 5:1)和制备型HPLC纯化，得到N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-25-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)二十五酰胺(8.8mg，7.7％)。LC/MS：C54H102FNO9的质量计算值：927.75，实测值：950.85[M+Na]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ4.20(d,J＝5.5Hz,1H),3.54-3.93(m,10H),2.24(t,J＝7.4Hz,2H),1.88(d,J＝2.7Hz,6H),1.54-1.69(m,6H),1.25-1.42(m,66H),0.91(t,J＝8.6,7.4Hz,3H)；19F NMR(282MHz,CD3OD)δ-146.6。
N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-11-(3-十三基双环[1.1.1]戊-1-基)十一酰胺的合成
步骤1：叔-丁基联苯基((3-(十三碳-1-烯-1-基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲氧基)硅烷的合成
在-78℃下，在N2气氛下，向十二烷基三苯基溴化鏻(2.1g，4.1mmol)和THF(20mL)的混合物中加入n-BuLi(1.8mL，4.5mmol)。将混合物在-78℃下搅拌20min，温热至0℃并搅拌20min，然后加入THF(5mL)中的3-(((叔-丁基联苯基甲硅烷基)氧基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲醛[CAS No:1678528-05-6](1.5g，4.1mmol)溶液。将混合物温热至室温，并搅拌过夜，然后用H2O(30mL)稀释并用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，通过无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液减压浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc 4:1)纯化，得到叔-丁基联苯基((3-(十三碳-1-烯-1-基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲氧基)硅烷(1.3g，61％)，为固体。
步骤2：叔-丁基联苯基((3-十三烷基双环[1.1.1]戊-1-基)甲氧基)硅烷的合成
将叔-丁基联苯基((3-(十三碳-1-烯-1-基)双环[1.1.1]戊-1-基)甲氧基)硅烷(1.3g，2.5mmol)、PtO2(100mg)和EtOH(100mL)的混合物在室温下在H2气氛(1atm)下搅拌1h。将混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤饼用EtOH洗涤。将滤液减压浓缩，得到叔-丁基联苯基((3-十三烷基双环[1.1.1]戊-1-基)甲氧基)硅烷(1.1g，84％)，为固体。
步骤3：(3-十三烷基双环[1.1.1]戊-1-基)甲醇的合成
在室温下，向叔-丁基联苯基((3-十三烷基双环[1.1.1]戊-1-基)甲氧基)硅烷(1.1g，2.1mmol)和THF(30mL)的混合物中加入TBAF(1.66g，6.4mmol)。将混合物在室温下搅拌3h，然后用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，通过无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液减压浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc 1:1)纯化，得到(3-十三烷基双环[1.1.1]戊-1-基)甲醇(500mg，84％)，为固体。
步骤4：3-十三烷基双环[1.1.1]戊烷-1-甲醛的合成
在-78℃下，在N2气氛下，将DMSO(267mg，3.4mmol)逐滴加入草酰氯(217mg，1.7mmol)的混合物中。将混合物在-78℃下搅拌15min，然后逐滴加入DCM(2mL)中的3-十三烷基双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲醇(320mg，1.2mmol)，并将混合物在-78℃下搅拌50min。在-78℃下加入Et3N(3mL)，并再持续搅拌5min，然后将混合物温热至室温并用H2O(10mL)稀释和用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机层用H2O(20mL)、盐水(20mL)洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤并将滤液减压浓缩，得到3-十三烷基双环[1.1.1]戊烷-1-甲醛(300mg，94％)，为油状物。产物没有进一步纯化而使用。
步骤5：11-(3-十三烷基双环[1.1.1]戊-1-基)十一碳-10-烯酸的合成
在0℃，在N2气氛下，向10-(溴代三苯基-λ5-磷烷基)癸酸(553mg，1.0mmol)和THF(20mL)的混合物中加入NaHMDS(1.2mL，2.4mmol)。将混合物温热至室温并搅拌1h，然后加入THF(2mL)中的3-十三烷基双环[1.1.1]戊烷-1-甲醛(300mg，1.0mmol)的混合物，并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用1N HCl酸化至pH～5，并用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，通过无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液减压浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc 1:1洗脱)纯化，得到11-(3-十三烷基双环[1.1.1]戊-1-基)十一碳-10-烯酸(160mg，34％)，为固体。
步骤6：11-(3-十三烷基双环[1.1.1]戊-1-基)十一烷酸的合成
将11-(3-十三烷基双环[1.1.1]戊-1-基)十一碳-10-烯酸(160mg，0.43mmol)、PtO2(25mg)和EtOH(50mL)的混合物在室温下在H2气氛(1atm)下搅拌1h。将混合物通过硅藻土垫过滤并将滤饼用EtOH洗涤。将滤液减压浓缩，得到11-(3-十三烷基双环[1.1.1]戊-1-基)十一烷酸(150mg，93％)，为固体。
步骤7：N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-11-(3-十三烷基双环[1.1.1]戊-1-基)十一酰胺的合成
在室温下，在N2气氛下，向DMF(3mL)和THF(3mL)中的11-{3-十三烷基双环[1.1.1]戊-1-基}十一烷酸(45mg，0.10mmol)和(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((2S,3S,4R)-2-氨基-3,4-二羟基十八烷基)氧基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(49mg，0.10mmol)的混合物中加入HBTU(118mg，0.31mmol)、Et3N(0.1mL)和NMM(0.1mL)。将混合物在室温下搅拌16h，然后用H2O(10mL)稀释并用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL×2)洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤并将滤液减压浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH)纯化并用CH3CN洗涤，得到N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-11-(3-十三烷基双环[1.1.1]戊-1-基)十一酰胺(15.3mg，15.7％)。LC/MS：C53H101NO9的质量计算值：895.75，实测值：918.75[M+Na]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.17(d,J＝6.8,4.2Hz,1H),3.50-3.90(m,10H),2.22(t,J＝7.5Hz,2H),1.64-1.57(m,6H),1.43(s,6H),1.29-1.41(m,62H),0.88-0.91(m,6H)。
N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-17-(氧杂环丁烷-3-基)十七酰胺的合成
步骤1：(E)-22-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)二十二碳-21-烯酸的合成
以与17-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)十七碳-16-烯酸相似的方式制备并通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc 1:1)纯化，得到17-(氧杂环丁烷-3-基)十七碳-16-烯酸(60mg，37％)，为固体。LC/MS：C20H36O3的质量计算值：324，实测值：323[M-H]-。
步骤2：22-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)二十二烷酸的合成
以与17-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)十七烷酸相似的方法制备，得到17-(氧杂环丁烷-3-基)十七烷酸(60mg，99％)，为固体。LC/MS：C20H38O3的质量计算值：326，实测值：325[M-H]-。
步骤3：N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)噁烷-2-基)氧基)十八烷-2-基)-22-{3-氟双环[1.1.1]戊-1-基}二十二酰胺的合成
以与N-[(2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)噁烷-2-基]氧基}十八烷-2-基]-11-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)十一酰胺相似的方式制备，除了DMF/THF用作溶剂。通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH)纯化，并用CH3CN洗涤，得到N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-呋喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-17-(氧杂环丁烷-3-基)十七酰胺(17.5mg，15％)，为固体。LC/MS：C44H85NO10的质量计算值：787.62，实测值：810.55[M+Na]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.81(dd,J＝7.8,5.8Hz,2H),4.39(t,J＝6.1Hz,2H),4.20(q,J＝4.6Hz,1H),3.93-3.81(m,3H),3.85-3.60(m,6H),3.57(t,J＝7.4Hz,1H),3.07-2.95(m,1H),2.24(t,J＝7.5Hz,2H),1.58-1.74(m,6H),1.26-1.40(m,50H),0.92(t,J＝6.7Hz,3H)。
N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-21-(氧杂环丁烷-3-基)二十一酰胺的合成
步骤1：21-(氧杂环丁烷-3-基)二十一碳-20-烯酸的合成
以与23-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)二十三碳-22-烯酸相似的方式制备，通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc 2:1)纯化，得到21-(氧杂环丁烷-3-基)二十一碳-20-烯酸(50mg，29％)，为固体。LC/MS：C24H44O3的质量计算值：380.33，实测值：379[M-H]-。
步骤2：21-(氧杂环丁烷-3-基)二十一烷酸的合成
以与23-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)二十三烷酸相似的方式制备，得到21-(氧杂环丁烷-3-基)二十一烷酸(50mg，90％)，为固体。LC/MS：C24H46O3的质量计算值：382.34，实测值：381[M-H]-。
步骤3：N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-21-(氧杂环丁烷-3-基)二十一酰胺的合成
以与N-[(2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)噁烷-2-基]氧基}十八烷-2-基]-11-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)十一酰胺相似的方式制备，除了DMF/THF用作溶剂。通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH)纯化，并用CH3CN洗涤，得到N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-21-(氧杂环丁烷-3-基)二十一酰胺(5mg，4.4％)，为固体。LC/MS：C48H93NO10的质量计算值：843.68，实测值：866.68[M+Na]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ4.81(dd,J＝7.8,5.8Hz,2H),4.39(t,J＝6.1Hz,2H),4.20(d,J＝6.0Hz,1H),3.60-3.93(m,9H),2.24(t,J＝7.5Hz,2H),1.57-1.79(m,6H),1.13-1.38(m,60H),0.87-0.93(m,3H)。
N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-23-(氧杂环丁烷-3-基)二十三酰胺的合成
步骤1：23-(氧杂环丁烷-3-基)二十三碳-22-烯酸的合成
以与23-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)二十三碳-22-烯酸相似的方式制备，通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc 2:1)纯化，得到23-(氧杂环丁烷-3-基)二十三碳-22-烯酸(60mg，33％)，为固体。LC/MS：C26H48O3的质量计算值：408.36：408，实测值：407[M-H]-。
步骤2：23-(氧杂环丁烷-3-基)二十三烷酸的合成
以与23-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)二十三烷酸相似的方式制备，得到23-(氧杂环丁烷-3-基)二十三烷酸(55mg，91％)，为固体。LC/MS：C26H50O3的质量计算值：410，实测值：409[M-H]-。
步骤3：N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-23-(氧杂环丁烷-3-基)二十三酰胺的合成
以与N-[(2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)噁烷-2-基]氧基}十八烷-2-基]-11-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)十一酰胺相似的方式制备，除了DMF/THF用作溶剂。通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH)纯化，并用CH3CN洗涤，得到N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-23-(氧杂环丁烷-3-基)二十三酰胺(5.2mg，43％)，为固体。LC/MS：C50H97NO10的质量计算值：817.71，实测值：894.60[M+Na]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.81(dd,J＝7.8,5.8Hz,2H),4.39(t,J＝6.1Hz,2H),4.20(d,J＝6.8Hz,1H),3.56-3.87(m,10H),2.24(t,J＝7.5Hz,2H),1.54-1.71(m,6H),1.24-1.38(m,64H),0.85-0.96(m,3H)。
N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-22-(氧杂环丁烷-3-基)二十二酰胺的合成
步骤1：22-(氧杂环丁烷-3-亚基)二十二烷酸的合成
以与23-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)二十三碳-22-烯酸相似的方式制备，通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc 2:1)纯化，得到22-(氧杂环丁烷-3-亚基)二十二烷酸(60mg，35％)，为固体。LC/MS：C25H46O3的质量计算值：394，实测值：393[M-H]-。
步骤2：22-(氧杂环丁烷-3-基)二十二烷酸的合成
以与23-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)二十三烷酸相似的方式制备，得到22-(氧杂环丁烷-3-基)二十二烷酸(55mg，91％)，为固体。LC/MS：C25H48O3的质量计算值：396.36，实测值：395[M-H]-。
步骤3：N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-22-(氧杂环丁烷-3-基)二十二酰胺的合成
以与N-[(2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)噁烷-2-基]氧基}十八烷-2-基]-11-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)十一酰胺相似的方式制备，除了DMF/THF用作溶剂。通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH)纯化，并用CH3CN洗涤，得到N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-22-(氧杂环丁烷-3-基)二十二酰胺(6.5mg，52％)，为固体。LC/MS：C49H95NO10的质量计算值：857.70，实测值：880.65[M+Na]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.80-4.84(m,2H),4.81(dd,J＝7.8,5.9Hz,2H),4.16-4.22(m,1H),3.54-3.96(m,10H),4.14-4.28(m,1H),1.54-1.73(m,6H),1.28-1.41(m,61H),0.86-0.99(m,3H)。
N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-24-(氧杂环丁烷-3-基)二十四酰胺的合成
步骤1：(23-羧基二十三烷基)三苯基溴化鏻的合成
在N2气氛下，向CH3CN(10mL)中的24-溴代二十四烷酸(0.6g，1.3mmol)的混合物中加入三苯基膦(0.34g，1.3mmol，1.0当量)。将混合物加热至90℃并搅拌2天，然后减压浓缩并将残留物通过制备型HPLC(H2O 5％ HCl/CH3OH 5％-100％)纯化，得到(23-羧基二十三烷基)三苯基溴化鏻(0.6g，70％)，为固体。
步骤2：24-(氧杂环丁烷-3-亚基)二十四烷酸的合成
以与23-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)二十三碳-22-烯酸相似的方式制备，通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc 2:1)纯化，得到24-(氧杂环丁烷-3-亚基)二十四烷酸(50mg，42％)，为固体。LC/MS：C27H50O3的质量计算值：422，实测值：421[M-H]-。
步骤3：24-(氧杂环丁烷-3-基)二十四烷酸的合成
以与23-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)二十三烷酸相似的方式制备，得到24-(氧杂环丁烷-3-基)二十四烷酸(50mg，100％)，为固体。LC/MS：C27H52O3的质量计算值：424，实测值：423[M-H]-。
步骤4：N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-24-(氧杂环丁烷-3-基)二十三酰胺的合成
以与N-[(2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)噁烷-2-基]氧基}十八烷-2-基]-11-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)十一酰胺相似的方式制备，除了DMF/THF用作溶剂。通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH)纯化，并用CH3CN洗涤，得到N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-24-(氧杂环丁烷-3-基)二十四酰胺(7mg，6.7％)，为固体。LC/MS：C51H99NO10的质量计算值：885.73，实测值：908.70[M+Na]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.79-4.83(m,2H),4.37-4.42(m,2H),4.17-4.21(m,1H),3.56-3.91(m,10H),2.21-2.28(m,2H),1.54-1.74(m,6H),1.30-1.38(m,65H),0.90-0.93(m,3H)。
N-[(2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)噁烷-2-基]氧基}十八烷-2-基)-25-(氧杂环丁烷-3-基)二十五酰胺的合成
步骤1：9-(氧杂环丁烷-3-基)壬-8-烯酸的合成
以与17-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)十七碳-16-烯酸相似的方式制备，通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc 1:1)纯化，得到9-(氧杂环丁烷-3-基)壬-8-烯酸(1.4g，58％)，为固体。LC/MS：C12H20O3的质量计算值：212，实测值：211[M+H]+。
步骤2：9-(氧杂环丁烷-3-基)壬酸的合成
以与17-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)十七烷酸相似的方式制备，得到9-(氧杂环丁烷-3-基)壬酸(1.2g，100％)，为固体。LC/MS：C12H22O3的质量计算值：214，实测值：213[M+H]+。
步骤3：9-(氧杂环丁烷-3-基)壬-1-醇的合成
以与8-{3-氟双环[1.1.1]戊-1-基}辛-1-醇相似的方式制备，并通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc 2:1)纯化，得到9-(氧杂环丁烷-3-基)壬-1-醇(500mg，76％)，为油状物。
步骤4：9-(氧杂环丁烷-3-基)壬醛的合成
以与8-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)辛醛相似的方式制备，得到9-(氧杂环丁烷-3-基)壬醛(300mg，61％)，为油状物，将其直接用于下一步而没有进一步纯化。
步骤5：25-(氧杂环丁烷-3-基)二十五碳-16-烯酸的合成
以与24-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)二十四碳-16-烯酸相似的方式制备，并通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc 1:1)纯化，得到25-(氧杂环丁烷-3-基)二十五碳-16-烯酸(230mg，35％)，为固体。LC/MS：C28H52O3的质量计算值：436，实测值：435[M+H]+。
步骤6：25-(氧杂环丁烷-3-基)二十五烷酸的合成
以与23-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)二十三烷酸相似的方式制备，得到25-(氧杂环丁烷-3-基)二十五烷酸(230mg，100％)，为固体。LC/MS：C28H56O3的质量计算值：438，实测值：437[M+H]+。
步骤7：N-[(2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)噁烷-2-基]氧基}十八烷-2-基)-25-(氧杂环丁烷-3-基)二十五酰胺的合成
以与N-[(2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)噁烷-2-基]氧基}十八烷-2-基]-11-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)十一酰胺相似的方式制备，除了DMF/THF用作溶剂。通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH 9:1)纯化，并用CH3CN洗涤，得到N-[(2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)噁烷-2-基]氧基}十八烷-2-基)-25-(氧杂环丁烷-3-基)二十五酰胺(28.4mg，13％)。LC/MS：C52H101NO10的质量计算值：899.74，实测值：922.80[M+Na]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.79(dd,J＝7.8,5.8Hz,2H),4.36(t,J＝6.1Hz,2H),4.08-4.24(m,1H),3.54-3.87(m,10H),2.22(t,J＝7.4Hz,2H),1.53-1.72(m,5H),1.27-1.37(m,68H),0.88-0.92(m,3H)。
N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-7-(二甲基(十八烷基)甲硅烷基)庚酰胺的合成
步骤1：(7-(苄氧基)庚-1-炔-1-基)二甲基(十八烷基)硅烷的合成
在-78℃下，在N2气氛下，向THF(20mL)中的((庚-6-炔-1-基氧基)甲基)苯(1.0g，4.9mmol)的混合物中加入己烷中的n-BuLi，2.5M(2.2mL，5.4mmol)。将混合物在-78℃下搅拌0.5h，然后加入氯二甲基(十八烷基)硅烷(1.7g，4.9mmol)，并将混合物温热至室温并搅拌过夜。加入H2O(30mL)，并将混合物用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，通过无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液减压浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc 3:1)纯化，得到(7-(苄氧基)庚-1-炔-1-基)二甲基(十八烷基)硅烷(1.0g，39％)，为油状物。
步骤2：7-(二甲基(十八烷基)甲硅烷基)庚-1-醇的合成
将[7-(苄氧基)庚-1-炔-1-基]二甲基十八烷基硅烷(1.0g，1.95mmol)、Pd/C(100mg)、MeOH(6mL)和EtOAc(18mL)的混合物在室温下在H2气氛(1atm)下搅拌16h。将混合物通过硅藻土垫过滤并将滤饼用MeOH洗涤。将滤液减压浓缩，得到7-(二甲基(十八烷基)甲硅烷基)庚-1-醇(300mg，36％)，为固体。
步骤3：7-[二甲基(十八烷基)甲硅烷基]庚酸的合成
将CrO3(281mg，2.8mmol)、H2SO4(1mL)和H2O(2mL)的混合物在N2气氛下在室温下搅拌10min，然后加入7-[二甲基(十八烷基)甲硅烷基]庚-1-醇(300mg，0.7mmol)、丙酮(24mL)和DCM(8mL)，然后将混合物在室温下搅拌过夜。将溶剂在减压下除去，加入H2O(30mL)并用DCM(50mL×4)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(30×3mL)洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤并将滤液减压浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc 1:1)纯化，得到7-[二甲基(十八烷基)甲硅烷基]庚酸(160mg，52％)，为固体。
步骤4：N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-7-(二甲基(十八烷基)甲硅烷基)庚酰胺的合成
以与N-[(2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)噁烷-2-基]氧基}十八烷-2-基]-11-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)十一酰胺相似的方式制备。通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH 9:1)纯化，并用CH3CN洗涤，得到N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-7-(二甲基(十八烷基)甲硅烷基)庚酰胺(9mg，9％)。LC/MS：C51H103NO9Si的质量计算值：901.74，实测值：924.75[M+Na]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ4.20(d,J＝6.2Hz,1H),3.56-3.93(m,10H),2.24(t,J＝7.5Hz,2H),1.53-1.70(m,5H),1.19-1.41(m,61H),0.90-0.94(m,6H),0.49-0.55(m,4H),0.01(s,6H)。
N-[(2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)噁烷-2-基]氧基}十八烷-2-基]-8-(十七烷基二甲基甲硅烷基)辛酰胺的合成
步骤1：[8-(苄氧基)辛-1-炔-1-基](十七烷基)二甲基硅烷的合成
以与(7-(苄氧基)庚-1-炔-1-基)二甲基(十七烷基)硅烷相似的方式制备，并通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc 3:1)纯化，得到[8-(苄氧基)辛-1-炔-1-基](十七烷基)二甲基硅烷(800mg，38％)，为油状物。
步骤2：8-(十七烷基二甲基甲硅烷基)辛-1-醇的合成
以与7-(二甲基(十七烷基)甲硅烷基)庚-1-醇相似的方式制备，得到8-(十七烷基二甲基甲硅烷基)辛-1-醇(150mg，36％)，为固体。
步骤3：8-(十七烷基二甲基甲硅烷基)辛酸的合成
以与7-[二甲基(十八烷基)甲硅烷基]庚酸相似的方式制备。通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc 1:1)纯化，得到8-(十七烷基二甲基甲硅烷基)辛酸(80mg，52％)，为固体。
步骤4：N-[(2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)噁烷-2-基]氧基}十八烷-2-基]-8-(十七烷基二甲基甲硅烷基)辛酰胺的合成
以与N-[(2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)噁烷-2-基]氧基}十八烷-2-基]-11-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)十一酰胺相似的方式制备。通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH 9:1)纯化，并用CH3CN洗涤，得到N-[(2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)噁烷-2-基]氧基}十八烷-2-基]-8-(十七烷基二甲基甲硅烷基)辛酰胺(11.9mg，9.0％)。LC/MS：C51H103NO9Si的质量计算值：901.74，实测值：924.85[M+Na]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.19(dt,J＝6.9,4.4Hz,1H),3.53-3.93(m,10H),2.24(t,J＝7.5Hz,2H),1.56-1.68(m,5H),1.28-1.44(m,61H),0.90-0.94(m,6H),0.51-0.55(m,4H),0.01(s,6H)。
N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-24-(三甲基甲硅烷基)二十四酰胺的合成
步骤1：8-(三甲基甲硅烷基)辛醛的合成
向DCM(20mL)中的8-(三甲基甲硅烷基)辛-1-醇[CAS No:473844-91-6](600mg，2.96mmol)和吡啶(467mg，5.93mmol)的混合物中加入Dess-Martin试剂(1.88g，4.44mmol)。将混合物在室温下搅拌3h，然后直接通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc 5:1)纯化，得到8-(三甲基甲硅烷基)辛醛(450mg，76％)，为油状物。
步骤2：24-(三甲基甲硅烷基)二十四碳-16-烯酸的合成
在0℃下，在N2气氛下，向(15-羧基十五烷基)三苯基溴化鏻(995mg，2.24mmol)、THF(10mL)的混合物中加入2M NaHMDS(2.48mL，4.94mmol)。将混合物温热至室温并搅拌1h，然后加入8-(三甲基甲硅烷基)辛醛(450mg，2.24mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜，然后用1N HCl酸化至pH～6。然后将混合物用EtOAc(3×20mL)萃取，将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，通过无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液减压浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc 1:1)纯化，得到24-(三甲基甲硅烷基)二十四碳-16-烯酸(100mg，10％)，为固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.33-5.43(m,2H),2.37(t,J＝7.5Hz,2H),2.04(q,J＝6.4Hz,4H),1.65(q,J＝7.3Hz,2H),1.29(d,J＝10.0Hz,32H),1.24(s,2H),0.53-0.45(m,2H),0.09(s,9H)。
步骤3：24-(三甲基甲硅烷基)二十四烷酸的合成
将24-(三甲基甲硅烷基)二十四碳-16-烯酸(100mg，0.22mmol)、PtO2(25mg)和EtOH(30mL)的混合物在H2气氛(气囊)下搅拌1h，然后通过硅藻土垫过滤，并将滤液减压浓缩，得到24-(三甲基甲硅烷基)二十四烷酸(100mg，100％)，为固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.23-2.36(m,2H),1.55-1.60(m,2H),1.27-1.32(m,40H),0.48-0.51(m,2H),0.01(s,9H)。
步骤4：N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-24-(三甲基甲硅烷基)二十四酰胺的合成
以与N-[(2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)噁烷-2-基]氧基}十八烷-2-基]-11-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)十一酰胺相似的方式制备，除了DMF/THF用作溶剂。通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH)纯化，并用CH3CN洗涤，得到N-((2S,3S,4R)-3,4-二羟基-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-24-(三甲基甲硅烷基)二十四酰胺(4.1mg，2.7％)。LC/MS：C51H103NO9Si的质量计算值：901.74，实测值：924.80[M+Na]+；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ4.17(d,J＝6.2Hz,1H),3.54-3.93(m,10H),2.22(t,J＝7.4Hz,2H),1.50-1.69(m,6H),1.26-1.39(m,62H),0.88(t,J＝8.8,7.2Hz,3H),0.45-0.53(m,2H),0.01(s,9H)。
1-烯丙基-4-((2S,3S,4R)-3,4-双(苄氧基)-1-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三(苄氧基)-6-((苄氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮的合成
步骤1：(2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-((苄氧基)甲基)-6-(((2S,3S,4R)-3,4-双(苄氧基)-2-异氰酸基十八烷基)氧基)四氢-2H-吡喃的合成
在0℃下，向DCM(20mL)中的(2S,3S,4R)-3,4-双(苄氧基)-1-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三(苄氧基)-6-((苄氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-胺(700mg，0.68mmol)和Et3N(84mg，0.83mmol)的混合物中加入三光气(224mg，0.75mmol)。将混合物在0℃下搅拌1h，然后用H2O(20mL)稀释并用DCM(3×30mL)萃取。将合并的有机层通过无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液减压浓缩，得到(2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-((苄氧基)甲基)-6-(((2S,3S,4R)-3,4-双(苄氧基)-2-异氰酸基十八烷基)氧基)四氢-2H-吡喃(700mg，98％)，为固体。LC/MS：C67H83NO9的质量计算值：1045.61，实测值：1068.50[M+Na]+。
步骤2：1-((2S,3S,4R)-3,4-双(苄氧基)-1-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三(苄氧基)-6-((苄氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮的合成
将(2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-((苄氧基)甲基)-6-(((2S,3S,4R)-3,4-双(苄氧基)-2-异氰酸基十八烷基)氧基)四氢-2H-吡喃(700mg，0.67mmol)和TMSN3(20mL)的混合物加热至100℃并搅拌过夜。冷却后，将混合物减压浓缩并将残留物通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc 2:1)纯化，得到1-((2S,3S,4R)-3,4-双(苄氧基)-1-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三(苄氧基)-6-((苄氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮(400mg，55％)，为固体。LC/MS：C67H84N4O9的质量计算值：1088.62，实测值：1111.50[M+Na]+。
步骤3：1-烯丙基-4-((2S,3S,4R)-3,4-双(苄氧基)-1-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三(苄氧基)-6-((苄氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮的合成
向1-((2S,3S,4R)-3,4-双(苄氧基)-1-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三(苄氧基)-6-((苄氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮(50mg，0.05mmol)、K2CO3(26mg，0.19mmol)和DMA(3mL)的混合物中加入DMA(0.1mL)中的3-碘丙-1-烯(12mg，0.071mmol)。将混合物加热至60℃并搅拌4h，然后用EtOAc(60mL)稀释并将混合物用H2O(4×15mL)、盐水(2×15mL)洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤并将滤液减压浓缩，得到1-烯丙基-4-((2S,3S,4R)-3,4-双(苄氧基)-1-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三(苄氧基)-6-((苄氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十八烷-2-基)-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮(30mg，58％)，为固体。LC/MS：C70H88N4O9的质量计算值：1128.66，实测值：1151.55[M+Na]+。
实施例2-通过Jurkat报告细胞系体外激活人iTCR
为了确定通过本文所述的化合物诱导的人iTCR激活潜能，用在NFκB启动子下的人iTCR和GFP转染jurkat细胞系(JiNKT)(由Medical University of Vienna许可的细胞系)。BWS147细胞系(BWSTIM)也用CD80和CD1d转染以充当抗原递呈细胞。
方法
将DCD分子或α-GalCer都以5mg/mL储液溶解于DMSO中。将BWSTIM细胞在37℃下在u形底96孔培养皿的200μL培养基中以20k细胞/孔的浓度与不同浓度的DCD分子或α-GalCer一起加载4小时。将BWSTIM细胞用培养基洗涤2×，然后在u形底96孔培养皿中与JiNKT细胞以80k细胞/孔的浓度一起孵育。将细胞共培养18至24小时。通过流式细胞术测量表达高水平的GFP的细胞的百分比(在门控出CD45+BWSTIM细胞后)。
结果
图1A描绘了使用Jurkat报告细胞系的人iTCR研究的激活的结果。图1A描绘了在不同浓度的化合物DCD-101、DCD-102、DCD-103、DCD-104、DCD-105、DCD-106、DCD-108、DCD-112、DCD-113、DCD-114、DCD115和DCD-116、DCD118、DCD-119、DCD-120、DCD-121、DCD-122、DCD-123、DCD-124、DCD-125、DCD-126、DCD-127、DCD-128、DCD-129、DCD-130、DCD-131、DCD-132、DCD-133、DCD-134、DCD-135、DCD-136、DCD-137、DCD-138、DCD-139、DCD-140、DCD-141、DCD-142、DCD-143、DCD-144、DCD-145、DCD-146、DCD-147、DCD-148、DCD-149、DCD-150、DCD-151、DCD-152、DCD-153、DCD-154、DCD-155、DCD-156、DCD-157、DCD-158和DCD-159下的GFP+细胞百分比。还测试了α-半乳糖基神经酰胺(α-GalCer)用于比较。
图1B显示了与α-GalCer相比，DCD-127、DCD-141、DCD-143、DCD-144、DCD-136、DCD-133、DCD-122、DCD-155、DCD-118、DCD-121、DCD-101、DCD-138、DCD-153、DCD-119、DCD-149、DCD-150、DCD-139、DCD-125、DCD-148、DCD-103、DCD-113、DCD-106、DCD-114、DCD-151、DCD-137、DCD-128、DCD156、DCD-104、DCD-130、DCD-140、DCD-157均具有较低的EC50。
结论
化合物DCD-127显示了在最低浓度下的最高％GFP+。
实施例3-通过DN3-a4 1.2iNKT杂交瘤细胞系的小鼠iTCR的体外激活
为了确定通过本文所述的化合物诱导的小鼠iTCR激活潜能，将来自La JollaInstite for Allergy and Immunology的小鼠iNKT杂交瘤细胞系(DN3.2)用作iNKT。将具有CD80和CD1d的BWS147细胞系(BWSTIM)用作抗原递呈细胞。
方法
将DCD分子或α-GalCer都以5mg/mL储液溶解于DMSO中。将BWSTIM细胞在37℃下在u形底96孔培养皿的200μL培养基中以20k细胞/孔的浓度与不同浓度的DCD分子或α-GalCer一起加载4小时。将BWSTIM细胞用培养基洗涤2×，然后在u形底96孔培养皿中与DN3.2细胞以80k细胞/孔的浓度一起孵育。将细胞共培养48小时。收集培养基并使用CisBio HTRFELISA检测试剂盒测量IL-2。
结果
图2A描绘了使用DN3.2报告细胞系的小鼠iTCR激活研究的激活结果。显示了响应于与DCD-101、DCD-102、DCD-104、DCD105、DCD-106和α-GalCer一起孵育的IL-2分泌量。还测试了无药物加载并也显示于图2A中。图2A显示，当以0.01μg/mL的浓度加载药物时，DCD-101、DCD-102和DCD-106的每一个都呈现出高于α-GalCer的IL-2分泌。
结论
化合物DCD101显示出在最低浓度下的最高IL-2分泌。
实施例4-原代人iNKT细胞的细胞因子分泌
为了确定通过本文所述的化合物诱导的激活特征，将原代人iNKT细胞与加载药物的BWSTIM细胞共培养。
方法
第0天：使用STEMCELL TECHNOLOGIESTMSepMateTMPBMC分离系统从人类血液分离PBMC。然后使用Miltenyi NKT磁性细胞分离试剂盒选择iNKT细胞。
第2天：DCD分子或α-GalCer都以5mg/mL储液溶解于DMSO中。将BWSTIM细胞用丝裂霉素C固定，然后在37℃下在u形底96孔培养皿的200μL培养基中以20k细胞/孔的浓度与10μg/mL的DCD分子或α-GalCer一起加载4小时，将细胞与80k 6B11+分泌的原代人iNKT细胞共培养。
D4：收集培养基。在iQue3细胞计数器上使用Satorious 4Plex试剂盒测量细胞因子。
结果
图3A描绘了响应于通过化合物DCD-101、DCD-104、DCD-106和α-GalCer的激活的细胞因子干扰素γ(IFNγ)的分泌。图3B描绘了响应于通过化合物DCD-101、DCD-104、DCD-106和α-GalCer的激活的细胞因子白介素-6(IL-6)的分泌。图3C描绘了响应于通过化合物DCD-101、DCD-104、DCD-106和α-GalCer的激活的细胞因子肿瘤坏死因子α(TNFα)的分泌。
结论
与无化合物对照相比，DCD-101、DCD-104和DCD-106均诱导了显著更高水平的IFNγ、IL6和TNFα(**p<0.01；*p<0.05)
实施例5-C57BL/6J小鼠中的体内IFNγ激活和iNKT细胞扩增
为了确定通过本文所述的分子诱导的扩增，将分子注射至C57BL/6J小鼠中。IP注射后4天测量血清IFNγ水平和脾内iNKT细胞的扩增。
方法
八周龄C57BL/6J小鼠注射(I.P.)2μg的α-GalCer或DCD分子。分子以5mg/mL储液溶解于DMSO中，或通过薄膜再水化配制成脂质体，然后通过200nm滤器挤出。使用大豆磷脂酰胆碱、胆固醇和DCD或α-GalCer以2:1:0.15的比率构建基于脂质体的制剂。注射后二十小时，从尾部收集血液并使用来自Biolegend的ELISA试剂盒测量血清IFNγ水平。注射后四天，将小鼠处死并分离脾细胞。使用流式细胞术测量脾内iNKT细胞的百分比，选择活细胞和小鼠CD1d-α-GalCer四聚体+细胞。
结果
图4A描绘了注射后二十小时，与α-GalCer相比，响应于化合物DCD-101、DCD-119、DCD-123、DCD125、DCD127、DCD-128、DCD-134、DCD-142、DCD-145、DCD-146、DCD-147、DCD-148、DCD-149、DCD-150、DCD-151、DCD-152、DCD-153、DCD-154、DCD-155、DCD-156、DCD-157、DCD-158和DCD-159的免疫细胞激活，如使用ELISA通过血清IFNγ量测量的。
图4B描绘了与α-GalCer相比，小鼠脾中响应于化合物DCD-101、DCD-104、DCD-106、DCD-119、DCD-142、DCD-145、DCD-146、DCD-147、DCD-148、DCD-149、DCD-150、DCD-151、DCD-152、DCD-153、DCD-154、DCD-155、DCD-156、DCD-157、DCD-158和DCD-159的注射的iNKT细胞扩增。
结论
DCD-152、DCD-153、DCD-154、DCD-155、DCD-156和DCD-157中收集的平均血清IFNγ均高于用α-GalCer处理的C57BL/6J小鼠的平均血清IFNγ。
从用DCD-153或DCD-154处理的C57BL/6J小鼠的脾分离的平均iNKT细胞均高于用α-GalCer处理的小鼠。
实施例6-饮食诱导肥胖(HFD)小鼠模型研究
衰老是肥胖个体中前脂肪细胞的特征。为了研究本文所述的分子在减少脂肪中的衰老的功效，使用饮食诱导肥胖的高脂肪饮食(HFD)小鼠模型。给22周龄HFD小鼠注射α-GalCer作为对照，并与本公开的化合物进行比较。收集血液和脾脏(或脂肪组织)以分别测量iNKT激活及扩增。还收集了eWAT(脂肪组织)中的细胞并测量％衰老细胞。将HFD小鼠与非HFD(正常饮食)小鼠进行比较。
方法
进食正常饲料或高脂肪饮食(HFD)的22周龄C57BL/6J小鼠注射(I.P.)2μg的α-GalCer、化合物DCD-101或化合物DCD-154。分子以5mg/mL储液溶解于DMSO中，或通过薄膜再水化配制成脂质体，然后通过200nm过滤器挤出。使用大豆磷脂酰胆碱、胆固醇和DCD或α-GalCer以2:1:0.15的比率构建基于脂质体的制剂。注射后2或20小时，从尾部收集血液以使用ELISA测量IFNγ的水平。注射后4天，处死小鼠以收集eWAT或脾。将脾用于测量iNKT细胞的数量，且将eWAT用于使用流式细胞术测量iNKT细胞及衰老细胞的数量。通过门控活细胞和小鼠CD1d-α-GalCer四聚体+细胞在消化的脂肪组织中鉴定iNKT细胞。通过选择mCD45-细胞和C12FDGHIGH细胞在处理的脂肪组织内测量衰老细胞。
结果
图5A描绘了免疫细胞在以下的脾脏中的扩增：1)正常饮食的小鼠；2)注射稀释剂的高脂肪饮食小鼠；3)注射α-GalCer的高脂肪饮食的小鼠和4)注射化合物DCD-101的高脂肪饮食的小鼠。在注射后4天，α-GalCer和化合物DCD-101均引起HFD小鼠脾脏中免疫细胞的扩增。
图5B描绘了免疫细胞在以下的eWAT中的扩增：1)正常饮食的小鼠；2)注射稀释剂的高脂肪饮食小鼠；3)注射α-GalCer的高脂肪饮食的小鼠和4)注射化合物DCD-154的高脂肪饮食的小鼠。α-GalCer及化合物DCD-154均引起HFD小鼠eWAT中免疫细胞的扩增，如通过小鼠eWAT中活细胞的iNKT细胞百分比的流式细胞术测量的。
图5C描绘了免疫细胞的激活，如使用ELISA通过血清IFNγ的水平测量的。注射后2小时，α-GalCer和DCD-101均显著增加HFD模型中IFNγ的水平。
图5D描绘了免疫细胞的激活，如使用ELISA通过IFNγ的分泌测量的。注射后20小时，α-GalCer和DCD-154均显著增加了HFD模型中IFNγ的水平。
通过流式细胞术鉴定来自eWAT的非免疫C12FDG+细胞。C12FDG阳性细胞数量的减少表明eWAT中衰老细胞数量的减少。用DCD-101、DCD-154和α-GalCer处理的HFD小鼠在减少eWAT中衰老细胞的积累中是有效的。(图5E)。(****p<0.0001；***p<0.001，**p<0.01)
结论
在HFD小鼠模型中，DCD-101和DCD-154在处理后4天分别扩增脾或脂肪组织中的iNKT细胞。DCD-101和DCD-154在处理后2至20小时之间均诱导IFNγ的分泌。在DCD-101和DCD-154中均观察到脂肪组织中的衰老细胞减少。
实施例7-在Jurkat报告细胞及DN3-a41.2 iNKT杂交瘤细胞系中使用人和小鼠iTCR的体外研究中化合物的无活性
在NFκB启动子下的人iTCR和GFP转染jurkat细胞系(JiNKT)。还用CD80和CD1d转染BWS147细胞系(BWSTIM)以充当抗原呈递细胞。小鼠iNKT杂交瘤细胞系(DN3.2)也用作iNKT。具有CD80和CD1d的BWS147细胞系(BWSTIM)充当抗原递呈细胞。
测试的化合物：
GFP表达研究
方法
将GVK分子或α-GalCer均以5mg/ml储液溶解于DMSO中。BWSTIM细胞在37℃下在u形底96孔培养皿的200μl培养基中以20k细胞/孔的浓度与化合物一起加载4小时。将BWSTIM细胞用培养基洗涤2×，然后在u形底96孔培养皿中与JiNKT细胞以80k细胞/孔的浓度一起孵育。将细胞共培养24小时。通过流式细胞术测量表达高水平GFP的细胞的百分比。将1μg/ml的分子GVK1a、GVK1b、GVK1c或GVK1f与BWSTIM+JiNKT一起孵育，并与α-GalCer进行比较。
结果
如图6A所示，化合物GVK1a、GVK1b、GVK1c和GVK1f不诱导高于阴性对照的GFP表达，而α-GalCer诱导仍然很高。(****P<0.0001)
IL-2表达研究
方法
GVK分子或α-GalCer均以5mg/mL储液溶于DMSO中。BWSTIM细胞在37℃下在u形底96孔培养皿中的200μL培养基中以20k细胞/孔的浓度与化合物一起加载4小时。将BWSTIM细胞用培养基洗涤2×，然后在u形底96孔培养皿中与DN3.2细胞以80k细胞/孔的浓度一起孵育。将细胞共培养48小时。收集培养基并使用CisBio HTRF ELISA检测试剂盒测量IL-2。
结果
图6B描绘了当加载在BWSTIM CD1d上时，通过化合物GVK1a、GVK1b和GVK1f在DN3.2细胞系的IL-2表达。如图6B所示，化合物GVK1b、GVK1d和GVK1f中的每一个都不诱导IL-2的表达。(****p<0.0001)
细胞因子分泌研究
为了确定通过本文所述的化合物诱导的激活特征，将原代人iNKT细胞与加载药物的BWSTIM细胞共培养。
方法
GVK分子或α-GalCer均以5mg/mL储液溶于DMSO中。BWSTIM细胞在37℃下在u形底96孔培养皿中的200μL培养基中以20k细胞/孔的浓度与化合物一起加载4小时。将细胞与100k6B11+选择的原代iNKT细胞共培养。2天后收集培养基。在iQue3细胞计数器上使用Satorious 4Plex试剂盒测量细胞因子。
结果
图6C描绘了响应于与化合物GVK1a、GVK1b、GVK1c和GVK1f和α-GalCer孵育的细胞因子干扰素γ(IFNγ)、肿瘤坏死因子α(TNFα)、白细胞介素-4(IL-4)和白细胞介素-6(IL-6)的分泌。将分泌与作为阴性对照的不存在药物加载的细胞的分泌进行比较。如图8F所示，与不存在药物加载的细胞相比，加载化合物GVK1a、GVK1b、GVK1c和GVK1f中的每一种都不增加IFNγ、TNFα、IL-4或IL-6的分泌。与GVK1a、GVK1b、GVK1c和GVK1f相比，加载α-GalCer呈现出明显更高的IFNγ、TNFα、IL-4或IL-6每一种的分泌增加。(****p<0.0001；*p<0.05)
表1-化合物GVK1a、GVK1b、GVK1c和GVK1f的实验概述
实施例8-iNKT细胞的激活在体外选择性地杀灭衰老细胞
使用α-GalCer证明了在体外样品中通过iNKT介导的杀灭选择性减少衰老细胞的存在。分离人iNKT细胞且通过与α-GalCer一起孵育来激活。将激活的iNKT细胞与含有健康细胞及衰老细胞的样品组合。如图7A中所示，衰老细胞与激活的iNKT细胞的孵育导致衰老细胞的存在随时间减少，而维持非衰老细胞。图7B证明了在8小时和18小时后评估时，在激活的iNKT细胞存在下选择性地杀灭衰老细胞，而维持非衰老细胞。
尽管为了清楚理解的目的已经通过说明和实施例的方式相当详细地描述了前述发明，但是根据本发明的教导，对于本领域普通技术人员显而易见的是，在不脱离所附权利要求的精神或范围的情况下，可以对其进行某些变化和改进。
因此，前面仅说明了本发明的原理。应当理解，本领域技术人员将能够设计出各种不同配置，尽管未在本文中明确描述或示出，但其体现了本发明的原理并且包括在其精神和范围内。此外，本文叙述的所有实例和条件语言主要旨在帮助读者理解本发明的原理和发明人为促进本领域而贡献的概念，并且应被解释为不限于这些具体叙述的实例和条件。而且，本文中叙述本发明的原理、方面和实施方式以及其具体实施例的所有陈述旨在涵盖其结构和功能等同物。另外，这样的等同物旨在包括当前已知的等同物和将来开发的等同物，即，所开发的执行相同功能的任何元件，而不管结构如何。此外，本文所公开的任何内容都不旨在奉献给公众，无论这样的公开内容是否在权利要求中被明确地记载。
因此，本发明的范围不旨在限于本文示出和描述的示例性实施方式。相反，本发明的范围和精神由所附权利要求体现。在权利要求中，35 U.S.C.§112(f)或35 U.S.C.§112(6)被明确地定义为仅当确切的短语“用于……的方式”或确切的短语“用于……的步骤”被记载在权利要求中的特征的开头时才被调用用于这样的特征；如果在权利要求中的特征中没有使用这样的确切短语，则不调用35 U.S.C.§112(f)或35 U.S.C.§112(6)。

Claims (15)

1.式DCD-(I)的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物：
其中：
Z选自：
其中表示Z-O键；
其中X是-NHCO-或氧；
R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基；
X1和X2各自独立地选自-C、-NRj、-O、-SRk、-Si，其中Rj和Rk各自独立地选自氢、烷基或取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基；
Ra选自氢、氧、氟、-CF3，或与X2一起形成环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基；
其中表示双键或单键；
n是2至25的整数；
Y选自碳、氮或硅；
Rb、Rc和Rd独立地选自氢、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基，其中当Y是氮时，Rd不存在，或其中Rc和Rd与Y一起形成环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；和
Re是烷基或取代的烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中X1是-NH。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中：
1)Ra是O；
X2是C；和
是羰基；或
2)Ra是O；
X2是-SRk，其中Rk是甲基；和
是氧化硫；或
3)Ra是CF3；和
X2是C；或
4)Ra是F；
X1是C；
X2是C；和
是双键。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中Ra与X2一起形成氧杂环丁烷。
5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物，其中Re是C8至C20烷基或取代的C8至C20烷基。
6.根据权利要求1-5任一项所述的化合物，其中：
Rd是C5至C25烷基或被环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基或取代的杂芳烷基取代的C5至C25烷基；
Rb选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基和
其中表示与Y的键和Rz是氢、烷基或被环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基取代的烷基。在一些情况中，Rz是烷基，如C1至C16烷基或C1至C16取代烷基；和
Rc是C1至C10烷基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：
8.式DCD-(II)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物：
其中：
Z选自：
其中表示Z-O键；
其中X是-NHCO-或氧；
R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基；
X1、X2、X3、X4和X5各自独立地选自碳、氮、氧或硫；
Ra任选地不存在，或当存在时，选自氢或氧；
其中表示双键或单键；
n是2至25的整数；
Y选自碳、氮或硅；
Rb、Rc和Rd独立地选自氢、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基，其中当Y是氮时，Rd不存在，或其中Rc和Rd与Y一起形成环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；和
Re是烷基或取代的烷基。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中：
X1、X2、X3、X4和X5一起形成吡唑；或
X1、X2、X3、X4和X5一起形成咪唑；或
X1、X2、X3、X4和X5一起形成四唑。
10.根据权利要求8-9任一项所述的化合物，其中：
Re是C8至C20烷基或取代的C8至C20烷基；
Rd是C5至C25烷基或被环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基取代的C5至C25烷基；
Rb选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基和
其中表示与Y的键和Rz是氢、烷基或被环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基取代的烷基。在一些情况中，Rz是烷基，如C1至C16烷基或C1至C16取代烷基；和
Rc是C1至C10烷基。
11.根据权利要求8所述的化合物，其中所述化合物选自化合物DCD-104和DCD-105：
12.一种用于选择性地减少受试者中衰老细胞的存在或消除受试者中的衰老细胞的药物组合物，该组合物包含：
根据权利要求1-11任一项的化合物；和
药学上可接受的载体。
13.一种方法，包括将恒定自然杀伤T(iNKT)细胞接触根据权利要求1-11任一项所述的化合物或根据权利要求12所述的组合物。
14.一种方法，包括将根据权利要求1-11任一项所述的化合物或根据权利要求12所述的组合物施用于需要的受试者。
15.一种用于选择性地减少受试者中衰老细胞的存在或消除受试者中的衰老细胞的方法，该方法包括将根据权利要求1-11任一项所述的化合物或根据权利要求12所述的组合物施用于需要的受试者。
CN202280029404.6A 2021-03-01 2022-02-28 用于激活恒定自然杀伤t-细胞的化合物和用于消除炎性衰老细胞的方法 Pending CN117222414A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202163155200P 2021-03-01 2021-03-01
US63/155,200 2021-03-01
PCT/US2022/018151 WO2022187141A1 (en) 2021-03-01 2022-02-28 Compounds for activating invariant natural killer t-cells and methods of use in eliminating inflammatory senescent cells

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN117222414A true CN117222414A (zh) 2023-12-12

Family

ID=83154707

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202280029404.6A Pending CN117222414A (zh) 2021-03-01 2022-02-28 用于激活恒定自然杀伤t-细胞的化合物和用于消除炎性衰老细胞的方法

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20240025936A1 (zh)
EP (1) EP4301374A1 (zh)
JP (1) JP2024512318A (zh)
KR (1) KR20230163394A (zh)
CN (1) CN117222414A (zh)
AU (1) AU2022228420A1 (zh)
CA (1) CA3212136A1 (zh)
IL (1) IL305579A (zh)
MX (1) MX2023010240A (zh)
WO (1) WO2022187141A1 (zh)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8853173B2 (en) * 2010-02-05 2014-10-07 Riken Synthetic glycolipid and use thereof
EP2958595A1 (en) * 2013-02-20 2015-12-30 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Activation of inkt cells
WO2016040369A2 (en) * 2014-09-08 2016-03-17 Academia Sinica HUMAN iNKT CELL ACTIVATION USING GLYCOLIPIDS

Also Published As

Publication number Publication date
CA3212136A1 (en) 2022-09-09
AU2022228420A1 (en) 2023-10-05
EP4301374A1 (en) 2024-01-10
KR20230163394A (ko) 2023-11-30
JP2024512318A (ja) 2024-03-19
US20240025936A1 (en) 2024-01-25
WO2022187141A1 (en) 2022-09-09
IL305579A (en) 2023-10-01
MX2023010240A (es) 2023-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7410062B2 (ja) オキシステロールおよびそれらの使用の方法
AU2013243353B2 (en) Fused cyclopentyl antagonists of CCR2
JP2019535777A (ja) スルホニル尿素胆汁酸誘導体の調製方法
CN112703003A (zh) 孕烷神经类固醇的脂质前药及其用途
CN115348864A (zh) 神经甾体的脂质前药
CN111205346B (zh) 齐墩果酸的衍生物及其医药用途
JP2022507795A (ja) Ｃ１０環状置換１３員マクロライド及びそれらの使用
JP2023508772A (ja) Ｊａｋ阻害剤化合物及びその使用
KR101412082B1 (ko) 트레할로스 화합물 및 그 화합물을 함유하는 의약
CN117222414A (zh) 用于激活恒定自然杀伤t-细胞的化合物和用于消除炎性衰老细胞的方法
JP2022510424A (ja) トリメチルアミン産生の阻害剤としての第四級アンモニウム塩
WO2021028323A1 (en) (2-acetamidyl)thio-beta-d-galactopyranoside derivatives
KR20090088496A (ko) 6-(3,6-디데옥시-α-Ｌ-아라비노-헥소피라노실옥시)헵타노익산 유도체 및 그 제조 방법
EP4238966A1 (en) Tetrahydronaphthalene compound, pharmaceutical composition thereof, and use thereof
TWI782523B (zh) 用作ret激酶抑制劑的化合物及其應用
JPWO2010030012A1 (ja) エステル化α−ガラクトシルセラミド類
EP4367088A1 (en) Strained bi-functionalized trans-cyclooctenes
JP2020514327A (ja) Ｓｇｌｔ−２阻害剤である新規グルコース誘導体
CN110467627B (zh) L-丝氨酸连接的双氢青蒿素-氟喹诺酮偶联物及其中间体、制备方法与用途
Tashiro et al. Synthesis of sphingolipids with an ω-esterified long acyl chain, ceramide components of the human epidermis
CN115087660A (zh) 在c-17处具有基于氮的取代基的合成三萜类化合物及其使用方法
KR20170134344A (ko) 화합물뿐만 아니라 그의 분리 방법, 합성 방법 및 용도
WO2021033766A1 (ja) ビタミンｄ活性を有するリトコール酸誘導体
EP3964515A1 (en) High affinity macrocyclic fkb51-inhibitors for treatment of psychiatric disorders
KR20230031812A (ko) 신경활성 스테로이드 및 이를 포함하는 약제학적 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination