KR20230163394A

KR20230163394A - 불변 자연 살해 t-세포를 활성화하기 위한 화합물 및 염증 노화 세포를 제거하는 데 사용하는 방법

Info

Publication number: KR20230163394A
Application number: KR1020237032543A
Authority: KR
Inventors: 매튜 덩튼; 토마스 보빈스키; 아지트 샤; 네이즈 굴 아브키; 아브히지트 케일; 레이첼 하타노; 존 갤로웨이; 스코트 암스트롱; 로빈 만수카니; 제스민 데니
Original assignee: 디시듀어스 세러퓨틱스 인코포레이티드
Priority date: 2021-03-01
Filing date: 2022-02-28
Publication date: 2023-11-30
Also published as: US20240025936A1; EP4301374A1; CN117222414A; IL305579A; WO2022187141A1; JP2024512318A; CA3212136A1; AU2022228420A1

Abstract

불변 자연 살해 T (iNKT) 세포를 활성화시키기 위한 화합물이 제공된다. 특정 구현예에 따른 화합물은 iNKT 세포를 활성화시키고 하나 이상의 사이토카인, 예컨대 IFNγ, IL-2, IL-4, IL-6 및 TNFα 의 생산 증가를 유도한다. 몇몇 구현예에서, 활성화된 iNKT 세포가 사용되어 선택적으로 염증성 노화 세포, 예컨대 염증 분비체 (SASP) 를 갖는 노화 세포의 존재를 감소시키거나 또는 제거한다. iNKT 세포를 일정량의 본 발명의 화합물과 접촉시킴으로써 iNKT 세포를 활성화시키기고 활성화된 iNKT 세포를 이용하여 선택적으로 노화 세포의 존재를 감소시키거나 또는 제거하기 위한 방법이 또한 기술된다. 본 발명의 방법을 실시하기 위한 조성물이 또한 기술된다.

Description

불변 자연 살해 T-세포를 활성화하기 위한 화합물 및 염증 노화 세포를 제거하는 데 사용하는 방법

건강한 시스템에서, 면역계는 자연적으로 (내인적으로) 노화 세포를 청소한다. 이 면역 기능이 손상되면, 노화 세포가 축적되어 다수의 상이한 질환으로 전파될 수 있다. 불변 자연 살해 T (iNKT) 세포는 표면 항원 제시 세포에 의해 발현된 분화 (CD)1d 분자의 클러스터에 결합된 당지질 항원을 인지하는 T 세포의 서브세트이다. 외인성 및 내인성 지질의 인지는 자가면역 질환, 알레르기 질환, 대사 증후군, 암 및 병원체 감염과 같은 질병에 대한 면역 반응을 도울 수 있다. iNKT 세포는 사이토카인 방출에 기초하여 면역 반응을 매개하는 것으로 밝혀졌지만, iNKT 세포는 또한 세포 세포독성에 의해 효과기로서 기능할 수 있다.

몇몇 구현예에서, 관심 대상의 화합물은 식 DCD-(I) 의 화합물, 또는 이의 염, 용매화합물 또는 수화물을 포함한다:

식에서:

Z 는 하기로부터 선택되고:

식에서

은 Z-O 결합을 나타내고;

식에서 X 는 -NHCO- 또는 산소이고;

R¹, R², R³ 및 R⁴ 는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 및 치환된 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;

X₁ 및 X₂ 는 각각 독립적으로 -C, -NR^j, -O, -SR^k, -Si 로부터 선택되며, 여기에서 R^j 및 R^k 는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 및 치환된 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;

R^a 는 수소, 산소, 불소, -CF₃ 로부터 선택되거나, 또는 X₂ 와 함께 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 및 치환된 헤테로아릴알킬을 형성하고;

식에서

은 이중 또는 단일 결합을 나타내고;

n 은 2 내지 25 의 정수이고;

Y 는 탄소, 질소 또는 규소로부터 선택되고;

R^b, R^c 및 R^d 는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 및 치환된 헤테로아릴알킬로부터 선택되며, 여기에서 Y 가 질소일 때, R^d 는 존재하지 않으며, 또는 R^c 및 R^d 는 Y 와 함께 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴 기를 형성하고; 그리고

R^e 는 알킬 또는 치환된 알킬이다.

몇몇 경우에, R¹ 은 수소이다. 몇몇 경우에, R² 는 수소이다. 몇몇 경우에, R³ 은 수소이다. 몇몇 경우에, R⁴ 는 수소이다. 몇몇 경우에, 각각의 R¹, R², R³, R⁴ 는 각각 수소이다.

특정 경우에, R¹ 은 하기이다:

식에서

는 R¹-O 결합을 나타내고;

R⁸ 은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬이다; 몇몇 경우에, R⁸ 은 수소, 메틸, 에틸 및 사이클로프로필로부터 선택된다.

R⁹ 는 -NR^f 또는 -OR^f 이고, 여기에서 R^f 는 알킬, 치환된 알킬, 아실, 알킬아실 또는 치환된 알킬아실이며, 또는 R^f 는 R¹⁰ 와 함께 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 및 치환된 헤테로아릴알킬을 형성하고; 그리고

R¹⁰ 은 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 및 치환된 헤테로아릴알킬이거나 또는 R¹⁰ 은 R^f 와 함께 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 및 치환된 헤테로아릴알킬을 형성한다.

특정 경우에, R¹ 은 하기로부터 선택된다:

식에서

는 R¹-O 결합을 나타내고;

R⁸ 은 수소, 알킬, 치환된 알킬이고; 그리고

R^g 는 수소 또는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드로부터 선택되는 할로겐이다.

특정 경우에, R¹ 은 하기이다:

식에서:

R¹¹ 은 알킬 또는 치환된 알킬이고;

R¹² 는 알킬 또는 사이클로알킬로 치환된 알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 및 치환된 헤테로아릴알킬이다.

몇몇 경우에, R¹¹ 은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, t-부틸로부터 선택된다. 특정 경우에, R¹¹ 은 이소-프로필이다.

특정 경우에, R¹ 은 하기이다:

식에서 R^h 및 Rⁱ 는 각각 독립적으로 수소, 히드록실 또는 할로겐으로부터 선택된다. 몇몇 경우에, R^h 는 히드록실이다. 몇몇 경우에, R^h 는 F 이다. 몇몇 경우에, R^h 는 Cl 이다. 몇몇 경우에, R^h 는 I 이다. 몇몇 경우에, R^h 는 Br 이다. 몇몇 경우에, Rⁱ 는 히드록실이다. 몇몇 경우에, Rⁱ 는 F 이다. 다른 경우에, Rⁱ 는 Cl 이다. 다른 경우에, Rⁱ 는 I 이다. 다른 경우에, Rⁱ 는 Br 이다.

몇몇 구현예에서, X₁ 은 -NH 이다. 몇몇 경우에, X₁, X₂ 및 R^a 는 함께 아미드를 형성하며, 예컨대 X₁ 은 -NH 이고, X₂ 는 탄소이고, R^a 는 산소이다. 다른 경우에, X₁, X₂ 및 R^a 는 함께 술폭시민을 형성하며, 예컨대 X₁ 은 -NH 이고, X₂ 는 -SR^k 이고, R^a 는 산소이다. 몇몇 경우에, R^k 는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, t-부틸로부터 선택된다. 특정 경우에, R^k 는 메틸이다. 다른 경우에, X₁, X₂ 및 R^a 는 함께 트리플루오로메틸 아미노메틸을 형성하며, 예컨대 X₁ 은 -NH 이고, X₂ 는 탄소이고, R^a 는 트리플루오로메틸이다. 다른 경우에, X₁, X₂ 및 R^a 는 함께 비닐플루오라이드를 형성하며, 예컨대 X₁ 은 탄소이고, X₂ 는 탄소이고, R^a 는 불소이다. 특정 경우에, X₁, X₂ 및 R^a 는 함께 아미노옥세탄을 형성하며, 예컨대 X₁ 은 -NH 이고, R^a 는 X₂ 와 함께 옥사사이클로부탄을 형성한다.

구현예에서, R^e 는 알킬 또는 치환된 알킬일 수 있다. 몇몇 경우에, R^e 는 C8 내지 C20 알킬이다. 몇몇 경우에, R^e 는 치환된 C8 내지 C20 알킬이다. 특정 경우에, R^e 는 C13 알킬이다.

몇몇 구현예에서, R^b 는 수소이다. 몇몇 경우에, R^b 는 C1 내지 C16 알킬이다. 몇몇 경우에, R^b 는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 몇몇 경우에, R^b 는 하기로부터 선택된다:

식에서

는 Y 에 대한 결합을 나타내고, R^z 는 수소, 알킬 또는 사이클로알킬로 치환된 알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 및 치환된 헤테로아릴알킬이다. 특정 경우에, R^z 는 알킬, 예컨대 C1 내지 C16 알킬 또는 C1 내지 C16 치환된 알킬이다.

몇몇 구현예에서, R^c 는 C1 내지 C16 알킬이다. 몇몇 경우에, R^c 는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸로부터 선택된다.

몇몇 구현예에서, R^d 는 C5 내지 C25 알킬 또는 사이클로알킬 기로 치환된 C5 내지 C25 알킬, 치환된 사이클로알킬 기, 헤테로사이클로알킬 기, 치환된 헤테로사이클로알킬 기, 아릴 기, 치환된 아릴 기, 아릴알킬 기, 치환된 아릴알킬 기, 헤테로아릴 기, 치환된 헤테로아릴 기, 헤테로아릴알킬 기, 또는 치환된 헤테로아릴알킬 기이다. 몇몇 경우에, R^d 는 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 모이어티로 치환된 C5 내지 C25 알킬이다:

식에서

는 C5 내지 C25 알킬에 대한 결합을 나타내고; 그리고 R^m 및 Rⁿ 은 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 치환된 히드록실, 아미노, 치환된 아미노, 티올, 치환된 티올, 술폭시드, 치환된 술폭시드, 술폰, 치환된 술폰, 술폭시민, 치환된 술폭시민, 아실, 아미노아실, 알킬, 치환된 알킬; 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 스피로알킬, 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 및 치환된 헤테로아릴알킬로부터 선택된다.

몇몇 경우에, R^m 은 수소이다. 몇몇 경우에, R^m 은 할로겐이다. 몇몇 경우에, R^m 은 불소, 브롬 또는 요오드로부터 선택된다. 몇몇 경우에, Rⁿ 은 수소이다. 몇몇 경우에, Rⁿ 은 할로겐이다. 몇몇 경우에, Rⁿ 은 불소, 브롬 또는 요오드이다.

몇몇 구현예에서, 관심 대상의 화합물은 식 DCD-(II) 의 화합물, 또는 이의 염, 용매화합물 또는 수화물을 포함한다:

식에서:

Z 는 하기로부터 선택되고:

식에서

은 Z-O 결합을 나타내고;

식에서 X 는 -NHCO- 또는 산소이고;

X₁, X₂, X₃, X₄ 및 X₅ 는 각각 독립적으로 탄소, 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되고;

R^a 는 임의로 부재하거나 또는 존재할 때 수소 또는 산소로부터 선택되고;

식에서

은 이중 또는 단일 결합을 나타내고;

n 은 2 내지 25 의 정수이고;

Y 는 탄소, 질소 또는 규소로부터 선택되고;

R^e 는 알킬 또는 치환된 알킬이다.

특정 경우에, R¹ 은 하기이다:

식에서

는 R¹-O 결합을 나타내고;

R⁹ 는 -NR^f 또는 -OR^f 이며, 여기에서 R^f 는 알킬, 치환된 알킬, 아실, 알킬아실 또는 치환된 알킬아실이며, 또는 R^f 는 R¹⁰ 과 함께 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 및 치환된 헤테로아릴알킬을 형성하고; 그리고

특정 경우에, R¹ 은 하기로부터 선택된다:

식에서

는 R¹-O 결합을 나타내고;

R⁸ 은 수소, 알킬, 치환된 알킬이고; 그리고

특정 경우에, R¹ 은 하기이다:

식에서:

R¹¹ 은 알킬 또는 치환된 알킬이고;

특정 경우에, R¹ 은 하기이다:

몇몇 구현예에서, X₁, X₂, X₃, X₄ 및 X₅ 는 함께 피라졸을 형성하며, 예컨대 X₁ 은 탄소이고, X₂ 는 질소이고, X₃ 은 질소이고, X₄ 는 탄소이고, X₅ 는 탄소이다. 다른 구현예에서, X₁, X₂, X₃, X₄ 및 X₅ 는 함께 이미다졸을 형성하며, 예컨대 X₁ 은 탄소이고, X₂ 는 질소이고, X₃ 은 탄소이고, X₄ 는 탄소이고, X₅ 는 질소이다. 다른 구현예에서, X₁, X₂, X₃, X₄ 및 X₅ 는 함께 테트라졸을 형성하며, 예컨대 X₁ 은 질소이고, X₂ 는 질소이고, X₃ 은 질소이고, X₄ 는 질소이고, X₅ 는 탄소이다. 특정 구현예에서, X₁, X₂, X₃, X₄ 및 X₅ 는 함께 테트라졸론을 형성하며, 예컨대 X₁ 은 질소이고, X₂ 는 질소이고, X₃ 은 질소이고, X₄ 는 질소이고, X₅ 는 탄소이고, R^a 는 산소이다.

식에서

몇몇 구현예에서, R^c 는 C1 내지 C16 알킬이다. 몇몇 경우에, R^c 는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

식에서

본 공개의 양태는 또한 iNKT 세포를 일정량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 접촉시킴으로써 iNKT 세포를 활성화시키기 위한 방법을 포함한다. 몇몇 경우에, iNKT 세포는 화합물과 시험관내에서 접촉된다. 다른 경우에, iNKT 세포는 화합물과 생체내에서 접촉된다. 몇몇 경우에, 방법은 T_H1-유형 사이토카인 반응을 유도하기에 (예를 들어, IFNγ, IL-1β, IL-2, IL-3, IL-8, IL-12, IL-15, TNFα, GM-CSF, RANTES, MIP-1α 및 MCP-1 로부터 선택되는 하나 이상의 사이토카인의 생산을 증가시키기에) 충분한 방식으로 본원에 기재된 화합물 중 하나 이상을 iNKT 세포와 접촉시키는 것을 포함한다. 다른 경우에, 방법은 T_H2-유형 사이토카인 반응을 유도하기에 (예를 들어, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-13, RANTES, MIP-1α 및 MCP-1 로부터 선택되는 하나 이상의 사이토카인의 생산을 증가시키기에) 충분한 방식으로 본원에 기재된 화합물 중 하나 이상을 iNKT 세포와 접촉시키는 것을 포함한다. 몇몇 경우에, 화합물은 항원-제시 세포 상의 CD1 분자와 복합체를 형성한다. 특정 경우에, CD1 분자는 CD1d 분자이다. 몇몇 경우에, T 림프구 상의 수용체는 T 세포 수용체이다. 몇몇 경우에, 화합물은 적어도 하나의 다른 림프구를 자극하여 사이토카인 반응을 일으킨다. 몇몇 경우에 적어도 하나의 다른 림프구는 T 헬퍼 세포이다.

특정 경우에, 방법은 활성화된 iNKT 세포를 노화 세포를 포함하는 조성물과 접촉시키는 것을 포함하며, 활성화된 iNKT 세포를 접촉시키는 것은 조성물 내의 노화 세포의 존재를 감소시키거나 또는 제거한다. 몇몇 구현예에서, 노화 세포는 염증 분비체를 갖는다. 몇몇 구현예에서, 조성물은 건강한 세포를 추가로 포함한다. 몇몇 경우에, 활성화된 iNKT 세포를 접촉시키는 것은 건강한 세포의 존재를 감소시키지 않으면서 조성물 내의 노화 세포의 존재를 감소시키거나 또는 제거한다. 예를 들어, 활성화된 iNKT 세포를 접촉시키는 것은 조성물 내의 노화 세포의 존재를 감소시키거나 또는 제거하고, 조성물이 활성화된 iNKT 세포와 접촉될 때 건강한 세포의 존재는 5% 이하 만큼 감소된다.

몇몇 구현예에서, 방법은 본원에 기재된 화합물 중 하나 이상을 대상체에게 투여하여, 예컨대 대상체에서 노화 세포의 존재를 감소시키거나 또는 제거하는 것을 포함한다. 몇몇 경우에, 방법은 화합물 중 하나 이상을 투여하여는 대상체를 자가면역 질환, 섬유증 장애 (폐, 신장, 간), 알레르기 질환, 대사 증후군, 제2형 당뇨병, NAFLD, NASH, 암 , 눈 질환, 심장 질환, 신장 질환, 병원체 감염, 류마티스성 관절염, 궤양성 대장염, 다발성 경화증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 거대 세포 동맥염, 특발성 폐 섬유증, 전신 홍반성 루푸스, 악액질, 녹내장, 만성 폐쇄성 폐 질환, 전신 경화증, 폐 동맥 고혈압, 지방이영양증, 근육감소증, 탈모증, 심근경색후 증후군, 백반증, POTS, MCAD, 쇼그렌 증후군, 피부경화증, 하시모토 질환, 강직성 척추염, 섬유근육통, 사르코이드증, 간염, 레이놀드 증후군, 곰팡이 병, 셀리악 병, 크론병, 천포창, SPS, PBC, 건선 관절염, CIDP, 운동 뉴런 질환, GPA, ALS, 중증 근무력증, 및 노안에 대해 치료하는 것을 포함한다.

도 1A 는 다양한 농도의 화합물 DCD-101, DCD-102, DCD-103, DCD-104, DCD-105, DCD-106, DCD-108, DCD-112, DCD-113, DCD-114, DCD115, 및 DCD-116, DCD118, DCD-119, DCD-120, DCD-121, DCD-122, DCD-123, DCD-124, DCD-125, DCD-126, DCD-127, DCD-128, DCD-129, DCD-130, DCD-131, DCD-132, DCD-133, DCD-134, DCD-135, DCD-136, DCD-137, DCD-138, DCD-139, DCD-140, DCD-141, DCD-142, DCD-143, DCD-144, DCD-145, DCD-146, DCD-147, DCD-148, DCD-149, DCD-150, DCD-151, DCD-152, DCD-153, DCD-154, DCD-155, DCD-156, DCD-157, DCD-158, DCD-159 및 α-GalCer 의 상이한 농도에서 세포의 백분율 GFP+ 를 나타낸다.
도 1B 는 도 1A 에 제시된 용량 반응의 EC50 를 나타낸다.
도 2A 는 0.01, 0.1, 1, 및 10 ug/mL 의 용량 반응에서 화합물 DCD-101, DCD-102, DCD-104, DCD-105, DCD-106 및 α-GalCer 과의 48 시간 인큐베이션에 반응하는 인터루킨-2 (IL-2) 분비의 양을 나타낸다.
도 3A 는 화합물 DCD-101, DCD-104, DCD-106 및 α-GalCer 에 의한 활성화에 반응하는 사이토카인 인터페론 감마 (IFNγ) 의 분비를 나타낸다.
도 3B 는 화합물 DCD-101, DCD-104, DCD-106 및 α-GalCer 에 의한 활성화에 반응하는 사이토카인 인터루킨-6 (IL-6) 의 분비를 나타낸다.
도 3C 는 화합물 DCD-101, DCD-104, DCD-106 및 α-GalCer 에 의한 활성화에 반응하는 사이토카인 종양 괴사 인자 알파 (TNFα) 의 분비를 나타낸다.
도 4A 는 주입 20 시간 후에 α-GalCer 와 비교하여 화합물 DCD-101, DCD-119, DCD-123, DCD125, DCD127, DCD-128, DCD-134, DCD-142, DCD-145, DCD-146, DCD-147, DCD-148, DCD-149, DCD-150, DCD-151, DCD-152, DCD-153, DCD-154, DCD-155,DCD-156, 및 DCD-157, DCD-158, 및 DCD-159 의 주입에 반응하는 ELISA 를 사용하여 혈청 IFNγ 에 의해 측정되는 C57BL/6J 면역 세포의 활성화를 나타낸다.
도 4B 는 α-GalCer 와 비교하여 화합물 DCD-101, DCD-104, DCD-106, DCD-119, DCD-142, DCD-145, DCD-146, DCD-147, DCD-148, DCD-149, DCD-150, DCD-151, DCD-152, DCD-153, DCD-154, DCD-155, DCD-156, DCD-157, DCD-158, 및 DCD-159 의 주입에 반응하는 C57BL/6J 마우스 비장에서의 iNKT 세포의 증식을 나타낸다.
도 5A 는 유세포분석법에 의해 측정되는 HFD 모델 마우스 비장에서의 α-GalCer 또는 DCD-101 에 의해 야기되는 iNKT 세포의 증식을 나타낸다.
도 5B 는 유세포분석법에 의해 측정되는 HFD 마우스 모델 eWAT 에서의 α-GalCer 또는 DCD-154 에 의해 야기되는 iNKT 세포의 증식을 나타낸다.
도 5C 는 주입 2 시간 후에 α-GalCer 또는 DCD-101 에 반응하는 HFD 마우스 모델에서 생성된 혈액 혈청 중 IFNγ 의 양을 나타낸다.
도 5D 는 주입 20 시간 후에 α-GalCer 또는 DCD-154 에 반응하는 HFD 마우스 모델에서 생성된 혈액 혈청 중 IFNγ 의 양을 나타낸다.
도 5E 는 화합물 DCD-101, DCD-154 및 α-GalCer 처리에 반응하는 eWAT 에서의 축적된 노화 세포의 감소를 나타낸다. 값을 다수의 실험으로부터 얻었고 HFD-비히클 조건으로 정규화했다.
도 6A 는 BWSTIM 세포 및 JiNKT 세포와 화합물 GVK1a, GVK1b, GVK1c, 및 GVK1f 과의 인큐베이션에 반응하는 GFP 의 발현을 나타낸다.
도 6B 는 BWSTIM CD1d 에 로딩되었을 때 DN3.2 세포주에서의 화합물 GVK1a, GVK1b, 및 GVK1f 에 의한 IL-2 발현을 나타낸다.
도 6C 는 화합물 GVK1a, GVK1b, GVK1c 및 GVK1f 및 α-GalCer 과의 인큐베이션에 반응하는 사이토카인 인터페론 감마 (IFNγ), 종양 괴사 인자 알파 (TNFα), 인터루킨-4 (IL-4) 및 인터루킨-6 (IL-6) 의 분비를 나타낸다.
도 7A 는 18 시간의 기간에 걸친 노화 세포 및 비-노화 세포에 대한 활성화된 iNKT 세포의 효과를 나타낸다.
도 7B 는 8 시간 및 18 시간 동안 인큐베이션 후에 활성화된 iNKT 세포에 의한 노화 세포 및 건강한 세포의 세포용해 사이의 비교를 나타낸다.

정의

다음의 용어는 다르게 명시하지 않는 한 다음의 의미를 갖는다. 정의되지 않은 용어는 해당 기술분야에서 인정되는 의미를 갖는다.

본원에서 사용되는, 용어 "알킬" 은 단독으로 또는 또다른 치환기의 일부로서 모 알칸의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 포화 분지형 또는 직쇄형 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 전형적인 알킬 기는, 메틸; 에틸, 프로필 예컨대 프로판-1-일 또는 프로판-2-일; 및 부틸 예컨대 부탄-1-일, 부탄-2-일, 2-메틸-프로판-1-일 또는 2-메틸-프로판-2-일을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 몇몇 구현예에서, 알킬 기는 1 내지 20 개 탄소 원자를 포함한다. 다른 구현예에서, 알킬 기는 1 내지 10 개 탄소 원자를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 알킬 기는 1 내지 6 개 탄소 원자, 예컨대 1 내지 4 개 탄소 원자를 포함한다.

"알카닐" 은 단독으로 또는 또다른 치환기의 일부로서 알칸의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 포화 분지형, 직쇄형 또는 사이클릭 알킬 라디칼을 지칭한다. 전형적인 알카닐 기는 메타닐; 에타닐; 프로파닐 예컨대 프로판-1-일, 프로판-2-일 (이소프로필), 사이클로프로판-1-일 등; 부타닐 예컨대 부탄-1-일, 부탄-2-일 (sec-부틸), 2-메틸-프로판-1-일 (이소부틸), 2-메틸-프로판-2-일 (t-부틸), 사이클로부탄-1-일 등; 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

"알킬렌" 은 통상적으로 1 내지 40 개 탄소 원자, 더욱 통상적으로 1 내지 10 개 탄소 원자, 더 더욱 통상적으로 1 내지 6 개 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형 포화 탄화수소 사슬을 지칭한다. 이 용어는 메틸렌 (-CH₂-), 에틸렌 (-CH₂CH₂-), 프로필렌 이성질체 (예를 들어, -CH₂CH₂CH₂- 및 -CH(CH₃)CH₂-) 등과 같은 기에 의해 예시된다.

"알케닐" 은 단독으로 또는 또다른 치환기의 일부로서 알켄의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 불포화 분지형, 직쇄형 또는 사이클릭 알킬 라디칼을 지칭한다. 이 기는 이중 결합(들)에 대해 시스 또는 트랜스 형태 중 어느 하나로 존재할 수 있다. 전형적인 알케닐 기는 에테닐; 프로페닐 예컨대 프로프-1-엔-1-일, 프로프-1-엔-2-일, 프로프-2-엔-1-일 (알릴), 프로프-2-엔-2-일, 사이클로프로프-1-엔-1-일; 사이클로프로프-2-엔-1-일; 부테닐 예컨대 부트-1-엔-1-일, 부트-1-엔-2-일, 2-메틸-프로프-1-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일,부트-2-엔-2-일, 부타-1,3-디엔-1-일, 부타-1,3-디엔-2-일, 사이클로부트-1-엔-1-일, 사이클로부트-1-엔-3-일, 사이클로부타-1,3-디엔-1-일 등; 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

"알키닐" 은 단독으로 또는 또다른 치환기의 일부로서 알카인의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 불포화 분지형, 직쇄형 또는 사이클릭 알킬 라디칼을 지칭한다. 전형적인 알키닐 기는 에티닐; 프로피닐 예컨대 프로프-1-인-1-일, 프로프-2-인-1-일 등; 부티닐 예컨대 부트-1-인-1-일, 부트-1-인-3-일, 부트-3-인-1-일 등; 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

"아실" 은 단독으로 또는 또다른 치환기의 일부로서 라디칼 -C(O)R³⁰ 을 지칭하며, 식에서 R³⁰ 은 수소, 본원에서 정의된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 이의 치환된 형태이다. 대표적인 예는 포르밀, 아세틸, 사이클로헥실카르보닐, 사이클로헥실메틸카르보닐, 벤조일, 벤질카르보닐, 피페로닐, 숙시닐, 및 말로닐 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

용어 "아미노아실" 은 기 -C(O)NR²¹R²² 를 지칭하며, 식에서 R²¹ 및 R²² 는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 및 치환된 헤테로사이클릭으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, R²¹ 및 R²² 는 임의로 그에 결합된 질소와 함께 연결되어 헤테로사이클릭 또는 치환된 헤테로사이클릭 기를 형성하고, 여기에서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 및 치환된 헤테로사이클릭은 본원에서 정의된 바와 같다.

"알콕시" 는 단독으로 또는 또다른 치환기의 일부로서 라디칼 -OR³¹ 을 지칭하며, 식에서 R³¹ 은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 또는 사이클로알킬 기를 나타낸다. 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 사이클로헥실옥시 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. "알콕시카르보닐" 은 단독으로 또는 또다른 치환기의 일부로서 라디칼 -C(O)OR³¹ 을 지칭하며, 식에서 R³¹ 은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 또는 사이클로알킬 기를 나타낸다. 대표적인 예는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 사이클로헥실옥시카르보닐 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

"아릴" 은 단독으로 또는 또다른 치환기의 일부로서 방향족 고리계의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 일가 방향족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 전형적인 아릴 기는 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 코로넨, 플루오란텐, 플루오렌, 헥사센, 헥사펜, 헥살렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 옥타센, 옥타펜, 옥탈렌, 오발렌, 펜타-2,4-디엔, 펜타센, 펜탈렌, 펜타펜, 페릴렌, 페날렌, 페난트렌, 피센, 플레이아덴, 피렌, 피란트렌, 루비센, 트리페닐렌, 트리나프탈렌 등에서 유도된 기를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 특정 구현예에서, 아릴 기는 6 내지 20 개 탄소 원자를 포함한다. 특정 구현예에서, 아릴 기는 6 내지 12 개 탄소 원자를 포함한다. 아릴 기의 예는 페닐 및 나프틸이다.

"아릴알킬" 은 단독으로 또는 또다른 치환기의 일부로서 탄소 원자, 전형적으로 말단 또는 sp³ 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 하나가 아릴 기로 대체되어 있는 비사이클릭 알킬 라디칼을 지칭한다. 전형적인 아릴알킬 기는 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 2-페닐에텐-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일, 2-나프틸에텐-1-일, 나프토벤질, 2-나프토페닐에탄-1-일 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 특정 알킬 모이어티가 의도되는 경우에, 명칭 아릴알카닐, 아릴알케닐 및/또는 아릴알키닐이 사용된다. 특정 구현예에서, 아릴알킬 기는 (C₇-C₃₀) 아릴알킬이며, 예를 들어, 아릴알킬 기의 알카닐, 알케닐 또는 알키닐 모이어티는 (C₁-C₁₀) 이고 아릴 모이어티는 (C₆-C₂₀) 이다. 특정 구현예에서, 아릴알킬 기는 (C₇-C₂₀) 아릴알킬이며, 예를 들어, 아릴알킬 기의 알카닐, 알케닐 또는 알키닐 모이어티는 (C₁-C₈) 이고 아릴 모이어티는 (C₆-C₁₂) 이다.

"아릴아릴" 은 단독으로 또는 또다른 치환기의 일부로서 2 개 이상의 동일한 또는 동일하지 않은 방향족 고리계가 단일 결합에 의해 함께 직접 연결되어 있는 고리계의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 일가 탄화수소 기를 지칭하며, 여기에서 이러한 직접 고리 연결부의 수는 관련된 방향족 고리계의 수보다 적다. 전형적인 아릴아릴 기는 바이페닐, 트리페닐, 페닐-나프틸, 바이나프틸, 바이페닐-나프틸 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 아릴아릴 기의 탄소 원자수가 명시되는 경우, 그 숫자는 각각의 방향족 고리를 구성하는 탄소 원자를 지칭한다. 예를 들어, (C₅-C₁₄) 아릴아릴은 각각의 방향족 고리가 5 내지 14 개 탄소를 포함하는 아릴아릴 기, 예를 들어, 바이페닐, 트리페닐, 바이나프틸, 페닐나프틸 등이다. 특정 구현예에서, 아릴아릴 기의 각각의 방향족 고리계는 독립적으로 (C₅-C₁₄) 방향족이다. 특정 구현예에서, 아릴아릴 기의 각각의 방향족 고리계는 독립적으로 (C₅-C₁₀) 방향족이다. 특정 구현예에서, 각각의 방향족 고리계는 동일하며, 예를 들어, 바이페닐, 트리페닐, 바이나프틸, 트리나프틸 등이다.

"사이클로알킬" 은 단독으로 또는 또다른 치환기의 일부로서 포화 또는 불포화 사이클릭 알킬 라디칼을 지칭한다. 특정 포화 수준이 의도되는 경우에, 명칭 "사이클로알카닐" 또는 "사이클로알케닐" 이 사용된다. 전형적인 사이클로알킬 기는 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산 등에서 유도된 기를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 특정 구현예에서, 사이클로알킬 기는 (C₃-C₁₀) 사이클로알킬이다. 특정 구현예에서, 사이클로알킬 기는 (C₃-C₇) 사이클로알킬이다.

"사이클로헤테로알킬" 또는 "헤테로사이클릴" 은 단독으로 또는 또다른 치환기의 일부로서 하나 이상의 탄소 원자 (및 임의의 연합된 수소 원자) 가 독립적으로 동일한 또는 상이한 헤테로원자로 대체되어 있는 포화 또는 불포화 사이클릭 알킬 라디칼을 지칭한다. 탄소 원자(들)을 대체하는 전형적인 헤테로원자는 N, P, O, S, Si 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 특정 포화 수준이 의도되는 경우에, 명칭 "사이클로헤테로알카닐" 또는 "사이클로헤테로알케닐" 이 사용된다. 전형적인 사이클로헤테로알킬 기는 에폭시드, 아지린, 티이란, 이미다졸리딘, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 피라졸리딘, 피롤리딘, 퀴누클리딘 등에서 유도된 기를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

"헤테로알킬, 헤테로알카닐, 헤테로알케닐 및 헤테로알키닐" 은 단독으로 또는 또다른 치환기의 일부로서 탄소 원자 (및 임의의 연합된 수소 원자) 중 하나 이상이 독립적으로 동일한 또는 상이한 헤테로원자 기로 대체되어 있는 알킬, 알카닐, 알케닐 및 알키닐 기를 각각 지칭한다. 이들 기에 포함될 수 있는 전형적인 헤테로원자 기는 -O-, -S-, -S-S-, -O-S-, -NR³⁷R³⁸-, .=N-N=, -N=N-, -N=N-NR³⁹R⁴⁰, -PR⁴¹-, -P(O)₂-, -POR⁴²-, -O-P(O)₂-, -S-O-, -S-(O)-, -SO₂-, -SnR⁴³R⁴⁴- 등을 포함하나, 이에 한정되지 않으며, 여기에서 R³⁷, R³⁸, R³⁹, R⁴⁰, R⁴¹, R⁴², R⁴³ 및 R⁴⁴ 는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 치환된 사이클로헤테로알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로아릴알킬이다.

"헤테로아릴" 은 단독으로 또는 또다른 치환기의 일부로서 헤테로방향족 고리계의 단일 원자로부터 하나의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 일가 헤테로방향족 라디칼을 지칭한다. 전형적인 헤테로아릴 기는 아크리딘, 아르신돌, 카르바졸, β-카르볼린, 크로만, 크로멘, 신놀린, 푸란, 이미다졸, 인다졸, 인돌, 인돌린, 인돌리진, 이소벤조푸란, 이소크로멘, 이소인돌, 이소인돌린, 이소퀴놀린, 이소티아졸, 이속사졸, 나프티리딘, 옥사디아졸, 옥사졸, 페리미딘, 페난트리딘, 페난트롤린, 페나진, 프탈라진, 프테리딘, 퓨린, 피란, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 피롤리진, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴놀리진, 퀴녹살린, 테트라졸, 티아디아졸, 티아졸, 티오펜, 트리아졸, 크산텐, 벤조디옥솔 등으로부터 유도된 기를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 특정 구현예에서, 헤테로아릴 기는 5-20 원 헤테로아릴이다. 특정 구현예에서, 헤테로아릴 기는 5-10 원 헤테로아릴이다. 특정 구현예에서, 헤테로아릴 기는 티오펜, 피롤, 벤조티오펜, 벤조푸란, 인돌, 피리딘, 퀴놀린, 이미다졸, 옥사졸 및 피라진으로부터 유도된 기이다.

"헤테로아릴알킬" 은 단독으로 또는 또다른 치환기의 일부로서 탄소 원자, 전형적으로 말단 또는 sp³ 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 하나가 헤테로아릴 기로 대체되어 있는 비사이클릭 알킬 라디칼을 지칭한다. 특정 알킬 모이어티가 의도되는 경우에, 명칭 헤테로아릴알카닐, 헤테로아릴알케닐 및/또는 헤테로아릴알키닐이 사용된다. 특정 구현예에서, 헤테로아릴알킬 기는 6-30 원 헤테로아릴알킬이며, 예를 들어, 헤테로아릴알킬의 알카닐, 알케닐 또는 알키닐 모이어티는 1-10 원이고, 헤테로아릴 모이어티는 5-20-원 헤테로아릴이다. 특정 구현예에서, 헤테로아릴알킬 기는 6-20 원 헤테로아릴알킬이며, 예를 들어, 헤테로아릴알킬의 알카닐, 알케닐 또는 알키닐 모이어티는 1-8 원이고, 헤테로아릴 모이어티는 5-12-원 헤테로아릴이다.

"방향족 고리계" 는 단독으로 또는 또다른 치환기의 일부로서 공액 π 전자계를 갖는 불포화 사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리계를 지칭한다. 구체적으로 "방향족 고리계" 의 정의에 포함되는 것은 고리 중 하나 이상이 방향족이고 고리 중 하나 이상이 포화 또는 불포화인 융합된 고리계, 예컨대, 예를 들어, 플루오렌, 인단, 인덴, 페날렌 등이다. 전형적인 방향족 고리계는 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 코로넨, 플루오란텐, 플루오렌, 헥사센, 헥사펜, 헥살렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 옥타센, 옥타펜, 옥탈렌, 오발렌, 펜타-2,4-디엔, 펜타센, 펜탈렌, 펜타펜, 페릴렌, 페날렌, 페난트렌, 피센, 플레이아덴, 피렌, 피란트렌, 루비센, 트리페닐렌, 트리나프탈렌 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

"헤테로방향족 고리계" 는 단독으로 또는 또다른 치환기의 일부로서 하나 이상의 탄소 원자 (및 임의의 연합된 수소 원자) 가 독립적으로 동일한 또는 상이한 헤테로원자로 대체되어 있는 방향족 고리계를 지칭한다. 탄소 원자를 대체하는 전형적인 헤테로원자는 N, P, O, S, Si 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 구체적으로 "헤테로방향족 고리계" 의 정의에 포함되는 것은 고리 중 하나 이상이 방향족이고 고리 중 하나 이상이 포화 또는 불포화인 융합된 고리계, 예컨대, 예를 들어, 아르신돌, 벤조디옥산, 벤조푸란, 크로만, 크로멘, 인돌, 인돌린, 크산텐 등이다. 전형적인 헤테로방향족 고리계는 아르신돌, 카르바졸, β-카르볼린, 크로만, 크로멘, 신놀린, 푸란, 이미다졸, 인다졸, 인돌, 인돌린, 인돌리진, 이소벤조푸란, 이소크로멘, 이소인돌, 이소인돌린, 이소퀴놀린, 이소티아졸, 이소옥사졸, 나프티리딘, 옥사디아졸, 옥사졸, 페리미딘, 페난트리딘, 페난트롤린, 페나진, 프탈라진, 프테리딘, 퓨린, 피란, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 피롤리진, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴놀리진, 퀴녹살린, 테트라졸, 티아디아졸, 티아졸, 티오펜, 트리아졸, 크산텐 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

"치환된" 은 하나 이상의 수소 원자가 독립적으로 동일한 또는 상이한 치환기(들)로 대체되어 있는 기를 지칭한다. 전형적인 치환기는 알킬렌디옥시 (예컨대 메틸렌디옥시), -M, -R⁶⁰, -O^-, =O, -OR⁶⁰, -SR⁶⁰, -S^-, =S, -NR⁶⁰R⁶¹, =NR⁶⁰, -CF₃, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO₂, =N₂, -N₃, -S(O)₂O^-, -S(O)₂OH, -S(O)₂R⁶⁰, -OS(O)₂O^-, -OS(O)₂R⁶⁰, -P(O)(O^-)₂, -P(O)(OR⁶⁰)(O^-), -OP(O)(OR⁶⁰)(OR⁶¹), -C(O)R⁶⁰, -C(S)R⁶⁰, -C(O)OR⁶⁰, -C(O)NR⁶⁰R⁶¹, -C(O)O^-, -C(S)OR⁶⁰, -NR⁶²C(O)NR⁶⁰R⁶¹, -NR⁶²C(S)NR⁶⁰R⁶¹, -NR⁶²C(NR⁶³)NR⁶⁰R⁶¹ 및 -C(NR⁶²)NR⁶⁰R⁶¹ 을 포함하나, 이에 한정되지 않으며, 여기에서 M 은 할로겐이고; R⁶⁰, R⁶¹, R⁶² 및 R⁶³ 은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 치환된 사이클로헤테로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이거나, 또는 임의로 R⁶⁰ 및 R⁶¹ 은 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 사이클로헤테로알킬 또는 치환된 사이클로헤테로알킬 고리를 형성하고; 그리고 R⁶⁴ 및 R⁶⁵ 는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 치환된 사이클로헤테로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이거나, 또는 임의로 R⁶⁴ 및 R⁶⁵ 는 그들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 사이클로헤테로알킬 또는 치환된 사이클로헤테로알킬 고리를 형성한다. 특정 구현예에서, 치환기는 -M, -R⁶⁰, =O, -OR⁶⁰, -SR⁶⁰, -S^-, =S, -NR⁶⁰R⁶¹, =NR⁶⁰, -CF₃, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO₂, =N₂, -N₃, -S(O)₂R⁶⁰, -OS(O)₂ ^-, -OS(O)₂R⁶⁰, -P(O)(O^-)₂, -P(O)(OR⁶⁰)(O^-), -OP(O)(OR⁶⁰)(OR⁶¹), -C(O)R⁶⁰, -C(S)R⁶⁰, -C(O)OR⁶⁰, -C(O)NR⁶⁰R⁶¹, -C(O)O^-, -NR⁶²C(O)NR⁶⁰R⁶¹ 을 포함한다. 특정 구현예에서, 치환기는 -M, -R⁶⁰, =O, -OR⁶⁰, -SR⁶⁰, -NR⁶⁰R⁶¹, -CF₃, -CN, -NO₂, -S(O)₂R⁶⁰, -P(O)(OR⁶⁰)(O^-), -OP(O)(OR⁶⁰)(OR⁶¹), -C(O)R⁶⁰, -C(O)OR⁶⁰, -C(O)NR⁶⁰R⁶¹, -C(O)O^- 을 포함한다. 특정 구현예에서, 치환기는 -M, -R⁶⁰, =O, -OR⁶⁰, -SR⁶⁰, -NR⁶⁰R⁶¹, -CF₃, -CN, -NO₂, -S(O)₂R⁶⁰, -OP(O)(OR⁶⁰)(OR⁶¹), -C(O)R⁶⁰, -C(O)OR⁶⁰, -C(O)O^- 을 포함하며, 여기에서 R⁶⁰, R⁶¹ 및 R⁶² 는 위에서 정의된 바와 같다. 예를 들어, 치환된 기는 메틸렌디옥시 치환기 또는 할로겐 원자, (1-4C)알킬 기 및 (1-4C)알콕시 기로부터 선택되는 1, 2, 또는 3 개의 치환기를 보유할 수 있다.

"약제학적으로 허용가능한 담체" 는 화합물과 함께 또는 화합물을 함유하여 투여되는 희석제, 보조제, 부형제 또는 비히클을 지칭한다.

자가면역, 대사, 알레르기, 암 또는 감염 질환과 같은 임의의 병태의 "치료" 또는 "처치" 는, 특정 구현예에서, 병태를 개선하는 것 (즉, 병태의 발달을 정지시키거나 감소시키는 것) 을 지칭한다. 특정 구현예에서, "치료" 또는 "처치" 는 환자에 의해 식별가능하지 않을 수 있는 적어도 하나의 물리적 파라미터를 개선하는 것을 지칭한다. 특정 구현예에서, "치료" 또는 "처치" 는 물리적으로, (예를 들어, 식별가능한 증상의 안정화), 생리학적으로, (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화), 또는 둘 모두로 병태를 억제하는 것을 지칭한다. 특정 구현예에서, "치료" 또는 "처치" 는 병태의 개시를 지연시키는 것을 지칭한다.

"치료적 유효량" 은 자가면역, 대사, 알레르기, 암 또는 감염 질환과 같은 병태의 예방 또는 치료를 위해 환자에게 투여되는 경우에 그 치료를 달성하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료적 유효량" 은 화합물, 병태 및 그것의 중증도 및 환자의 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다.

상세한 설명

본 발명을 보다 상세히 설명하기 전에, 본 발명이 설명된 특정 구현예에 제한되지 않으며, 물론 달라질 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 또한, 본 발명의 범위는 첨부된 청구범위에 의해서만 한정될 것이므로, 본 명세서에서 사용되는 용어는 단지 특정한 구현예를 설명하기 위해 사용된 것으로, 본 발명을 한정하려는 의도가 아니라는 것이 이해되어야 한다.

값의 범위가 제공되는 경우, 그 범위의 상한과 하한 사이의 각각의 개재된 값, 문맥이 명백하게 달리 지시하지 않는 한 하한 단위의 10분의 1까지, 및 그 언급된 범위 내의 임의의 다른 언급된 또는 개재된 값은 본 발명 내에 포함되는 것으로 이해된다. 이들 더 작은 범위의 상한 및 하한은 독립적으로 더 작은 범위에 포함될 수 있고, 또한 언급된 범위에서 임의의 구체적으로 배제된 한계를 조건으로 본 발명 내에 포함된다. 언급된 범위는 한계 중 하나 또는 둘 다를 포함하며, 그러한 포함되는 한계 중 하나 또는 둘 다를 제외한 범위도 본 발명에 포함된다.

특정 범위는 본원에서 용어 "약" 이 앞에 오는 수치 값으로 제시된다. 용어 "약" 은 본원에서 용어가 앞에 오는 정확한 숫자뿐만 아니라 용어가 앞에 오는 숫자에 가깝거나 근사한 숫자에 대한 문자 그대로의 지지를 제공하기 위해 사용된다. 숫자가 구체적으로 인용된 숫자에 가깝거나 근사한지를 결정함에 있어서, 가깝거나 근사한 인용되지 않은 숫자는, 그것이 제시되는 문맥에서, 구체적으로 인용된 숫자의 실질적인 등가를 제공하는 숫자일 수 있다.

다르게 정의되지 않으면, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 물질이 또한 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 대표적인 예시적인 방법 및 물질이 이제 기재된다.

본 명세서에 인용된 모든 간행물 및 특허는, 각각의 개별 간행물 또는 특허가 참조로 인용되는 것으로 구체적으로 그리고 개별적으로 지시되는 것처럼 본원에 참조로 인용되고, 인용되는 간행물과 관련된 방법 및/또는 물질을 개시하고 설명하기 위해 본원에 참조로 인용된다. 임의의 간행물의 인용은 출원일 전의 개시에 관한 것이며, 본 발명이 선행 발명에 의해 그러한 간행물에 선행할 자격이 없다는 것을 인정하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 또한, 제공된 공개일은 독립적으로 확인될 필요가 있는 실제 공개일과 다를 수 있다.

본 명세서 및 첨부된 청구항에서 사용된 바와 같이, 단수형 "하나", "한", 및 "그" 는 문맥이 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수형 지시어를 포함한다는 것에 유의한다. 청구항은 임의의 선택적인 요소를 배제하도록 초안될 수 있다는 것이 추가로 주목된다. 이 경우 이러한 표현은 청구항 요소의 인용과 관련하여 "단독", "오직" 등의 배타적 용어의 사용 또는 "부정적" 제한의 사용에 선행 지지로 사용되도록 의도된다.

본 개시를 읽을 때 당업자에게 명백한 바와 같이, 본 명세서에 기술되고 예시된 개별 구현예 각각은 본 발명의 범위 또는 주제를 벗어나지 않고 다른 몇몇 구현예 중 임의의 구현예의 특징으로부터 용이하게 분리되거나 그 특징과 조합될 수 있는 별개의 성분 및 특징을 갖는다. 임의의 인용된 방법은 인용된 이벤트의 순서로 또는 논리적으로 가능한 임의의 다른 순서로 수행될 수 있다.

화합물 및 방법이 기능적 설명과 함께 문법적 유동성을 위해 설명되었거나 설명될 것이지만, 청구항은, 35 U.S.C.§112 하에 명시적으로 공식화되지 않는 한, "수단" 또는 "단계" 제한의 구성에 의해 어떤 방식으로든 반드시 제한되는 것으로 해석되어서는 안되며, 사법적 균등론에 따라 청구항에 의해 제공되는 정의의 의미와 균등물의 전체 범위가 부여되어야 하고, 청구항이 35 U.S.C.§112 하에 명시적으로 공식화되는 경우, 35 U.S.C.§112 하에 완전한 법적 균등물이 부여되어야 한다는 것이 명백하게 이해되어야 한다.

본 명세서에서 논의된 간행물은 오로지 본 출원의 출원일 이전의 그의 공개에 관해 제공된다. 본 명세서에서 어떠한 것도 본 발명이 종래 발명에 의해 이러한 간행물에 선행할 자격이 없다는 것을 인정하는 것으로 해석되어서는 안된다. 또한, 제공된 공개일은 독립적으로 확인될 필요가 있는 실제 공개일과 다를 수 있다.

다르게 정의되지 않으면, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 물질이 또한 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 물질이 이제 기재된다. 본 명세서에 인용된 모든 간행물 및 특허는 인용되는 간행물과 관련된 방법 및/또는 물질을 개시하고 설명하기 위해 본원에 참조로 인용된다.

명확성을 위해, 별개의 구현예의 맥락에서 설명되는 본 발명의 특정 특징이 또한 단일 구현예에서 조합하여 제공될 수 있다는 것이 이해된다. 반대로, 간결함을 위해, 단일 구현예의 맥락에서 설명되는 본 발명의 다양한 특징은 또한 개별적으로 또는 임의의 적합한 하위 조합으로 제공될 수 있다. 변수에 의해 표현되는 화학기에 관한 구현예의 모든 조합은 본 발명에 의해 구체적으로 포함되며, 그러한 조합이 안정한 화합물 (즉, 생물학적 활성에 관해 분리, 특성분석 및 시험될 수 있는 화합물) 인 화합물을 포함하는 정도까지, 각각의 모든 조합이 개별적으로 그리고 명시적으로 개시된 것처럼 본원에 개시된다. 또한, 이러한 변수를 기술하는 구현예에 열거된 모든 화학기의 하위 조합은 또한 본 발명에 구체적으로 포함되며, 화학기의 각각의 모든 이러한 하위 조합이 본원에 개별적으로 그리고 명시적으로 개시된 것처럼 본원에 개시된다.

이제 다양한 구현예를 참조할 것이다. 본 발명은 이러한 구현예에 한정되지 않는다는 것이 이해될 것이다. 반대로, 허용된 청구항의 주제 및 범위 내에 포함될 수 있는 대안, 수정, 및 균등물을 포괄하도록 의도된다.

iNKT 세포를 활성화시키고 선택적으로 노화 세포를 제거하기 위한 화합물

식 DCD-(I)

특정 구현예에 따른 본 공개의 양태는 식 DCD-(I) 의 화합물, 또는 이의 염, 용매화합물 또는 수화물을 포함한다:

식에서:

Z 는 하기로부터 선택되고:

식에서

은 Z-O 결합을 나타내고;

식에서 X 는 -NHCO- 또는 산소이고;

식에서

은 이중 또는 단일 결합을 나타내고;

n 은 2 내지 25 의 정수이고;

Y 는 탄소, 질소 또는 규소로부터 선택되고;

R^e 는 알킬 또는 치환된 알킬이다.

구현예에서, 본 공개의 화합물의 "염" 은 다음을 포함할 수 있다: (1) 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산으로 형성되거나; 또는 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄-디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산, 4-메틸비시클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등의 유기산으로 형성된 산 부가염; 또는 (2) 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온, 또는 알루미늄 이온으로 대체되어 있거나; 또는 유기 염기 예컨대 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, N-메틸글루카민 등과 배위할 때 형성되는 염.

본원에서 사용되는 용어 "용매화합물" 은 용질의 하나 이상의 분자, 예를 들어 DCD-(I) 의 화합물 또는 그의 염, 및 용매의 하나 이상의 분자에 의해 형성된 복합체 또는 응집체를 지칭한다. 그러한 용매화합물은 용질과 용매의 몰비가 실질적으로 고정된 결정질 고체일 수 있다. 대표적인 용매는 예를 들어, 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세트산 등을 포함한다. 용매가 물인 경우, 형성된 용매화합물은 수화물이다.

식 DCD-(IA-1)

특정 구현예에 따른 본 공개의 양태는 식 DCD-(IA-1) 의 화합물, 또는 이의 염, 용매화합물 또는 수화물을 포함한다:

식에서 X 는 -NHCO- 또는 산소이고;

X₁ 및 X₂는 각각 독립적으로 -C, -NR^j, -O, -SR^k, -Si 로부터 선택되며, 여기에서 R^j 및 R^k 는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 및 치환된 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;

식에서

은 이중 또는 단일 결합을 나타내고;

n 은 2 내지 25 의 정수이고;

Y 는 탄소, 질소 또는 규소로부터 선택되고;

R^e 는 알킬 또는 치환된 알킬이다.

몇몇 경우에, R¹ 은 수소이다. 몇몇 경우에, R² 는 수소이다. 몇몇 경우에, R³ 은 수소이다. 몇몇 경우에, R⁴ 는 수소이다. 특정 경우에, 각각의 R¹, R², R³ 및 R⁴ 는 수소이다.

다른 경우에, R¹ 은 하기이다:

식에서

는 R¹-O 결합을 나타내고;

특정 경우에, R¹ 은 하기로부터 선택된다:

식에서

는 R¹-O 결합을 나타내고;

R⁸ 은 수소, 알킬, 치환된 알킬이고; 및

다른 경우에, R¹ 은 하기이다:

식에서:

R¹¹ 은 알킬 또는 치환된 알킬이고;

특정 경우에, R¹ 은 하기이다:

식에서 R^h 및 Rⁱ 는 각각 독립적으로 수소, 히드록실 또는 할로겐으로부터 선택된다. 몇몇 경우에, R^h 는 히드록실이다. 몇몇 경우에, R^h 는 F 이다. 몇몇 경우에, R^h 는 Cl 이다. 몇몇 경우에, R^h 는 I 이다. 몇몇 경우에, R^h 는 Br 이다. 몇몇 경우에, Rⁱ is 히드록실. 몇몇 경우에, Rⁱ 는 F 이다. 다른 경우에, Rⁱ 는 Cl 이다. 다른 경우에, Rⁱ 는 I 이다. 다른 경우에, Rⁱ 는 Br 이다.

식 DCD-(IA-2)

특정 구현예에 따른 본 공개의 양태는 식 DCD-(IA-2) 의 화합물, 또는 이의 염, 용매화합물 또는 수화물을 포함한다:

식에서:

X 는 -NHCO- 또는 산소이고;

R¹, R² 및 R³ 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 및 치환된 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;

식에서

은 이중 또는 단일 결합을 나타내고;

n 은 2 내지 25 의 정수이고;

Y 는 탄소, 질소 또는 규소로부터 선택되고;

R^e 는 알킬 또는 치환된 알킬이다.

몇몇 경우에, R¹ 은 수소이다. 몇몇 경우에, R² 는 수소이다. 몇몇 경우에, R³ 은 수소이다. 특정 경우에, 각각의 R¹, R² 및 R³ 은 수소이다.

다른 경우에, R¹ 은 하기이다:

식에서

는 R¹-O 결합을 나타내고;

특정 경우에, R¹ 은 하기로부터 선택된다:

식에서

는 R¹-O 결합을 나타내고;

R⁸ 은 수소, 알킬, 치환된 알킬이고; 및

다른 경우에, R¹ 은 하기이다:

식에서:

R¹¹ 은 알킬 또는 치환된 알킬이고;

특정 경우에, R¹ 은 하기이다:

식 DCD-(IA-3)

특정 구현예에 따른 본 공개의 양태는 식 DCD-(IA-3) 의 화합물, 또는 이의 염, 용매화합물 또는 수화물을 포함한다:

식에서:

X 는 -NHCO- 또는 산소이고;

식에서

은 이중 또는 단일 결합을 나타내고;

n 은 2 내지 25 의 정수이고;

Y 는 탄소, 질소 또는 규소로부터 선택되고;

R^e 는 알킬 또는 치환된 알킬이다.

다른 경우에, R¹ 은 하기이다:

식에서

는 R¹-O 결합을 나타내고;

특정 경우에, R¹ 은 하기로부터 선택된다:

식에서

는 R¹-O 결합을 나타내고;

R⁸ 은 수소, 알킬, 치환된 알킬이고; 및

다른 경우에, R¹ 은 하기이다:

식에서:

R¹¹ 은 알킬 또는 치환된 알킬이고;

특정 경우에, R¹ 은 하기이다:

식 DCD-(IA-4)

특정 구현예에 따른 본 공개의 양태는 식 DCD-(IA-4) 의 화합물, 또는 이의 염, 용매화합물 또는 수화물을 포함한다:

식에서:

X 는 -NHCO- 또는 산소이고;

R¹ 및 R² 는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 및 치환된 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;

식에서

은 이중 또는 단일 결합을 나타내고;

n 은 2 내지 25 의 정수이고;

Y 는 탄소, 질소 또는 규소로부터 선택되고;

R^e 는 알킬 또는 치환된 알킬이다.

몇몇 경우에, R¹ 은 수소이다. 몇몇 경우에, R² 는 수소이다. 몇몇 경우에, 각각의 R¹ 및 R² 는 각각 수소이다.

다른 경우에, R¹ 은 하기이다:

식에서

는 R¹-O 결합을 나타내고;

특정 경우에, R¹ 은 하기로부터 선택된다:

식에서

는 R¹-O 결합을 나타내고;

R⁸ 은 수소, 알킬, 치환된 알킬이고; 및

다른 경우에, R¹ 은 하기이다:

식에서:

R¹¹ 은 알킬 또는 치환된 알킬이고;

특정 경우에, R¹ 은 하기이다:

식 DCD-(IB-1)

특정 구현예에 따른 본 공개의 양태는 식 DCD-(IB-1) 의 화합물, 또는 이의 염, 용매화합물 또는 수화물을 포함한다:

식에서:

Z 는 하기로부터 선택되고:

식에서

은 Z-O 결합을 나타내고;

식에서 X 는 -NHCO- 또는 산소이고;

n 은 2 내지 25 의 정수이고;

Y 는 탄소, 질소 또는 규소로부터 선택되고;

R^e 는 알킬 또는 치환된 알킬이다.

식 DCD-(IB-2)

특정 구현예에 따른 본 공개의 양태는 식 DCD-(IB-2) 의 화합물, 또는 이의 염, 용매화합물 또는 수화물을 포함한다:

식에서

Z 는 하기로부터 선택되고:

식에서

은 Z-O 결합을 나타내고;

식에서 X 는 -NHCO- 또는 산소이고;

R^k 은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 및 치환된 헤테로아릴알킬로부터 선택된다. 몇몇 경우에, R^k 은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, t-부틸로부터 선택된다. 특정 경우에, R^k 는 메틸이다.

N 은 2 내지 25 의 정수이고;

Y 는 탄소, 질소 또는 규소로부터 선택되고;

R^b, R^c 및 R^d 는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 및 치환된 헤테로아릴알킬로부터 선택되며, 여기에서 Y 가 질소일 때, R^d 는 존재하지 않으며, 또는 R^c 및 R^d 는 Y 와 함께 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴 기를 형성하고; 그리고 R^e 는 알킬 또는 치환된 알킬이다.

식 DCD-(IB-3)

특정 구현예에 따른 본 공개의 양태는 식 DCD-(IB-3) 의 화합물, 또는 이의 염, 용매화합물 또는 수화물을 포함한다:

식에서:

Z 는 하기로부터 선택되고:

식에서

은 Z-O 결합을 나타내고;

식에서 X 는 -NHCO- 또는 산소이고;

n 은 2 내지 25 의 정수이고;

Y 는 탄소, 질소 또는 규소로부터 선택되고;

R^e 는 알킬 또는 치환된 알킬이다.

식 DCD-(IB-4)

특정 구현예에 따른 본 공개의 양태는 식 DCD-(IB-4) 의 화합물, 또는 이의 염, 용매화합물 또는 수화물을 포함한다:

식에서:

Z 는 하기로부터 선택되고:

식에서

은 Z-O 결합을 나타내고;

식에서 X 는 -NHCO- 또는 산소이고;

n 은 2 내지 25 의 정수이고;

Y 는 탄소, 질소 또는 규소로부터 선택되고;

R^e 는 알킬 또는 치환된 알킬이다.

식 DCD-(IB-5)

특정 구현예에 따른 본 공개의 양태는 식 DCD-(IB-5) 의 화합물, 또는 이의 염, 용매화합물 또는 수화물을 포함한다:

식에서:

Z 는 하기로부터 선택되고:

식에서

은 Z-O 결합을 나타내고;

식에서 X 는 -NHCO- 또는 산소이고;

n 은 2 내지 25 의 정수이고;

Y 는 탄소, 질소 또는 규소로부터 선택되고;

R^e 는 알킬 또는 치환된 알킬이다.

식 DCD-(I), DCD-(IA) 및 DCD-(IB) 의 화합물의 구현예에서, 몇몇 경우에, R^e 는 알킬 또는 치환된 알킬일 수 있다. 몇몇 경우에, R^e 는 C8 내지 C20 알킬이다. 몇몇 경우에, R^e 는 치환된 C8 내지 C20 알킬이다. 특정 경우에, R^e 는 C13 알킬이다.

몇몇 경우에 n 은 2 내지 25 의 정수이며, 예컨대 n 은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 및 25 로부터 선택된다.

몇몇 경우에, Y 는 탄소이다. 몇몇 경우에, Y 는 질소이다. 몇몇 경우에, Y 는 규소이다.

몇몇 경우에, R^b 는 수소이다. 몇몇 경우에, R^b 는 알킬이다. 몇몇 경우에, R^b 는 C1-C16 알킬이다. 몇몇 경우에, R^b 은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸로부터 선택된다. 몇몇 경우에, R^b 는 하기로부터 선택된다:

식에서

몇몇 경우에, R^c 는 수소이다. 몇몇 경우에, R^c 는 알킬이다. 몇몇 경우에, R^c 는 C1-C16 알킬이다. 몇몇 경우에, R^c 는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸로부터 선택된다.

식에서

식 DCD-(II)

특정 구현예에 따른 본 공개의 양태는 식 DCD-(II) 의 화합물, 또는 이의 염, 용매화합물 또는 수화물을 포함한다:

식에서:

Z 는 하기로부터 선택되고:

식에서

은 Z-O 결합을 나타내고;

식에서 X 는 -NHCO- 또는 산소이고;

식에서

은 이중 또는 단일 결합을 나타내고;

n 은 2 내지 25 의 정수이고;

Y 는 탄소, 질소 또는 규소로부터 선택되고;

R^e 는 알킬 또는 치환된 알킬이다.

식 DCD-(IIA-1)

특정 구현예에 따른 본 공개의 양태는 식 DCD-(IIA-1) 의 화합물, 또는 이의 염, 용매화합물 또는 수화물을 포함한다:

식에서 X 는 -NHCO- 또는 산소이고;

식에서

은 이중 또는 단일 결합을 나타내고;

n 은 2 내지 25 의 정수이고;

Y 는 탄소, 질소 또는 규소로부터 선택되고;

R^e 는 알킬 또는 치환된 알킬이다.

다른 경우에, R¹ 은 하기이다:

식에서

는 R¹-O 결합을 나타내고;

R¹⁰ 은 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 및 치환된 헤테로아릴알킬이거나 또는 R¹⁰ 는 R^f 와 함께 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 및 치환된 헤테로아릴알킬을 형성한다.

특정 경우에, R¹ 은 하기로부터 선택된다:

식에서

는 R¹-O 결합을 나타내고;

R⁸ 은 수소, 알킬, 치환된 알킬이고; 및

다른 경우에, R¹ 은 하기이다:

식에서:

R¹¹ 은 알킬 또는 치환된 알킬이고;

특정 경우에, R¹ 은 하기이다:

식 DCD-(IIA-2)

특정 구현예에 따른 본 공개의 양태는 식 DCD-(IIA-2) 의 화합물, 또는 이의 염, 용매화합물 또는 수화물을 포함한다:

식에서 X 는 -NHCO- 또는 산소이고;

식에서

은 이중 또는 단일 결합을 나타내고;

n 은 2 내지 25 의 정수이고;

Y 는 탄소, 질소 또는 규소로부터 선택되고;

R^e 는 알킬 또는 치환된 알킬이다.

다른 경우에, R¹ 은 하기이다:

식에서

는 R¹-O 결합을 나타내고;

특정 경우에, R¹ 은 하기로부터 선택된다:

식에서

는 R¹-O 결합을 나타내고;

R⁸ 은 수소, 알킬, 치환된 알킬이고; 및

다른 경우에, R¹ 은 하기이다:

식에서:

R¹¹ 은 알킬 또는 치환된 알킬이고;

R¹² 는 알킬 또는 사이클로알킬로 치환된 알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 및 치환된 헤테로아릴알킬이다. 몇몇 경우에, R¹¹ 은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, t-부틸로부터 선택된다. 특정 경우에, R¹¹ 은 이소-프로필이다.

특정 경우에, R¹ 은 하기이다:

식 DCD-(IIA-3)

특정 구현예에 따른 본 공개의 양태는 식 DCD-(IIA-3) 의 화합물, 또는 이의 염, 용매화합물 또는 수화물을 포함한다:

식에서 X 는 -NHCO- 또는 산소이고;

식에서

은 이중 또는 단일 결합을 나타내고;

n 은 2 내지 25 의 정수이고;

Y 는 탄소, 질소 또는 규소로부터 선택되고;

R^e 는 알킬 또는 치환된 알킬이다.

다른 경우에, R¹ 은 하기이다:

식에서

는 R¹-O 결합을 나타내고;

특정 경우에, R¹ 은 하기로부터 선택된다:

식에서

는 R¹-O 결합을 나타내고;

R⁸ 은 수소, 알킬, 치환된 알킬이고; 및

다른 경우에, R¹ 은 하기이다:

식에서:

R¹¹ 은 알킬 또는 치환된 알킬이고;

특정 경우에, R¹ 은 하기이다:

식 DCD-(IIA-4)

특정 구현예에 따른 본 공개의 양태는 식 DCD-(IIA-4) 의 화합물, 또는 이의 염, 용매화합물 또는 수화물을 포함한다:

식에서 X 는 -NHCO- 또는 산소이고;

식에서

은 이중 또는 단일 결합을 나타내고;

n 은 2 내지 25 의 정수이고;

Y 는 탄소, 질소 또는 규소로부터 선택되고;

R^e 는 알킬 또는 치환된 알킬이다.

몇몇 경우에, R¹ 은 수소이다. 몇몇 경우에, R² 는 수소이다. 특정 경우에, 각각의 R¹ 및 R² 는 수소이다.

다른 경우에, R¹ 은 하기이다:

식에서

는 R¹-O 결합을 나타내고;

특정 경우에, R¹ 은 하기로부터 선택된다:

식에서

는 R¹-O 결합을 나타내고;

R⁸ 은 수소, 알킬, 치환된 알킬이고; 및

다른 경우에, R¹ 은 하기이다:

식에서:

R¹¹ 은 알킬 또는 치환된 알킬이고;

특정 경우에, R¹ 은 하기이다:

식에서 R^h 및 Rⁱ 는 각각 독립적으로 수소, 히드록실 또는 할로겐으로부터 선택된다. 몇몇 경우에, R^h 는 히드록실이다. 몇몇 경우에, R^h 는 F 이다. 몇몇 경우에, R^h 는 Cl 이다. 몇몇 경우에, R^h 는 I 이다. 몇몇 경우에, R^h 는 Br 이다. 몇몇 경우에, Rⁱ 는 히드록실이다. 몇몇 경우에, Rⁱ 는 F 이다. 다른 경우에, Rⁱ 는 Cl 이다. 다른 경우에, Rⁱ 는 I 이다.

다른 경우에, Rⁱ 는 Br 이다.

식 DCD-(IIB-1)

특정 구현예에 따른 본 공개의 양태는 식 DCD-(IIB-1) 의 화합물, 또는 이의 염, 용매화합물 또는 수화물을 포함한다:

식에서:

Z 는 하기로부터 선택되고:

식에서

은 Z-O 결합을 나타내고;

식에서 X 는 -NHCO- 또는 산소이고;

n 은 2 내지 25 의 정수이고;

Y 는 탄소, 질소 또는 규소로부터 선택되고;

R^e 는 알킬 또는 치환된 알킬이다.

식 DCD-(IIB-2)

특정 구현예에 따른 본 공개의 양태는 식 DCD-(IIB-2) 의 화합물, 또는 이의 염, 용매화합물 또는 수화물을 포함한다:

식에서:

Z 는 하기로부터 선택되고:

식에서

은 Z-O 결합을 나타내고;

식에서 X 는 -NHCO- 또는 산소이고;

n 은 2 내지 25 의 정수이고;

Y 는 탄소, 질소 또는 규소로부터 선택되고;

R^e 는 알킬 또는 치환된 알킬이다.

식 DCD-(IIB-3)

특정 구현예에 따른 본 공개의 양태는 식 DCD-(IIB-3) 의 화합물, 또는 이의 염, 용매화합물 또는 수화물을 포함한다:

식에서:

Z 는 하기로부터 선택되고:

식에서

은 Z-O 결합을 나타내고;

식에서 X 는 -NHCO- 또는 산소이고;

n 은 2 내지 25 의 정수이고;

Y 는 탄소, 질소 또는 규소로부터 선택되고;

R^e 는 알킬 또는 치환된 알킬이다.

식 DCD-(II), DCD-(IIA) 및 DCD-(IIB) 의 화합물의 구현예에서, 몇몇 경우에, R^e 는 알킬 또는 치환된 알킬일 수 있다. 몇몇 경우에, R^e 는 C8 내지 C20 알킬이다. 몇몇 경우에, R^e 는 치환된 C8 내지 C20 알킬이다. 특정 경우에, R^e 는 C13 알킬이다.

몇몇 경우에, R^b 는 수소이다. 몇몇 경우에, R^b 는 알킬이다. 몇몇 경우에, R^b 는 C1-C16 알킬이다. 몇몇 경우에, R^b 은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸로부터 선택된다. 몇몇 경우에, R^b 은 하기로부터 선택된다:

식에서

몇몇 경우에, R^c 는 수소이다. 몇몇 경우에, R^c 는 알킬이다. 몇몇 경우에, R^c 는 C1-C16 알킬이다. 몇몇 경우에, R^c 은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸로부터 선택된다.

식에서

몇몇 구현예에서, 관심 대상의 화합물은 표 1-9 에 제시된 것들을 포함하며, 이들은 제한적으로 해석되면 안된다.

표 1

표 2 - 아미드 유사체

표 3 - 트리플루오로메틸 아미노메틸 유사체

표 4 - 술폭시민 유사체

표 5 - 비닐플루오라이드 유사체

표 6 - 아미노옥세탄 유사체

표 7 - 피라졸 유사체

표 8 - 테트라졸론 유사체

표 9 - 이미다졸 유사체

iNKT 세포를 활성화시키고 선택적으로 노화 세포를 제거하기 위한 방법

위에서 요약된 바와 같이, 본 공개의 양태는 또한 iNKT 세포를 활성화시키기 위한 방법을 포함한다. 구현예에서, 방법은 iNKT 세포를 iNKT 세포를 활성화시키기에 충분한 양의 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상과 접촉시키는 것을 포함한다. 몇몇 경우에, iNKT 세포의 공급원은 시험관내에서 접촉된다. 다른 경우에, iNKT 세포의 공급원은 생체내에서 (예를 들어, 아래 더욱 상세히 기술된 바와 같이 대상체에게 투여함으로써) 접촉된다. 또 다른 경우에, iNKT 세포의 공급원은 생체외에서 접촉된다.

몇몇 구현예에서, 방법은 iNKT 세포를 활성화시키기에 충분한 방식으로 본원에 기재된 화합물 중 하나 이상을 iNKT 세포와 접촉시키는 것을 포함하며, 여기에서 활성화된 iNKT 세포는 T_H1-유형 사이토카인 반응을 유도한다 (예를 들어, IFN-γ, IL-1β, IL-2, IL-3, IL-8, IL-12, IL-15, TNF-α, GM-CSF, RANTES, MIP-1α 및 MCP-1 로부터 선택되는 하나 이상의 사이토카인의 생산을 증가시킨다). 다른 경우에, 활성화된 iNKT 세포는 T_H2-유형 사이토카인 반응을 유도한다 (예를 들어, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-13, RANTES, MIP-1α 및 MCP-1 로부터 선택되는 하나 이상의 사이토카인의 생산을 증가시킨다). 몇몇 경우에, 본 발명의 화합물 중 하나 이상에 의한 iNKT 세포의 활성화는 사이토카인 생산을 적합한 대조군 (예를 들어, 화합물과 접촉되지 않은 iNKT 세포 또는 대조군 화합물) 과 비교하여 1% 이상 만큼, 예컨대 2% 이상 만큼, 예컨대 3% 이상 만큼, 예컨대 4% 이상 만큼, 예컨대 5% 이상 만큼, 예컨대 10% 이상 만큼, 예컨대 15% 이상 만큼, 예컨대 20% 이상 만큼, 예컨대 25% 이상 만큼, 예컨대 50% 이상 만큼, 예컨대 75% 이상 만큼, 예컨대 90% 이상 만큼, 예컨대 95% 이상 만큼 및 또한 99% 이상 만큼 증가시키기에 충분하다.

특정 경우에, 본 발명의 화합물 중 하나 이상에 의한 iNKT 세포의 활성화는 인터루킨-2 (IL-2) 생산을 적합한 대조군 (예를 들어, 화합물과 접촉되지 않은 iNKT 세포 또는 대조군 화합물) 과 비교하여 1% 이상 만큼, 예컨대 2% 이상 만큼, 예컨대 3% 이상 만큼, 예컨대 4% 이상 만큼, 예컨대 5% 이상 만큼, 예컨대 10% 이상 만큼, 예컨대 15% 이상 만큼, 예컨대 20% 이상 만큼, 예컨대 25% 이상 만큼, 예컨대 50% 이상 만큼, 예컨대 75% 이상 만큼, 예컨대 90% 이상 만큼, 예컨대 95% 이상 만큼 및 또한 99% 이상 만큼 증가시키기에 충분하다. 특정 경우에, 본 발명의 화합물 중 하나 이상에 의한 iNKT 세포의 활성화는 인터루킨-4 (IL-4) 생산을 적합한 대조군 (예를 들어, 화합물과 접촉되지 않은 iNKT 세포 또는 대조군 화합물) 과 비교하여 1% 이상 만큼, 예컨대 2% 이상 만큼, 예컨대 3% 이상 만큼, 예컨대 4% 이상 만큼, 예컨대 5% 이상 만큼, 예컨대 10% 이상 만큼, 예컨대 15% 이상 만큼, 예컨대 20% 이상 만큼, 예컨대 25% 이상 만큼, 예컨대 50% 이상 만큼, 예컨대 75% 이상 만큼, 예컨대 90% 이상 만큼, 예컨대 95% 이상 만큼 및 또한 99% 이상 만큼 증가시키기에 충분하다. 특정 경우에, 본 발명의 화합물 중 하나 이상에 의한 iNKT 세포의 활성화는 인터루킨-6 (IL-6) 생산을 적합한 대조군 (예를 들어, 화합물과 접촉되지 않은 iNKT 세포 또는 대조군 화합물) 과 비교하여 1% 이상 만큼, 예컨대 2% 이상 만큼, 예컨대 3% 이상 만큼, 예컨대 4% 이상 만큼, 예컨대 5% 이상 만큼, 예컨대 10% 이상 만큼, 예컨대 15% 이상 만큼, 예컨대 20% 이상 만큼, 예컨대 25% 이상 만큼, 예컨대 50% 이상 만큼, 예컨대 75% 이상 만큼, 예컨대 90% 이상 만큼, 예컨대 95% 이상 만큼 및 또한 99% 이상 만큼 증가시키기에 충분하다. 특정 경우에, 본 발명의 화합물 중 하나 이상에 의한 iNKT 세포의 활성화는 인터페론 감마 (IFNγ) 생산을 적합한 대조군 (예를 들어, 화합물과 접촉되지 않은 iNKT 세포 또는 대조군 화합물) 과 비교하여 1% 이상 만큼, 예컨대 2% 이상 만큼, 예컨대 3% 이상 만큼, 예컨대 4% 이상 만큼, 예컨대 5% 이상 만큼, 예컨대 10% 이상 만큼, 예컨대 15% 이상 만큼, 예컨대 20% 이상 만큼, 예컨대 25% 이상 만큼, 예컨대 50% 이상 만큼, 예컨대 75% 이상 만큼, 예컨대 90% 이상 만큼, 예컨대 95% 이상 만큼 및 또한 99% 이상 만큼 증가시키기에 충분하다. 특정 경우에, 본 발명의 화합물 중 하나 이상에 의한 iNKT 세포의 활성화는 종양 괴사 인자 (TNFα) 생산을 적합한 대조군 (예를 들어, 화합물과 접촉되지 않은 iNKT 세포 또는 대조군 화합물) 과 비교하여 1% 이상 만큼, 예컨대 2% 이상 만큼, 예컨대 3% 이상 만큼, 예컨대 4% 이상 만큼, 예컨대 5% 이상 만큼, 예컨대 10% 이상 만큼, 예컨대 15% 이상 만큼,예컨대 20% 이상 만큼, 예컨대 25% 이상 만큼, 예컨대 50% 이상 만큼, 예컨대 75% 이상 만큼, 예컨대 90% 이상 만큼, 예컨대 95% 이상 만큼 및 또한 99% 이상 만큼 증가시키기에 충분하다.

특정 경우에, 본 발명의 화합물 중 하나 이상에 의한 iNKT 세포의 활성화는 iNKT 세포를 α-갈락토실세라미드 (α-GalCer) 와 접촉시키는 것과 비교하여 사이토카인 생산을 증가시키기에 충분하며, 예컨대 사이토카인 생산 (예를 들어, IFN-γ, IL-1β, IL-2, IL-3, IL-8, IL-12, IL-15, TNF-α, GM-CSF, RANTES, MIP-1α 및 MCP-1 또는 IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-13, RANTES, MIP-1α 및 MCP-1 중 하나 이상의 증가) 은 iNKT 세포가 α-갈락토실세라미드와 접촉될 때보다 본 발명의 화합물 중 하나 이상에 의한 iNKT 세포의 활성화에 의할 때 더 높다. 몇몇 구현예에서, 본 공개의 화합물은 α-갈락토실세라미드와 비교하여 사이토카인 생산을 1% 이상 만큼, 예컨대 α-갈락토실세라미드와 비교하여 2% 이상 만큼, 예컨대 3% 이상 만큼, 예컨대 4% 이상 만큼, 예컨대 5% 이상 만큼, 예컨대 10% 이상 만큼, 예컨대 15% 이상 만큼, 예컨대 20% 이상 만큼, 예컨대 25% 이상 만큼, 예컨대 50% 이상 만큼, 예컨대 75% 이상 만큼, 예컨대 90% 이상 만큼, 예컨대 95% 이상 만큼 및 또한 99% 이상 만큼 증가시킨다.

몇몇 경우에, 화합물은 항원-제시 세포 상의 CD1 분자와 복합체를 형성한다. 특정 경우에, CD1 분자는 CD1d 분자이다. 몇몇 경우에, T 림프구 상의 수용체는 T 세포 수용체이다. 몇몇 경우에, 화합물은 적어도 하나의 다른 림프구를 자극하여 사이토카인 반응을 일으킨다. 몇몇 경우에, 적어도 하나의 다른 림프구는 T 헬퍼 세포이다. 몇몇 구현예에서, 방법은 대상체에서 면역 반응을 조정하기에 충분한 방식으로 본 발명의 화합물로 iNKT 세포를 활성화시키는 것을 포함한다.

본 발명의 방법의 실시에서, iNKT 세포는 본 발명의 화합물과 1 분 이상의 지속시간 동안, 예컨대 2 분 이상 동안, 예컨대 3 분 이상 동안, 예컨대 4 분 이상 동안, 예컨대 5 분 이상 동안, 예컨대 10 분 이상 동안, 예컨대 15 분 이상 동안, 예컨대 30 분 이상 동안, 예컨대 60 분 이상 동안, 예컨대 2 시간 이상 동안, 예컨대 6 시간 이상 동안, 예컨대 12 시간 이상 동안, 예컨대 18 시간 이상 동안 및 또한 24 시간 이상 동안 접촉될 수 있다. 특정 구현예에서, 화합물과 iNKT 세포를 접촉시킨 후에 하나 이상의 사이토카인의 생산이 평가 (예를 들어, 정량화) 될 수 있다. 몇몇 경우에, 사이토카인의 생산은 실시간으로 평가된다 (즉, 연속적으로 모니터링된다). 다른 경우에, 사이토카인의 생산은 예정된 시간 간격으로, 예컨대 1 분 마다, 15 분 마다, 30 분 마다, 60 분 마다, 2 시간 마다, 4 시간 마다, 6 시간 마다, 12 시간 마다, 18 시간, 및 또한 24 시간 마다 평가된다.

몇몇 구현예에서, iNKT 세포를 본 공개의 화합물 중 하나 이상과 접촉시키는 것은 iNKT 세포를 활성화시키고 노화 세포의 존재를 감소시키거나 또는 살해를 유도하기에 충분하다. 특정 구현예에서, 노화 세포는 염증 분비체를 갖는 노화 세포이다. 예를 들어, 이들 구현예에 따른 본 발명의 화합물로 iNKT 세포를 활성화시키는 것은 노화 세포에 대해 세포독성 효과를 낳는다. 몇몇 경우에, 방법은 시험관내에서 노화 세포의 존재를 감소시키거나 또는 살해를 유도하기에 충분한 방식으로 본 발명의 화합물로 iNKT 세포를 활성화시키는 것을 포함한다. 몇몇 경우에, 방법은 생체내에서 노화 세포의 존재를 감소시키거나 또는 살해를 유도하기에 충분한 방식으로 본 발명의 화합물로 iNKT 세포를 활성화시키는 것을 포함한다 (예컨대 아래 기재된 약제학적 조성물의 일부로서 대상체에게 화합물을 투여함으로써). 몇몇 경우에, 본 발명의 화합물로 iNKT 세포를 활성화시키는 것은 노화 세포의 존재를 1% 이상 만큼, 예컨대 2% 이상, 예컨대 3% 이상, 예컨대 4% 이상, 예컨대 5% 이상, 예컨대 10% 이상, 예컨대 15% 이상, 예컨대 20% 이상, 예컨대 25% 이상, 예컨대 50% 이상, 예컨대 75% 이상, 예컨대 90% 이상, 예컨대 95% 이상 및 또한 99% 이상 만큼 감소시키기에 충분하다. 특정 경우에, 본 발명의 화합물은 노화 세포의 존재를 제거한다 (예를 들어, iNKT 세포의 활성화가 노화 세포의 존재를 100% 만큼 감소시킨다). 화합물과 iNKT 세포를 접촉시킨 후에 노화 세포의 존재의 감소가 평가 (예를 들어, 정량화) 될 수 있다.

몇몇 구현예에서, 본원에 기재된 화합물과의 접촉에 의해 활성화된 iNKT 세포는 건강한 세포를 유지하면서 (즉, 살해하지 않으면서) 선택적으로 노화 세포의 존재를 감소시키거나 또는 선택적으로 노화 세포의 살해를 유도한다. 몇몇 경우에, 본 공개의 화합물과의 접촉에 의해 활성화된 iNKT 세포는 건강한 세포의 75% 이상, 예컨대 80% 이상, 예컨대 85% 이상, 예컨대 90% 이상, 예컨대 95% 이상, 예컨대 97% 이상, 예컨대 99% 이상, 예컨대 99.9% 이상 및 또한 99.99% 이상을 유지하면서 노화 세포의 존재를 감소시키기에 충분하다. 특정 경우에, 본 공개의 화합물과의 접촉에 의해 활성화된 iNKT 세포는 건강한 세포에 어떠한 효과도 미치지 않으면서 (즉, 건강한 세포의 100% 가 유지된다) 선택적으로 노화 세포의 존재를 감소킨다.

몇몇 경우에, 노화 세포의 감소는 실시간으로 평가될 수 있다 (즉, 연속적으로 모니터링될 수 있다). 다른 경우에, 노화 세포의 감소는 예정된 시간 간격으로, 예컨대 1 분 마다, 15 분 마다, 30 분 마다, 60 분 마다, 2 시간 마다, 4 시간 마다, 6 시간 마다, 12 시간 마다, 18 시간 마다, 및 또한 24 시간 마다 평가된다.

본 공개의 양태는 또한 본원에 기재된 화합물 중 하나 이상을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 구현예에서, 용어 "대상체" 는 화합물이 투여되는 사람 또는 유기체를 의미한다. 따라서, 본 공개의 대상체는 포유류, 예를 들어, 인간 및 다른 영장류, 예컨대 침팬지 및 다른 유인원 및 원숭이 종, 개, 토끼, 고양이 및 다른 가축 애완동물 등을 포함할 수 있으나 이에 한정되지 않으며, 특정 구현예에서 대상체는 인간이다. 용어 "대상체" 는 또한 임의의 연령, 체중 또는 다른 물리적 특성의 사람 또는 유기체를 포함하는 것을 의미하며, 대상체는 성체, 어린이, 유아 또는 신생아일 수 있다.

특정 구현예에서, 대상체는 자가면역 질환, 섬유증 장애 (폐, 신장, 간), 알레르기 질환, 대사 증후군, 제2형 당뇨병, NAFLD, NASH, 암, 병원체 감염, 류마티스성 관절염, 궤양성 대장염, 다발성 경화증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 거대 세포 동맥염, 특발성 폐 섬유증, 전신 홍반성 루푸스, 악액질, 녹내장, 만성 폐쇄성 폐 질환, 전신 경화증, 폐 동맥 고혈압, 지방이영양증, 근육감소증, 탈모증, 심근경색후 증후군, 백반증, POTS, MCAD, 쇼그렌 증후군, 피부경화증, 하시모토 질환, 강직성 척추염, 섬유근육통, 사르코이드증, 간염, 레이놀드 증후군, 곰팡이 병, 셀리악 병, 크론병, 천포창, SPS, PBC, 건선 관절염, CIDP, 운동 뉴런 질환, GPA, ALS, 중증 근무력증, 및 노안을 갖는 것으로 진단받는다. 몇몇 구현예에서, 대상체는 (예를 들어, 임상 실험실 시험에 의해 또는 자격이 있는 의료 전문가에 의해) 다발성 경화증, 관절 류마티즘, 건선, 크론병, 심상성 백색피부증, 베체트병, 콜라겐증, 제1형 당뇨병, 포도막염, 쇼그렌 증후군, 자가면역 심근염, 자가면역 간 질환, 자가면역 위염, 천포창, 길랑-바레 증후군, HTLV-1-관련 척수병증 또는 전격 간염 중 적어도 하나의 증상을 갖거나 나타내는 것으로 진단받는다.

몇몇 구현예에서, 방법은 화합물 중 하나 이상을 투여하여 예를 들어 바이러스, 박테리아, 진균, 원생동물 및 다세포 기생충을 포함하는 병원성 미생물에 의해 유발되는 것과 같은 감염성 질환에 대해 대상체를 치료하는 것을 포함한다. 하나의 예에서, 감염성 질환은 레트로비리대 (Retroviridae), 피코르나비리대 (Picornaviridae), 칼시비리대 (Calciviridae), 토가비리대 (Togaviridae), 플라비리대 (Flaviridae), 코로나비리대 (Coronaviridae), 랍도비리대 (Rhabdoviridae), 필로비리대 (Filoviridae), 파라믹소비리대 (Paramyxoviridae), 오르토믹소비리대 (Orthomyxoviridae), 분가비리대 (Bungaviridae), 아레나 비리대 (Arena viridae), 레오비리대 (Reoviridae), 비르나비리대 (Birnaviridae), 헤파드나비리대 (Hepadnaviridae), 파르보비리대 (Parvoviridae), 파포비리대 (Papovaviridae), 이데노비리대 (Adenoviridae), 헤르페스비리대 (Herpesviridae), 폭시비리대 (Poxyviridae) 및 이리도비리대 (Iridoviridae) 로부터 선택되는 바이러스에 의한 것이다. 또다른 예에서, 감염성 질환은 헬리코박터 파일로리 (Helicobacter pylori), 보렐리아 부르그도르페리 (Borellia burgdorferi), 레지오넬라 뉴모필리아 (Legionella pneumophilia), 클렙시엘라 뉴모니애 (Klebsiella Pneumoniae), 마이코박테리아 종 (Mycobacteria sp), 스타필로코커스 아우레우스 (Staphylococcus aureus), 나이세리아 고노로에아 (Neisseria gonorrhoeae), 나이세리아 메닝기티디스 (Neisseria meningitidis), 리스테리아 모노사이토게네스 (Listeria Monocytogenes), 스트렙토코커스 피오게네스 (Streptococcus pyogenes), 스트렙토코커스 아갈락티애 (Streptococcus agalactiae), 스트렙토코커스 패칼리스Streptococcus faecalis), 스트렙토코커스 보비스 (Streptococcus bovis), 스트렙토코커스 뉴모니애 (Streptococcus pneumoniae), 병원성 캄필로박터 종 (Campylobacter sp.), 엔테로코커스 종 (Enterococcus sp.), 클라미디아 종 (Chlamidia sp.), 헤모필러스 인플루엔자 (Haemophilus influenzae), 바실러스 안트라시스 (Bacillus antracis), 코리네박테리움 디프테리아 (Corynebacterium diphtheriae), 코리네박테리움 종 (Corynebacterium sp.), 에리시펠로트릭스 루시오파티애 (Erysipelothrix rhusiopathiae), 클로스트리듐 퍼프린거 (Clostridium perfringers), 클로스트리디움 테타니 (Clostridium tetani), 엔테로박터 에어로게네스 (Enterobacter aerogenes), 클렙시엘라 뉴모니애 (Klebsiella pneumoniae), 파스터렐라 물토시다 (Pasturella multocida), 박테로이데스 종 (Bacteroides sp.), 푸소박테리움 뉴클레아툼 (Fusobacterium nucleatum), 스트렙토바실러스 모닐리포르미스 (Streptobacillus moniliformis), 트레포네마 팔리디움 (Treponema pallidium), 트레포네마 페르테뉴 (Treponema pertenue), 렙토스피라 (Leptospira), 악티노마이세스 이스라엘리 (Actinomyces israelli), 스핑고모나스 캅술라타 (Sphingomonas capsulata) 및 프란시셀라 툴라렌시스 (Francisella tularensis) 로부터 선택되는 박테리아에 의해 야기된다.

본원에 기재된 바와 같은 화합물은 복강내, 국소, 경구, 설하, 비경구, 정맥내, 질내, 직장내 뿐만 아니라 경피 프로토콜을 포함하나 이에 제한되지 않는 임의의 편리한 프로토콜에 의해 대상체에게 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 정맥내 주입에 의해 투여된다. 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 복강 내 주입에 의해 투여된다.

치료되는 병태에 따라, 대상체에게 투여되는 화합물의 양은 달라질 수 있으며, 예컨대 약 100 mg/일 내지 약 10,000 mg/일, 예컨대 약 10 mg/일 내지 약 9000 mg/일, 예컨대 50 mg/일 내지 약 8000 mg/일, 예컨대 약 100 mg/일 내지 약 7000 mg/일, 예컨대 약 500 mg/일 내지 약 6000 mg/일, 및 또한 약 600 mg/일 내지 약 5000 mg/일 범위이다. 대상체에게 투여되는 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 각각의 투여량은 약 1 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg, 예컨대 약 2 mg/kg 내지 약 900 mg/kg, 예컨대 약 3 mg/kg 내지 약 800 mg/kg, 예컨대 약 4 mg/kg 내지 약 700 mg/kg, 예컨대 5 mg/kg 내지 약 600 mg/kg, 예컨대 6 mg/kg 내지 약 500 mg/kg, 예컨대 7 mg/kg 내지 약 400 mg/kg, 예컨대 약 8 mg/kg 내지 약 300 mg/kg, 예컨대 약 9 mg/kg 내지 약 200 mg/kg 및 또한 약 10 mg/kg 내지 약 100 mg/kg 범위로 다양할 수 있다.

특정 구현예에서, 프로토콜은 다중 투약 간격을 포함할 수 있다. "다중 투약 간격" 은 화합물의 2 개 이상의 투여량이 순차적인 방식으로 대상체에게 투여되는 것을 의미한다. 본 공개의 방법의 실시에서, 치료 섭생법은 2 개 이상의 투약 간격, 예컨대 3 개 이상의 투약 간격, 예컨대 4 개 이상의 투약 간격, 예컨대 5 개 이상의 투약 간격, 및 또한 10 개 이상의 투약 간격을 포함할 수 있다. 다중 투약 간격 치료 프로토콜에서 투약 간격 사이의 지속시간은 대상체의 생리에 따라 또는 건강 관리 전문가에 의해 결정되는 치료 프로토콜에 의해 달라질 수 있다. 예를 들어, 다중 투약 간격 치료 프로토콜에서 투약 간격 사이의 지속시간은 미리 결정되고 규칙적인 간격으로 이어질 수 있다. 이와 같이, 투약 간격 사이의 시간은 달라질 수 있고 1 일 이상, 예컨대 2 일 이상, 예컨대 4 일 이상, 예컨대 6 일 이상, 예컨대 8 일 이상, 예컨대 12 일 이상, 예컨대 16 일 이상 및 또한 24 일 이상일 수 있다. 특정 구현예에서, 다중 투약 간격 프로토콜은 1 주 이상, 예컨대 2 주 이상, 예컨대 3 주 이상, 예컨대 4 주 이상, 예컨대 5 주 이상, 및 또한 6 주 이상의 투약 간격 사이의 시간을 제공한다.

약물 투여 주기는 6 개월 또는 1 년 또는 2 년 또는 3 년 또는 4 년 이상의 전체 기간 동안 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 8 초과의 투약 주기 동안 반복될 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물 중 하나 이상은 대상체의 남은 일생 동안 투여된다.

특정 구현예에서, 본 공개의 화합물은 동일한 또는 관련없는 병태를 치료하기 위해 다른 치료제에 앞서, 그와 동시에, 또는 그 후에 투여될 수 있다. 다른 치료제와 동시에 제공되는 경우, 본 발명의 화합물은 동일한 조성물로 또는 상이한 조성물로 투여될 수 있다. 따라서, 관심 대상의 화합물 및 다른 치료제는 동시 요법에 의해 대상체에게 투여될 수 있다. "동시 요법 (concurrent therapy)" 은 치료 중인 대상체에서 물질의 조합의 치료 효과가 유발되도록 대상체에 투여하는 것을 의미한다. 예를 들어, 동시 요법은 특정 투여 섭생법에 따라, 조합하여 치료적 유효 용량을 구성하는, 다른 유형의 치료제 중에서도 특히 항염증제, 면역억제제, 스테로이드, 진통제, 마취제, 항고혈압제, 화학치료제와 같은 적어도 하나의 다른 제제를 갖는 약제학적 조성물과 함께 본 공개의 화합물을 투여함으로써 달성될 수 있다. 별개의 약제학적 조성물의 투여는 요법을 받고 있는 대상체에서 이들 물질의 조합의 치료 효과가 야기되는 한, 동시에 또는 상이한 시간에 (즉, 순차적으로, 순서대로, 동일한 날에, 또는 상이한 날에) 수행될 수 있다.

본 공개의 화합물이 동일한 병태를 치료하기 위해 제 2 치료제 (예를 들어, 화학치료제, 항바이러스 약물 등) 와 동시에 투여되는 경우, 본 발명의 화합물 대 제 2 치료제의 중량비는 1:2 내지 1:2.5; 1:2.5 내지 1:3; 1:3 내지 1:3.5; 1:3.5 내지 1:4; 1:4 내지 1:4.5; 1:4.5 내지 1:5; 1:5 내지 1:10; 및 1:10 내지 1:25 범위 또는 이의 범위일 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물 대 제 2 치료제의 중량비는 1:1 와 1:5 사이; 1:5 와 1:10 사이; 1:10 와 1:15 사이; 또는 1:15 와 1:25 사이의 범위일 수 있다. 대안적으로, 제 2 치료제 대 본 발명의 화합물의 중량비는 2:1 와 2.5:1 사이; 2.5:1 와 3:1 사이; 3:1 와 3.5:1 사이; 3.5:1 와 4:1 사이; 4:1 와 4.5:1 사이; 4.5:1 와 5:1 사이; 5:1 와 10:1 사이; 및 10:1 와 25:1 사이의 범위 또는 이의 범위이다. 예를 들어, 제 2 치료제 대 본 발명의 화합물의 중량비는 1:1 와 5:1 사이; 5:1 와 10:1 사이; 10:1 와 15:1 사이; 또는 15:1 와 25:1 사이의 범위일 수 있다.

본 공개의 양태는 또한 약제학적으로 허용가능한 담체 및 상기 화합물 중 하나 이상을 갖는 조성물을 포함한다. 매우 다양한 약제학적으로 허용가능한 부형제가 당업계에 공지되어 있으며, 본 명세서에서 상세히 논의될 필요가 없다. 약제학적으로 허용가능한 부형제는, 예를 들어, A. Gennaro (2000) "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 20th edition, Lippincott, Williams, & Wilkins; Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999) H. C. Ansel et al., eds 7th ed., Lippincott, Williams, & Wilkins; 및 Handbook of Pharmaceutical Excipients (2000) A. H. Kibbe et al., eds., 3rd ed. Amer. Pharmaceutical Assoc. 를 포함하는 여러 가지 공개에서 충분히 기재되었다. 예를 들어, 하나 이상의 부형제는 수크로스, 전분, 만니톨, 소르비톨, 락토스, 글루코스, 셀룰로스, 탈크, 칼슘 포스페이트 또는 칼슘 카르보네이트, 결합제 (예를 들어, 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시메틸셀룰로스, 폴리프로필피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, 겔라틴, 아라비아 검, 폴리(에틸렌 글리콜), 수크로스 또는 전분), 붕해제 (예를 들어, 전분, 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필 전분, 저치환 히드록시프로필셀룰로스, 소듐 바이카르보네이트, 칼슘 포스페이트 또는 칼슘 시트레이트), 윤활제 (예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 경질 무수 규산, 탈크 또는 소듐 라우릴 설페이트), 향미제 (예를 들어, 시트르산, 멘톨, 글리신 또는 오렌지 분말), 보존제 (예를 들어, 소듐 벤조에이트, 소듐 바이설파이트, 메틸파라벤 또는 프로필파라벤), 안정화제 (예를 들어, 시트르산, 소듐 시트레이트 또는 아세트산), 현탁제 (예를 들어, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 또는 알루미늄 스테아레이트), 분산제 (예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로스), 희석제 (예를 들어, 물), 및 베이스 왁스 (예를 들어, 코코아 버터, 백색 페트롤라툼 또는 폴리에틸렌 글리콜) 을 포함할 수 있다.

화합물은 적절한, 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 조합하여 약제학적 조성물로 제형화될 수 있고, 정제, 캡슐, 분말, 과립, 연고, 용액, 좌약, 주사제, 흡입제 및 에어로졸과 같은 고체, 반고체, 액체 또는 기체 형태의 제제로 제형화될 수 있다. 특정 구현예에서, 컨쥬게이트 화합물이 주사용으로 제형화된다. 예를 들어, 관심 대상의 조성물은 정맥내 또는 복강내 투여용으로 제형화될 수 있다.

특정 구현예에서, 관심 대상의 조성물은 리포솜 또는 미셀 조성물을 포함하며, 여기서 본원에 기재된 화합물은 리포솜-기반 제형 또는 미셀-기반 제형이다. 본 발명의 화합물의 리포솜-기반 제형 또는 미셀-기반 제형은 임의의 편리한 리포솜 또는 미셀 형성 프로토콜에 의해, 예컨대 예를 들어 기계적 분산, 용매 분산, 또는 세제 제거 방법에 의해 제조될 수 있다. 특정 경우에, 리포솜은 초음파 처리, 프렌치 압력 셀 압출 (French pressure cell extrusion), 동결-해동, 지질 필름 수화 (예를 들어, 핸드-쉐이킹, 기계적 교반 또는 동결 건조에 의함), 미세-유화, 멤브레인 압출에 의해 또는 건조된 재구성된 소포를 사용하는 것을 포함하는 기계적 분산에 의해 형성된다. 특정 구현예에서, 본원에 기재된 화합물의 리포솜-기반 제형은 박막 수화에 뒤이은 압출 (예를 들어, 5 nm 이상, 예컨대 10 nm 이상, 예컨대 25 nm 이상, 예컨대 50 nm 이상, 예컨대 100 nm 이상, 예컨대 150 nm 이상, 예컨대 200 nm 이상, 예컨대 250 nm 이상, 예컨대 300 nm 이상의 필터를 통한 압출 및 또한 500 nm 이상의 필터를 통한 압출) 에 의해 제조된다.

몇몇 구현예에서, 리포솜-기반 제형 또는 미셀-기반 제형은 다음을 포함하나 이에 한정되지 않는 비중합체 담체 물질로부터 형성될 수 있다: 스테롤 예컨대 콜레스테롤, 스티그마스테롤, β-시토스테롤, 및 에스트라디올; 콜레스테릴 에스테르 예컨대 콜레스테릴 스테아레이트; C₁₂-C₂₄ 지방산 예컨대 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 아라킨산, 베헨산, 및 리그노세르산; C₁₈-C₃₆ 모노-, 디- 및 트리아실글리세라이드 예컨대 글리세릴 모노올레에이트, 글리세릴 모노리놀레에이트, 글리세릴 모노라우레이트, 글리세릴 모노도코사노에이트, 글리세릴 모노미리스테이트, 글리세릴 모노디세노에이트, 글리세릴 디팔미테이트, 글리세릴 디도코사노에이트, 글리세릴 디미리스테이트, 글리세릴 디데세노에이트, 글리세릴 트리도코사노에이트, 글리세릴 트리미리스테이트, 글리세릴 트리데세노에이트, 글리세롤 트리스테아레이트 및 이의 혼합물; 수크로스 지방산 에스테르 예컨대 수크로스 디스테아레이트 및 수크로스 팔미테이트; 소르비탄 지방산 에스테르 예컨대 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 모노팔미테이트 및 소르비탄 트리스테아레이트; C₁₆-C₁₈ 지방 알코올 예컨대 세틸 알코올, 미리스틸 알코올, 스테아릴 알코올, 및 세토스테아릴 알코올; 지방 알코올과 지방산의 에스테르 예컨대 세틸 팔미테이트 및 세테아릴 팔미테이트; 지방산의 무수물 예컨대 스테아르무수물; 인지질 예를 들어 포스파티딜콜린 (레시틴), 포스파티딜세린, 포스포에탄올아민, 포스포에탄올아민-PEG(2000), 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜이노시톨, 및 이의 리소유도체; 스핑고신 및 이의 유도체; 스핑고미엘린 예컨대 스테아릴, 팔미토일, 및 트리코사닐 스핑고미엘린; 세라미드 예컨대 스테아릴 및 팔미토일 세라미드; 글리코스핑고지질; 라놀린 및 라놀린 알코올; 및 이의 조합물 및 혼합물. 특정 구현예에서, 리포솜-제형화된 화합물은 포스파티딜콜린 및 콜레스테롤을 포함한다.

리포솜 제형 또는 미셀 제형의 제조에 사용되는 각각의 성분은 필요에 따라 달라질 수 있고, 리포솜 또는 미셀 제형에 대해 0.001 wt% 이상, 예컨대 0.005 wt% 이상, 예컨대 0.010 wt% 이상, 예컨대 0.05 wt% 이상, 예컨대 0.1 wt% 이상, 예컨대 0.5 wt% 이상, 예컨대 1 wt% 이상, 예컨대 2 wt% 이상, 예컨대 3 wt% 이상, 예컨대 4 wt% 이상의 양으로 존재할 수 있고, 또한 각각의 성분은 5 wt% 이상의 양으로 존재할 수 있다. 하나 초과의 성분이 존재하는 경우 (예를 들어, 인지질 예컨대 포스파티딜콜린 및 콜레스테롤), 성분의 비는 0.001:1 내지 1:0.001, 예컨대 0.005:1 내지 1:0.005, 예컨대 0.01:1 내지 1:0.01, 예컨대 0.05:1 내지 1:0.05, 예컨대 0.1:1 내지 1:0.1, 예컨대 0.5:1 내지 1:0.5, 예컨대 0.6:1 내지 1:0.6, 예컨대 0.7:1 내지 1:0.7, 예컨대 0.8:1 내지 1:0.8, 예컨대 0.9:1 내지 1:0.9 의 범위일 수 있고, 또한 성분의 비는 1:1 (예를 들어, 포스파티딜콜린 대 콜레스테롤 비 1:1) 일 수 있다. 하나의 예에서, 리포솜 또는 미셀 제형은 인지질 성분 (예를 들어, 포스파티딜콜린) 및 콜레스테롤을, 예컨대 0.001:1 내지 1:0.001, 예컨대 0.005:1 내지 1:0.005, 예컨대 0.01:1 내지 1:0.01, 예컨대 0.05:1 내지 1:0.05, 예컨대 0.1:1 내지 1:0.1, 예컨대 0.5:1 내지 1:0.5, 예컨대 0.6:1 내지 1:0.6, 예컨대 0.7:1 내지 1:0.7, 예컨대 0.8:1 내지 1:0.8, 예컨대 0.9:1 내지 1:0.9 범위의 비로 포함할 수 있고, 또한 성분의 비는 1:1 일 수 있다. 특정 경우에, 인지질 성분 대 콜레스테롤의 비는 약 2:1 이다.

본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 식 DCD-(I) 의 화합물 또는 DCD-(II)) 은 리포솜 또는 미셀 제형에 제형의 0.001 wt% 이상, 예컨대 0.005 wt% 이상, 예컨대 0.010 wt% 이상, 예컨대 0.05 wt% 이상, 예컨대 0.1 wt% 이상, 예컨대 0.5 wt% 이상, 예컨대 1 wt% 이상, 예컨대 2 wt% 이상, 예컨대 3 wt% 이상, 예컨대 4 wt% 이상의 양으로 존재할 수 있고, 또한 활성제 화합물은 5 wt% 이상의 양으로 존재할 수 있다. 활성제 화합물 (예를 들어, 불변 자연 살해 T 세포를 활성화시키기 위한 화합물 예컨대 식 DCD-(I) 또는 DCD-(II) 의 화합물) 대 각각의 리포솜 성분의 비는 0.001:1 내지 1:0.001, 예컨대 0.005:1 내지 1:0.005, 예컨대 0.01:1 내지 1:0.01, 예컨대 0.05:1 내지 1:0.05, 예컨대 0.1:1 내지 1:0.1, 예컨대 0.5:1 내지 1:0.5, 예컨대 0.6:1 내지 1:0.6,예컨대 0.7:1 내지 1:0.7, 예컨대 0.8:1 내지 1:0.8, 예컨대 0.9:1 내지 1:0.9 범위일 수 있고, 또한 성분의 비는 1:1 일 수 있다. 특정 경우에, 비는 1:0.15 또는 2:0.15 이다. 예를 들어, 조성물은 포스파티딜콜린, 콜레스테롤 및 활성제 화합물을 2:1:0.15 의 비로 포함할 수 있다.

특정 구현예에서, 리포솜 제형 또는 미셀 제형은 유기 용매, 예건대 예를 들어 스테롤 예컨대 콜레스테롤, 스티그마스테롤, β-시토스테롤, 및 에스트라디올; 콜레스테릴 에스테르 예컨대 콜레스테릴 스테아레이트; C₁₂-C₂₄ 지방산 예컨대 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 아라킨산, 베헨산, 및 리그노세르산; C₁₈-C₃₆ 모노-, 디- 및 트리아실글리세라이드 예컨대 글리세릴 모노올레에이트, 글리세릴 모노리놀레에이트, 글리세릴 모노라우레이트, 글리세릴 모노도코사노에이트, 글리세릴 모노미리스테이트, 글리세릴 모노디세노에이트, 글리세릴 디팔미테이트, 글리세릴 디도코사노에이트, 글리세릴 디미리스테이트, 글리세릴 디데세노에이트, 글리세릴 트리도코사노에이트, 글리세릴 트리미리스테이트, 글리세릴 트리데세노에이트, 글리세롤 트리스테아레이트 및 이의 혼합물; 수크로스 지방산 에스테르 예컨대 수크로스 디스테아레이트 및 수크로스 팔미테이트; 소르비탄 지방산 에스테르 예컨대 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 모노팔미테이트 및 소르비탄 트리스테아레이트; C₁₆-C₁₈ 지방 알코올 예컨대 세틸 알코올, 미리스틸 알코올, 스테아릴 알코올, 및 세토스테아릴 알코올; 지방 알코올과 지방산의 에스테르 예컨대 세틸 팔미테이트 및 세테아릴 팔미테이트; 지방산의 무수물 예컨대 스테아르무수물; 인지질 예를 들어 포스파티딜콜린 (레시틴), 포스파티딜세린, 포스포에탄올아민, 포스포에탄올아민-PEG(2000), 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜이노시톨, 및 이의 리소유도체; 스핑고신 및 이의 유도체; 스핑고미엘린 예컨대 스테아릴, 팔미토일, 및 트리코사닐 스핑고미엘린; 세라미드 예컨대 스테아릴 및 팔미토일 세라미드; 글리코스핑고지질; 라놀린 및 라놀린 알코올; 및 이의 조합물 및 혼합물로부터 선택되는 하나 이상의 유기 용매를 포함할 수 있다.

약제학적 투여 형태에서, 화합물은 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 형태로 투여될 수 있거나, 또는 단독으로 또는 적절한 연합으로, 뿐만 아니라 다른 약제학적 활성 화합물과 조합하여 사용될 수 있다. 하기 방법 및 부형제는 단지 예시적이며 결코 제한적이지 않다.

몇몇 구현예에서, 관심 대상의 조성물은 수성 완충제를 포함한다. 적합한 수성 완충제는 강도가 약 5 mM 내지 약 100 mM 로 다양한 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 및 포스페이트 완충제를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 몇몇 구현예에서, 수성 완충제는 시약을 포함하여 등장성 용액을 제공한다. 이러한 시약은 소듐 클로라이드; 및 당 예를 들어, 만니톨, 덱스트로스, 수크로스 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 몇몇 구현예에서, 수성 완충제는 비이온성 계면활성제 예컨대 폴리소르베이트 20 또는 80 을 추가로 포함한다. 몇몇 경우에, 관심 대상의 조성물은 보존제를 추가로 포함한다. 적합한 보존제는 벤질 알코올, 페놀, 클로로부탄올, 벤잘코늄 클로라이드 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 많은 경우에, 조성물은 약 4℃ 에서 저장된다. 제형은 또한 동결건조될 수 있으며, 그 경우에 제형은 일반적으로 동결보호제 예컨대 수크로스, 트레할로스, 락토스, 말토스, 만니톨 등을 포함한다. 동결건조된 제형은 장기간에 걸쳐 심지어는 주위 온도에서 저장될 수 있다.

몇몇 구현예에서, 조성물은 다른 첨가제, 예컨대 락토스, 만니톨, 옥수수 전분 또는 감자 전분; 결합제 예컨대 결정질 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 아카시아, 옥수수 전분 또는 겔라틴; 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분 또는 소듐 카르복시메틸셀룰로스; 윤활제, 예컨대 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트; 및 원하는 경우, 희석제, 완충제, 습윤제, 보존제 및 향미제를 포함한다.

조성물이 주사용으로 제형화되는 경우, 화합물은 화합물을 식물성 또는 다른 유사한 오일, 합성 지방산 글리세라이드, 고급 지방산의 에스테르 또는 프로필렌 글리콜과 같은 수성 또는 비수성 용매에 용해, 현탁 또는 유화시킴으로써; 및 원하는 경우, 가용화제, 등장화제, 현탁제, 유화제, 안정화제 및 보존제와 같은 통상적인 첨가제와 함께 제형화될 수 있다.

대상체의 치료에 사용되는 투여량은 달성하고자 하는 임상 목표에 따라 달라질 것이지만, 화합물의 적합한 투여량 범위는 약 0.0001 mg 내지 약 5000 mg, 예를 들어, 약 1 mg 내지 약 25 mg, 약 25 mg 내지 약 50 mg, 약 50 mg 내지 약 100 mg, 약 100 mg 내지 약 200 mg, 약 200 mg 내지 약 250 mg, 약 250 mg 내지 약 500 mg, 약 500 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 1000 mg 내지 약 5000 mg 의 활성제를 제공하는 것이며, 이는 단일 용량으로 투여될 수 있다. 당업자는 용량 수준이 특정 화합물, 증상의 중증도 및 부작용에 대한 대상체의 감수성의 함수로서 변할 수 있음을 쉽게 이해할 것이다.

몇몇 구현예에서, 화합물의 단일 용량이 투여된다. 다른 구현예에서, 화합물의 다중 용량이 투여된다. 다중 용량이 일정한 기간에 걸쳐 투여되는 경우에, 화합물은, 예를 들어, 일정한 기간에 걸쳐 매일 2 회 (qid), 매일 (qd), 격일 (qod), 3 일 마다, 주 당 3 회 (tiw), 또는 주 당 2 회 (biw) 투여될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 1 일 내지 약 2 년 이상의 기간에 걸쳐 qid, qd, qod, tiw, 또는 biw 투여될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 다양한 인자에 따라 1 주, 2 주, 1 개월, 2 개월, 6 개월, 1 년, 또는 2 년 이상 동안 상기 언급된 빈도 중 임의의 빈도로 투여될 수 있다.

본 공개의 용량 단위는 당업계에 이용가능한 제조 방법을 사용하여 제조될 수 있고, 주입 (국소, 수조내, 경막내, 정맥내, 근육내, 피하 및 피부 포함) 투여에 적합한 다양한 형태, 예를 들어 용액, 현탁액, 용액, 동결건조물 또는 에멀젼일 수 있다. 용량 단위는 약제학적 제제에 통상적인 성분, 예를 들어 하나 이상의 담체, 결합제, 윤활제, 부형제 (예를 들어, 제어 방출 특성을 부여하기 위해), pH 조절제, 착색제 또는 추가의 활성제를 함유할 수 있다.

용량 단위는 임의의 상대적인 양으로 성분을 포함할 수 있다. 예를 들어, 용량 단위는 용량 단위의 총 중량 당 약 0.1 중량% 내지 99 중량% 의 활성 성분 (즉, 본원에 기재된 화합물) 을 포함할 수 있다. 몇몇 구현예에서, 용량 단위는 용량 단위의 총 중량 당 10 중량% 내지 50 중량%, 20 중량% 내지 40 중량%, 또는 약 30 중량% 의 활성 성분을 포함할 수 있다.

본원에 기재된 주제의 구현예를 포함하는 양태는 단독으로 또는 하나 이상의 다른 양태 또는 구현예와의 조합으로 유리할 수 있다. 설명을 제한하지 않으면서, 1-99 로 번호매겨진 본 공개의 특정 비제한적인 양태가 아래에 제공된다. 본 공개를 읽으면 당업자에게 명백한 바와 같이, 개별적으로 번호매겨진 양태 각각은 선행 또는 후속하는 개별적으로 번호매겨진 양태 중 임의의 양태와 함께 사용되거나 조합될 수 있다. 이는 양태의 모든 이러한 조합에 대한 지지를 제공하기 위한 것이며, 아래에 명시적으로 제공되는 양태의 조합에 한정되지 않는다:

1. 식 DCD-(I) 의 화합물, 또는 이의 염, 용매화합물 또는 수화물:

식에서

Z 는 하기로부터 선택되고:

식에서

은 Z-O 결합을 나타내고;

식에서 X 는 -NHCO- 또는 산소이고;

식에서

은 이중 또는 단일 결합을 나타내고;

n 은 2 내지 25 의 정수이고;

Y 는 탄소, 질소 또는 규소로부터 선택되고;

R^e 는 알킬 또는 치환된 알킬이다.

2. 1 에 따른 화합물로서, R¹, R², R³ 및 R⁴ 는 각각 수소이다.

3. 1 에 따른 화합물로서, R¹ 은 수소이다.

4. 1-3 중 어느 하나에 따른 화합물로서, R¹ 은 하기이다:

식에서

는 R¹-O 결합을 나타내고;

R⁸ 는 수소, 알킬, 치환된 알킬이고;

5. 4 에 따른 화합물로서, R¹ 은 하기로부터 선택된다:

식에서

는 R¹-O 결합을 나타내고;

R⁸ 은 수소, 알킬, 치환된 알킬이고; 및

6. 1-3 중 어느 하나에 따른 화합물로서, R¹ 은 하기이다:

식에서:

R¹¹ 은 알킬 또는 치환된 알킬이고;

7. 6 에 따른 화합물로서, R¹ 은 하기이다:

식에서 R^h 및 Rⁱ 는 각각 독립적으로 수소, 히드록실 또는 F, Cl, I 또는 Br 로부터 선택되는 할로겐으로부터 선택된다.

8. 1-7 중 어느 하나에 따른 화합물로서, X₁ 은 -NH 이다.

9. 8 에 따른 화합물로서,

R^a 는 O 이고;

X₂ 는 C 이고; 그리고

는 카르보닐이다.

10. 8 에 따른 화합물로서,

R^a 는 O 이고;

X₂ 는 -SR^k 이며, 여기에서 R^k 는 메틸이고; 및

는 황 산화물이다.

11. 8 에 따른 화합물로서,

R^a 는 CF₃ 이고; 및

X₂ 는 C 이다.

12. 8 에 따른 화합물로서, R^a 는 X₂ 와 함께 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성한다.

13. 12 에 따른 화합물로서, R^a 는 X₂ 와 함께 옥사사이클로부탄을 형성한다.

14. 1-7 중 어느 하나에 따른 화합물로서,

R^a 는 F 이고;

X₁ 은 C 이고;

X₂ 는 C 이고; 그리고

는 이중 결합이다.

15. 1-14 중 어느 하나에 따른 화합물로서, R^e 는 C8 내지 C20 알킬 또는 치환된 C8 내지 C20 알킬이다.

16. 19 에 따른 화합물로서, R^e 는 C13 알킬이다.

17. 1-16 중 어느 하나에 따른 화합물로서, R^d 는 C5 내지 C25 알킬 또는 사이클로알킬 기로 치환된 C5 내지 C25 알킬, 치환된 사이클로알킬 기, 헤테로사이클로알킬 기, 치환된 헤테로사이클로알킬 기, 아릴 기, 치환된 아릴 기, 아릴알킬 기, 치환된 아릴알킬 기, 헤테로아릴 기, 치환된 헤테로아릴 기, 헤테로아릴알킬 기, 또는 치환된 헤테로아릴알킬 기이다.

18. 17 에 따른 화합물로서, R^d 는 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 모이어티로 치환된 C5 내지 C25 알킬이다:

식에서

는 C5 내지 C25 알킬에 대한 결합을 나타내고;

R^m 및 Rⁿ 은 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 치환된 히드록실, 아미노, 치환된 아미노, 티올, 치환된 티올, 술폭시드, 치환된 술폭시드, 술폰, 치환된 술폰, 술폭시민, 치환된 술폭시민, 아실, 아미노아실, 알킬, 치환된 알킬; 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 스피로알킬, 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 및 치환된 헤테로아릴알킬로부터 선택된다.

19. 18 에 따른 화합물로서, R^m 은 수소이다.

20. 18 에 따른 화합물로서, R^m 은 할로겐이다.

21. 20 에 따른 화합물로서, R^m 은 불소, 브롬 또는 요오드로부터 선택된다.

22. 18-21 중 어느 하나에 따른 화합물로서, Rⁿ 은 수소이다.

23. 18-21 에 따른 화합물로서, Rⁿ 은 할로겐이다.

24. 23 에 따른 화합물로서, Rⁿ 은 불소, 브롬 또는 요오드이다.

25. 1-24 중 어느 하나에 따른 화합물로서, R^b 는 수소이다.

26. 1-24 중 어느 하나에 따른 화합물로서, R^b 는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및

로 이루어지는 군으로부터 선택되며,

식에서

27. 1-24 중 어느 하나에 따른 화합물로서, R^b 는

이며, 식에서

28. 1-24 중 어느 하나에 따른 화합물로서, R^b 는

이며, 식에서

29. 1-28 중 어느 하나에 따른 화합물로서, R^c 는 C1 내지 C10 알킬이다.

30. 26 에 따른 화합물로서, R^c 은 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

31. 1 에 따른 화합물로서, 화합물은 하기로 이루어지는 군으로부터 선택된다:

32. 불변 자연 살해 T (iNKT) 세포를 1-31 중 어느 하나에 따른 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는 방법.

33. 32 에 따른 방법으로서, iNKT 세포는 시험관내에서 접촉된다.

34. 32 에 따른 방법으로서, iNKT 세포는 생체내에서 접촉된다.

35. 32-34 중 어느 하나에 따른 방법으로서, 화합물과 iNKT 세포를 접촉시키는 것은 iNKT 세포를 활성화시키기에 충분하다.

36. 35 에 따른 방법으로서, iNKT 세포의 활성화는 IFN-γ, IL-1β, IL-2, IL-3, IL-8, IL-12, IL-15, TNF-α, GM-CSF, RANTES, MIP-1α 및 MCP-1 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 사이토카인의 생산 증가를 유도한다.

37. 35 에 따른 방법으로서, iNKT 세포의 활성화는 IL-4, IL-6, IL-8, IL-10 및 IL-13 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 사이토카인의 생산 증가를 유도한다.

38. 35-37 중 어느 하나에 따른 방법으로서, 방법은 활성화된 iNKT 세포를 노화 세포를 포함하는 조성물과 접촉시키는 것을 추가로 포함하며,

활성화된 iNKT 세포를 접촉시키는 것은 조성물 내의 노화 세포의 존재를 감소시키거나 또는 제거한다.

39. 39 에 따른 방법으로서, 노화 세포는 염증 분비체를 포함한다.

40. 38-39 중 어느 하나에 따른 방법으로서, 조성물은 건강한 세포를 추가로 포함한다.

41. 40 에 따른 방법으로서, 활성화된 iNKT 세포를 접촉시키는 것은 건강한 세포의 존재를 감소시키지 않으면서 조성물 내의 노화 세포의 존재를 감소시키거나 또는 제거한다.

42. 41 에 따른 방법으로서, 조성물이 활성화된 iNKT 세포와 접촉될 때 건강한 세포의 존재는 5% 이하 만큼 감소된다.

43. 1-31 중 어느 하나에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.

44. 대상체에서 선택적으로 노화 세포의 존재를 감소시키거나 또는 제거하기 위한 방법으로서, 1-31 중 어느 하나에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.

45. 36 에 따른 방법으로서, 대상체는 자가면역 질환, 알레르기 질환, 대사 장애, 암 또는 병원체 감염을 갖는 것으로 진단받는다.

46. 45 에 따른 방법으로서, 대상체는 대사 장애, 눈 질환, 노화 질환, 섬유증, 심장 질환, 신장 질환 중 하나 이상을 갖는 것으로 진단받는다.

47. 하기를 포함하는 약제학적 조성물:

1-31 중 어느 하나에 따른 화합물; 및

약제학적으로 허용가능한 담체.

48. 대상체에서 선택적으로 노화 세포의 존재를 감소시키거나 또는 제거하기 위한 약제학적 조성물로서, 하기를 포함하는 조성물:

1-31 중 어느 하나에 따른 화합물; 및

약제학적으로 허용가능한 담체.

49. 이를 필요로 하는 대상체를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서 1-31 중 어느 하나에 따른 화합물의 용도.

50. 이를 필요로 하는 대상체에서 선택적으로 노화 세포의 존재를 감소시키거나 또는 제거하기 위한 의약의 제조에 있어서 1-31 중 어느 하나에 따른 화합물의 용도.

51. 식 DCD-(II) 의 화합물, 또는 이의 염, 용매화합물 또는 수화물:

식에서:

Z 는 하기로부터 선택되고:

식에서

은 Z-O 결합을 나타내고;

식에서 X 는 -NHCO- 또는 산소이고;

식에서

은 이중 또는 단일 결합을 나타내고;

n 은 2 내지 25 의 정수이고;

Y 는 탄소, 질소 또는 규소로부터 선택되고;

R^e 는 알킬 또는 치환된 알킬이다.

52. 51 에 따른 화합물로서, R¹, R², R³ 및 R⁴ 는 각각 수소이다.

53. 52 에 따른 화합물로서, R¹ 은 수소이다.

54. 51-53 중 어느 하나에 따른 화합물로서, R¹ 은 하기이다:

식에서

는 R¹-O 결합을 나타내고;

R⁸ 은 수소, 알킬, 치환된 알킬이고;

55. 54 에 따른 화합물로서, R¹ 은 하기로부터 선택된다:

식에서

는 R¹-O 결합을 나타내고;

R⁸ 은 수소, 알킬, 치환된 알킬이고; 및

R^g 는 수소 또는 F, Cl, I 또는 Br 로부터 선택되는 할로겐이다.

56. 51-55 중 어느 하나에 따른 화합물로서, R¹ 은 하기이다:

식에서:

R¹¹ 은 알킬 또는 치환된 알킬이고;

57. 56 에 따른 화합물로서, R¹ 은 하기이다:

58. 51-57 중 어느 하나에 따른 화합물로서, X₁, X₂, X₃, X₄ 및 X₅ 는 함께 피라졸을 형성한다.

59. 51-57 중 어느 하나에 따른 화합물로서, X₁, X₂, X₃, X₄ 및 X₅ 는 함께 이미다졸을 형성한다.

60. 51-57 중 어느 하나에 따른 화합물로서, X₁, X₂, X₃, X₄ 및 X₅ 는 함께 테트라졸을 형성한다.

61. 51-57 중 어느 하나에 따른 화합물로서,

X₁ 은 탄소이고;

X₂ 는 질소이고;

X₃ 은 질소이고;

X₄ 는 탄소이고; 그리고

X₅ 는 탄소이다.

62. 51-57 중 어느 하나에 따른 화합물로서,

X₁ 은 탄소이고;

X₂ 는 질소이고;

X₃ 은 탄소이고;

X₄ 는 탄소이고; 그리고

X₅ 는 질소이다.

63. 51-57 중 어느 하나에 따른 화합물로서,

X₁ 은 질소이고;

X₂ 는 질소이고;

X₃ 은 질소이고;

X₄ 는 질소이고;

X₅ 는 탄소이고;

R^a 는 O 이고,

는 카르보닐이다.

64. 51-63 중 어느 하나에 따른 화합물로서, R^e 는 C8 내지 C20 알킬 또는 치환된 C8 내지 C20 알킬이다.

65. 64 에 따른 화합물로서, R^e 는 C13 알킬이다.

66. 51-65 중 어느 하나에 따른 화합물로서, R^d 는 C5 내지 C25 알킬 또는 사이클로알킬 기로 치환된 C5 내지 C25 알킬, 치환된 사이클로알킬 기, 헤테로사이클로알킬 기, 치환된 헤테로사이클로알킬 기, 아릴 기, 치환된 아릴 기, 아릴알킬 기, 치환된 아릴알킬 기, 헤테로아릴 기, 치환된 헤테로아릴 기, 헤테로아릴알킬 기, 또는 치환된 헤테로아릴알킬 기이다.

67. 66 에 따른 화합물로서, R^d 는 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 모이어티로 치환된 C5 내지 C25 알킬이다:

식에서

는 C5 내지 C25 알킬에 대한 결합을 나타내고; 그리고

68. 67 에 따른 화합물로서, R^m 은 수소이다.

69. 67 에 따른 화합물로서, R^m 은 할로겐이다.

70. 69 에 따른 화합물로서, R^m 은 불소, 브롬 또는 요오드로부터 선택된다.

71. 67-70 중 어느 하나에 따른 화합물로서, Rⁿ 은 수소이다.

72. 67-70 에 따른 화합물로서, Rⁿ 은 할로겐이다.

73. 72 에 따른 화합물로서, Rⁿ 은 불소, 브롬 또는 요오드이다.

74. 51-73 중 어느 하나에 따른 화합물로서, R^b 는 수소이다.

75. 51-73 중 어느 하나에 따른 화합물로서, R^b 는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및

로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 식에서

76. 51-73 중 어느 하나에 따른 화합물로서, R^b 는

이며, 식에서

77. 51-73 중 어느 하나에 따른 화합물로서, R^b 는

이며, 식에서

78. 51-77 중 어느 하나에 따른 화합물로서, R^c 는 C1 내지 C10 알킬이다.

79. 78 에 따른 화합물로서, R^c 는 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

80. 51 에 따른 화합물로서, 화합물은 화합물 DCD-104 및 DCD-105 로부터 선택된다:

81. 불변 자연 살해 T (iNKT) 세포를 51-80 중 어느 하나에 따른 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는 방법.

82. 81 에 따른 방법으로서, iNKT 세포는 시험관내에서 접촉된다.

83. 81 에 따른 방법으로서, iNKT 세포는 생체내에서 접촉된다.

84. 81-83 중 어느 하나에 따른 방법으로서, 화합물과 iNKT 세포를 접촉시키는 것은 iNKT 세포를 활성화시키기에 충분하다.

85. 84 에 따른 방법으로서, iNKT 세포의 활성화는 IFN-γ, IL-1β, IL-2, IL-3, IL-8, IL-12, IL-15, TNF-α, GM-CSF, RANTES, MIP-1α 및 MCP-1 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 사이토카인의 생산 증가를 유도한다.

86. 84 에 따른 방법으로서, iNKT 세포의 활성화는 IL-4, IL-6, IL-8, IL-10 및 IL-13 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 사이토카인의 생산 증가를 유도한다.

87. 84-86 중 어느 하나에 따른 방법으로서, 방법은 활성화된 iNKT 세포를 노화 세포를 포함하는 조성물과 접촉시키는 것을 추가로 포함하며,

88. 87 에 따른 방법으로서, 노화 세포는 염증 분비체를 포함한다.

89. 87-88 중 어느 하나에 따른 방법으로서, 조성물은 건강한 세포를 추가로 포함한다.

90. 89 에 따른 방법으로서, 활성화된 iNKT 세포를 접촉시키는 것은 건강한 세포의 존재를 감소시키지 않으면서 조성물 내의 노화 세포의 존재를 감소시키거나 또는 제거한다.

91. 90 에 따른 방법으로서, 조성물이 활성화된 iNKT 세포와 접촉될 때 건강한 세포의 존재는 5% 이하 만큼 감소된다.

92. 51-80 중 어느 하나에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.

93. 대상체에서 선택적으로 노화 세포의 존재를 감소시키거나 또는 제거하기 위한 방법으로서, 51-80 중 어느 하나에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.

94. 93 에 따른 방법으로서, 대상체는 자가면역 질환, 알레르기 질환, 대사 장애, 암 또는 병원체 감염을 갖는 것으로 진단받는다.

95. 93 에 따른 방법으로서, 대상체는 대사 장애, 눈 질환, 노화 질환, 섬유증, 심장 질환, 신장 질환 중 하나 이상을 갖는 것으로 진단받는다.

96. 하기를 포함하는 약제학적 조성물:

51-80 중 어느 하나에 따른 화합물; 및

약제학적으로 허용가능한 담체.

97. 대상체에서 선택적으로 노화 세포의 존재를 감소시키거나 또는 제거하기 위한 약제학적 조성물로서, 하기를 포함하는 조성물:

51-80 중 어느 하나에 따른 화합물; 및

약제학적으로 허용가능한 담체.

97. 이를 필요로 하는 대상체를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서 51-80 중 어느 하나에 따른 화합물의 용도.

98. 이를 필요로 하는 대상체에서 선택적으로 노화 세포의 존재를 감소시키거나 또는 제거하기 위한 의약의 제조에 있어서 51-80 중 어느 하나에 따른 화합물의 용도.

실시예

하기 실시예는 본 발명의 기술분야의 통상의 기술자에게 본 발명의 제조 및 사용에 대한 완전한 공개 및 설명을 제공하기 위해 제공되는 것이며, 발명자가 발명으로 여기는 것의 범위를 한정하려는 의도가 아니고, 하기의 실험이 수행되는 전부 또는 일부의 실험임을 나타내려는 의도는 아니다. 사용된 수 (예를 들어, 양, 온도 등) 에 대한 정확도를 보장하기 위한 노력이 이루어졌지만 일부 실험 오차 및 편차가 고려되어야 한다.

실시예 1 - 화합물의 합성

일반 합성 절차

개시된 화합물을 합성하는데 유용한 일반적으로 알려진 화학 합성 반응식 및 조건을 제공하는 많은 일반 참고문헌이 이용가능하다 (예를 들어, Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Edition, Wiley-Interscience, 2001; 또는 Vogel, A Textbook of Practical Organic Chemistry, Including Qualitative Organic Analysis, Fourth Edition, New York: Longman, 1978 참고).

본원에 기재된 화합물은 크로마토그래피 수단, 예컨대 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC), 분취용 박층 크로마토그래피, 플래시 칼럼 크로마토그래피 및 이온 교환 크로마토그래피를 포함하는 당업계에 공지된 임의의 수단에 의해 정제될 수 있다. 정상 및 역상 뿐만 아니라 이온 수지를 포함하는 임의의 적합한 정지상이 사용될 수 있다. 예를 들어, Introduction to Modern Liquid Chromatography, 2nd Edition, ed. L. R. Snyder and J. J. Kirkland, John Wiley and Sons, 1979; 및 Thin Layer Chromatography, ed E. Stahl, Springer-Verlag, New York, 1969 참고.

본 공개의 화합물의 제조를 위한 임의의 공정 동안, 관련된 임의의 분자 상의 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하거나 및/또는 바람직할 수 있다. 이는 표준 저작물, 예컨대 T. W. Greene and P. G. M. Wuts , "Protective Groups in Organic Synthesis", Fourth edition, Wiley, New York 2006 에 기재된 바와 같은 통상적인 보호기에 의해 달성될 수 있다. 보호기는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.

본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 키랄 중심 및/또는 이중 결합을 함유할 수 있고, 따라서 입체이성질체, 예컨대 이중-결합 이성질체 (즉, 기하 이성질체), 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 따라서, 입체이성질체적으로 순수한 형태 (예를 들어, 기하학적으로 순수한, 거울상이성질체적으로 순수한 또는 부분입체이성질체적으로 순수한) 및 거울상이성질체 및 입체이성질체 혼합물을 포함하는 화합물의 모든 가능한 거울상이성질체 및 입체이성질체가 본원의 화합물의 설명에 포함된다.

거울상이성질체 및 입체이성질체 혼합물은 당업자에게 잘 알려진 분리 기술 또는 키랄 합성 기술을 사용하여 그의 성분 거울상이성질체 또는 입체이성질체로 분해될 수 있다. 화합물은 또한 에놀 형태, 케토 형태 및 이들의 혼합물을 포함하는 몇몇 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 본원에 도시된 화학 구조는 예시된 화합물의 모든 가능한 호변이성질체 형태를 포함한다. 기재된 화합물은 또한 하나 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량과 상이한 원자 질량을 갖는 동위원소 표지된 화합물을 포함한다. 본원에 개시된 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 화합물은 용매화되지 않은 형태 뿐만 아니라 수화물 형태를 포함하는 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 화합물은 수화되거나 용매화될 수 있다. 특정 화합물은 다수의 결정질 또는 비정질 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 명세서에서 고려되는 용도에 동등하며 본 공개의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.

본 발명의 화합물을 명명하기 위해 본 명세서에 사용된 명명법은 본원의 실시예에 예시되어 있다. 가능한 경우, 이 명명법은 일반적으로 상업적으로 이용 가능한 AutoNom 소프트웨어 (MDL, San Leandro, Calif.) 를 사용하여 도출되었다.

본 공개의 화합물은 다양한 방법으로 제조될 수 있다. 본원에 기재된 화합물을 제조하는 예시적인 방법이 본원에 포함된다.

(2 S ,3 S ,4 R )-2-아지도옥타데칸-1,3,4-트리올의 합성

ChemBioChem 2012, 13, 1689-1697 and Eur. J. Org. Chem. 1998, 291-229 을 참조한다

NaN₃ (10 g, 153 mmol) 을 함유하는 DCM (25 mL) 및 H₂O (25 mL) 의 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시키고 Tf₂O (5.5 mL, 31.5 mmol) 을 20 min 에 걸쳐 적가했다. 첨가 후에, 결과로 얻은 혼합물을 rt 에서 3h 동안 교반했다. 유기 층을 분리하고, 수성 부분을 DCM (2 x 50 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 층을 포화 수성 Na₂CO₃ 로 세정하고 다음 단계에서 바로 사용했다.

MeOH (30 mL) 및 H₂O (30 mL) 의 혼합물 중 (2S,3S,4R)-2-아미노옥타데칸-1,3,4-트리올 (5 g, 15.5 mmol), K₂CO₃ (10.9 g, 79.0 mmol), 및 CuSO₄ (100 mg) 의 현탁액에 TfN₃ 을 함유한 상기 유기 DCM 층을 첨가했다. 더 많은 MeOH 을 첨가하여 혼합물을 균질한 용액으로 만들었다. 반응 혼합물을 하룻밤 실온에서 교반했다. 유기 용매를 진공 하에 제거하고 수성 층을 EtOAc 로 추출했다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 미정제 잔류물을 얻고 이것을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc 1:1) 에 의해 정제하여 (2S,3S,4R)-2-아지도옥타데칸-1,3,4-트리올 (4.5 g, 83%) 을 오일로서 얻었다.

(2 S ,3 S ,4 R )-2-아지도-1-(트리틸옥시)옥타데칸-3,4-디올의 합성

건조 피리딘 (100 mL) 중 (2S,3S,4R)-2-아지도옥타데칸-1,3,4-트리올 (6.00 g, 17.5 mmol, 1.0 eq), TrtCl (6.8 g, 24.4 mmol, 1.4 eq) 및 DMAP (213 mg, 1.74 mmol, 0.1 eq) 의 혼합물을 50 ℃ 에서 하룻밤 교반했다. 피리딘을 감압 하에 제거하고 잔류물을 EtOAc (200 mL) 로 희석하고, 물 (2 x 50 mL), 염수 (2 x 50 mL) 로 세정하고, Na₂SO₄ 로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (120 g; EtOAc/PE 1:2) 에서 정제하여 (2S,3S,4R)-2-아지도-1-(트리틸옥시)옥타데칸-3,4-디올 (9 g, 88%) 을 오일로서 얻었다.

(((2 S ,3 S ,4 R )-2-아지도-3,4-비스(벤질옥시)옥타데실옥시)메탄트리일)트리벤젠의 합성

0 ℃ 에서 건조 DMF (120 mL) 중 (2S,3S,4R)-2-아지도-1-(트리틸옥시)옥타데칸-3,4-디올 (9.0 g, 15.4 mmol, 1.0 eq) 의 용액에 NaH, 오일 중 60% 분산물 (2.2 g, 55.0 mmol, 3.5 eq) 을 일부분씩 첨가했다. 완전한 첨가 후에, 혼합물을 0 ℃ 에서 10 min 동안 교반했다. BnBr (9.2 g, 53.8 mmol, 3.5 eq) 을 첨가하고 혼합물을 rt 로 데워지게 두고 부가적 5 h 동안 교반했다. 그것을 얼음/물 (200 mL) 에 붓고, EtOAc (1 L) 로 희석하고, 유기 층을 물 (4 x 200 mL), 염수 (2 x 200 mL) 로 세정하고, Na₂SO₄ 로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (120 g; EtOAc/PE 1:15) 에서 정제하여 (((2S,3S,4R)-2-아지도-3,4-비스(벤질옥시)옥타데실옥시)메탄트리일)트리벤젠 (10 g, 85%) 을 오일로서 얻었다. LC/MS: C₅₁H₆₃N₃O₃ 에 대한 질량 계산치: 765.49, 관측치: 788.50 [M+Na]⁺.

(2 S ,3 S ,4 R )-2-아지도-3,4-비스(벤질옥시)옥타데칸-1-올의 합성

톨루엔 (60 mL) 및 MeOH (60 mL) 중 (((2S,3S,4R)-2-아지도-3,4-비스(벤질옥시)옥타데실옥시)메탄트리일)트리벤젠 (10 g, 13.1 mmol, 1.0 eq) 의 혼합물에 농축 수성 HCl (2 mL; 12 M) 을 첨가했다. 혼합물을 60 ℃ 로 가열하고 하룻밤 교반했다. 수성 상의 pH 값을 1M NaOH 를 사용하여 ~7 로 조정하고 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (120 g; EtOAc/PE: 1:10) 에서 정제하여 (2S,3S,4R)-2-아지도-3,4-비스(벤질옥시)옥타데칸-1-올 (5 g, 73%) 을 오일로서 얻었다. LC/MS: C₃₂H₄₉N₃O₃ 에 대한 질량 계산치: 523.38, 관측치: 546.25 [M+Na]⁺.

(3 R ,4 S ,5 S ,6 R )-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2 H -피란-2-일 아세테이트의 합성

(3R,4S,5S,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-2-올 (25 g, 9.24 mmol), 피리딘 (60 mL) 및 Ac₂O (120 mL) 의 혼합물을 rt 에서 하룻밤 교반했다. 반응을 쇄빙으로 켄칭하고 결과로 얻은 혼합물을 DCM (3 x 300 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 층을 감압 하에 농축하고 미정제 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (PE/EtOAc 1:1) 에서 정제하여 (3R,4S,5S,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일 아세테이트 (20 g, 74%) 을 오일로서 얻었다.

(2 R ,3 S ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리스(벤질옥시)-2-(벤질옥시메틸)-6-아이오도-테트라히드로-2 H -피란의 합성

0℃ 에서 N₂ 의 분위기 하에 DCM (150 mL) 중 (3R,4S,5S,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(벤질옥시메틸)-테트라히드로-2H-피란-2-일 아세테이트 (20.0 g, 34.3 mmol, 1.0 eq) 의 혼합물에 TMSI (6.9 g, 34.5 mmol, 1.0 eq) 을 첨가했다. 혼합물을 0 ℃ 에서 40 min 동안 교반하고, 그 후 벤젠 (50 mL) 을 첨가하고 혼합물을 감압 하에 농축하여 (2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-2-(벤질옥시메틸)-6-아이오도-테트라히드로-2H-피란 (19 g, 85%) 을 오일로서 얻었다.

(2 S ,3 R ,4 S ,5 S ,6 R )-2-((2 S ,3 S ,4 R )-2-아지도-3,4-비스(벤질옥시)옥타데실옥시)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(벤질옥시메틸)-테트라히드로-2 H -피란의 합성

벤젠 (80 mL) 중 (2S,3S,4R)-2-아지도-3,4-비스(벤질옥시)옥타데칸-1-올 (3.0 g, 5.7 mmol, 1.0 eq), TBAI (19.0 g, 51.4 mmol, 9.0 eq), DIPEA (2.2 g, 17.0 mmol, 3.0 eq) 및 4A-MS (2 g) 의 혼합물을 65 ℃ 에서 20 min 동안 N₂ 의 분위기 하에 교반했다. 이 혼합물에 벤젠 (30 mL) 중 (2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-2-(벤질옥시메틸)-6-아이오도-테트라히드로-2H-피란 (18.6 g, 17.2 mmol, 3.0 eq) 의 용액을 첨가했다. 혼합물을 65 ℃ 에서 부가적 2 h 동안 교반하고, rt 로 냉각시기고 EtOAc (150 mL) 를 첨가했다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 포화 소듐 티오설페이트 용액 (2 x 80 mL), 염수 (2 x 80 mL) 로 세정하고, Na₂SO₄ 로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 칼럼 (120 g; EtOAc/PE 1:5) 에서 정제하여 (2S,3R,4S,5S,6R)-2-((2S,3S,4R)-2-아지도-3,4-비스(벤질옥시)옥타데실옥시)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(벤질옥시메틸)-테트라히드로-2H-피란 (3 g, 50%) 을 오일로서 얻었다. LC/MS: C₆₆H₈₃N₃O₈ 에 대한 질량 계산치: 1045.62, 관측치: 1068.60 [M+Na]⁺.

(2 S ,3 S ,4 R )-3,4-비스(벤질옥시)-1-((2 S ,3 R ,4 S ,5 S ,6 R )-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(벤질옥시메틸)-테트라히드로-2 H -피란-2-일옥시)옥타데칸-2-아민의 합성

THF (30 mL) 중 (2S,3R,4S,5S,6R)-2-((2S,3S,4R)-2-아지도-3,4-비스(벤질옥시)옥타데실옥시)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(벤질옥시메틸)-테트라히드로-2H-피란 (3.0 g, 2.9 mmol, 1.0 eq) 의 혼합물에 rt 에서 THF (3.2 mL, 3.2 mmol, 1.1 eq) 중 1M PMe₃ 을 첨가했다. 혼합물을 rt 에서 5 h 동안 교반하고, 그 후 H₂O (10 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 rt 에서 1h 동안 교반하고 그 후 감압 하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (MeOH/DCM 1:20) 에서 정제하여 (2S,3S,4R)-3,4-비스(벤질옥시)-1-((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(벤질옥시메틸)-테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)옥타데칸-2-아민 (2 g, 68%) 을 오일로서 얻었다. LC/MS: C₆₆H₈₅NO₈ 에 대한 질량 계산치: 1019.63, 관측치: 1020.60 [M+H]⁺.

(2 S ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-2-(((2 S ,3 S ,4 R )-2-아미노-3,4-디히드록시옥타데실)옥시)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2 H -피란-3,4,5-트리올의 합성

EtOH (10 mL) 및 DCM (3 mL) 중 (2S,3S,4R)-3,4-비스(벤질옥시)-1-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-아민 (200 mg, 0.2 mmol, 1.0 eq) 의 혼합물에 20% Pd(OH)₂/C(0.2 g) 을 첨가했다. 혼합물을 rt 에서 16 h 동안 수소첨가하고 (1 atm), 그 후 촉매를 셀라이트의 패드를 통해 여과에 의해 제거하고 필터 케이크를 MeOH 로 세정했다. 여과물을 감압 하에 농축하여 (2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((2S,3S,4R)-2-아미노-3,4-디히드록시옥타데실)옥시)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (75 mg, 80%) 을 오일로서 얻었다.

N -((2 S ,3 S ,4 R )-3,4-디히드록시-1-(((2 S ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-11-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)운데칸아미드의 합성

3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르브알데히드의 합성

N₂ 의 분위기 하에 -78 ℃ 에서 DCM (5 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (164 mg, 1.29 mmol, 1.5 eq) 의 혼합물에 DMSO (202 mg, 2.58 mmol, 3.0 eq) 을 적가했다. 혼합물을 15 min 동안 -78 ℃ 에서 교반하고 그 후 DCM (1 mL) 중 (3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메탄올 (100 mg, 0.86 mmol, 1.0 eq) 을 적가했다. 혼합물을 50 min 동안 -78 ℃ 에서 교반하고, 그 후 Et₃N (1 mL) 을 첨가했다. 교반을 부가적 5 min 동안 -78 ℃ 에서 계속하고 혼합물을 그 후 rt 로 데워지게 했다. H₂O (10 mL) 을 첨가하고 혼합물을 DCM (3 x 20 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 층을 H₂O (20 mL) 및 염수 (20 mL) 로 세정하고, 그 후 Na₂SO₄ 로 건조시키고 여과했다. 여과물을 감압 하에 농축하여 3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르브알데히드 (70 mg, 71%) 을 오일로서 얻었다. 화합물을 추가 정제 없이 사용했다. R_f = 0.3, PE/EtOAc 1:3.

(10-카르복시데실)트리페닐포스포늄 브로마이드의 합성

N₂ 의 분위기 하에 CH₃CN (100 mL) 중 11-브로모운데칸산 (3.0 g, 11.3 mmol, 1.0 eq) 의 혼합물에 PPh₃ (3.0 g, 11.31 mmol, 1.0 eq) 을 첨가했다. 혼합물을 90 ℃ 로 가열하고 72 h 동안 교반하고, 그 후 감압 하에 농축하고 미정제 생성물 EtOAc 로부터 결정화시켜 (10-카르복시데실)트리페닐포스포늄 브로마이드 (5.8 g, 97%) 을 고체로서 얻었다. LC/MS: C₂₉H₃₆BrO₂P 에 대한 질량 계산치: 526, 관측치: 447 [M-Br]⁺.

( E )-11-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)운데크-10-에노산의 합성

N₂ 의 분위기 하에 0℃ 에서 THF (5 mL) 중 (9-카르복시노닐)트리페닐포스포늄 브로마이드 (315 mg, 0.61 mmol, 1.0 eq) 의 혼합물에 NaHMDS, THF 중 2M (0.61 mL, 1.22 mmol, 2 eq) 을 서서히 첨가했다. 혼합물을 0 ℃ 에서 1 h 동안 교반하고, 그 후 THF (1 mL) 중 3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르브알데히드 (70 mg, 0.61 mmol, 1.0 eq) 을 0 ℃ 에서 첨가했다. 혼합물을 rt 로 데워지게 두고 16 h 동안 교반하고, 그 후 H₂O (10 mL) 을 첨가하고 pH 를 4-5 로 2N HCl 로 조정했다. 혼합물을 EtOAc (20 mL x 3) 로 추출하고 조합된 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 칼럼 (PE/EtOAc 2:1) 에서 정제하여 (E)-11-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)운데크-10-에노산 (120 mg , 73%) 을 고체로서 얻었다. LC/MS: C₁₆H₂₅FO₂ 에 대한 질량 계산치: 268, 관측치: 267 [M-H]^-.

11-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)운데칸산의 합성

EtOH (50 mL) 중 (E)-11-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)운데크-10-에노산 (60 mg, 0.22 mmol, 1.0 eq) 및 PtO₂ (5 mg, 0.022 mmol, 0.1 eq) 의 혼합물을 rt 에서 1 h 동안 수소첨가했다 (1 atm). 촉매를 셀라이트의 패드를 통해 여과에 의해 제거하고 필터 케이크를 EtOH 로 헹구었다. 여과물을 감압 하에 농축하여 11-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)운데칸산 (55 mg, 91%) 을 고체로서 얻었다. LC/MS: C₁₆H₂₇FO₂ 에 대한 질량 계산치: 270, 관측치: 269 [M-H]^-.

N₂ 의 분위기 하에 THF (5 mL) 중 11-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)운데칸산 (55 mg, 0.20 mmol) 및 (2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((2S,3S,4R)-2-아미노-3,4-디히드록시옥타데실)옥시)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (98 mg, 0.20 mmol, 1.0 eq) 의 혼합물에 rt 에서 HBTU (154 mg, 0.41 mmol, 2.0 eq), Et₃N (41 mg, 0.41 mmol, 2.0 eq), 및 NMM (41 mg, 0.41 mmol, 2.0 eq) 을 첨가했다. 혼합물을 rt 에서 16 h 동안 교반하고 그 후 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 (DCM/MeOH 9:1) 에서 그리고 분취용-HPLC 에 의해 정제하여 N-((2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-11-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)운데칸아미드 (12.5 mg, 8%) 을 고체로서 얻었다. LC/MS: C₄₀H₇₄FNO₉ 에 대한 질량 계산치: 731.53, 관측치: 732.45 [M+H]⁺;

(10-카르복시데실)트리페닐포스포늄 브로마이드의 합성

( E )-12-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)도데크-11-에노산의 합성

0℃ 에서 N₂ 의 분위기 하에 THF (10 mL) 중 (10-카르복시데실)트리페닐포스포늄 브로마이드 (0.4 g, 0.76 mmol, 1.0 5 eq) 의 혼합물에 NaHMDS, THF 중 2M (0.8 mL, 1.6 mmol, 2.1 eq) 을 서서히 첨가했다. 혼합물을 0 ℃ 에서 1 h 동안 교반하고, 그 후 THF (1 mL) 중 3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르브알데히드 (87 mg, 0.76 mmol, 1.0 eq) 을 0 ℃ 에서 첨가했다. 혼합물을 rt 로 데워지게 두고 16 h 동안 교반하고, 그 후 H₂O (10 mL) 을 첨가하고 pH 를 4-5 로 2N HCl 로 조정했다. 혼합물을 EtOAc (30 mL x 3) 로 추출하고 조합된 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (PE/EtOAc 1:1) 에서 정제하여 (E)-12-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)도데크-11-에노산 (0.11 g, 51%) 을 고체로서 얻었다. LC/MS: C₁₇H₂₇FO₂ 에 대한 질량 계산치: 282, 관측치: 281 [M-H]^-.

12-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)도데칸산의 합성

EtOH (70 mL) 중 (E)-12-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)도데크-11-에노산 (0.11 g, 0.39 mmol, 1.0 eq) 및 PtO₂ (10 mg, 0.04 mmol, 0.1 eq) 의 혼합물을 rt 에서 1 h 동안 수소첨가했다 (1 atm). 촉매를 셀라이트의 패드를 통해 여과에 의해 제거하고 필터 케이크를 EtOH 로 세정했다. 여과물을 감압 하에 농축하여 12-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)도데칸산 (0.1 g, 90%) 을 고체로서 얻었다. LC/MS: C₁₇H₂₉FO₂ 에 대한 질량 계산치: 284, 관측치: 283 [M-H]^-.

N -((2 S ,3 S ,4 R )-3,4-디히드록시-1-(((2 S ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-12-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)도데칸아미드의 합성

N₂ 의 분위기 하에 THF (6 mL) 중 12-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)도데칸산 (0.1 g, 0.35 mmol, 1.0 eq) 및 (2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((2S,3S,4R)-2-아미노-3,4-비스(벤질옥시)옥타데실)옥시)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (232 mg, 0.35 mmol, 1.0 eq) 의 혼합물에 rt 에서 HBTU (267 mg, 0.70 mmol, 2.0 당량), Et₃N (71 mg, 0.70 mmol, 2.0 eq) 및 NMM (71 mg, 0.70 mmol, 2.0 eq) 을 첨가했다. 혼합물을 rt 에서 16 h 동안 교반하고 그 후 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 칼럼 (DCM/MeOH 8:1) 에서 그리고 분취용-HPLC 에 의해 정제하여 N-((2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-12-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)도데칸아미드 (15.7 mg, 6%) 를 고체로서 얻었다. LC/MS: C₄₁H₇₆FNO₉ 에 대한 질량 계산치: 745.55, 관측치: 746.45 [M+H]⁺;

11-(바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)- N -((2 S ,3 S ,4 R )-3,4-비스(벤질옥시)-1-(((2 S ,3 R ,4 S ,5 S ,6 R )-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)운데칸아미드의 합성

( E )-11-(바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)운데크-10-에노산의 합성

0℃ 에서 N₂ 의 분위기 하에 THF (5 mL) 중 9-카르복시노닐(트리페닐)포스포늄 브로마이드 (371 mg, 0.72 mmol, 1.0 eq) 의 혼합물에 NaHMDS, THF 중 2M (0.72 mL, 1.44 mmol, 2 eq) 을 서서히 첨가했다. 혼합물을 0 ℃ 에서 1 h 동안 교반하고 그 후 THF (1 mL) 중 바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르브알데히드 (0.1 g, 0.72 mmol, 1.0 eq) 를 0 ℃ 에서 첨가했다. 혼합물을 rt 로 데우고 16 h 동안 교반하고, 그 후 H₂O 을 첨가하고 pH 를 ~4-5 로 2N HCl 로 조정했다. 혼합물을 EtOAc (30 mL x 3) 로 추출하고 조합된 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (PE/EtOAc 2:1) 에서 정제하여 (E)-11-(바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)운데크-10-에노산 (0.15 g, 71%) 을 고체로서 얻었다. LC/MS: C₁₉H₃₂O₂ 에 대한 질량 계산치: 292, 관측치: 291 [M-H]^-.

11-(바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)운데칸산의 합성

MeOH (10 mL) 중 (E)-11-(바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)운데크-10-에노산 (0.15 g, 0.51 mmol, 1.0 eq) 및 10% Pd/C (20 mg) 의 혼합물을 rt 에서 1 h 동안 수소첨가했다 (1 atm). 촉매를 셀라이트의 패드를 통해 여과에 의해 제거하고 필터 케이크를 MeOH 로 세정했다. 여과물을 감압 하에 농축하여 11-(바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)운데칸산 (130 mg, 86%) 을 고체로서 얻었다. LC/MS: C₁₉H₃₄O₂ 에 대한 질량 계산치: 294, 관측치: 293 [M-H]^-.

rt 에서 DCM (5 mL) 중 11-(바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)운데칸산 (130 mg, 0.44 mmol, 1.0 eq) 및 (2S,3S,4R)-3,4-비스(벤질옥시)-1-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-아민 (450 mg, 0.44 mmol, 1.0 eq) 의 혼합물에 EDCI (127 mg, 0.66 mmol, 1.5 eq) 및 DMAP (11 mg, 0.09 mmol, 0.2 eq) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 rt 에서 16 h 동안 교반하고, 그 후 EtOAc (10 mL) 로 희석하고 염수 (5 mL) 로 세정했다. 수성 층을 EtOAc (10 mL x 2) 로 추출하고 조합된 유기 층을 Na₂SO₄ 로 건조시키고, 여과하고 여과물 감압 하에 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (PE/EtOAc 3:1) 에서 정제하여 11-(바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-N-((2S,3S,4R)-3,4-비스(벤질옥시)-1-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)운데칸아미드 (0.2 g, 35%) 를 고체로서 얻었다. LC/MS: C₈₅H₁₁₇NO₉ 에 대한 질량 계산치: 1296, 관측치: 1297 [M+H]⁺.

11-(바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)- N -((2 S ,3 S ,4 R )-3,4-디히드록시-1-(((2 S ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)운데칸아미드의 합성

rt 에서 EtOH/DCM (10 mL/3 mL) 중 11-(바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-N-((2S,3S,4R)-3,4-비스(벤질옥시)-1-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)운데칸아미드 (0.1 g, 0.08 mmol, 1.0 eq) 및 20% Pd(OH)₂/C (0.2 g) 의 혼합물을 16 h 동안 수소첨가했다 (1 atm). 촉매를 셀라이트의 패드를 통해 여과에 의해 제거하고 필터 케이크를 MeOH 로 세정했다. 여과물을 감압 하에 농축하고 미정제 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 칼럼 (DCM/MeOH) 에서 그리고 분취용-HPLC 에 의해 정제하여 11-(바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-N-((2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)운데칸아미드 (8.9 mg, 15%) 를 고체로서 얻었다. LC/MS: C₄₃H₈₁NO₉ 에 대한 질량 계산치: 755.59, 관측치: 756.50 [M+H]⁺;

N -((2 S ,3 S ,4 R )-3,4-디히드록시-1-(((2 S ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-11-(2-메틸사이클로프로필)운데칸아미드의 합성

( E )-11-(2-메틸사이클로프로필)운데크-10-에노산의 합성

0℃ 에서 N₂ 의 분위기 하에 THF (5 mL) 중 (9-카르복시노닐)트리페닐포스포늄 브로마이드 (488 mg, 0.95 mmol, 1.0 eq) 의 혼합물에 NaHMDS, THF 중 2M (1.0 mL, 2.0 mmol, 2.0 eq) 을 서서히 첨가했다 . 혼합물을 0 ℃ 에서 1 h 동안 교반하고, 그 후 THF (1 mL) 중 2-메틸사이클로프로판-1-카르브알데히드 (80 mg, 0.95 mmol, 1.0 eq) 를 0 ℃ 에서 첨가했다. 혼합물을 rt 로 데우고 16 h 동안 교반하고, 그 후 H₂O (10 mL) 을 첨가하고 pH 를 ~4-5 로 2N HCl 로 조정했다. 혼합물을 EtOAc (30 mL x 3) 로 추출하고 조합된 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (PE/EtOAc 2:1) 에서 정제하여 (E)-11-(2-메틸사이클로프로필)운데크-10-에노산 (120 mg, 53%) 을 고체로서 얻었다. LC/MS: C₁₅H₂₆O₂ 에 대한 질량 계산치: 238, 관측치: 237 [M-H]^-.

11-(2-메틸사이클로프로필)운데칸산의 합성

rt 에서 THF (5 mL) 및 H₂O (5 mL) 중 (E)-11-(2-메틸사이클로프로필)운데크-10-에노산 (120 mg, 0.50 mmol, 1.0 eq) 의 혼합물에 p-MeC₆H₄SO₂NHNH₂ (938 mg, 5.0 mmol, 10 eq) 및 KOAc (642 mg, 6.6 mmol, 13 eq) 을 첨가했다. 혼합물을 가열 환류시키고 5 h 동안 교반하고, 냉각시키고, H₂O 을 첨가했다. 혼합물을 EtOAc (30 mL x 3) 로 추출하고 조합된 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 칼럼 (PE/EtOAc) 에서 정제하여 11-(2-메틸사이클로프로필)운데칸산 (90 mg, 74%) 을 오일로서 얻었다. LC/MS: C₁₅H₂₈O₂ 에 대한 질량 계산치: 240, 관측치: 239 [M-H]^-.

rt 에서 THF (6 mL) 중 11-(2-메틸사이클로프로필)운데칸산 (80 mg, 0.33 mmol, 1.0 eq) 및 (2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((2S,3S,4R)-2-아미노-3,4-디히드록시옥타데실)옥시)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (160 mg, 0.33 mmol, 1.0 eq) 의 혼합물에 HBTU (252 mg, 0.66 mmol, 2.0 eq), Et₃N (67 mg, 0.66 mmol, 2.0 eq), 및 NMM (67 mg, 0.66 mmol, 2.0 eq) 을 첨가했다. 혼합물을 rt 에서 16 h 동안 교반하고, 그 후 감압 하에 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (DCM/MeOH 8:1) 에서 그리고 분취용-HPLC 에 의해 정제하여 N-((2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-11-(2-메틸사이클로프로필)운데칸아미드 (20.7 mg, 9%) 를 고체로서 얻었다. LC/MS: C₃₉H₇₅NO₉ 에 대한 질량 계산치: 701.54, 관측치: 702.45 [M+H]⁺;

11-(쿠반-1-일)- N -((2 S ,3 S ,4 R )-3,4-디히드록시-1-(((2 S ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)운데칸아미드의 합성

( E )-11-(쿠반-1-일)운데크-10-에노산의 합성

0℃ 에서 N₂ 의 분위기 하에 THF (6 mL) 중 (9-카르복시노닐)트리페닐포스포늄 브로마이드 (0.4 g, 0.8 mmol, 1.0 eq) 의 혼합물에 NaHMDS, THF 중 2M (0.8 mL, 1.6 mmol, 2.0 eq) 을 서서히 첨가했다. 혼합물을 0 ℃ 에서 1 h 동안 교반하고, 그 후 THF (1 mL) 중 쿠반-1-카르브알데히드 (0.1 g, 0.8 mmol, 1.0 eq) 를 0 ℃ 에서 첨가했다. 혼합물을 rt 로 데우고 16 h 동안 교반하고, 그 후 H₂O (10 mL) 을 첨가하고 pH 를 ~4-5 로 2N HCl 로 조정했다. 혼합물을 EtOAc (20 mL x 3) 로 추출하고 조합된 유기 층 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 칼럼 (PE/EtOAc 2:1) 에서 정제하여 (E)-11-(쿠반-1-일)운데크-10-에노산 (0.11 g, 49%) 을 고체로서 얻었다. LC/MS: C₁₉H₂₆O₂ 에 대한 질량 계산치: 286, 관측치: 285 [M-H]^-.

11-(쿠반-1-일)운데칸산의 합성

EtOH (10 mL) 중 (E)-11-(쿠반-1-일)운데크-10-에노산 (0.1 g, 0.4 mmol, 1.0 eq) 및 PtO₂ (8 mg, 0.04 mmol, 0.1 eq) 의 혼합물을 rt 에서 1 h 동안 수소첨가했다 (1 atm). 촉매를 셀라이트의 패드를 통해 여과에 의해 제거하고 필터 케이크를 EtOH 로 세정했다. 여과물을 감압 하에 농축하여 11-(쿠반-1-일)운데칸산 (80 mg, 79%) 을 고체로서 얻었다. LC/MS: C₁₉H₂₈O₂ 에 대한 질량 계산치: 288, 관측치: 287 [M-H]^-.

rt 에서 N₂ 의 분위기 하에 THF (6 mL) 중 11-(쿠반-1-일)운데칸산 (80 mg, 0.3 mmol, 1.0 eq) 및 (2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((2S,3S,4R)-2-아미노-3,4-디히드록시옥타데실)옥시)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (130 mg, 0.3 mmol, eq) 의 혼합물에 HBTU (210 mg, 0.55 mmol, 2.0 eq), Et₃N (56 mg, 0.55 mmol, 2.0 eq), 및 NMM (56 mg, 0.55 mmol, 2.0 eq) 을 첨가했다. 혼합물을 rt 에서 16 h 동안 교반하고 그 후 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (DCM/MeOH) 에서 그리고 분취용-HPLC 에 의해 정제하여 11-(쿠반-1-일)-N-((2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)운데칸아미드를 고체로서 얻었다. LC/MS: C₄₃H₇₅NO₉ 에 대한 질량 계산치: 749.54, 관측치: 750.60 [M+H]⁺.

12-(쿠반-1-일)- N -((2 S ,3 S ,4 R )-3,4-디히드록시-1-(((2 S ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)옥타데칸-2 -일 )도데칸아미드의 합성

( E )-12-(쿠반-1-일)도데크-11-에노산의 합성

0℃ 에서 N₂ 의 분위기 하에 THF (6 mL) 중 (10-카르복시데실)트리페닐포스포늄 브로마이드 (319 mg, 0.6 mmol, 1.0 eq) 의 혼합물에 NaHMDS, THF 중 2M (0.6 mL, 1.2 mmol, 2.0 eq) 을 서서히 첨가했다 . 혼합물을 0 ℃ 에서 1 h 동안 교반하고, 그 후 THF (1 mL) 중 쿠반-1-카르브알데히드 (80 mg, 0.6 mmol, 1.0 eq) 를 첨가했다. 혼합물을 rt 로 데우고 16 h 동안 교반하고, 그 후 H₂O (10 mL) 을 첨가하고 pH 를 ~4-5 로 2N HCl 로 조정했다. 혼합물을 EtOAc (20 mL x 3) 로 추출하고 조합된 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 (PE/EtOAc 2:1) 에서 정제하여 (E)-12-(쿠반-1-일)도데크-11-에노산 (110 mg, 60%) 을 고체로서 얻었다. LC/MS: C₂₀H₂₈O₂ 에 대한 질량 계산치: 300, 관측치: 299 [M-H]^-.

12-(쿠반-1-일)도데칸산의 합성

EtOH (70 mL) 중 (E)-12-(쿠반-1-일)도데크-11-에노산 (110 mg, 0.37 mmol, 1.0 eq) 및 PtO₂ (8 mg, 0.04 mmol, 0.1 eq) 의 혼합물을 rt 에서 1 h 동안 수소첨가했다 (1 atm). 촉매를 셀라이트의 패드를 통해 여과에 의해 제거하고 필터 케이크를 EtOH 로 세정했다. 여과물을 감압 하에 농축하여 12-(쿠반-1-일)도데칸산 (0.1 g, 90%) 을 고체로서 얻었다. LC/MS: C₂₀H₃₀O₂ 에 대한 질량 계산치: 302, 관측치: 301 [M-H]^-.

12-(쿠반-1-일)- N -((2 S ,3 S ,4 R )-3,4-디히드록시-1-(((2 S ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)도데칸아미드의 합성

rt 에서 N₂ 의 분위기 하에 THF (6 mL) 중 12-(쿠반-1-일)도데칸산 (80 mg, 0.26 mmol, 1.0 eq) 및 (2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((2S,3S,4R)-2-아미노-3,4-비스(벤질옥시)옥타데실)옥시)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (175 mg, 0.26 mmol, 1.0 eq) 의 혼합물에 HBTU (201 mg, 0.53 mmol, 2.0 eq) 및 TEA (53 mg, 0.53 mmol, 2.0 eq) 및 NMM (53 mg, 0.53 mmol, 2.0 eq) 을 첨가했다. 혼합물을 rt 에서 16 h 동안 교반하고 그 후 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (DCM/MeOH) 에서 그리고 분취용-HPLC 에 의해 정제하여 12-(쿠반-1-일)-N-((2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)도데칸아미드 (8.6 mg, 4%) 를 고체로서 얻었다. LC/MS: C₄₄H₇₇NO₉ 에 대한 질량 계산치: 763.56, 관측치: 764.60 [M+H]⁺;

(2 S ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-2-(((2 S ,3 S ,4 R )-2-(4-(5-(디헵틸아미노)펜틸)-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일)-3,4-디히드록시옥타데실)옥시)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2 H -피란-3,4,5-트리올의 합성

N , N -디헵틸헵트-6-인-1-아민의 합성

rt 에서 N₂ 의 분위기 하에 DCE (10 mL) 중 헵트-6-이날 (0.7 g, 6.4 mmol, 1.0 eq) 의 혼합물에 디헵틸아민 (1.3 g, 6.4 mmol, 1.0 eq) 을 첨가했다. 혼합물을 rt 에서 15 min 동안 교반하고, 그 후 NaBH(OAc)₃ (2.0 g, 9.5 mmol, 1.5 eq) 및 AcOH (0.1 mL) 을 첨가했다. 혼합물을 rt 에서 3 h 동안 교반하고, 그 후 H₂O (10 mL) 을 첨가하고 혼합물을 EtOAc (30 mL x 3) 로 추출했다. 조합된 유기 층을 감압 하에 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 칼럼 (MeOH/DCM 1:8) 에서 정제하여 N,N-디헵틸헵트-6-인-1-아민 (0.7 g, 36%) 을 오일로서 얻었다. LC/MS: C₂₁H₄₁N 에 대한 질량 계산치: 307, 관측치: 308 [M+H]⁺.

N -(5-(1-((2 S ,3 S ,4 R )-3,4-비스(벤질옥시)-1-(((2 S ,3 R ,4 S ,5 S ,6 R )-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)펜틸)- N -헵틸헵탄-1-아민의 합성

rt 에서 N₂ 의 분위기 하에 ^t BuOH (3 mL) 및 H₂O (3 mL) 중 N,N-디헵틸헵트-6-인-1-아민 (38 mg, 0.12 mmol, 1.3 eq) 및 (2S,3R,4S,5S,6R)-2-(((2S,3S,4R)-2-아지도-3,4-비스(벤질옥시)옥타데실)옥시)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란 (0.1 g, 0.1 mmol, 1.0 eq) 의 혼합물에 CuSO₄ (5 mg, 0.03 mmol, 0.3 eq) 및 소듐 아스코르베이트 (6 mg, 0.03 mmol, 0.3 eq) 를 첨가했다. 혼합물을 rt 에서 16 h 동안 교반하고 그 후 EtOAc (10 mL) 로 희석하고, 염수 (5 mL) 로 세정하고, 수성 층을 EtOAc (10 mL x 2) 로 추출했다. 조합된 유기 층을 Na₂SO₄ 로 건조시키고, 여과하고 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (PE/EtOAc 3:1) 에서 정제하여 N-(5-(1-((2S,3S,4R)-3,4-비스(벤질옥시)-1-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜틸)-N-헵틸헵탄-1-아민 (0.1 g, 77%) 을 오일로서 얻었다. LC/MS: C₈₇H₁₂₄N₄O₈ 에 대한 질량 계산치: 1353, 관측치: 1354 [M+H]⁺.

EtOH (10 mL) 및 DCM (3 mL) 및 20% Pd(OH)₂/C (0.2 g) 중 N-(5-(1-((2S,3S,4R)-3,4-비스(벤질옥시)-1-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜틸)-N-헵틸헵탄-1-아민 (0.1 g, 0.07 mmol, 1.0 eq) 의 혼합물을 rt 에서 16 h 동안 수소첨가했다 (1 atm). 촉매를 셀라이트의 패드를 통해 여과에 의해 제거하고 필터 케이크를 EtOH/DCM (3:1) 로 세정했다. 여과물을 감압 하에 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (DCM/MeOH 8:1) 에서 그리고 분취용-HPLC 에 의해 정제하여 2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((2S,3S,4R)-2-(4-(5-(디헵틸아미노)펜틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,4-디히드록시옥타데실)옥시)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (16.2 mg, 35%) 을 고체로서 얻었다. LC/MS: C₄₅H₈₈N₄O₈ 에 대한 질량 계산치: 812.66, 관측치: 813.70 [M+H]⁺;

(2 S ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-2-(((2 S ,3 S ,4 R )-2-(4-(6-(디헵틸아미노)헥실)-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일)-3,4-디히드록시옥타데실)옥시)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2 H -피란-3,4,5-트리올의 합성

N , N -디헵틸옥트-7-인-1-아민의 합성

rt 에서 N₂ 의 분위기 하에 DCE (10 mL) 중 옥트-7-이날 (0.7 g, 5.6 mmol, 1.0 eq) 의 혼합물에 디헵틸아민 (1.2 g, 5.6 mmol, 1.0 eq) 을 첨가했다. 혼합물을 rt 에서 15 min 동안 교반하고, 그 후 NaBH(OAc)₃ (1.8 g, 8.5 mmol, 1.5 eq) 및 AcOH (0.1 mL) 을 첨가했다. 혼합물을 rt 에서 3 h 동안 교반하고, 그 후 H₂O (10 mL) 을 첨가하고 혼합물을 EtOAc (30 mL x 3) 로 추출했다. 조합된 유기 층을 감압 하에 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (MeOH/DCM 1:8) 에서 정제하여 N,N-디헵틸옥트-7-인-1-아민 (0.6 g, 33%) 을 오일로서 얻었다. LC/MS: C₂₂H₄₃N 에 대한 질량 계산치: 321, 관측치: 322 [M+H]⁺.

N -(6-(1-((2 S ,3 S ,4 R )-3,4-비스(벤질옥시)-1-(((2 S ,3 R ,4 S ,5 S ,6 R )-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-1 H -1,2,3-트리아졸-4-일)헥실)- N -헵틸헵탄-1-아민의 합성

rt 에서 ^t BuOH (3 mL) 및 H₂O (3 mL) 중 N,N-디헵틸옥트-7-인-1-아민 (40 mg, 0.12 mmol, 1.0 eq) 및 (2S,3R,4S,5S,6R)-2-(((2S,3S,4R)-2-아지도-3,4-비스(벤질옥시)옥타데실)옥시)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란 (130 mg, 0.12 mmol, 1.0 eq) 의 혼합물에 CuSO₄ (6 mg, 0.04 mmol, 0.3 eq) 및 소듐 아스코르베이트 (7 mg, 0.04 mmol, 0.3 eq) 를 첨가했다. 혼합물을 rt 에서 1 일 동안 교반하고, 그 후 EtOAc (10 mL) 로 희석하고, 혼합물을 염수로 세정하고 수성 층을 EtOAc (10 mL x 2) 로 추출했다. 조합된 유기 층을 Na₂SO₄ 로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (PE/EtOAc 3:1) 에서 정제하여 N-(6-(1-((2S,3S,4R)-3,4-비스(벤질옥시)-1-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)헥실)-N-헵틸헵탄-1-아민 (0.1 g, 59%) 을 오일로서 얻었다. LC/MS: C₈₈H₁₂₆N₄O₈ 에 대한 질량 계산치: 1367, 관측치: 1368 [M+H]⁺.

EtOH (10 mL) 및 DCM (3 mL) 및 20% Pd(OH)₂/C (0.2 g) 중 N-(6-(1-((2S,3S,4R)-3,4-비스(벤질옥시)-1-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)헥실)-N-헵틸헵탄-1-아민 (0.1 g, 0.07 mmol, 1.0 eq) 의 혼합물을 rt 에서 16 h 동안 수소첨가했다 (1 atm). 촉매를 셀라이트의 패드를 통해 여과에 의해 제거하고 필터 케이크를 EtOH/CH₂Cl₂ (3:1) 로 세정했다. 여과물을 감압 하에 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (DCM/MeOH) 에서 그리고 분취용-HPLC 에 의해 정제하여 (2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((2S,3S,4R)-2-(4-(6-(디헵틸아미노)헥실)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-3,4-디히드록시옥타데실)옥시)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (11.1 mg, 18%) 을 고체로서 얻었다. LC/MS: C₄₆H₉₀N₄O₈ 에 대한 질량 계산치: 826.68, 관측치: 827.95 [M+H]⁺.;

N -((2 S ,3 S ,4 R )-3,4-디히드록시-1-(((2 S ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)도데칸-1-술피나미드의 합성 - 두 가지 부분입체이성질체의 혼합물

S-도데실 에탄티오에이트의 합성

rt 에서 THF (10 mL) 중 1-브로모도데칸 (0.5 g, 2.0 mmol) 의 혼합물에 포타슘 에탄티오에이트 (274 mg, 2.4 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 80 ℃ 로 가열하고 3 h 동안 교반하고, 그 후 감압 하에 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (PE/EtOAc) 에서 정제하여 S-도데실 에탄티오에이트 (382 mg, 78%) 를 오일로서 얻었다.

도데칸-1-술핀산 클로라이드의 합성

-20 ℃ 에서 DCM (5 mL) 중 S-도데실 에탄티오에이트 (0.3 g, 1.2 mmol) 의 혼합물에 Ac₂O (126 mg, 1.2 mmol) 및 SO₂Cl₂ (332 mg, 2.5 mmol) 을 서서히 첨가했다. 혼합물을 -5 ℃ 로 데우고 2 h 동안 교반하고, 그 후 감압 하에 농축하여 도데칸-1-술핀산 클로라이드 (295 mg, 95%) 를 오일로서 얻었다.

N -((2 S ,3 S ,4 R )-3,4-디히드록시-1-(((2 S ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)도데칸-1-술피나미드의 합성 - 두 가지 부분입체이성질체의 혼합물

rt 에서 N₂ 의 분위기 하에 DMA (3 mL) 중 (2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((2S,3S,4R)-2-아미노-3,4-디히드록시옥타데실)옥시)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (60 mg, 0.13 mmol) 의 혼합물에 Et₃N (25 mg, 0.25 mmol) 및 도데칸-1-술핀산 클로라이드 (47 mg, 0.19 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 rt 에서 3 h 동안 교반하고, 그 후 H₂O 을 첨가하고 혼합물을 EtOAc (3 x 30 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 로 건조시키고 여과했다. 여과물을 감압 하에 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (DCM/MeOH 9:1) 에서 2 회 정제하여 N-((2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)도데칸-1-술피나미드 (3.4 mg, 3.9%) 를 고체로서 얻었다. LC/MS: C₃₆H₇₃NO₉S 에 대한 질량 계산치: 695.50, 관측치: 696.55 [M+H]⁺.

N -((2 S ,3 S ,4 R )-3,4-디히드록시-1-(((2 S ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-10-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)데칸-1-술피나미드의 합성 - 두 가지 부분입체이성질체의 혼합물

9-(브로모트리페닐-람다5-포스파닐)노난산의 합성

MeCN (50 mL) 중 9-브로모노난산 (5.0 g, 21.1 mmol) 및 Ph₃P (5.53 g, 21.1 mmol) 의 혼합물을 가열 환류시키고 3 일 동안 교반했다. 혼합물을 감압 하에 농축하고 잔류물을 혼합물 Et₂O (200 mL) 로 트리추레이션 (trituration) 하고 여과하여 9-(브로모트리페닐-람다5-포스파닐)노난산 (10.0 g, 95%) 을 고체로서 얻었다.

(9 E )-10-[3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일]데크-9-에노산의 합성

-10 ℃ 에서 N₂ 의 분위기 하에 THF (50 mL) 중 9-(브로모트리페닐-람다5-포스파닐)노난산 (2.95 g, 5.9 mmol) 의 혼합물에 2M NaHMDS (5.9 mL, 11.8 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 rt 로 데우고 1 h 동안 실온에서 교반하고, 그 후 THF (5 mL) 중 3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르브알데히드 (450 mg, 3.9 mmol) 의 혼합물을 첨가했다. 혼합물을 rt 에서 하룻밤 교반하고, 그 후 2M HCl (20 mL) 을 첨가하고 혼합물을 EtOAc (3 x 20 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 층을 염수 (50 mL) 로 세정하고, 건조시키고 여과했다. 여과물을 감압 하에 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (PE/EtOAc 1:1) 에서 정제하여 (9E)-10-[3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일]데크-9-에노산 (500 mg, 50%) 을 오일로서 얻었다. LC/MS: C₁₅H₂₃FO₂ 에 대한 질량 계산치: 254.2, 관측치: 253.9 [M-H]^-.

10-[3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일]데칸산의 합성

EtOH (300 mL) 중 (9E)-10-[3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일]데크-9-에노산 (500 mg, 1.96 mmol), 및 PtO₂ (50 mg, 0.22 mmol) 의 혼합물을 H₂ (벌룬) 의 분위기 하에 2 h 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EtOH (100 mL) 로 세정하고 여과물을 감압 하에 농축하여 10-[3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일]데칸산 (500 mg, 99%) 을 고체로서 얻었다. LC/MS: C₁₅H₂₅FO₂ 에 대한 질량 계산치: 256.2, 관측치: 255.0 [M-H]^-.

10-{3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}데칸-1-올의 합성

N₂ 의 분위기 하에 THF (20 mL) 중 10-{3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}데칸산 (500 mg, 1.95 mmol) 의 혼합물에 THF (5.9 mL, 5.9 mmol) 중 1M BH₃ 을 적가했다. 혼합물을 rt 에서 2 h 동안 교반하고, 그 후 MeOH (20 mL) 로 켄칭하고, 감압 하에 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 (PE/EtOAc 3:1) 에서 정제하여 10-{3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}데칸-1-올 (430 mg, 91%) 을 오일로서 얻었다.

1-(10-브로모데실)-3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄의 합성

N₂ 의 분위기 하에 DCM (30 mL) 중 10-{3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}데칸-1-올 (430 mg, 1.77 mmol) 의 혼합물에 Ph₃P (930 mg, 3.54 mmol) 및 CBr₄ (1.18 g, 3.54 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 rt 에서 4 h 동안 교반하고, 그 후 감압 하에 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (PE/EtOAc 10:1) 에서 정제하여 1-(10-브로모데실)-3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄 (480 mg, 89%) 을 오일로서 얻었다.

1-[(10-{3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}데실)술파닐]에타논의 합성

THF (20 mL) 중 1-(10-브로모데실)-3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄 (480 mg, 1.57 mmol) 및 1-(포타슘술파닐)에타논 (359 mg, 3.14 mmol) 의 혼합물을 60 ℃ 로 가열하고 4 h 동안 교반하고, 그 후 감압 하에 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (PE/EtOAc 10:1) 에서 정제하여 1-[(10-{3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}데실)술파닐]에타논 (450 mg, 95%) 을 오일로서 얻었다.

10-{3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}데칸-1-술피닐 클로라이드의 합성

-20 ℃ 에서 N₂ 의 분위기 하에 DCM (0.5 mL) 중 1-[(10-{3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}데실)술파닐]에타논 (50 mg, 0.17 mmol) 의 혼합물에 Ac₂O (17 mg, 0.17 mmol) 및 SO₂Cl₂ (45 mg, 0.33 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 -20 ℃ 에서 10 min 동안 교반하고, 그 후 감압 하에 농축하여 10-{3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}데칸-1-술피닐 클로라이드 (50 mg, 97%) 을 오일로서 얻었다.

DMA (3 mL) 및 DCM (1 mL) 중 (2S,3R,4S,5R,6R)-2-{[(2S,3S,4R)-2-아미노-3,4-디히드록시옥타데실]옥시}-6-(히드록시메틸)옥산-3,4,5-트리올 (50 mg, 0.10 mmol) 의 혼합물에 Et₃N (106 mg, 1.0 mmol) 및 10-{3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}데칸-1-술피닐 클로라이드 (50 mg, 0.17 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 rt 에서 1 h 동안 교반하고, 그 후 감압 하에 농축하고 잔류물을 분취용-HPLC 에 의해 정제하여 N-((2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-10-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)데칸-1-술피나미드 - 두 가지 부분입체이성질체의 혼합물 (5.1 mg, 7%) 을 고체로서 얻었다. LC/MS: C₃₉H₇₄FNO₉S 에 대한 질량 계산치: 751.51, 관측치: 752.07 [M+H]⁺;

N -[(2 S ,3 S ,4 R )-3,4-디히드록시-1-[(2 S ,3 S )-2,3,4-트리히드록시부톡시]옥타데칸-2-일]-11-[3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일]운데칸아미드의 합성

rt 에서 DMF (3 mL) 중 (2S,3S)-4-[[(2S,3S,4R)-2-아미노-3,4-디히드록시옥타데실]옥시]부탄-1,2,3-트리올 [Diaz et al Tetrahedron: Asymmetry 2009, 20, 747-753 및 Jervis et al Bioconjugate Chemistry 2013, 24, 586-594] (50 mg, 0.12 mmol) 및 11-[3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일]운데칸산 (35.3 mg, 0.13 mmol) 의 혼합물에 HBTU (90 mg, 0.24 mmol), Et₃N (24 mg, 0.24 mmol) 및 NMM (24 mg, 0.24 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 rt 에서 하룻밤 교반하고, 그 후 분취용-HPLC 에 의해 정제하여 N-[(2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-1-[(2S,3S)-2,3,4-트리히드록시부톡시]옥타데칸-2-일]-11-[3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일]운데칸아미드 (7.8 mg, 10%) 를 고체로서 얻었다. LC/MS: C₃₈H₇₂FNO₇ 에 대한 질량 계산치: 673.53, 관측치: 674.50 [M+H]⁺;

((2 R ,3 R ,4 S ,5 R ,6 S )-6-(((2 S ,3 S ,4 R )-2-(11-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)운데칸아미도)-3,4-디히드록시옥타데실)옥시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2 H -피란-2-일)메틸 ((4 R )-4-((3 R ,7 R ,10 S ,13 R )-3,7-디히드록시-10,13-디메틸헥사데카히드로-1 H -사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜타노일)-L-발리네이트의 합성

((2R,3S,4S,5R,6S)-6-(((2S,3S,4R)-2-아지도-3,4-비스(벤질옥시)옥타데실)옥시)-3,4,5-트리스(벤질옥시)테트라히드로-2 H -피란-2-일)메틸 (((9 H -플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)-L-발리네이트의 합성

rt 에서 THF (20 mL) 중 ((2R,3S,4S,5R,6S)-6-(((2S,3S,4R)-2-아지도-3,4-비스(벤질옥시)옥타데실)옥시)-3,4,5-트리스(벤질옥시)테트라히드로-2H-피란-2-일)메탄올 [Org. Biomol. Chem. 2011, 9, 8413] (0.7 g, 0.7 mmol) 및 (((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)-L-발린 (0.5 g, 1.5 mmol) 의 혼합물에 EDCI (210 mg, 1.10 mmol) 및 DMAP (179 mg, 1.46 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 16 h 동안 rt 에서 교반하고, 그 후 진공 하에 농축하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc 3:1) 에 의해 정제하여 ((2R,3S,4S,5R,6S)-6-(((2S,3S,4R)-2-아지도-3,4-비스(벤질옥시)옥타데실)옥시)-3,4,5-트리스(벤질옥시)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 (((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)-L-발리네이트 (0.8 g, 86%) 를 오일로서 얻었다. LC/MS: C₇₉H₉₆N₄O₁₁ 에 대한 질량 계산치: 1277, 관측치: 1278 [M+H]⁺.

((2 R ,3 S ,4 S ,5 R ,6 S )-6-(((2 S ,3 S ,4 R )-2-아지도-3,4-비스(벤질옥시)옥타데실)옥시)-3,4,5-트리스(벤질옥시)테트라히드로-2 H -피란-2-일)메틸 L-발리네이트의 합성

DMF (15 mL) 중 ((2R,3S,4S,5R,6S)-6-(((2S,3S,4R)-2-아지도-3,4-비스(벤질옥시)옥타데실)옥시)-3,4,5-트리스(벤질옥시)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 (((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)-L-발리네이트 (0.8 g, 0.6 mmol) 의 혼합물에 피페리딘 (0.3 g, 3.5 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 rt 에서 0.5 h 동안 교반하고, 그 후 H₂O 로 켄칭하고 EtOAc 로 추출했다. 조합된 유기 층을 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 로 건조시키고 여과했다. 여과물을 감압 하에 농축하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (PE/EtOAc 2:1) 에 의해 정제하여 ((2R,3S,4S,5R,6S)-6-(((2S,3S,4R)-2-아지도-3,4-비스(벤질옥시)옥타데실)옥시)-3,4,5-트리스(벤질옥시)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 L-발리네이트 (0.6 g, 91%) 를 오일로서 얻었다. LC/MS: C₆₄H₈₆N₄O₉ 에 대한 질량 계산치: 1055, 관측치: 1056 [M+H]⁺.

((2 R ,3 S ,4 S ,5 R ,6 S )-6-(((2 S ,3 S ,4 R )-2-아지도-3,4-비스(벤질옥시)옥타데실)옥시)-3,4,5-트리스(벤질옥시)테트라히드로-2 H -피란-2-일)메틸 ((4 R )-4-((3 R ,7 R ,10 S ,13 R )-3,7-디히드록시-10,13-디메틸헥사데카히드로-1 H -사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜타노일)-L-발리네이트의 합성

rt 에서 DMF (10 mL) 중 ((2R,3S,4S,5R,6S)-6-(((2S,3S,4R)-2-아지도-3,4-비스(벤질옥시)옥타데실)옥시)-3,4,5-트리스(벤질옥시)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 L-발리네이트 (0.6 g, 0.6 mmol) 및 케노데옥시콜산 (268 mg, 0.68 mmol) 의 혼합물에 HATU (324 mg, 0.85 mmol) 및 DIPEA (147 mg, 1.14 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 rt 에서 6 h 동안 교반하고 그 후 H₂O 을 첨가하고 혼합물을 EtOAc 로 추출했다. 조합된 유기 층을 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 로 건조시키고 여과했다. 여과물을 감압 하에 농축하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc 3:1) 에 의해 정제하여 ((2R,3S,4S,5R,6S)-6-(((2S,3S,4R)-2-아지도-3,4-비스(벤질옥시)옥타데실)옥시)-3,4,5-트리스(벤질옥시)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 ((4R)-4-((3R,7R,10S,13R)-3,7-디히드록시-10,13-디메틸헥사데카히드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜타노일)-L-발리네이트 (0.6 g, 74%) 를 오일로서 얻었다. LC/MS: C₈₈H₁₂₄N₄O₁₂ 에 대한 질량 계산치: 1429, 관측치: 1430 [M+H]⁺.

((2 R ,3 R ,4 S ,5 R ,6 S )-6-(((2 S ,3 S ,4 R )-2-아미노-3,4-디히드록시옥타데실)옥시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2 H -피란-2-일)메틸 ((4 R )-4-((3 R ,7 R ,10 S ,13 R )-3,7-디히드록시-10,13-디메틸헥사데카히드로-1 H -사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜타노일)-L-발리네이트의 합성

MeOH (15 mL) 및 DCM (15 mL) 중 ((2R,3S,4S,5R,6S)-6-(((2S,3S,4R)-2-아지도-3,4-비스(벤질옥시)옥타데실)옥시)-3,4,5-트리스(벤질옥시)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 ((4R)-4-((3R,7R,10S,13R)-3,7-디히드록시-10,13-디메틸헥사데카히드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜타노일)-L-발리네이트 (0.6 g, 0.4 mmol) 및 20% Pd(OH)₂/C (0.6 g) 의 혼합물을 rt 에서 16 h 동안 수소첨가했다 (1 atm). 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 필터 케이크를 MeOH 로 세정했다. 여과물을 감압 하에 농축하여 ((2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((2S,3S,4R)-2-아미노-3,4-디히드록시옥타데실)옥시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 ((4R)-4-((3R,7R,10S,13R)-3,7-디히드록시-10,13-디메틸헥사데카히드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜타노일)-L-발리네이트 (0.33 g, 83%) 를 고체로서 얻었다. LC/MS: C₅₃H₉₆N₂O₁₂ 에 대한 질량 계산치: 953, 관측치: 954 [M+H]⁺.

rt 에서 N₂ 의 분위기 하에 THF (5 mL) 및 DMF (5 mL) 중 ((2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((2S,3S,4R)-2-아미노-3,4-디히드록시옥타데실)옥시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 ((4R)-4-((3R,7R,10S,13R)-3,7-디히드록시-10,13-디메틸헥사데카히드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜타노일)-L-발리네이트 (100 mg, 0.11 mmol) 및 11-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)운데칸산 (31 mg, 0.12 mmol) 의 혼합물에 HBTU (119 mg, 0.32 mmol), Et₃N (0.1 mL) 및 NMM (0.1 mL) 을 첨가했다. 혼합물을 rt 에서 16 h 동안 교반하고, 그 후 H₂O 로 켄칭하고 EtOAc 로 추출했다. 조합된 유기 층을 염수로 세정하고, Na₂SO₄ 로 건조시키고 여과했다. 여과물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH) 에 의해 정제하여 미정제 생성물 (50 mg) 을 얻고, 이것을 추가로 CH₃CN 로 트리추레이션하여 정제하여 ((2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((2S,3S,4R)-2-(11-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)운데칸아미도)-3,4-디히드록시옥타데실)옥시)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 ((4R)-4-((3R,7R,10S,13R)-3,7-디히드록시-10,13-디메틸헥사데카히드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜타노일)-L-발리네이트 (26 mg, 21%) 를 고체로서 얻었다. LC/MS: C₆₉H₁₂₁FN₂O₁₃ 에 대한 질량 계산치: 1205, 관측치: 1206 [M+H]⁺.

N -[(2 S ,3 S ,4 R )-3,4-디히드록시-1-{[(2 S ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-2-일]옥시}옥타데칸-2-일]-11-(옥세탄-3-일)운데칸아미드의 합성

단계 1: 11-(옥세탄-3-일)운데크-10-에노산의 합성

0℃ 에서 N₂ 의 분위기 하에 THF (20 mL) 중 (9-카르복시노닐)트리페닐포스포늄 브로마이드 (565 mg, 1.1 mmol) 의 혼합물에 NaHMDS, 2.0 M (1.1 mL, 2.2 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 실온으로 데우고 1 h 동안 교반하고, 그 후 THF (1 mL) 중 옥세탄-3-카르브알데히드 (86 mg, 1.0 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 하룻밤 rt 에서 교반하고, 그 후 pH ~1 로 1N HCl 로 산성화시키고 EtOAc (3 x 30 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 층을 염수 (30 mL) 로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (PE/EtOAc 1:1] 에서 정제하여 11-(옥세탄-3-일)운데크-10-에노산 (100 mg, 42%) 을 오일로서 얻었다. LC/MS: C₁₄H₂₄O₃ 에 대한 질량 계산치: 240, 관측치: 239 [M-H]^-.

단계 2: 11-(옥세탄-3-일)운데칸산의 합성

11-(옥세탄-3-일)운데크-10-에노산 (100 mg, 0.4 mmol), PtO₂ (20 mg,0.1 mmol) 및 EtOH (30 mL) 의 혼합물을 H₂ (벌룬) 의 분위기 하에 1 h 동안 교반했다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 여과물을 감압 하에 농축하여 11-(옥세탄-3-일)운데칸산 (100 mg, 99%) 을 고체로서 얻었다. LC/MS: C₁₄H₂₆O₃ 에 대한 질량 계산치: 242, 관측치: 241 [M-H]^-.

단계 3: N -[(2 S ,3 S ,4 R )-3,4-디히드록시-1-{[(2 S ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-2-일]옥시}옥타데칸-2-일]-11-(옥세탄-3-일)운데칸아미드의 합성

N₂ 의 분위기 하에 DMF (2 mL) 중 (2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((2S,3S,4R)-2-아미노-3,4-디히드록시옥타데실)옥시)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (50 mg, 0.1 10 mmol) 의 혼합물에 11-(옥세탄-3-일)운데칸산 (25 mg, 0.1 mmol), Et₃N (0.1 mL), NMM (0.1 mL) 및 HBTU (80 mg, 0.2 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 rt 에서 16 h 동안 교반하고, 그 후 H₂O (10 mL) 로 희석하고 EtOAc (30 mL x 3) 로 추출했다. 조합된 유기 층을 염수 (30 mL x 2) 로 세정하고, Na₂SO₄ 로 건조시키고 여과했다. 여과물을 감압 하에 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (DCM/MeOH 5:1) 에서 그리고 분취용-HPLC 에 의해 정제하여 N-[(2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-1-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-2-일]옥시}옥타데칸-2-일]-11-(옥세탄-3-일)운데칸아미드 (13.8 mg, 19%) 를 고체로서 얻었다. LC/MS: C₃₈H₇₃NO₁₀ 에 대한 질량 계산치: 703.99, 관측치: 704.50 [M+H]⁺.

N -[(2 S ,3 S ,4 R )-3,4-디히드록시-1-{[(2 S ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-2-일]옥시}옥타데칸-2-일]-11-(3-메틸옥세탄-3-일)운데칸아미드의 합성

단계 1: 11-(3-메틸옥세탄-3-일)운데크-10-에노산의 합성

0℃ 에서 N₂ 의 분위기 하에 THF (20 mL) 중 (9-카르복시노닐)트리페닐포스포늄 브로마이드 (564 mg, 1.1 mmol) 의 혼합물에 2M NaHMDS (1.1 mL, 2.2 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 rt 로 데우고 1 h 동안 교반하고, 그 후 THF (2 mL) 중 3-메틸옥세탄-3-카르브알데히드 (100 mg, 1.0 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 rt 에서 하룻밤 교반하고, 그 후 pH ~1 로 1N HCl 로 산성화시키고, EtOAc (3 x 20 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 층을 염수 (30 mL) 로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (PE/EA 1:1) 에서 정제하여 11-(3-메틸옥세탄-3-일)운데크-10-에노산 (110 mg, 43%) 을 오일로서 얻었다. LC/MS: C₁₅H₂₆O₃ 에 대한 질량 계산치: 254, 관측치: 253 [M-H]^-.

단계 2: 11-(3-메틸옥세탄-3-일)운데칸산의 합성

EtOH (30 mL) 중 11-(3-메틸옥세탄-3-일)운데크-10-에노산 (110 mg, 0.4 mmol) 및 PtO₂ (20 mg, 0.1 mmol) 의 혼합물을 H₂ (벌룬) 의 분위기 하에 1 h 동안 교반했다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 여과물을 감압 하에 농축하여 11-(3-메틸옥세탄-3-일)운데칸산 (110 mg, 99%) 을 고체로서 얻었다. LC/MS: C₁₄H₂₆O₃ 에 대한 계산치: 242, 관측치: 241 [M-H]^-.

단계 3: N -[(2 S ,3 S ,4 R )-3,4-디히드록시-1-{[(2 S ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-2-일]옥시}옥타데칸-2-일]-11-(3-메틸옥세탄-3-일)운데칸아미드의 합성

N₂ 의 분위기 하에 DMF (2 mL) 중 (2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((2S,3S,4R)-2-아미노-3,4-디히드록시옥타데실)옥시)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (50 mg, 0.1 mmol) 의 혼합물에 11-(3-메틸옥세탄-3-일)운데칸산 (27 mg, 0.1 mmol), Et₃N (0.1 mL,), NMM (0.1 mL) 및 HBTU (80 mg, 0.2 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 rt 에서 16 h 동안 교반하고, 그 후 H₂O (10 mL) 로 희석하고 EtOAc (30 mL x 3) 로 추출했다. 조합된 유기 층을 염수 (30 mL x 2) 로 세정하고, Na₂SO₄ 로 건조시키고, 여과하고 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (DCM/MeOH 5:1) 에서 그리고 분취용-HPLC 에 의해 정제하여 N-[(2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-1-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-2-일]옥시}옥타데칸-2-일]-11-(3-메틸옥세탄-3-일)운데칸아미드 (10.2 mg, 13%) 를 고체로서 얻었다. LC/MS: C₃₉H₇₅NO₁₀ 에 대한 질량 계산치: 718.01, 관측치: 718.50 [M+H]⁺;

11-((1r,3s)-아다만탄-1-일)- N -((2 S ,3 S ,4 R )-3,4-디히드록시-1-(((2 S ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)운데칸아미드의 합성

단계 1: (11-((1s,3s)-아다만탄-1-일)운데크-10-에노산의 합성

11-(3-메틸옥세탄-3-일)운데크-10-에노산과 유사한 방식으로 제조하고 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (PE/EtOAc 1:1) 에서 정제하여 (11-((1s,3s)-아다만탄-1-일)운데크-10-에노산 (250 mg, 799%) 을 고체로서 얻었다. LC/MS: C₂₁H₃₄O₂ 에 대한 질량 계산치: 318, 관측치: 317 [M-H]^-.

단계 2: 11-((1r,3s)-아다만탄-1-일)운데칸산의 합성

EtOH (30 mL) 중 (11-((1s,3s)-아다만탄-1-일)운데크-10-에노산 (250 mg, 0.7 mmol) 및 PtO₂ (40 mg, 0.2 mmol) 의 혼합물을 H₂ (벌룬) 의 분위기 하에 1 h 동안 교반했다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 여과물을 감압 하에 농축하여 11-((1r,3s)-아다만탄-1-일)운데칸산 (250 mg, 99.4%) 을 고체로서 얻었다. LC/MS: C₂₁H₃₆O₂ 에 대한 질량 계산치: 320, 관측치: 319 [M-H]^-.

단계 3: 11-((1r,3s)-아다만탄-1-일)- N -((2 S ,3 S ,4 R )-3,4-디히드록시-1-(((2 S ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)운데칸아미드의 합성

N-[(2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-1-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-2-일]옥시}옥타데칸-2-일]-11-(3-메틸옥세탄-3-일)운데칸아미드와 유사한 방식으로 제조하고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (DCM/MeOH 5:1) 에서 그리고 분취용-HPLC 에 의해 정제하여 11-((1r,3s)-아다만탄-1-일)-N-((2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)운데칸아미드 (5.4 mg, 6.4%) 를 고체로서 얻었다. LC/MS: C₄₅H₈₃NO₉ 에 대한 질량 계산치: 782.14, 관측치: 782.65 [M+H]⁺;

N -((2 S ,3 S ,4 R )-3,4-디히드록시-1-(((2 S ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-11-(테트라히드로푸란-3-일)운데칸아미드의 합성

단계 1: 11-(테트라히드로푸란-3-일)운데크-10-에노산의 합성

11-(3-메틸옥세탄-3-일)운데크-10-에노산과 유사한 방식으로 제조하고 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (PE/EtOAc 1:1) 에서 정제하여 11-(테트라히드로푸란-3-일)운데크-10-에노산 (250 mg, 79%) 을 고체로서 얻었다. LC/MS: C₁₅H₂₆O₃ 에 대한 질량 계산치: 254, 관측치: 253 [M-H]^-.

단계 2: 11-(테트라히드로푸란-3-일)운데칸산의 합성

EtOH (30 mL) 중 11-(테트라히드로푸란-3-일)운데크-10-에노산 (200 mg, 0.7 mmol) 및 PtO₂ (40 mg, 0.2 mmol) 의 혼합물을 H₂ (벌룬) 의 분위기 하에 1 h 동안 교반하고, 그 후 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 여과물을 감압 하에 농축하여 11-(테트라히드로푸란-3-일)운데칸산 (200 mg, 99%) 을 고체로서 얻었다. LC/MS: C₁₅H₂₈O₃ 에 대한 질량 계산치: 256, 관측치: 255 [M-H]^-.

단계 3: N -((2 S ,3 S ,4 R )-3,4-디히드록시-1-(((2 S ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-11-(테트라히드로푸란-3-일)운데칸아미드의 합성

N-[(2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-1-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-2-일]옥시}옥타데칸-2-일]-11-(3-메틸옥세탄-3-일)운데칸아미드와 유사한 방식으로 제조하고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (DCM/MeOH 5:1) 에서 그리고 분취용-HPLC 에 의해 정제하여 N-((2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-11-(테트라히드로푸란-3-일)운데칸아미드 (9 mg, 8%) 를 고체로서 얻었다. LC/MS: C₃₉H₇₅NO₁₀ 에 대한 질량 계산치: 717.54, 관측치: 718.60 [M+H]⁺;

N -((2 S ,3 S ,4 R )-3,4-디히드록시-1-(((2 S ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-11-(테트라히드로-2 H -피란-4-일)운데칸아미드의 합성

단계 1: 11-(테트라히드로-2H-피란-4-일)운데크-10-에노산의 합성

11-(3-메틸옥세탄-3-일)운데크-10-에노산과 유사한 방식으로 제조하고 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (PE/EtOAc 1:1) 에서 정제하여 11-(테트라히드로-2H-피란-4-일)운데크-10-에노산 (200 mg, 85%) 을 고체로서 얻었다. LC/MS: C₁₆H₂₈O₃ 에 대한 질량 계산치: 268, 관측치: 267 [M-H]^-.

단계 2: 11-(테트라히드로-2 H -피란-4-일)운데칸산의 합성

EtOH (50 mL) 중 11-(테트라히드로-2H-피란-4-일)운데크-10-에노산 (200 mg, 0.7 mmol) 및 PtO₂ (40 mg, 0.2 mmol) 의 혼합물을 H₂ (벌룬) 의 분위기 하에 1h 동안 교반했다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 여과물을 감압 하에 농축하여 11-(테트라히드로-2H-피란-4-일)운데칸산 (200 mg, 99%) 을 고체로서 얻었다. LC/MS: C₁₆H₃₀O₃ 에 대한 질량 계산치: 270, 관측치: 269 [M-H]^-.

단계 3: N -((2 S ,3 S ,4 R )-3,4-디히드록시-1-(((2 S ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-11-(테트라히드로-2 H -피란-4-일)운데칸아미드의 합성

N-[(2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-1-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-2-일]옥시}옥타데칸-2-일]-11-(3-메틸옥세탄-3-일)운데칸아미드와 유사한 방식으로 제조하고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (DCM/MeOH 5:1) 에서 그리고 분취용-HPLC 에 의해 정제하여 N-((2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-11-(테트라히드로-2H-피란-4-일)운데칸아미드 (9.6 mg, 8.7%) 를 고체로서 얻었다. LC/MS: C₄₀H₇₇NO₁₀ 에 대한 질량 계산치: 731.55, 관측치: 732.65 [M+H]⁺;

tert -부틸 4-(11-(((2 S ,3 S ,4 R )-3,4-디히드록시-1-(((2 S ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)아미노)-11-옥소운데실)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성

단계 1: 11-(1-( tert -부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)운데크-10-에노산의 합성

11-(3-메틸옥세탄-3-일)운데크-10-에노산과 유사한 방식으로 제조하고 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (PE/EtOAc 1:1) 에서 정제하여 11-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)운데크-10-에노산 (280 mg, 76%) 을 고체로서 얻었다. LC/MS: C₂₁H₃₇NO₄ 에 대한 질량 계산치: 367, 관측치: 366 [M-H]^-.

단계 2: 11-(1-( tert -부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)운데칸산의 합성

EtOH (30 mL) 중 11-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)운데크-10-에노산 (280 mg,0.76 mmol) 및 PtO₂ (40 mg, 0.2 mmol) 의 혼합물을 H₂ (벌룬) 의 분위기 하에 1 h 동안 교반했다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 감압 하에 농축하여 11-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)운데칸산 (280 mg, 99%) 을 고체로서 얻었다. LC/MS: C₂₁H₃₉NO₄ 에 대한 질량 계산치: 369, 관측치: 368 [M-H]^-.

단계 3: tert -부틸 4-(11-(((2 S ,3 S ,4 R )-3,4-디히드록시-1-(((2 S ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)아미노)-11-옥소운데실)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성

N-[(2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-1-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-2-일]옥시}옥타데칸-2-일]-11-(3-메틸옥세탄-3-일)운데칸아미드와 유사한 방식으로 제조하고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (DCM/MeOH 5:1) 에서 그리고 분취용-HPLC 에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(11-(((2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)아미노)-11-옥소운데실)피페리딘-1-카르복실레이트 (13.6 mg, 6%) 를 고체로서 얻었다. LC/MS: C₄₅H₈₆N₂O₁₁ 에 대한 질량 계산치: 830.62, 관측치: 831.65 [M+H]⁺;

N -((2 S ,3 S ,4 R )-3,4-디히드록시-1-(((2 S ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-11-(피페리딘-4-일)운데칸아미드의 합성

EtOAc (3 mL) 중 tert-부틸 4-(11-(((2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)아미노)-11-옥소운데실)피페리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.14 mmol) 의 혼합물에 EtOAc (3 mL) 중 2N HCl 을 첨가했다. 혼합물을 rt 에서 1 h 동안 교반하고, 그 후 감압 하에 농축하고 잔류물을 분취용-HPLC 에 의해 정제하여 N-((2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-11-(피페리딘-4-일)운데칸아미드 (10.2 mg, 12.2%) 를 고체로서 얻었다. LC/MS: C₄₀H₇₈N₂O₉ 에 대한 질량 계산치: 730.57, 관측치: 731.60 [M+H]⁺;

tert -부틸 3-(11-(((2 S ,3 S ,4 R )-3,4-디히드록시-1-(((2 S ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)아미노)-11-옥소운데실)아제티딘-1-카르복실레이트의 합성

단계 1: 11-(1-( tert -부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)운데크-10-에노산의 합성

11-(3-메틸옥세탄-3-일)운데크-10-에노산과 유사한 방식으로 제조하고 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (PE/EtOAc 1:1) 에서 정제하여 11-(1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)운데크-10-에노산 (180 mg, 33%) 을 고체로서 얻었다. LC/MS: C₁₉H₃₃NO₄ 에 대한 질량 계산치: 339, 관측치:338 [M-H]^-.

단계 2: 11-[1-( tert -부톡시카르보닐)아제티딘-3-일]운데칸산의 합성

EtOH (50 mL) 중 11-(1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)운데크-10-에노산 (180 mg, 0.53 mmol) 및 PtO₂ (40 mg, 0.2 mmol) 의 혼합물을 H₂ (벌룬) 의 분위기 하에 1h 동안 교반했다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 여과물을 감압 하에 농축하여 11-[1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일]운데칸산 (180 mg, 99%) 을 고체로서 얻었다. LC/MS: C₁₉H₃₅NO₄ 에 대한 질량 계산치: 341, 관측치:340 [M-H]^-.

단계 3: tert -부틸 3-(11-(((2 S ,3 S ,4 R )-3,4-디히드록시-1-(((2 S ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)아미노)-11-옥소운데실)아제티딘-1-카르복실레이트의 합성

N-[(2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-1-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-2-일]옥시}옥타데칸-2-일]-11-(3-메틸옥세탄-3-일)운데칸아미드와 유사한 방식으로 제조하고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (DCM/MeOH 5:1) 에서 그리고 분취용-HPLC 에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(11-(((2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)아미노)-11-옥소운데실)아제티딘-1-카르복실레이트 (9.4 mg, 6.2%) 를 고체로서 얻었다. LC/MS: C₄₃H₈₂N₂O₁₁ 에 대한 질량 계산치: 802.59, 관측치: 803.65 [M+H]⁺;

11-(아제티딘-3-일)- N -((2 S ,3 S ,4 R )-3,4-디히드록시-1-(((2 S ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)운데칸아미드의 합성

EtOAc (3 mL) 중 tert-부틸 3-(11-(((2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)아미노)-11-옥소운데실)아제티딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.14 mmol) 의 혼합물에 EtOAc (3 mL) 중 2N HCl 을 첨가했다. 혼합물을 rt 에서 1 h 동안 교반하고, 그 후 감압 하에 농축하고 잔류물을 분취용-HPLC 에 의해 정제하여 11-(아제티딘-3-일)-N-((2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)운데칸아미드 (7.6 mg, 8.6%) 를 고체로서 얻었다. LC/MS: C₃₈H₇₄N₂O₉ 에 대한 질량 계산치: 702.54, 관측치: 703.60 [M+H]⁺;

N -((2 S ,3 S ,4 R )-3,4-디히드록시-1-(((2 S ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-11-(1,1-디옥시도테트라히드로-2 H -티오피란-4-일)운데칸아미드의 합성

단계 1: 11-(1,1-디옥시도테트라히드로-2 H -티오피란-4-일)운데크-10-에노산의 합성

11-(3-메틸옥세탄-3-일)운데크-10-에노산과 유사한 방식으로 제조하고 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (PE/EtOAc 1:1) 에서 정제하여 11-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)운데크-10-에노산 (100 mg, 51%) 을 고체로서 얻었다. LC/MS: C₁₆H₂₈O₄S 에 대한 질량 계산치: 316, 관측치: 315 [M-H]^-.

단계 2: 11-(1,1-디옥시도테트라히드로-2 H -티오피란-4-일)운데칸산의 합성

EtOH (30 mL) 중 11-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)운데크-10-에노산 (80 mg, 0.3 mmol) 및 PtO₂ (20 mg, 0.1 mmol) 의 혼합물을 H₂ (벌룬) 의 분위기 하에 1 h 동안 교반했다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 여과물을 감압 하에 농축하여 11-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)운데칸산 (80 mg, 80%) 을 고체로서 얻었다. LC/MS: C₁₆H₃₀O₄S 에 대한 질량 계산치: 318, 관측치: 317 [M-H]^-.

단계 3: N -((2 S ,3 S ,4 R )-3,4-디히드록시-1-(((2 S ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-11-(1,1-디옥시도테트라히드로-2 H -티오피란-4-일)운데칸아미드의 합성

N-[(2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-1-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-2-일]옥시}옥타데칸-2-일]-11-(3-메틸옥세탄-3-일)운데칸아미드와 유사한 방식으로 제조하고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (DCM/MeOH 5:1) 에서 그리고 분취용-HPLC 에 의해 정제하여 N-((2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-11-(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)운데칸아미드 (20.7 mg, 21%) 를 고체로서 얻었다. LC/MS: C₄₀H₇₇NO₁₁S 에 대한 질량 계산치: 779.52, 관측치: 780.50 [M+H]⁺;

tert -부틸 3-(11-(((2 S ,3 S ,4 R )-3,4-디히드록시-1-(((2 S ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)아미노)-11-옥소운데실)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성

단계 1: 11-(1-( tert -부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일)운데크-10-에노산의 합성

11-(3-메틸옥세탄-3-일)운데크-10-에노산과 유사한 방식으로 제조하고 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (PE/EtOAc 1:1) 에서 정제하여 11-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일)운데크-10-에노산 (150 mg, 42%) 을 고체로서 얻었다. LC/MS: C₂₀H₃₅NO₄ 에 대한 질량 계산치: 353, 관측치: 352 [M-H]^-.

단계 2: 11-(1-( tert -부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일)운데칸산의 합성

EtOH (50 mL) 중 11-[1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일]운데크-10-에노산 (150 mg, 0.3 mmol) 및 PtO₂ (20 mg, 0.1 mmol) 의 혼합물을 H₂ (벌룬) 의 분위기 하에 1 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 여과물을 감압 하에 농축하여 11-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일)운데칸산 (140 mg, 93%) 을 고체로서 얻었다. LC/MS: C₂₀H₃₇NO₄ 에 대한 질량 계산치: 355, 관측치: 354 [M-H]^-.

단계 3: tert -부틸 3-(11-(((2 S ,3 S ,4 R )-3,4-디히드록시-1-(((2 S ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)아미노)-11-옥소운데실)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성

N-[(2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-1-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-2-일]옥시}옥타데칸-2-일]-11-(3-메틸옥세탄-3-일)운데칸아미드와 유사한 방식으로 제조하고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (DCM/MeOH 5:1) 에서 그리고 분취용-HPLC 에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(11-(((2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)아미노)-11-옥소운데실)피롤리딘-1-카르복실레이트 (6.1 mg, 3.6%) 를 고체로서 얻었다. LC/MS: C₄₄H₈₄N₂O₁₁ 에 대한 질량 계산치: 816.61, 관측치: 839.55 [M+Na]⁺;

N -((2 S ,3 S ,4 R )-3,4-디히드록시-1-(((2 S ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-11-(피롤리딘-3-일)운데칸아미드의 합성

EtOAc (3 mL) 중 tert-부틸 3-(11-(((2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)아미노)-11-옥소운데실)피롤리딘-1-카르복실레이트 (60 mg, 0.07 mmol) 의 혼합물에 EtOAc (3 mL) 중 2N HCl 을 첨가했다. 혼합물을 rt 에서 1 h 동안 교반하고, 그 후 감압 하에 농축하고 분취용-HPLC 에 의해 정제하여 N-((2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-11-(피롤리딘-3-일)운데칸아미드 (15.6 mg, 28%) 를 오일로서 얻었다. LC/MS: C₃₉H₇₆N₂O₉ 에 대한 질량 계산치: 716.56, 관측치: 717.50 [M+H]⁺;

N -[(2 S ,3 S ,4 R )-3,4-디히드록시-1-{[3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-2-일]옥시}옥타데칸-2-일]-11-{2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일}운데칸아미드의 합성

단계 1: tert -부틸 11-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)운데카노에이트의 합성

DMF (10 mL) 중 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 (200 mg, 2.0 mmol) 의 혼합물에 tert-부틸 11-브로모운데카노에이트 (642 mg, 2.0 mmol) 및 K₂CO₃ (552 mg, 4.0 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 100 ℃ 로 가열하고 5 h 동안 교반하고, 그 후 H₂O (20 mL) 로 희석하고 EtOAc (3 x 30 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 층을 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (PE/EtOAc 1:1) 에서 정제하여 tert-부틸 11-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)운데카노에이트 (339 mg, 50%) 를 고체로서 얻었다. LC/MS: C₂₀H₃₇NO₃ 에 대한 질량 계산치: 339, 관측치: 340 [M+H]⁺.

단계 2: 11-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)운데칸산의 합성

tert-부틸 11-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)운데카노에이트 (220 mg, 20 0.6 mmol), DCM (4 mL) 및 TFA (2 mL) 의 혼합물을 rt 에서 2 h 동안 교반하고 그 후 감압 하에 농축하여 11-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)운데칸산 (180 mg, 98%) 을 고체로서 얻었다.

단계 3: N -[(2 S ,3 S ,4 R )-3,4-디히드록시-1-{[3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-2-일]옥시}옥타데칸-2-일]-11-{2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일}운데칸아미드의 합성

N-[(2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-1-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-2-일]옥시}옥타데칸-2-일]-11-(3-메틸옥세탄-3-일)운데칸아미드와 유사한 방식으로 제조하고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (DCM/MeOH 5:1) 에서 그리고 분취용-HPLC 에 의해 정제하여 N-[(2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-1-{[3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-2-일]옥시}옥타데칸-2-일]-11-{2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일}운데칸아미드 (8.5 mg, 6.8%) 를 고체로서 얻었다. LC/MS: C₄₀H₇₆N₂O₁₀ 에 대한 질량 계산치: 744.55, 관측치: 745.55 [M+H]⁺;

N -((2 S ,3 S ,4 R )-3,4-디히드록시-1-(((2 S ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-11-모르폴리노운데칸아미드의 합성

단계 1: tert -부틸 11-모르폴리노운데카노에이트의 합성

tert-부틸 11-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)운데카노에이트와 유사한 방식으로 제조하고 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (PE/EtOAc 1:1) 에서 정제하여 tert-부틸 11-모르폴리노운데카노에이트 (450 mg, 88%) 를 고체로서 얻었다. LC/MS: C₁₉H₃₇NO₃ 에 대한 질량 계산치: 327, 관측치: 328 [M+H]⁺.

단계 2: 11-모르폴리노운데칸산의 합성

tert-부틸 11-(모르폴린-4-일)운데카노에이트 (450 mg, 1.3 mmol) 및 EtOAc (5 mL) 의 혼합물에 EtOAc (5 mL) 중 2N HCl 을 첨가했다. 혼합물을 rt 에서 1 h 동안 교반하고, 그 후 감압 하에 농축하여 11-모르폴리노운데칸산 (300 mg, 77%) 을 고체로서 얻었다.

단계 3: N -((2 S ,3 S ,4 R )-3,4-비스(벤질옥시)-1-(((2 S ,3 R ,4 S ,5 S ,6 R )-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-11-모르폴리노운데칸아미드의 합성

N-[(2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-1-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-2-일]옥시}옥타데칸-2-일]-11-(3-메틸옥세탄-3-일)운데칸아미드와 유사한 방식으로 제조하고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (PE/EtOAc 2:1) 에서 정제하여 N-((2S,3S,4R)-3,4-비스(벤질옥시)-1-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-11-모르폴리노운데칸아미드 (70 mg, 28%) 를 고체로서 얻었다.

단계 4: N -((2 S ,3 S ,4 R )-3,4-디히드록시-1-(((2 S ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-11-모르폴리노운데칸아미드의 합성

DCM (5 mL) 및 EtOH (5 mL) 중 N-((2S,3S,4R)-3,4-비스(벤질옥시)-1-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-11-모르폴리노운데칸아미드 (70 mg, 0.055 mmol) 및 Pd(OH)₂/C (20 mg) 의 혼합물을 H₂ (벌룬) 의 분위기 하에 16 h 동안 교반했다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하고 잔류물을 분취용-HPLC 에 의해 정제하여 N-((2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-11-모르폴리노운데칸아미드 (9.1 mg, 23%) 를 고체로서 얻었다. LC/MS: C₃₉H₇₆N₂O₁₀ 에 대한 질량 계산치: 732.55, 관측치: 733.50 [M+H]⁺;

N -((2 S ,3 S ,4 R )-3,4-디히드록시-1-(((2 S ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-11-(피페리딘-1-일)운데칸아미드의 합성

단계 1: tert -부틸 11-(피페리딘-1-일)운데카노에이트의 합성

tert-부틸 11-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)운데카노에이트와 유사한 방식으로 제조하고 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (PE/EtOAc 2:1) 에서 정제하여 tert-부틸 11-(피페리딘-1-일)운데카노에이트 (240 mg, 47%) 를 고체로서 얻었다. LC/MS: C₂₀H₃₉NO₂ 에 대한 질량 계산치: 325, 관측치: 326 [M+H]⁺.

단계 2: 11-(피페리딘-1-일)운데칸산의 합성

tert-부틸 11-(피페리딘-1-일)운데카노에이트 (180 mg, 0.5 mmol) 및 EtOAc (3 mL) 의 혼합물에 EtOAc (3 mL) 중 2N HCl 을 첨가했다. 혼합물을 rt 에서 1 h 동안 교반하고, 그 후 감압 하에 농축하여 11-(피페리딘-1-일)운데칸산 (140 mg, 94%) 을 고체로서 얻었다.

단계 3: N -((2 S ,3 S ,4 R )-3,4-디히드록시-1-(((2 S ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-11-(피페리딘-1-일)운데칸아미드의 합성

N-[(2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-1-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-2-일]옥시}옥타데칸-2-일]-11-(3-메틸옥세탄-3-일)운데칸아미드와 유사한 방식으로 제조하고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (DCM/MeOH 5:1) 에서 그리고 분취용-HPLC 에 의해 정제하여 N-((2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-11-(피페리딘-1-일)운데칸아미드 (32 mg, 26%) 를 오일로서 얻었다. LC/MS: C₄₀H₇₈N₂O₉ 에 대한 질량 계산치: 730.57, 관측치: 731.55 [M+H]⁺;

N -((2 S ,3 S ,4 R )-3,4-디히드록시-1-(((2 S ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-11-(피롤리딘-1-일)운데칸아미드의 합성

단계 1: tert -부틸 11-(피롤리딘-1-일)운데카노에이트의 합성

tert-부틸 11-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)운데카노에이트와 유사한 방식으로 제조하고 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (PE/EtOAc 1:1) 에서 정제하여 tert-부틸 11-(피롤리딘-1-일)운데카노에이트 (310 mg, 64%) 를 고체로서 얻었다. LC/MS: C₁₉H₃₇NO₂ 에 대한 질량 계산치: 311, 관측치: 312 [M+H]⁺.

단계 2: 11-(피롤리딘-1-일)운데칸산의 합성

tert-부틸 11-(피롤리딘-1-일)운데카노에이트 (310 mg, 0.99 mmol) 및 EtOAc (3 mL) 의 혼합물에 EtOAc (3 mL) 중 2N HCl 을 첨가했다. 혼합물을 rt 에서 1 h 동안 교반하고, 그 후 감압 하에 농축하여 11-(피롤리딘-1-일)운데칸산 (240 mg, 94%) 을 고체로서 얻었다.

단계 3: N -((2 S ,3 S ,4 R )-3,4-디히드록시-1-(((2 S ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-11-(피롤리딘-1-일)운데칸아미드의 합성

N-[(2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-1-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-2-일]옥시}옥타데칸-2-일]-11-(3-메틸옥세탄-3-일)운데칸아미드와 유사한 방식으로 제조하고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (DCM/MeOH 5:1) 에서 그리고 분취용-HPLC 에 의해 정제하여 N-((2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-11-(피롤리딘-1-일)운데칸아미드 (15 mg, 12.4%) 를 오일로서 얻었다. LC/MS: C₃₉H₇₆N₂O₉ 에 대한 질량 계산치: 716.56, 관측치: 717.50 [M+H]⁺;

N -((2 S ,3 S ,4 R )-3,4-디히드록시-1-(((2 S ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-11-티오모르폴리노운데칸아미드의 합성

단계 1: tert -부틸 11-티오모르폴리노운데카노에이트의 합성

tert-부틸 11-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)운데카노에이트와 유사한 방식으로 제조하고 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (PE/EtOAc 2:1) 에서 정제하여 tert-부틸 11-티오모르폴리노운데카노에이트 (340 mg, 64%) 를 고체로서 얻었다. LC/MS: C₁₉H₃₇NO₂S 에 대한 질량 계산치: 343, 관측치: 344 [M+H]⁺.

단계 2: 11-티오모르폴리노운데칸산의 합성

tert-부틸 11-티오모르폴리노운데카노에이트 (400 mg, 1.2 mmol) 및 EtOAc (5 mL) 의 혼합물에 EtOAc (5 mL) 중 2N HCl 을 첨가했다. 혼합물을 rt 에서 1 h 동안 rt 에서 교반하고, 그 후 감압 하에 농축하여 11-티오모르폴리노운데칸산 (318 mg, 95%) 을 고체로서 얻었다.

단계 3: N -((2 S ,3 S ,4 R )-3,4-디히드록시-1-(((2 S ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-11-티오모르폴리노운데칸아미드의 합성

N-[(2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-1-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-2-일]옥시}옥타데칸-2-일]-11-(3-메틸옥세탄-3-일)운데칸아미드와 유사한 방식으로 제조하고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (DCM/MeOH 5:1) 에서 그리고 분취용-HPLC 에 의해 정제하여 N-((2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-11-티오모르폴리노운데칸아미드 (17.1 mg, 13.6%) 를 오일로서 얻었다. LC/MS: C₃₉H₇₆N₂O₉S 에 대한 질량 계산치: 748.53, 관측치: 749.45 [M+H]⁺;

N -[(2 S ,3 S ,4 R )-3,4-디히드록시-1-{[3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-2-일]옥시}옥타데칸-2-일]-11-[(1 S ,5 S )-6,6-디메틸바이사이클로[3.1.1]헵탄-2-일]운데칸아미드의 합성

단계 1: 11-((1 R ,5 S )-6,6-디메틸바이사이클로[3.1.1]헵트-2-엔-2-일)운데크-10-에노산의 합성

11-(3-메틸옥세탄-3-일)운데크-10-에노산과 유사한 방식으로 제조하고 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (PE/EtOAc 1:1) 에서 정제하여 11-((1R,5S)-6,6-디메틸바이사이클로[3.1.1]헵트-2-엔-2-일)운데크-10-에노산 (110 mg, 54%) 을 고체로서 얻었다. LC/MS: C₂₀H₃₂O₂ 에 대한 질량 계산치: 304, 관측치: 303 [M-H]^-.

단계 2: 11-((1 S ,5 S )-6,6-디메틸바이사이클로[3.1.1]헵탄-2-일)운데칸산의 합성

EtOH (50 mL) 중 11-((1R,5S)-6,6-디메틸바이사이클로[3.1.1]헵트-2-엔-2-일)운데크-10-에노산 (100 mg, 0.3 mmol) 및 PtO₂ (20 mg, 0.1 mmol) 의 혼합물을 H₂ (벌룬) 의 분위기 하에 1 h 동안 교반했다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 여과물을 감압 하에 농축하여 11-((1S,5S)-6,6-디메틸바이사이클로[3.1.1]헵탄-2-일)운데칸산 (80 mg, 79%) 을 고체로서 얻었다. LC/MS: C₂₀H₃₆O₂ 에 대한 질량 계산치: 308, 관측치: 307 [M-H]^-.

단계 3: N -[(2 S ,3 S ,4 R )-3,4-디히드록시-1-{[3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-2-일]옥시}옥타데칸-2-일]-11-[(1 S ,5 S )-6,6-디메틸바이사이클로[3.1.1]헵탄-2-일]운데칸아미드의 합성

N-[(2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-1-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-2-일]옥시}옥타데칸-2-일]-11-(3-메틸옥세탄-3-일)운데칸아미드와 유사한 방식으로 제조하고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (DCM/MeOH 5:1) 에서 그리고 분취용-HPLC 에 의해 정제하여 N-[(2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-1-{[3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-2-일]옥시}옥타데칸-2-일]-11-[(1S,5S)-6,6-디메틸바이사이클로[3.1.1]헵탄-2-일]운데칸아미드 (14.3 mg, 10.7%) 를 고체로서 얻었다. LC/MS: C₄₄H₈₃NO₉ 에 대한 질량 계산치: 769.61, 관측치: 792.65 [M+Na]⁺;

N -((2 S ,3 S ,4 R )-3,4-디히드록시-1-(((2 S ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-11-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)운데칸아미드의 합성

tert-부틸 11-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)운데카노에이트와 유사한 방식으로 제조하고 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (PE/EtOAc 1:1) 에서 정제하여 tert-부틸 11-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)운데카노에이트 (320 mg, 55 %) 를 고체로서 얻었다. LC/MS: C₁₉H₃₇NO₄S 에 대한 질량 계산치: 375, 관측치: 376 [M+H]⁺.

단계 2: 11-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)운데칸산의 합성

tert-부틸 11-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)운데카노에이트 (300 mg, 0.79 mmol) 및 EtOAc (3 mL) 의 혼합물에 EtOAc (3 mL) 중 2N HCl 을 첨가했다. 혼합물을 rt 에서 1 h 동안 교반하고, 그 후 감압 하에 농축하여 11-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)운데칸산 (200 mg, 78%) 을 고체로서 얻었다. LC/MS: C₁₅H₂₉NO₄S 에 대한 질량 계산치: 319, 관측치: 318 [M-H]^-.

단계 3: N -((2 S ,3 S ,4 R )-3,4-디히드록시-1-(((2 S ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-11-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)운데칸아미드의 합성

N-[(2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-1-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-2-일]옥시}옥타데칸-2-일]-11-(3-메틸옥세탄-3-일)운데칸아미드와 유사한 방식으로 제조하고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (DCM/MeOH 5:1) 에서 그리고 분취용-HPLC 에 의해 정제하여 N-((2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-11-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)운데칸아미드 (17.3 mg, 16.2%) 를 고체로서 얻었다. LC/MS: C₃₉H₇₆N₂O₁₁S 에 대한 질량 계산치: 780.52, 관측치: 704.50 [M+H]⁺;

N -((2 S ,3 S ,4 R )-3,4-디히드록시-1-(((2 S ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-11-(이소프로필술포닐)운데칸아미드의 합성

단계 1: tert -부틸 11-(이소프로필티오)운데카노에이트의 합성

2-프로판티올 (3.5 g, 46.6 mmol) 및 DMF (30 mL) 의 혼합물에 tert-부틸 11-브로모운데카노에이트 (1.0 g, 3.1 mmol) 및 Cs₂CO₃ (2.5 g, 7.7 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 rt 에서 5 h 동안 교반하고, 그 후 H₂O (60 mL) 로 희석하고 EtOAc (3 x 50 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 층을 염수 (60 mL) 로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (PE/EtOAc 2:1) 에서 정제하여 tert-부틸 11-(이소프로필티오)운데카노에이트 (900 mg, 91%) 를 고체로서 얻었다.

단계 2: tert -부틸 11-(이소프로필술포닐)운데카노에이트의 합성

DCM (20 mL) 중 tert-부틸 11-(이소프로필티오)운데카노에이트 (800 mg, 2.5 mmol) 의 혼합물에 m-CPBA (870 mg, 5.0 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 rt 에서 하룻밤 교반하고, 그 후 H₂O (50 mL) 로 희석하고 EtOAc (3 x 50 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 층을 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 로 건조시키고, 여과하고 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (PE/EtOAc 2:1) 에서 정제하여 tert-부틸 11-(이소프로필술포닐)운데카노에이트 (600 mg, 68%) 를 고체로서 얻었다.

단계 3: 11-(이소프로필술포닐)운데칸산의 합성

DCM (4 mL) 및 TFA (2 mL) 중 tert-부틸 11-(이소프로필술포닐)운데카노에이트 (300 mg, 0.86 mmol) 의 혼합물을 rt 에서 2 h 동안 교반하고, 그 후 감압 하에 농축하여 11-(이소프로필술포닐)운데칸산 (200 mg, 79%) 을 고체로서 얻었다. LC/MS: C₁₄H₂₈O₄S 에 대한 질량 계산치: 292, 관측치: 291 [M-H]^-.

단계 4: N -((2 S ,3 S ,4 R )-3,4-디히드록시-1-(((2 S ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-11-(이소프로필술포닐)운데칸아미드의 합성

N-[(2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-1-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-2-일]옥시}옥타데칸-2-일]-11-(3-메틸옥세탄-3-일)운데칸아미드와 유사한 방식으로 제조하고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (DCM/MeOH 5:1) 에서 그리고 분취용-HPLC 에 의해 정제하여 N-((2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-11-(이소프로필술포닐)운데칸아미드 (31.3 mg, 28%) 를 고체로서 얻었다. LC/MS: C₃₈H₇₅NO₁₁S 에 대한 질량 계산치: 753.51, 관측치: 754.50 [M+H]⁺;

N -((2 S ,3 S ,4 R )-3,4-디히드록시-1-(((2 S ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-10-((1,1-디옥시도테트라히드로-2 H -티오피란-4-일)옥시)데칸아미드의 합성

단계 1: 메틸 10-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시)데카노에이트의 합성

0℃ 에서 N₂ 의 분위기 하에 4-히드록시테트라히드로-2H-티오피란 1,1-디옥시드 (200 mg, 1.3 mmol) 및 THF (10 mL) 의 혼합물에 2M NaHMDS (0.65 mL, 1.3 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 rt 로 데우고 1 h 동안 교반하고, 그 후 THF (1.5 mL) 중 메틸 10- 브로모데카노에이트 (235 mg, 0.9 mmol) 의 용액을 첨가했다. 혼합물을 rt 에서 하룻밤 교반하고, 그 후 H₂O (20 mL) 로 희석하고 EtOAc (3 x 30 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 층을 염수 (30 mL) 로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (PE/EtOAc 1:1) 에서 정제하여 메틸 10-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시)데카노에이트 (80 mg, 27%) 를 고체로서 얻었다. LC/MS: C₁₆H₃₀O₅S 에 대한 질량 계산치: 334, 관측치: 335 [M+H]⁺.

단계 2: 10-((1,1-디옥시도테트라히드로-2 H -티오피란-4-일)옥시)데칸산의 합성

MeOH (5 mL), THF (5 mL) 및 H₂O (5 mL) 중 메틸 10-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시)데카노에이트 (200 mg, 0.6 mmol) 의 혼합물에 LiOH (42 mg, 1.8 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 rt 에서 2 h 동안 교반하고, 그 후 pH ~3 로 1N HCl 로 산성화시키고 EtOAc (3 x 30 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 층을 염수 (30 mL) 로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (DCM/MeOH 10:1) 에서 정제하여 10-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시)데칸산 (66 mg, 53%) 을 고체로서 얻었다. LC/MS: C₁₅H₂₈O₅S 에 대한 질량 계산치: 320, 관측치: 319 [M-H]^-.

단계 3: N -((2 S ,3 S ,4 R )-3,4-디히드록시-1-(((2 S ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-10-((1,1-디옥시도테트라히드로-2 H -티오피란-4-일)옥시)데칸아미드의 합성

N-[(2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-1-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-2-일]옥시}옥타데칸-2-일]-11-(3-메틸옥세탄-3-일)운데칸아미드와 유사한 방식으로 제조하고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (DCM/MeOH 5:1) 에서 그리고 분취용-HPLC 에 의해 정제하여 N-((2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-10-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시)데칸아미드 (22.2 mg, 14.5%) 를 오일로서 얻었다. LC/MS: C₃₉H₇₅NO₁₂S 에 대한 질량 계산치: 781.50, 관측치: 782.45 [M+H]⁺;

N -((2 S ,3 S ,4 R )-3,4-디히드록시-1-(((2 S ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-10-((테트라히드로-2 H -피란-4-일)옥시)데칸아미드의 합성

단계 1: 메틸 10-((테트라히드로-2 H -피란-4-일)옥시)데카노에이트의 합성

메틸 10-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시)데카노에이트와 유사한 방식으로 제조하고 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (PE/EtOAc 2:1) 에서 정제하여 메틸 10-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)데카노에이트 (95 mg, 37%) 를 오일로서 얻었다.

단계 2: 10-((테트라히드로-2 H -피란-4-일)옥시)데칸산의 합성

10-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시)데칸산과 유사한 방식으로 제조하고 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (DCM/MeOH 10:1) 에서 정제하여 10-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)데칸산 (65 mg, 80%) 을 고체로서 얻었다. LC/MS: C₁₅H₂₈O₄ 에 대한 질량 계산치: 272, 관측치: 271 [M-H]^-.

단계 3: N -((2 S ,3 S ,4 R )-3,4-디히드록시-1-(((2 S ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-10-((테트라히드로-2 H -피란-4-일)옥시)데칸아미드의 합성

N-[(2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-1-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-2-일]옥시}옥타데칸-2-일]-11-(3-메틸옥세탄-3-일)운데칸아미드와 유사한 방식으로 제조하고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (DCM/MeOH 5:1) 에서 그리고 분취용-HPLC 에 의해 정제하여 N-((2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-10-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)데칸아미드 (12 mg, 13%) 를 오일로서 얻었다. LC/MS: C₃₉H₇₅NO₁₁ 에 대한 질량 계산치: 733.53, 관측치: 734.50 [M+H]⁺.

N -((2 S ,3 S ,4 R )-3,4-디히드록시-1-(((2 S ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-9-((테트라히드로-2 H -피란-4-일)메톡시)노난아미드의 합성

단계 1: 에틸 9-((테트라히드로-2 H -피란-4-일)메톡시)노나노에이트의 합성

메틸 10-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시)데카노에이트과 유사한 방식으로 제조하고 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (PE/EtOAc 2:1) 에서 정제하여 에틸 9-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시)노나노에이트 (94 mg, 29%) 를 오일로서 얻었다.

단계 2: 9-((테트라히드로-2 H -피란-4-일)메톡시)노난산의 합성

10-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시)데칸산과 유사한 방식으로 제조하고 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (DCM/MeOH 10:1) 에서 정제하여 9-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시)노난산 (57 mg, 70%) 을 고체로서 얻었다. LC/MS: C₁₅H₂₈O₄ 에 대한 질량 계산치: 272, 관측치: 271 [M-H]^-.

단계 3: N -((2 S ,3 S ,4 R )-3,4-비스(벤질옥시)-1-(((2 S ,3 R ,4 S ,5 S ,6 R )-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-9-((테트라히드로-2 H -피란-4-일)메톡시)노난아미드의 합성

N-[(2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-1-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-2-일]옥시}옥타데칸-2-일]-11-(3-메틸옥세탄-3-일)운데칸아미드와 유사한 방식으로 제조하고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (PE/EtOAc 5:1) 에서 정제하여 N-((2S,3S,4R)-3,4-비스(벤질옥시)-1-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-9-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시)노난아미드를 고체로서 얻었다. LC/MS: C₈₁H₁₁₁NO₁₁ 에 대한 질량 계산치: 1273.82, 관측치: 1274.50 [M+H]⁺.

단계 4: N -((2 S ,3 S ,4 R )-3,4-디히드록시-1-(((2 S ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-9-((테트라히드로-2 H -피란-4-일)메톡시)노난아미드의 합성

EtOH (3 mL) 및 DCM (3 mL) 중 N-((2S,3S,4R)-3,4-비스(벤질옥시)-1-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-9-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시)노난아미드 (20 mg, 0.013 mmol) 및 Pd(OH)₂ (40 mg) 의 혼합물을 H₂ (벌룬) 의 분위기 하에 16 h 동안 교반했다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 여과물을 감압 하에 농축하여 N-((2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-9-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시)노난아미드 (6.3 mg, 54%) 를 고체로서 얻었다. LC/MS: C₃₉H₇₅NO₁₁ 에 대한 질량 계산치: 733.53, 관측치: 734.50 [M+H]⁺;

N -((2 S ,3 S ,4 R )-3,4-디히드록시-1-(((2 S ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-8-(2-(테트라히드로-2 H -피란-4-일)에톡시)옥타나미드의 합성

단계 1: 에틸 8-(2-(테트라히드로-2 H -피란-4-일)에톡시)옥타노에이트의 합성

메틸 10-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시)데카노에이트과 유사한 방식으로 제조하고 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (PE/EtOAc 2:1) 에서 정제하여 에틸 8-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에톡시)옥타노에이트 (62 mg, 23%) 를 오일로서 얻었다.

단계 2: 8-(2-(테트라히드로-2 H -피란-4-일)에톡시)옥탄산의 합성

10-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시)데칸산과 유사한 방식으로 제조하고 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (DCM/MeOH 10:1) 에서 정제하여 8-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에톡시)옥탄산 (47 mg, 86%) 을 고체로서 얻었다.

LC/MS: C₁₅H₂₈O₄ 에 대한 질량 계산치: 272, 관측치: 271 [M-H]^-.

단계 3: N -((2 S ,3 S ,4 R )-3,4-디히드록시-1-(((2 S ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-8-(2-(테트라히드로-2 H -피란-4-일)에톡시)옥타나미드의 합성

N-[(2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-1-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-2-일]옥시}옥타데칸-2-일]-11-(3-메틸옥세탄-3-일)운데칸아미드와 유사한 방식으로 제조하고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (DCM/MeOH 5:1) 에서 그리고 분취용-HPLC 에 의해 정제하여 N-((2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-8-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에톡시)옥타나미드 (7.4 mg, 8.4%) 를 오일로서 얻었다. LC/MS: C₃₉H₇₅NO₁₁ 에 대한 질량 계산치: 733.53, 관측치: 734.45 [M+H]⁺;

N -((2 S ,3 S ,4 R )-3,4-디히드록시-1-(((2 S ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-7-(3-(테트라히드로-2 H -피란-4-일)프로폭시)헵타나미드의 합성

단계 1: 7-(3-(테트라히드로-2 H -피란-4-일)프로폭시)헵탄산의 합성

N₂ 의 분위기 하에 3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로판-1-올 (1.0 g, 6.9 mmol) 및 DMSO (20 mL) 의 혼합물에 KOH (320 mg, 5.7 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 80 ℃ 로 가열하고 1 h 동안 교반하고, 그 후 7-브로모-헵탄산 (300 mg, 1.4 mmol) 을 첨가하고 혼합물을 80 ℃ 에서 추가로 2 h 동안 교반했다. 냉각 후에, 혼합물을 pH ~1 로 1N HCl 로 산성화시키고 EtOAc (30 mL x 3) 로 추출했다. 조합된 유기 층을 염수 (30 mL) 로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 로 건조시키고, 여과하고 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (DCM/MeOH 10:1) 에서 정제하여 7-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로폭시)헵탄산 (50 mg, 13%) 을 오일로서 얻었다. LC/MS: C₁₅H₂₈O₄ 에 대한 질량 계산치: 272, 관측치: 271 [M-H]^-.

단계 2: N -((2 S ,3 S ,4 R )-3,4-비스(벤질옥시)-1-(((2 S ,3 R ,4 S ,5 S ,6 R )-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-7-(3-(테트라히드로-2 H -피란-4-일)프로폭시)헵타나미드의 합성

THF 을 용매로서 사용한 점을 제외하면 N-[(2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-1-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-2-일]옥시}옥타데칸-2-일]-11-(3-메틸옥세탄-3-일)운데칸아미드와 유사한 방식으로 제조했다. 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (PE/EtOAc 3:1) 에서 정제하여 N-((2S,3S,4R)-3,4-비스(벤질옥시)-1-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-7-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로폭시)헵타나미드 (120 mg, 51%) 를 고체로서 얻었다. LC/MS: C₈₁H₁₁₁NO₁₁ 에 대한 질량 계산치: 1273.82, 관측치: 1274.50 [M+H]⁺.

단계 3: N -((2 S ,3 S ,4 R )-3,4-디히드록시-1-(((2 S ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-7-(3-(테트라히드로-2 H -피란-4-일)프로폭시)헵타나미드의 합성

N-((2S,3S,4R)-3,4-비스(벤질옥시)-1-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-7-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로폭시)헵타나미드 (24 mg, 0.019 mmol), Pd(OH)₂ (40 mg), EtOH (3 mL) 및 DCM (3 mL) 의 혼합물을 H₂ (벌룬) 의 분위기 하에 16 h 동안 교반했다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 여과물을 감압 하에 농축하여 N-((2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-7-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로폭시)헵타나미드 (7.1 mg, 51%) 를 고체로서 얻었다. LC/MS: C₃₉H₇₅NO₁₁ 에 대한 질량 계산치: 733.53, 관측치: 734.50 [M+H]⁺;

N -((2 S ,3 S ,4 R )-3,4-디히드록시-1-(((2 S ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-6-(4-(테트라히드로-2 H -피란-4-일)부톡시)헥사나미드의 합성

단계 1: 6-(4-(테트라히드로- 2H -피란-4-일)부톡시)헥산산의 합성

7-(3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)프로폭시)헵탄산과 유사한 방식으로 제조하고 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (PE/EtOAc 2:1) 에서 정제하여 6-(4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)부톡시)헥산산 (42 mg, 15%) 을 오일로서 얻었다. LC/MS: C₁₅H₂₈O₄ 에 대한 질량 계산치: 272, 관측치: 271 [M-H]^-.

단계 2: N -((2 S ,3 S ,4 R )-3,4-비스(벤질옥시)-1-(((2 S ,3 R ,4 S ,5 S ,6 R )-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-6-(4-(테트라히드로-2 H -피란-4-일)부톡시)헥사나미드의 합성

THF 을 용매로서 사용한 점을 제외하면 N-[(2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-1-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-2-일]옥시}옥타데칸-2-일]-11-(3-메틸옥세탄-3-일)운데칸아미드와 유사한 방식으로 제조했다. 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (PE/EtOAc 3:1) 에서 정제하여 N-((2S,3S,4R)-3,4-비스(벤질옥시)-1-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-6-(4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)부톡시)헥사나미드 (20 mg, 10%) 를 고체로서 얻었다. LC/MS: C₈₁H₁₁₁NO₁₁ 에 대한 질량 계산치: 1273.82, 관측치: 1274.50 [M+H]⁺.

단계 3: N -((2 S ,3 S ,4 R )-3,4-디히드록시-1-(((2 S ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-6-(4-(테트라히드로-2 H -피란-4-일)부톡시)헥사나미드의 합성

N-((2S,3S,4R)-3,4-비스(벤질옥시)-1-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-6-(4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)부톡시)헥사나미드 (26 mg, 0.02 mmol), Pd(OH)₂ (40 mg), EtOH (3 mL) 및 DCM (3 mL) 의 혼합물을 H₂ (벌룬) 의 분위기 하에 16 h 동안 교반했다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 여과물을 감압 하에 농축하여 N-((2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-6-(4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)부톡시)헥사나미드 (1.3 mg, 8.5%) 를 오일로서 얻었다. LC/MS: C₃₉H₇₅NO₁₁ 에 대한 질량 계산치: 733.53, 관측치: 734.45 [M+H]⁺;

N -((2 S ,3 S ,4 R )-3,4-디히드록시-1-(((2 S ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-17-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)헵타데칸아미드의 합성

단계 1: (15-카르복시펜타데실)트리페닐포스포늄 브로마이드의 합성

16-브로모헥사데칸산 (2.0 g, 5.9 mmol) 및 CH₃CN (30 mL) 의 혼합물에 Ph₃P (1.56 g, 5.9 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 90 ℃ 로 가열하고 2 일 동안 교반하고, 그 후 여과하고 THF 로 세정하여 (15-카르복시펜타데실)트리페닐포스포늄 브로마이드 (3.0 g, 84%) 를 고체로서 얻었다.

단계 2: 17-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)헵타데크-16-에노산의 합성

0℃ 에서 N₂ 의 분위기 하에 THF (15 mL) 중 (9-카르복시노닐)트리페닐포스포늄 브로마이드 (800 mg, 1.3 mmol) 의 혼합물에 2M NaHMDS (1.65 mL, 3.3 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 rt 로 데우고 1 h 동안 교반하고, 그 후 THF (1 mL) 중 3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르브알데히드 (152 mg, 1.3 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 rt 에서 하룻밤 교반하고, 그 후 pH ~1 로 1N HCl 로 산성화시키고 EtOAc (3 x 30 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 층을 염수 (30 mL) 로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 로 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (PE/EtOAc 2:1) 에서 정제하여 17-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)헵타데크-16-에노산 (140 mg, 30%) 을 고체로서 얻었다. LC/MS: C₂₂H₃₇FO₂ 에 대한 질량 계산치: 352, 관측치: 351 [M-H]^-.

단계 3: 17-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)헵타데칸산의 합성

17-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)헵타데크-16-에노산 (140 mg, 0.39 mmol), PtO₂ (20 mg, 0.1 mmol) 및 EtOH (50 mL) 의 혼합물을 H₂ (벌룬) 의 분위기 하에 1h 동안 교반했다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 여과물을 감압 하에 농축하여 17-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)헵타데칸산 (140 mg, 99%) 을 고체로서 얻었다. LC/MS: C₂₂H₃₉FO₂ 에 대한 질량 계산치: 354, 관측치: 353 [M-H]^-.

단계 4: N -((2 S ,3 S ,4 R )-3,4-디히드록시-1-(((2 S ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-17-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)헵타데칸아미드의 합성

N-[(2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-1-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-2-일]옥시}옥타데칸-2-일]-11-(3-메틸옥세탄-3-일)운데칸아미드와 유사한 방식으로 제조하고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (DCM/MeOH 5:1) 에서 그리고 분취용-HPLC 에 의해 정제하여 N-((2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-17-(3- 플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)헵타데칸아미드 (18.8 mg, 15.7%) 를 고체로서 얻었다. LC/MS: C₄₆H₈₆FNO₉ 에 대한 질량 계산치: 815.63, 관측치: 816.65 [M+H]⁺;

N -((2 S ,3 S ,4 R )-3,4-디히드록시-1-(((2 S ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-23-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)트리코사나미드의 합성

단계 1: (21-카르복시헤니코실)트리페닐포스포늄 브로마이드의 합성

N₂ 의 분위기 하에 22-브로모도코산산 (1.4 g, 3.4 mmol) 및 CH₃CN (30 mL) 의 혼합물에 Ph₃P (0.91 g, 3.4 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 90 ℃ 로 가열하고 2 일 동안 교반하고, 그 후 감압 하에 농축하여 (21-카르복시헤니코실)트리페닐포스포늄 브로마이드 (1.6 g, 68%) 를 고체로서 얻었다.

단계 2: 23-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)트리코스-22-에노산의 합성

rt 에서 N₂ 의 분위기 하에 1,4-디옥산 (10 mL) 중 (21-카르복시헤니코실)트리페닐포스포늄 브로마이드 (300 mg, 0.4 mmol) 의 혼합물에 4A 분자 체 (0.5 g), K₂CO₃ (245 mg, 1.7 mmol) 및 3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르브알데히드 (75 mg, 0.7 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 100 ℃ 로 가열하고 16 h 동안 교반하고, 그 후 H₂O 로 희석하고, 혼합물을 pH 4-5 로 2N HCl 로 조정하고 EtOAc 로 추출했다. 조합된 유기 층을 감압 하에 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (PE/EtOAc 2:1) 에서 정제하여 23-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)트리코스-22-에노산 (50 mg, 26%) 을 고체로서 얻었다. LC/MS: C₂₈H₄₉FO₂ 에 대한 질량 계산치: 436, 관측치: 435 [M-H]^-.

단계 3: 23-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)트리코산산의 합성

EtOH (20 mL) 중 23-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)트리코스-22-에노산 (50 mg, 0.11 mmol) 및 PtO₂ (5 mg) 의 혼합물을 rt 에서 H₂ (1 atm) 의 분위기 하에 1 h 동안 교반했다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 필터 케이크를 EtOH 로 세정했다. 여과물을 감압 하에 농축하여 23-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)트리코산산 (45 mg, 90%) 을 고체로서 얻었다. LC/MS: C₂₈H₅₁FO₂ 에 대한 질량 계산치: 438, 관측치: 437 [M-H]^-.

단계 4: N -((2 S ,3 S ,4 R )-3,4-디히드록시-1-(((2 S ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-23-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)트리코사나미드의 합성

DMF / THF 을 용매로서 사용한 점만 제외하면 N-[(2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-1-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-2-일]옥시}옥타데칸-2-일]-11-(3-메틸옥세탄-3-일)운데칸아미드와 유사한 방식으로 제조했다. 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (DCM/MeOH) 에서 정제하고 CH₃CN 로 세정하여 N-((2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-23-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)트리코사나미드 (5.2 mg, 5.2 %) 를 고체로서 얻었다. LC/MS: C₅₂H₉₈FNO₉ 에 대한 질량 계산치: 899.72, 관측치: 922.65 [M+H]⁺;

N -((2 S ,3 S ,4 R )-3,4-디히드록시-1-(((2 S ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-21-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)헤니코사나미드의 합성

단계 1: 21-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)헤니코스-20-에노산의 합성

23-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)트리코스-22-에노산과 유사한 방식으로 제조하고 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (PE/EtOAc 1:1) 에서 정제하여 21-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)헤니코스-20-에노산 (65 mg, 35%) 을 고체로서 얻었다. LC/MS: C₂₆H₄₅FO₂ 에 대한 질량 계산치: 408, 관측치: 407 [M-H]^-.

단계 2: 21-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)헤니코산산의 합성

23-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)트리코산산과 유사한 방식으로 제조하여 21-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)헤니코산산 (60 mg, 92%) 을 고체로서 얻었다. LC/MS: C₂₆H₄₇FO₂ 에 대한 질량 계산치: 41, 관측치: 409 [M-H]^-.

단계 3: N -((2 S ,3 S ,4 R )-3,4-디히드록시-1-(((2 S ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-21-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)헤니코사나미드의 합성

DMF / THF 을 용매로서 사용한 점만 제외하면 N-[(2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-1-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-2-일]옥시}옥타데칸-2-일]-11-(3-메틸옥세탄-3-일)운데칸아미드와 유사한 방식으로 제조했다. 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (DCM/MeOH 9:1) 에서 정제하고 CH₃CN 로 세정하여 N-((2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-21-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)헤니코사나미드 (4.7 mg, 3.9%) 를 고체로서 얻었다. LC/MS: C₅₀H₉₄FNO₉ 에 대한 질량 계산치: 871.69, 관측치: 872.70 [M+H]⁺ 및 894.65 [M+Na]⁺;

N -[(2 S ,3 S ,4 R )-3,4-디히드록시-1-{[(2 S ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-2-일]옥시}옥타데칸-2-일]-22-{3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}도코사나미드의 합성

단계 1: 21-(브로모트리페닐-람다5-포스파닐)헤니코산산의 합성

21-브로모헤니코산산 (1.16 g, 2.86 mmol) 및 CH₃CN (20 mL) 의 혼합물에 Ph₃P (0.75 g, 2.86 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 90 ℃ 로 가열하고 2 일 동안 교반하고, 그 후 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 C18 역상 HPLC (H₂O, 5% HCl) / CH₃OH 5%-100%) 에 의해 정제하여 21-(브로모트리페닐-람다5-포스파닐)헤니코산산 (1.27 g, 66%) 을 고체로서 얻었다.

단계 2: ( E )-22-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)도코스-21-에노산의 합성

23-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)트리코스-22-에노산과 유사한 방식으로 제조하고 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (PE/EtOAc 1:1) 에서 정제하여 (E)-22-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)도코스-21-에노산 (44 mg, 35%) 을 고체로서 얻었다. LC/MS: C₂₇H₄₇FO₂ 에 대한 질량 계산치: 422.36, 관측치: 421.15 [M-H]^-.

단계 3: 22-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)도코산산의 합성

23-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)트리코산산과 유사한 방식으로 제조하여 22-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)도코산산 (40 mg, 99%) 을 고체로서 얻었다. LC/MS: C₂₇H₄₉FO₂ 에 대한 질량 계산치: 424.37, 관측치: 423.15 [M-H]^-.

단계 4: N -[(2 S ,3 S ,4 R )-3,4-디히드록시-1-{[(2 S ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-2-일]옥시}옥타데칸-2-일]-22-{3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}도코사나미드의 합성

DMF / THF 을 용매로서 사용한 점만 제외하면 N-[(2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-1-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-2-일]옥시}옥타데칸-2-일]-11-(3-메틸옥세탄-3-일)운데칸아미드와 유사한 방식으로 제조했다. 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (DCM/MeOH 9:1) 에서 정제하고 CH₃CN 로 세정하여 N-[(2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-1-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-2-일]옥시}옥타데칸-2-일]-22-{3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}도코사나미드 (22.5 mg, 18%) 를 고체로서 얻었다. LC/MS: C₅₁H₉₆FNO₉ 에 대한 질량 계산치: 885.71, 관측치: 886.75 [M+H]⁺;

N -((2 S ,3 S ,4 R )-3,4-디히드록시-1-(((2 S ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-24-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)테트라코사나미드의 합성

단계 1: 8-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)옥트-7-에노산의 합성

17-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)헵타데크-16-에노산과 유사한 방식으로 제조하고 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (PE/EtOAc 1:1) 에서 정제하여 8-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)옥트-7-에노산 (500 mg, 50%) 을 고체로서 얻었다. LC/MS: C₁₃H₁₉FO₂ 에 대한 질량 계산치: 226, 관측치: 225 [M-H]^-.

단계 2: 8-{3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}옥탄산의 합성

EtOH (100 mL) 중 8-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)옥트-7-에노산 (500 mg, 2.21 mmol) 및 PtO₂ (30 mg) 의 혼합물을 H₂ (벌룬) 의 분위기 하에 1 h 동안 교반했다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 여과물을 감압 하에 농축하여 8-{3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}옥탄산 (500 mg, 99%) 을 고체로서 얻었다. LC/MS: C₁₃H₂₁FO₂ 에 대한 질량 계산치: 228, 관측치: 227 [M-H]^-.

단계 3: 8-{3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}옥탄-1-올의 합성

0℃ 에서 N₂ 의 분위기 하에 8-{3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}옥탄산 (500 mg, 2.19 mmol) 및 THF (10 mL) 의 혼합물에 LiAlH₄ (332 mg, 8.76 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 0 ℃ 에서 3 h 동안 교반하고, 그 후 수성 Na₂SO₄ 로 희석하고 여과했다. 여과물을 EtOAc 로 세정하고, 유기 층을 Na₂SO₄ 로 건조시키고, 여과하고 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (PE/EtOAc 1:1) 에서 정제하여 8-{3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}옥탄-1-올 (320 mg, 68%) 을 고체로서 얻었다.

단계 4: 8-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)옥타날의 합성

-78 ℃ 에서 N₂ 의 분위기 하에 옥살릴 클로라이드 (284 mg, 2.24 mmol) 및 DCM (10 mL) 의 혼합물에 DMSO (349 mg, 4.47 mmol) 을 적가했다. 혼합물을 -78 ℃ 에서 15 min 동안 교반하고, 그 후 DCM (2 mL) 중 8-{3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}옥탄-1-올 (320 mg, 1.49 mmol) 을 적가했다. 혼합물을 -78 ℃ 에서 50 min 동안 교반하고, 그 후 Et₃N (3 mL) 을 첨가했다. 교반을 -78 ℃ 에서 5 min 동안 계속하고, 그 후 혼합물을 rt 로 데우고, H₂O (10 mL) 로 희석하고 DCM (3 x 20 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 층을 H₂O (20 mL), 염수 (20 mL) 로 세정하고, Na₂SO₄ 로 건조시키고, 여과했다. 여과물을 감압 하에 농축하여 8-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)옥타날 (300 mg, 95%) 을 오일로서 얻었고, 이것을 추가 정제 없이 사용했다. R _f = 0.4 (PE/EtOAc = 1:2).

단계 5: 24-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)테트라코스-16-에노산의 합성

0 ℃ 에서 N₂ 의 분위기 하에 (15-카르복시펜타데실)트리페닐포스포늄 브로마이드 (844 mg, 1.41 mmol) 및 THF (20 mL) 의 혼합물에 NaHMDS (1.5 mL, 9.6 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 rt 로 데우고 1 h 동안 교반하고, 그 후 8-{3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}옥타날 (300 mg, 1.41 mmol) 을 첨가하고 혼합물을 rt 에서 하룻밤 교반했다. 혼합물을 pH ~5 로 1N HCl 로 산성화시키고 EtOAc (3 x 30 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 층을 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 로 건조시키고, 여과하고 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (PE/EtOAc 1:1) 에서 정제하여 24-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)테트라코스-16-에노산 (400 mg, 63%) 을 고체로서 얻었다. LC/MS: C₂₉H₅₁FO₂ 에 대한 질량 계산치: 450, 관측치: 449 [M-H]^-.

단계 6: 24-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)테트라코산산의 합성

23-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)트리코산산과 유사한 방식으로 제조하여 24-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)테트라코산산 (180 mg, 90%) 을 고체로서 얻었다. LC/MS: C₂₉H₅₃FO₂ 에 대한 질량 계산치: 452, 관측치: 451 [M-H]^-.

단계 7: N -((2 S ,3 S ,4 R )-3,4-디히드록시-1-(((2 S ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-24-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)테트라코사나미드의 합성

DMF / THF 을 용매로서 사용한 점만 제외하면 N-[(2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-1-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-2-일]옥시}옥타데칸-2-일]-11-(3-메틸옥세탄-3-일)운데칸아미드와 유사한 방식으로 제조했다. 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (DCM/MeOH 9:1) 에서 정제하고 CH₃CN 로 세정하여 N-((2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-24-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)테트라코사나미드 (12.0 mg, 9.4%) 를 얻었다. LC/MS: C₅₃H₁₀₀FNO₉ 에 대한 질량 계산치: 913.74, 관측치: 936.80 [M+Na]⁺;

N -((2 S ,3 S ,4 R )-3,4-디히드록시-1-(((2 S ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-25-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)펜타코사나미드의 합성

단계 1: 9-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)논-8-에노산의 합성

17-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)헵타데크-16-에노산과 유사한 방식으로 제조하고 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (PE/EtOAc 1:1) 에서 정제하여 9-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)논-8-에노산 (650 mg, 62%) 을 고체로서 얻었다. LC/MS: C₁₄H₂₁FO₂ 에 대한 질량 계산치: 240, 관측치: 239 [M-H]^-.

단계 2: 9-{3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}노난산의 합성

8-{3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}옥탄산과 유사한 방식으로 제조하여 9-{3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}노난산 (650 mg, 99%) 을 고체로서 얻었다. LC/MS: C₁₄H₂₃FO₂ 에 대한 질량 계산치: 242, 관측치: 240 [M-H]^-.

단계 3: 9-{3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}노난-1-올의 합성

8-{3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}옥탄-1-올과 유사한 방식으로 제조하고 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (PE/EtOAc 1:1) 에서 정제하여 9-{3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}노난-1-올 (400 mg, 65%) 을 고체로서 얻었다.

단계 4: 9-{3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}노나날의 합성

8-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)옥타날과 유사한 방식으로 제조하여 9-{3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}노나날 (280 mg, 94%) 을 얻었다. R _f = 0.4, PE/EA = 1:3.

단계 5: 25-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)펜타코스-16-에노산의 합성

24-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)테트라코스-16-에노산과 유사한 방식으로 제조하고 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (PE/EtOAc 1:1) 에서 정제하여 25-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)펜타코스-16-에노산 (200 mg, 35%) 을 고체로서 얻었다. LC/MS: C₃₀H₅₃FO₂ 에 대한 질량 계산치: 464, 관측치: 463 [M-H]^-.

단계 6: 25-{3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}펜타코산산의 합성

EtOH (100 mL) 중 25-{3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}펜타코스-16-에노산 (200 mg, 0.43 mmol) 및 PtO₂ (30 mg) 의 혼합물을 H₂ (벌룬) 의 분위기 하에 1 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 감압 하에 농축하여 25-{3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}펜타코산산 (200 mg, 99.6 %) 을 백색 고체로서 얻었다. LC/MS: C₃₀H₅₅FO₂ 에 대한 질량 계산치: 466, 관측치: 465 [M-H]^-.

단계 7: N -((2 S ,3 S ,4 R )-3,4-디히드록시-1-(((2 S ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-25-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)펜타코사나미드의 합성

DMF / THF 을 용매로서 사용한 점만 제외하면 N-[(2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-1-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-2-일]옥시}옥타데칸-2-일]-11-(3-메틸옥세탄-3-일)운데칸아미드와 유사한 방식으로 제조했다. 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (DCM/MeOH 5:1) 에서 그리고 분취용-HPLC 에 의해 정제하여 N-((2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-25-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)펜타코사나미드 (8.8 mg, 7.7%) 를 얻었다. LC/MS: C₅₄H₁₀₂FNO₉ 에 대한 질량 계산치: 927.75, 관측치: 950.85 [M+Na]⁺;

N -((2 S ,3 S ,4 R )-3,4-디히드록시-1-(((2 S ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-11-(3-트리데실바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)운데칸아미드의 합성

단계 1: tert -부틸디페닐((3-(트리데크-1-엔-1-일)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메톡시)실란의 합성

-78 ℃ 에서 N₂ 의 분위기 하에 도데실트리페닐포스포늄 브로마이드 (2.1 g, 4.1 mmol) 및 THF (20 mL) 의 혼합물에 n-BuLi (1.8 mL, 4.5 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 -78 ℃ 에서 20 min 동안 교반하고, 0 ℃ 로 데우고 20 min 교반하고, 그 후 THF (5 mL) 중 3-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르브알데히드 [CAS No: 1678528-05-6] (1.5 g, 4.1 mmol) 의 용액을 첨가했다. 혼합물을 rt 로 데우고 하룻밤 교반하고, 그 후 H₂O (30 mL) 로 희석하고 EtOAc (3 x 50 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 층을 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 로 건조시키고, 여과하고 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (PE/EtOAc 4:1) 에서 정제하여 tert-부틸디페닐((3-(트리데크-1-엔-1-일)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메톡시)실란 (1.3 g, 61%) 을 고체로서 얻었다.

단계 2: tert -부틸디페닐((3-트리데실바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메톡시)실란의 합성

tert-부틸디페닐((3-(트리데크-1-엔-1-일)바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메톡시)실란 (1.3 g, 2.5 mmol), PtO₂ (100 mg) 및 EtOH (100 mL) 의 혼합물을 rt 에서 H₂ (1 atm) 의 분위기 하에 1 h 동안 교반했다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 필터 케이크를 EtOH 로 세정했다. 여과물을 감압 하에 농축하여 tert-부틸디페닐((3-트리데실바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메톡시)실란 (1.1 g, 84%) 을 고체로서 얻었다.

단계 3: (3-트리데실바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메탄올의 합성

rt 에서 tert-부틸디페닐((3-트리데실바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메톡시)실란 (1.1 g, 2.1 mmol) 및 THF (30 mL) 의 혼합물에 TBAF (1.66 g, 6.4 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 rt 에서 3 h 동안 교반하고, 그 후 EtOAc (3 x 20 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 층을 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 로 건조시키고, 여과하고 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (PE/EtOAc 1:1) 에서 정제하여 (3-트리데실바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메탄올 (500 mg, 84%) 을 고체로서 얻었다.

단계 4: 3-트리데실바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르브알데히드의 합성

-78 ℃ 에서 N₂ 의 분위기 하에 옥살릴 클로라이드 (217 mg, 1.7 mmol) 의 혼합물에 DMSO (267 mg, 3.4 mmol) 을 적가했다. 혼합물을 15 min 동안 -78 ℃ 에서 교반하고, 그 후 DCM (2 mL) 중 3-트리데실바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)메탄올 (320 mg, 1.2 mmol) 을 적가하고 혼합물을 -78 ℃ 에서 50 min 동안 교반했다. Et₃N (3 mL) 을 -78 ℃ 에서 첨가하고 교반을 부가적 5 min 동안 계속하고, 그 후 혼합물을 rt 로 데우고 H₂O (10 mL) 로 희석하고 DCM (3 x 20 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 층을 H₂O (20 mL), 염수 (20 mL) 로 세정하고, Na₂SO₄ 로 건조시키고, 여과하고 여과물을 감압 하에 농축하여 3-트리데실바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르브알데히드 (300 mg, 94%) 를 오일로서 얻었다. 생성물을 추가 정제 없이 사용했다.

단계 5: 11-(3-트리데실바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)운데크-10-에노산의 합성

0 ℃ 에서 N₂ 의 분위기 하에 10-(브로모트리페닐-람다5-포스파닐)데칸산 (553 mg, 1.0 mmol) 및 THF (20 mL) 의 혼합물에 NaHMDS (1.2 mL, 2.4 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 rt 로 데우고 1 h 동안 교반하고, 그 후 THF (2 mL) 중 3-트리데실바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르브알데히드 (300 mg, 1.0 mmol) 의 혼합물을 첨가하고 혼합물을 rt 에서 하룻밤 교반했다. 혼합물을 pH ~5 로 1N HCl 로 산성화시키고 EtOAc (3 x 30 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 층을 염수 (30 mL) 로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 로 건조시키고, 여과하고 여과물을 감압 하에 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (PE/EtOAc 1:1) 에서 용리시켜 정제하여 11-(3-트리데실바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)운데크-10-에노산 (160 mg, 34%) 을 고체로서 얻었다.

단계 6: 11-(3-트리데실바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)운데칸산의 합성

11-{3-트리데실바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}운데크-10-에노산 (160 mg, 0.43 mmol), PtO₂ (25mg) 및 EtOH (50 mL) 의 혼합물을 rt 에서 H₂ (1 atm) 의 분위기 하에 1 h 동안 교반했다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 필터 케이크를 EtOH 로 세정했다. 여과물을 감압 하에 농축하여 11-(3-트리데실바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)운데칸산 (150 mg, 93%) 을 고체로서 얻었다.

단계 7: N -((2 S ,3 S ,4 R )-3,4-디히드록시-1-(((2 S ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-11-(3-트리데실바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)운데칸아미드의 합성

rt 에서 N₂ 의 분위기 하에 DMF (3 mL) 및 THF (3 mL) 중 11-{3-트리데실바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}운데칸산 (45 mg, 20 0.10 mmol) 및 (2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((2S,3S,4R)-2-아미노-3,4-디히드록시옥타데실)옥시)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올 (49 mg, 0.10 mmol) 의 혼합물에 HBTU (118 mg, 0.31 mmol), Et₃N (0.1 mL) 및 NMM (0.1 mL) 을 첨가했다. 혼합물을 rt 에서 16 h 동안 교반하고, 그 후 H₂O (10 mL) 로 희석하고 EtOAc (30 mL x 3) 로 추출했다. 조합된 유기 층을 염수 (30 mL x 2) 로 세정하고, Na₂SO₄ 로 건조시키고, 여과하고 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (DCM/MeOH) 에서 정제하고 CH₃CN 로 세정하여 N-((2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-11-(3-트리데실바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)운데칸아미드 (15.3 mg, 15.7%) 를 얻었다. LC/MS: C₅₃H₁₀₁NO₉ 에 대한 질량 계산치: 895.75, 관측치: 918.75 [M+Na]⁺;

N -((2 S ,3 S ,4 R )-3,4-디히드록시-1-(((2 S ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-17-(옥세탄-3-일)헵타데칸아미드의 합성

단계 1: ( E )-22-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)도코스-21-에노산의 합성

17-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)헵타데크-16-에노산과 유사한 방식으로 제조하고 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (PE/EtOAc 1:1) 에서 정제하여 17-(옥세탄-3-일)헵타데크-16-에노산 (60 mg, 37%) 을 고체로서 얻었다. LC/MS: C₂₀H₃₆O₃ 에 대한 질량 계산치: 324, 관측치: 323 [M-H]^-.

단계 2: 22-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)도코산산의 합성

17-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)헵타데칸산과 유사한 방식으로 제조하여 17-(옥세탄-3-일)헵타데칸산 (60 mg, 99%) 을 고체로서 얻었다. LC/MS: C₂₀H₃₈O₃ 에 대한 질량 계산치: 326, 관측치:325 [M-H]^-.

단계 3: N -[(2 S ,3 S ,4 R )-3,4-디히드록시-1-{[(2 S ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-2-일]옥시}옥타데칸-2-일]-22-{3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}도코사나미드의 합성

DMF / THF 을 용매로서 사용한 점만 제외하면 N-[(2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-1-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-2-일]옥시}옥타데칸-2-일]-11-(3-메틸옥세탄-3-일)운데칸아미드와 유사한 방식으로 제조했다. 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (DCM/MeOH) 에서 정제하고 CH₃CN 로 세정하여 N-((2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-17-(옥세탄-3-일)헵타데칸아미드 (17.5 mg, 15%) 를 고체로서 얻었다. LC/MS: C₄₄H₈₅NO₁₀ 에 대한 질량 계산치: 787.62, 관측치: 810.55 [M+Na]⁺;

N -((2 S ,3 S ,4 R )-3,4-디히드록시-1-(((2 S ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-21-(옥세탄-3-일)헤니코사나미드의 합성

단계 1: 21-(옥세탄-3-일)헤니코스-20-에노산의 합성

23-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)트리코스-22-에노산과 유사한 방식으로 제조하고 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (PE/EtOAc 2:1) 에서 정제하여 21-(옥세탄-3-일)헤니코스-20-에노산 (50 mg, 29%) 을 고체로서 얻었다. LC/MS: C₂₄H₄₄O₃ 에 대한 질량 계산치: 380.33, 관측치: 379 [M-H]^-.

단계 2: 21-(옥세탄-3-일)헤니코산산의 합성

23-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)트리코산산과 유사한 방식으로 제조하여 21-(옥세탄-3-일)헤니코산산 (50 mg, 90%) 을 고체로서 얻었다. LC/MS: C₂₄H₄₆O₃ 에 대한 질량 계산치: 382.34, 관측치: 381 [M-H]-.

단계 3: N -((2 S ,3 S ,4 R )-3,4-디히드록시-1-(((2 S ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-21-(옥세탄-3-일)헤니코사나미드의 합성

DMF / THF 을 용매로서 사용한 점만 제외하면 N-[(2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-1-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-2-일]옥시}옥타데칸-2-일]-11-(3-메틸옥세탄-3-일)운데칸아미드와 유사한 방식으로 제조했다. 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (DCM/MeOH) 에서 정제하고 CH₃CN 로 세정하여 N-((2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-21-(옥세탄-3-일)헤니코사나미드 (5 mg, 4.4%) 를 고체로서 얻었다. LC/MS: C₄₈H₉₃NO₁₀ 에 대한 질량 계산치: 843.68, 관측치: 866.65 [M+Na]⁺;

N -((2 S ,3 S ,4 R )-3,4-디히드록시-1-(((2 S ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-23-(옥세탄-3-일)트리코사나미드의 합성

단계 1: 23-(옥세탄-3-일)트리코스-22-에노산의 합성

23-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)트리코스-22-에노산과 유사한 방식으로 제조하고 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (PE/EtOAc 2:1) 에서 정제하여 23-(옥세탄-3-일)트리코스-22-에노산 (60 mg, 33%) 을 고체로서 얻었다. LC/MS: C₂₆H₄₈O₃ 에 대한 질량 계산치: 408.36: 408, 관측치: 407 [M-H]^-.

단계 2: 23-(옥세탄-3-일)트리코산산의 합성

23-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)트리코산산과 유사한 방식으로 제조하여 23-(옥세탄-3-일)트리코산산 (55 mg, 91%) 을 고체로서 얻었다. LC/MS: C₂₆H₅₀O₃ 에 대한 질량 계산치: 410, 관측치: 409 [M-H]^-.

단계 3: N -((2 S ,3 S ,4 R )-3,4-디히드록시-1-(((2 S ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-23-(옥세탄-3-일)트리코사나미드의 합성

DMF / THF 을 용매로서 사용한 점만 제외하면 N-[(2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-1-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-2-일]옥시}옥타데칸-2-일]-11-(3-메틸옥세탄-3-일)운데칸아미드와 유사한 방식으로 제조했다. 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (DCM/MeOH) 에서 정제하고 CH₃CN 로 세정하여 N-((2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-23-(옥세탄-3-일)트리코사나미드 (5.2 mg, 4.3%) 를 고체로서 얻었다. LC/MS: C₅₀H₉₇NO₁₀ 에 대한 질량 계산치: 871.71, 관측치: 894.60 [M+Na]⁺;

N -((2 S ,3 S ,4 R )-3,4-디히드록시-1-(((2 S ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-22-(옥세탄-3-일)도코사나미드의 합성

단계 1: 22-(옥세탄-3-일리덴)도코산산의 합성

23-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)트리코스-22-에노산과 유사한 방식으로 제조하고 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (PE/EtOAc 2:1) 에서 정제하여 22-(옥세탄-3-일리덴)도코산산 (60 mg, 35%) 을 고체로서 얻었다. LC/MS: C₂₅H₄₆O₃ 에 대한 질량 계산치: 394, 관측치: 393 [M-H]^-.

단계 2: 22-(옥세탄-3-일)도코산산의 합성

23-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)트리코산산과 유사한 방식으로 제조하여 22-(옥세탄-3-일)도코산산 (55 mg, 91%) 을 고체로서 얻었다. LC/MS: C₂₅H₄₈O₃ 에 대한 질량 계산치: 396.36, 관측치: 395 [M-H]^-.

단계 3: N -((2 S ,3 S ,4 R )-3,4-디히드록시-1-(((2 S ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-22-(옥세탄-3-일)도코사나미드의 합성

DMF / THF 을 용매로서 사용한 점만 제외하면 N-[(2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-1-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-2-일]옥시}옥타데칸-2-일]-11-(3-메틸옥세탄-3-일)운데칸아미드와 유사한 방식으로 제조했다. 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (DCM/MeOH) 에서 정제하고 CH₃CN 로 세정하여 N-((2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-22-(옥세탄-3-일)도코사나미드 (6.5 mg, 5.2%) 를 고체로서 얻었다. LC/MS: C₄₉H₉₅NO₁₀ 에 대한 질량 계산치: 857.70, 관측치: 880.65 [M+Na]⁺;

N -((2 S ,3 S ,4 R )-3,4-디히드록시-1-(((2 S ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-24-(옥세탄-3-일)테트라코사나미드의 합성

단계 1: (23-카르복시트리코실)트리페닐포스포늄 브로마이드의 합성

N₂ 의 분위기 하에 CH₃CN (10 mL) 중 24-브로모테트라코산산 (0.6 g, 1.3 mmol) 의 혼합물에 트리페닐포스핀 (0.34 g, 1.3 mmol, 1.0 당량) 을 첨가했다. 혼합물을 90 ℃ 로 가열하고 2 일 동안 교반하고, 그 후 감압 하에 농축하고 잔류물을 분취용-HPLC (H₂O 5% HCl/CH₃OH 5%-100%) 에 의해 정제하여 (23-카르복시트리코실)트리페닐포스포늄 브로마이드 (0.6 g, 70%) 를 고체로서 얻었다.

단계 2: 24-(옥세탄-3-일리덴)테트라코산산의 합성

23-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)트리코스-22-에노산과 유사한 방식으로 제조하고 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (PE/EtOAc 2:1) 에서 정제하여 24-(옥세탄-3-일리덴)테트라코산산 (50 mg, 42%) 을 고체로서 얻었다. LC/MS: C₂₇H₅₀O₃ 에 대한 질량 계산치: 422, 관측치: 421 [M-H]^-.

단계 3: 24-(옥세탄-3-일)테트라코산산의 합성

23-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)트리코산산과 유사한 방식으로 제조하여 24-(옥세탄-3-일)테트라코산산 (50 mg, 100%) 을 고체로서 얻었다. LC/MS: C₂₇H₅₂O₃ 에 대한 질량 계산치: 424, 관측치: 423 [M-H]^-.

단계 4: N -((2 S ,3 S ,4 R )-3,4-디히드록시-1-(((2 S ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-24-(옥세탄-3-일)테트라코사나미드의 합성

DMF / THF 을 용매로서 사용한 점만 제외하면 N-[(2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-1-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-2-일]옥시}옥타데칸-2-일]-11-(3-메틸옥세탄-3-일)운데칸아미드와 유사한 방식으로 제조했다. 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (DCM/MeOH) 에서 정제하고 CH₃CN 로 세정하여 N-((2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-24-(옥세탄-3-일)테트라코사나미드 (7 mg, 6.7%) 를 고체로서 얻었다. LC/MS: C₅₁H₉₉NO₁₀ 에 대한 질량 계산치: 885.73, 관측치: 908.70 [M+Na]⁺;

N -[(2 S ,3 S ,4 R )-3,4-디히드록시-1-{[(2 S ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-2-일]옥시}옥타데칸-2-일]-25-(옥세탄-3-일)펜타코사나미드의 합성

단계 1: 9-(옥세탄-3-일)논-8-에노산의 합성

17-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)헵타데크-16-에노산과 유사한 방식으로 제조하고 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (PE/EtOAc 1:1) 에서 정제하여 9-(옥세탄-3-일)논-8-에노산 (1.4 g, 58%) 을 고체로서 얻었다. LC/MS: C₁₂H₂₀O₃ 에 대한 질량 계산치: 212, 관측치: 211 [M+H]⁺.

단계 2: 9-(옥세탄-3-일)노난산의 합성

17-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)헵타데칸산과 유사한 방식으로 제조하여 9-(옥세탄-3-일)노난산 (1.2 g, 100%) 을 고체로서 얻었다. LC/MS: C₁₂H₂₂O₃ 에 대한 질량 계산치: 214, 관측치: 213 [M+H]⁺

단계 3: 9-(옥세탄-3-일)노난-1-올의 합성

8-{3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일}옥탄-1-올과 유사한 방식으로 제조하고 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (PE/EtOAc 2:1) 에서 정제하여 9-(옥세탄-3-일)노난-1-올 (500 mg, 76%) 을 오일로서 얻었다.

단계 4: 9-(옥세탄-3-일)노나날의 합성

8-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)옥타날과 유사한 방식으로 제조하여 9-(옥세탄-3-일)노나날 (300 mg, 61%) 을 오일로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제 없이 바로 사용했다.

단계 5: 25-(옥세탄-3-일)펜타코스-16-에노산의 합성

24-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)테트라코스-16-에노산과 유사한 방식으로 제조하고 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (PE/EtOAc 1:1) 에서 정제하여 25-(옥세탄-3-일)펜타코스-16-에노산 (230 mg, 35%) 을 고체로서 얻었다. LC/MS: C₂₈H₅₂O₃ 에 대한 질량 계산치: 436, 관측치: 435 [M+H]⁺

단계 6: 25-(옥세탄-3-일)펜타코산산의 합성

23-(3-플루오로바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)트리코산산과 유사한 방식으로 제조하여 25-(옥세탄-3-일)펜타코산산 (230 mg, 100%) 을 고체로서 얻었다. LC/MS: C₂₈H₅₄O₃ 에 대한 질량 계산치: 438, 관측치: 437 [M+H]⁺.

단계 7: N -[(2 S ,3 S ,4 R )-3,4-디히드록시-1-{[(2 S ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-2-일]옥시}옥타데칸-2-일]-25-(옥세탄-3-일)펜타코사나미드의 합성

DMF / THF 을 용매로서 사용한 점만 제외하면 N-[(2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-1-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-2-일]옥시}옥타데칸-2-일]-11-(3-메틸옥세탄-3-일)운데칸아미드와 유사한 방식으로 제조했다. 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (DCM/MeOH 9:1) 에서 정제하고 CH₃CN 로 세정하여 N-[(2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-1-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-2-일]옥시}옥타데칸-2-일]-25-(옥세탄-3-일)펜타코사나미드 (28.4 mg, 13%) 를 얻었다. LC/MS: C₅₂H₁₀₁NO₁₀ 에 대한 질량 계산치: 899.74, 관측치: 922.80 [M+Na]⁺;

N -((2 S ,3 S ,4 R )-3,4-디히드록시-1-(((2 S ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-7-(디메틸(옥타데실)실릴)헵타나미드의 합성

단계 1: (7-(벤질옥시)헵트-1-인-1-일)디메틸(옥타데실)실란의 합성

-78 ℃ 에서 N₂ 의 분위기 하에 THF (20 mL) 중 ((헵트-6-인-1-일옥시)메틸)벤젠 (1.0 g, 4.9 mmol) 의 혼합물에 n-BuLi, 헥산 중 2.5 M (2.2 mL, 5.4 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 -78 ℃ 에서 0.5 h 동안 교반하고, 그 후 클로로디메틸(옥타데실)실란 (1.7 g, 4.9 mmol) 을 첨가하고 혼합물을 rt 로 데우고 하룻밤 교반했다. H₂O (30 mL) 을 첨가하고 혼합물을 EtOAc (50 mL x 3) 로 추출했다. 조합된 유기 층을 염수 (30 mL) 로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 로 건조시키고, 여과하고 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (PE/EtOAc 3:1) 에서 정제하여 (7-(벤질옥시)헵트-1-인-1-일)디메틸(옥타데실)실란 (1.0 g, 39%) 을 오일로서 얻었다.

단계 2: 7-(디메틸(옥타데실)실릴)헵탄-1-올의 합성

[7-(벤질옥시)헵트-1-인-1-일]디메틸옥타데실실란 (1.0 g, 1.95 mmol), Pd/C (100 mg), MeOH (6 mL) 및 EtOAc (18 mL) 의 혼합물을 rt 에서 H₂ (1 atm) 의 분위기 하에 16 h 동안 교반했다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 필터 케이크를 MeOH 로 세정했다. 여과물을 감압 하에 농축하여 7-(디메틸(옥타데실)실릴)헵탄-1-올 (300 mg, 36%) 을 고체로서 얻었다.

단계 3: 7-[디메틸(옥타데실)실릴]헵탄산의 합성

N₂ 의 분위기 하에 CrO₃ (281 mg, 2.8 mmol), H₂SO₄ (1 mL) 및 H₂O (2 mL) 의 혼합물을 rt 에서 10 min 동안 교반하고, 그 후 7-[디메틸(옥타데실)실릴]헵탄-1-올 (300 mg, 0.7 mmol), 아세톤 (24 mL) 및 DCM (8 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 rt 에서 하룻밤 교반했다. 용매를 감압 하에 제거하고, H₂O (30 mL) 을 첨가하고 혼합물을 DCM (50 mL x 4) 로 추출했다. 조합된 유기 층을 염수 (30 x 3 mL) 로 세정하고, Na₂SO₄ 로 건조시키고, 여과하고 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (PE/EtOAc 1:1) 에서 정제하여 7-[디메틸(옥타데실)실릴]헵탄산 (160 mg, 52%) 을 고체로서 얻었다.

단계 4: N -((2 S ,3 S ,4 R )-3,4-디히드록시-1-(((2 S ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-7-(디메틸(옥타데실)실릴)헵타나미드의 합성

N-[(2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-1-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-2-일]옥시}옥타데칸-2-일]-11-(3-메틸옥세탄-3-일)운데칸아미드와 유사한 방식으로 제조했다. 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (DCM/MeOH 9:1) 에서 정제하고 CH₃CN 로 세정하여 N-((2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-7-(디메틸(옥타데실)실릴)헵타나미드 (9 mg, 9%) 를 얻었다. LC/MS: C₅₁H₁₀₃NO₉Si 에 대한 질량 계산치: 901.74, 관측치: 924.75 [M+Na]⁺;

N -[(2 S ,3 S ,4 R )-3,4-디히드록시-1-{[(2 S ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-2-일]옥시}옥타데칸-2-일]-8-(헵타데실디메틸실릴)옥타나미드의 합성

단계 1: [8-(벤질옥시)옥트-1-인-1-일](헵타데실)디메틸실란의 합성

(7-(벤질옥시)헵트-1-인-1-일)디메틸(옥타데실)실란과 유사한 방식으로 제조하고 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (PE/EtOAc 3:1) 에서 정제하여 [8-(벤질옥시)옥트-1-인-1-일](헵타데실)디메틸실란 (800 mg, 38%) 을 오일로서 얻었다.

단계 2: 8-(헵타데실디메틸실릴)옥탄-1-올의 합성

7-(디메틸(옥타데실)실릴)헵탄-1-올과 유사한 방식으로 제조하여 8-(헵타데실디메틸실릴)옥탄-1-올 (150 mg, 36%) 을 고체로서 얻었다.

단계 3: 8-(헵타데실디메틸실릴)옥탄산의 합성

7-[디메틸(옥타데실)실릴]헵탄산과 유사한 방식으로 제조했다. 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (PE/EtOAc 1:1) 에서 정제하여 8-(헵타데실디메틸실릴)옥탄산 (80 mg, 52%) 을 고체로서 얻었다.

단계 4: N -[(2 S ,3 S ,4 R )-3,4-디히드록시-1-{[(2 S ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-2-일]옥시}옥타데칸-2-일]-8-(헵타데실디메틸실릴)옥타나미드의 합성

N-[(2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-1-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-2-일]옥시}옥타데칸-2-일]-11-(3-메틸옥세탄-3-일)운데칸아미드와 유사한 방식으로 제조했다. 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (DCM/MeOH 9:1) 에서 정제하고 CH₃CN 로 세정하여 N-[(2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-1-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-2-일]옥시}옥타데칸-2-일]-8-(헵타데실디메틸실릴)옥타나미드 (11.9 mg, 9.0%) 를 얻었다. LC/MS: C₅₁H₁₀₃NO₉Si 에 대한 질량 계산치: 901.74, 관측치: 924.85 [M+Na]⁺;

N -((2 S ,3 S ,4 R )-3,4-디히드록시-1-(((2 S ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-24-(트리메틸실릴)테트라코사나미드의 합성

단계 1: 8-(트리메틸실릴)옥타날의 합성

DCM (20 mL) 중 8-(트리메틸실릴)옥탄-1-올 [CAS No: 473844-91-6] (600 mg, 2.96 15 mmol) 및 피리딘 (467 mg, 5.93 mmol) 의 혼합물에 데스 마틴 페리오디난 (1.88 g, 4.44 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 rt 에서 3 h 동안 교반하고, 그 후 바로 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (PE/EtOAc 5:1) 에서 정제하여 8-(트리메틸실릴)옥타날 (450 mg, 76%) 을 오일로서 얻었다.

단계 2: 24-(트리메틸실릴)테트라코스-16-에노산의 합성

0 ℃ 에서 N₂ 의 분위기 하에 (15-카르복시펜타데실)트리페닐포스포늄 브로마이드 (995 mg, 2.24 mmol), THF (10 mL) 의 혼합물에 2M NaHMDS (2.48 mL, 4.94 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 rt 로 데우고 1 h 동안 교반하고, 그 후 8-(트리메틸실릴)옥타날 (450 mg, 2.24 mmol) 을 첨가하고 혼합물을 하룻밤 rt 에서 교반하고, 그 후 pH ~6 로 1N HCl 로 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc (3 x 20 mL) 로 추출하고, 조합된 유기 층을 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 Na₂SO₄ 로 건조시키고, 여과하고 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (PE/EtOAc 1:1) 에서 정제하여 24-(트리메틸실릴)테트라코스-16-에노산 (100 mg, 10%) 을 고체로서 얻었다.

단계 3: 24-(트리메틸실릴)테트라코산산의 합성

24-(트리메틸실릴)테트라코스-16-에노산 (100 mg, 0.22 mmol), PtO₂ (25 mg) 및 EtOH (30 mL) 의 혼합물을 H₂ (벌룬) 의 분위기 하에 1 h 동안 교반하고, 그 후 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 여과물을 감압 하에 농축하여 24-(트리메틸실릴)테트라코산산 (100 mg, 100%) 을 고체로서 얻었다.

단계 4: N -((2 S ,3 S ,4 R )-3,4-디히드록시-1-(((2 S ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-24-(트리메틸실릴)테트라코사나미드의 합성

DMF / THF 을 용매로서 사용한 점만 제외하면 N-[(2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-1-{[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)옥산-2-일]옥시}옥타데칸-2-일]-11-(3-메틸옥세탄-3-일)운데칸아미드과 유사한 방식으로 제조했다. 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (DCM/MeOH) 에서 정제하고 CH₃CN 로 세정하여 N-((2S,3S,4R)-3,4-디히드록시-1-(((2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-24-(트리메틸실릴)테트라코사나미드 (4.1 mg, 2.7%) 를 얻었다. LC/MS: C₅₁H₁₀₃NO₉Si 에 대한 질량 계산치: 901.74, 관측치: 924.80 [M+Na]⁺;

1-알릴-4-((2 S ,3 S ,4 R )-3,4-비스(벤질옥시)-1-(((2 S ,3R,4 S ,5 S ,6 R )-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-1,4-디히드로-5 H -테트라졸-5-온의 합성

단계 1: (2 R ,3 S ,4 S ,5 R ,6 S )-3,4,5-트리스(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)-6-(((2 S ,3 S ,4 R )-3,4-비스(벤질옥시)-2-이소시아나토옥타데실)옥시)테트라히드로-2 H -피란의 합성

0 ℃ 에서 DCM (20 mL) 중 (2S,3S,4R)-3,4-비스(벤질옥시)-1-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-아민 (700 mg, 0.68 mmol) 및 Et₃N (84 mg, 0.83 mmol) 의 혼합물에 트리포스겐 (224 mg, 0.75 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 0 ℃ 에서 1 h 동안 교반하고, 그 후 H₂O (20 mL) 로 희석하고 DCM (3 x 30 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 로 건조시키고, 여과하고 여과물을 감압 하에 농축하여 (2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)-6-(((2S,3S,4R)-3,4-비스(벤질옥시)-2-이소시아나토옥타데실)옥시)테트라히드로-2H-피란 (700 mg, 98%) 을 고체로서 얻었다. LC/MS: C₆₇H₈₃NO₉ 에 대한 질량 계산치: 1045.61, 관측치: 1068.50 [M+Na]⁺.

단계 2: 1-((2S,3S,4R)-3,4-비스(벤질옥시)-1-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-1,4-디히드로-5H-테트라졸-5-온의 합성

(2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-2-((벤질옥시)메틸)-6-(((2S,3S,4R)-3,4-비스(벤질옥시)-2-이소시아나토옥타데실)옥시)테트라히드로-2H-피란 (700 mg, 0.67 mmol) 및 TMSN₃ (20 mL) 의 혼합물을 100 ℃ 로 가열하고 하룻밤 교반했다. 냉각 후에, 혼합물을 감압 하에 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (PE/EtOAc 2:1) 에서 정제하여 1-((2S,3S,4R)-3,4-비스(벤질옥시)-1-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-1,4-디히드로-5H-테트라졸-5-온 (400 mg, 55%) 을 고체로서 얻었다. LC/MS: C₆₇H₈₄N₄O₉ 에 대한 질량 계산치: 1088.62, 관측치: 1111.50 [M+Na]⁺.

단계 3: 1-알릴-4-((2 S ,3 S ,4 R )-3,4-비스(벤질옥시)-1-(((2 S ,3R,4 S ,5 S ,6 R )-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2 H -피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-1,4-디히드로-5 H -테트라졸-5-온의 합성

1-((2S,3S,4R)-3,4-비스(벤질옥시)-1-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-1,4-디히드로-5H-테트라졸-5-온 (50 mg, 0.05 mmol), K₂CO₃ (26 mg, 0.19 mmol) 및 DMA (3 mL) 의 혼합물에 DMA (0.1 mL) 중 3-아이오도프로프-1-엔 (12 mg, 0.071 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 60 ℃ 로 가열하고 4 h 동안 교반하고, 그 후 EtOAc (60 mL) 로 희석하고 혼합물을 H₂O (4 x 15 mL), 염수 (2 x 15 mL) 로 세정하고, Na₂SO₄ 로 건조시키고, 여과하고 여과물을 감압 하에 농축하여 1-알릴-4-((2S,3S,4R)-3,4-비스(벤질옥시)-1-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)옥타데칸-2-일)-1,4-디히드로-5H-테트라졸-5-온 (30 mg, 58%) 을 고체로서 얻었다. LC/MS: C₇₀H₈₈N₄O₉ 에 대한 질량 계산치: 1128.66, 관측치: 1151.55 [M+Na]⁺.

실시예 2 - Jurkat 리포터 세포주를 통한 인간 iTCR 의 시험관내 활성화

본원에 기재된 화합물에 의해 유도되는 인간 iTCR 활성화 잠재력을 확인하기 위해, Jurkat 세포주 (JiNKT) 를 인간 iTCR, 및 NFkB 프로모터 하의 GFP 로 형질감염시켰다 (Medical University of Vienna 로부터 허가된 세포주). BWS147 세포주 (BWSTIM) 를 또한 항원-제시 세포로서의 역할을 하도록 CD80 및 CD1d 로 형질감염시켰다.

방법

DCD 분자 또는 α-GalCer 를 둘 다 DMSO 에 5mg/mL 스톡 용액으로 용해시켰다. u-바닥 96 웰 디쉬에서 4 시간 동안 37 ℃ 에서 BWSTIM 세포에 다양한 농도의 DCD 분자 또는 α-GalCer 를 200 ㎕ 의 배지 중 20k 세포/웰의 농도로 로딩했다. BWSTIM 세포를 배지로 2회 세척한 후, u-바닥 96 웰 디쉬에서 80k 세포/웰의 농도의 JiNKT 세포와 함께 인큐베이션하였다. 세포를 18 내지 24 시간 동안 공동 배양하였다. 높은 수준의 GFP 를 발현하는 세포의 백분율을 (mCD45+ BWSTIM 세포를 게이팅 아웃 (gating out) 한 후) 유세포 분석을 통해 측정하였다.

결과

도 1A 는 Jurkat 리포터 세포주를 이용한 인간 iTCR 연구의 활성화로부터의 결과를 도시한다. 도 1A 는 화합물 DCD-101, DCD-102, DCD-103, DCD-104, DCD-105, DCD-106, DCD-108, DCD-112, DCD-113, DCD-114, DCD115, 및 DCD-116, DCD118, DCD-119, DCD-120, DCD-121, DCD-122, DCD-123, DCD-124, DCD-125, DCD-126, DCD-127, DCD-128, DCD-129, DCD-130, DCD-131, DCD-132, DCD-133, DCD-134, DCD-135, DCD-136, DCD-137, DCD-138, DCD-139, DCD-140, DCD-141, DCD-142, DCD-143, DCD-144, DCD-145, DCD-146, DCD-147, DCD-148, DCD-149, DCD-150, DCD-151, DCD-152, DCD-153, DCD-154, DCD-155, DCD-156, DCD-157, DCD-158, 및 DCD-159 의 상이한 농도에서 세포의 백분율 GFP+ 를 도시한다. 비교를 위해 알파-갈락토실세라미드 (α-GalCer) 를 또한 시험하였다.

도 1B 는 DCD-127, DCD-141, DCD-143, DCD-144, DCD-136, DCD-133, DCD-122, DCD-155, DCD-118, DCD-121, DCD-101, DCD-138, DCD-153, DCD-119, DCD-149, DCD-150, DCD-139, DCD-125, DCD-148, DCD-103, DCD-113, DCD-106, DCD-114, DCD-151, DCD-137, DCD-128, DCD156, DCD-104, DCD-130, DCD-140,DCD-157 가 모두 α-GalCer 에 비해 더 낮은 EC50 을 가졌다는 것을 보여준다.

결론

화합물 DCD-127 은 가장 낮은 농도에서 가장 높은 %GFP+ 를 나타내었다.

실시예 3 - DN3-a4 1.2 iNKT 하이브리도마 세포주를 통한 마우스 iTCR 의 시험관내 활성화

본원에 기재된 화합물에 의해 유도되는 마우스 iTCR 활성화 잠재력을 확인하기 위해, La Jolla Institute for Allergy and Immunology 로부터의 마우스 iNKT 하이브리도마 세포주 (DN3.2) 를 iNKT 로서 사용했다. CD80 및 CD1d 를 갖는 BWS147 세포주 (BWSTIM) 는 항원-제시 세포로서의 역할을 했다.

방법

DCD 분자 또는 α-GalCer 를 둘 다 DMSO 에 5mg/mL 스톡 용액으로 용해시켰다. u-바닥 96 웰 디쉬에서 4 시간 동안 37 ℃ 에서 BWSTIM 세포에 다양한 농도의 DCD 분자 또는 α-GalCer 를 200 ㎕ 의 배지 중 20k 세포/웰의 농도로 로딩했다. BWSTIM 세포를 배지로 2회 세척한 후, u-바닥 96 웰 디쉬에서 80k 세포/웰의 농도의 DN3.2 세포와 함께 인큐베이션하였다. 세포를 48 시간 동안 공동 배양하였다. 배지를 수집하고, CisBio HTRF ELISA 검출 키트를 사용하여 IL-2 를 측정했다.

결과

도 2A 는 DN3.2 리포터 세포주를 이용한 마우스 iTCR 활성화 연구의 활성화로부터의 결과를 도시한다. DCD-101, DCD-102, DCD-104, DCD105, DCD-106 및 α-GalCer 과의 인큐베이션에 반응하는 IL-2 분비의 양이 나타나 있다. 약물을 로딩하지 않고도 시험했고, 역시 도 2A 에 제시되어 있다. 도 2A 는 약물을 0.01 ㎍/mL 의 농도로 로딩했을 때, 각각의 DCD-101, DCD-102 및 DCD-106 이 α-GalCer 보다 더 많은 IL-2 분비를 나타냈다는 것을 보여준다.

결론

화합물 DCD101 이 최저 농도에서 최고 IL-2 분비를 보였다.

실시예 4 - 일차 인간 iNKT 세포의 사이토카인 분비

본원에 기재된 화합물에 의해 유도되는 활성화 프로파일을 확인하기 위해, 일차 인간 iNKT 세포를 약물-로딩된 BWSTIM 세포와 공동-배양하였다.

방법

제 0 일: STEMCELL TECHNOLOGIES™ SepMate™ PBMC 단리 시스템을 사용하여 인간 혈액으로부터 PBMC 를 단리하였다. iNKT 세포를 그 후 Miltenyi NKT 자기 세포 분리 키트를 사용하여 선별하였다.

제 2 일: DCD 분자 또는 α-GalCer 를 둘다 DMSO 에 5mg/mL 스톡 용액으로 용해시켰다. BWSTIM 세포를 미토마이신 C 로 고정하고, 그 후 u-바닥 96 웰 디쉬에서 200 ㎕ 의 배지 중 20k 세포/웰의 농도로 4 시간 동안 37 ℃ 에서 10 ㎍/mL 의 DCD 분자 또는 α-GalCer 를 로딩했다. 세포를 80k 6B11+ 선별된 이차 인간 iNKT 세포와 함께 공동배양했다.

제 4 일: 배지를 수집했다. iQue3 세포측정기 상에서 Satorious 4Plex 키트를 사용하여 사이토카인을 측정했다.

결과

도 3A 는 화합물 DCD-101, DCD-104, DCD-106 및 α-GalCer 에 의한 활성화에 반응하는 사이토카인 인터페론 감마 (IFNγ) 의 분비를 나타낸다. 도 3B 는 화합물 DCD-101, DCD-104, DCD-106 및 α-GalCer 에 의한 활성화에 반응하는 사이토카인 인터루킨-6 (IL-6) 의 분비를 나타낸다. 도 3C 는 화합물 DCD-101, DCD-104, DCD-106 및 α-GalCer 에 의한 활성화에 반응하는 사이토카인 종양 괴사 인자 알파 (TNFα) 의 분비를 나타낸다.

결론

DCD-101, DCD-104, 및 DCD-106 는 모두 화합물 부재 대조군에 비해 유의하게 더 높은 수준의 IFNγ, IL6, 및 TNFα 를 유도한다. (** p<.01 ; *p<.05)

실시예 5 - C57BL/6J 마우스에서의 생체내 IFNγ 활성화 및 iNKT 세포 증식

본원에 기재된 분자에 의해 유도되는 증식을 확인하기 위해, 분자를 C57BL/6J 마우스에 주입하였다. 혈청 IFNγ 수준 및 비장세포 내에서의 iNKT 세포의 증식을 IP 주입 4 일 후에 측정하였다.

방법

8 주령 C57BL/6J 마우스에 2 ㎍ 의 α-GalCer 또는 DCD 분자를 주입 (I.P.) 했다. 분자를 DMSO 에 5mg/mL 스톡 용액으로 용해시키거나, 박막 재수화를 통해 리포솜으로 제형화시키고, 그 후 200nm 필터를 통해 압출했다. 리포솜-기반 제형을 대두 포스파티딜콜린, 콜레스테롤, 및 DCD 또는 α-GalCer 를 2:1:0.15 비로 사용하여 구축했다. 주입 20 시간 후에, 꼬리로부터 혈액을 수집하여 Biolegend 로부터의 ELISA 키트를 사용하여 혈청 IFNγ 의 수준을 측정했다. 주입 4 일 후에, 마우스를 희생시키고, 비장세포를 단리하였다. 비장 내 iNKT 세포의 백분율을 유세포분석법을 사용하여 측정하고, 생 세포 및 마우스 CD1d-α-GalCer 테트라머+ 세포를 선별했다.

결과

도 4A 는 주입 20 시간 후에 α-GalCer 와 비교하여 화합물 DCD-101, DCD-119, DCD-123, DCD125, DCD127, DCD-128, DCD-134, DCD-142, DCD-145, DCD-146, DCD-147, DCD-148, DCD-149, DCD-150, DCD-151, DCD-152, DCD-153, DCD-154, DCD-155, DCD-156, DCD-157, DCD-158, 및 DCD-159 의 주입에 반응하는, ELISA 를 사용하여 혈청 IFNγ 의 양에 의해 측정되는, 면역 세포의 활성화를 나타낸다.

도 4B 는 α-GalCer 와 비교하여 화합물 DCD-101, DCD-104, DCD-106, DCD-119, DCD-142, DCD-145,DCD-146, DCD-147, DCD-148, DCD-149, DCD-150, DCD-151, DCD-152, DCD-153, DCD-154, DCD-155, DCD-156, DCD-157, DCD-158, 및 DCD-159 의 주입에 반응하는 마우스 비장 내 iNKT 세포의 증식을 나타낸다.

결론

DCD-152, DCD-153, DCD-154, DCD-155, DCD-156, 및 DCD-157 에서 수집한 평균 혈청 IFNγ 는 모두 α-GalCer 로 처리된 C57BL/6J 마우스의 평균 혈청 IFNγ 보다 더 높다.

DCD-153 또는 DCD-154 로 처리된 C57BL/6J 마우스의 비장으로부터 단리된 평균 iNKT 세포는 둘 모두 α-GalCer 로 처리된 마우스보다 더 높다.

실시예 6 - 식이 유도 비만증 (HFD) 마우스 모델 연구

노화는 비만 개체에서 지방전구세포의 특징이다. 지방에서 노화를 감소시키는 데 있어서 본원에 기재된 분자의 효능을 연구하기 위해, 식이 유도 비만증 고지방 식이 (HFD) 마우스 모델을 사용하였다. 22 주령 HFD 마우스에 대조군으로서 α-GalCer 를 주입하고 본 발명의 화합물과 비교하였다. 혈액 및 비장 (또는 지방 조직) 을 수집하여 iNKT 활성화 및 증식을 각각 측정하였다. eWAT (지방 조직) 중의 세포를 또한 수집하고, % 노화 세포에 대해 측정하였다. HFD 마우스를 비-HFD (정상 식이) 마우스와 비교하였다.

방법

사료 (chow) 또는 고지방 식이 (HFD) 를 제공받는 22 주령 C57BL/6J 마우스에 2 ㎍ 의 α-GalCer, 화합물 DCD-101 또는 화합물 DCD-154 을 주입 (I.P) 했다. 분자를 DMSO 에 5mg/mL 스톡 용액으로 용해시키거나, 박막 재수화를 통해 리포솜으로 제형화시키고, 그 후 200nm 필터를 통해 압출했다. 리포솜-기반 제형을 대두 포스파티딜콜린, 콜레스테롤, 및 DCD 또는 α-GalCer 를 2:1:0.15 비로 사용하여 구축했다. 주입 2 또는 20 시간 후에, 꼬리로부터 혈액을 수집하여 ELISA 를 사용하여 IFNγ 의 수준을 측정했다. 주입 4 일 후에, 마우스를 희생시켜 eWAT 또는 비장을 수집했다. 유세포분석법을 사용하여 비장을 사용하여 iNKT 세포의 수를 측정하고, eWAT 를 사용하여 iNKT 세포 및 노화 세포의 수를 측정했다. 소화된 지방 조직에서 생 세포 및 마우스 CD1d-α-GalCer 테트라머+ 세포를 게이팅함으로써 iNKT 세포를 식별했다. mCD45- 세포, 및 C12FDG^HIGH 세포를 선별함으로써 가공 지방 조직 내 노화 세포를 측정했다.

결과

도 5A 는 비장에서의 면역 세포의 증식을 나타낸다: 1) 정상 식이 중인 마우스; 2) 희석제를 주입받는 고지방 식이 중인 마우스; 3) α-GalCer 를 주입받는 고지방 식이 중인 마우스 및 4) 화합물 DCD-101 를 주입받는 고지방 식이 중인 마우스. α-GalCer 및 화합물 DCD-101 둘 모두 주입 4 일 후에 HFD 마우스 비장에서 면역 세포의 증식을 야기했다.

도 5B 는 eWAT 에서의 면역 세포의 증식을 나타낸다: 1) 정상 식이 중인 마우스; 2) 희석제를 주입받는 고지방 식이 중인 마우스; 3) α-GalCer 를 주입받는 고지방 식이 중인 마우스 및 4) 화합물 DCD-154 를 주입받는 고지방 식이 중인 마우스. α-GalCer 및 화합물 DCD-154 둘 모두 HFD 마우스 eWAT 에서 면역 세포의 증식을 야기했으며, 이는 마우스 eWAT 에서 생 세포의 % iNKT 세포의 유세포분석에 의해 측정되었다.

도 5C 는 ELISA 를 사용하여 혈청 IFNγ 의 수준에 의해 측정되는 면역 세포의 활성화를 나타낸다. α-GalCer 및 DCD-101 둘 모두 주입 2 시간 후에 HFD 모델에서 IFNγ 의 수준을 유의하게 증가시켰다.

도 5D 는 ELISA 를 사용하여 IFNγ 의 분비에 의해 측정되는 면역 세포의 활성화를 나타낸다. α-GalCer 및 DCD-154 둘 모두 주입 20 시간 후에 HFD 모델에서 IFNγ 의 수준을 유의하게 증가시켰다.

eWAT 로부터의 비-면역 C12FDG+ 세포를 유세포분석법을 통해 식별했다. C12FDG 양성 세포의 수의 감소는 eWAT 에서 노화 세포의 수의 감소를 나타낸다. DCD-101, DCD-154 및 α-GalCer 로 처리된 HFD 마우스는 eWAT 에서 노화 세포의 축적을 감소시키는데 효과적이었다. (도 5E). (**** p<.0001 ; ***P<.001, **p<.01)

결론

HFD 마우스 모델에서, DCD-101 및 DCD-154 는 처리 4 일 후에 비장 또는 지방 조직 각각에서 iNKT 세포를 증식시킨다. DCD-101 및 DCD-154 둘 모두 처리 2 내지 20 시간 후에 IFNγ 의 분비를 유도한다. DCD-101 및 DCD-154 둘 모두에서 지방 조직 내 노화 세포 감소가 관찰된다.

실시예 7 - Jurkat 리포터 및 DN3-a4 1.2 iNKT 하이브리도마 세포주에서 인간 및 마우스 iTCR 를 이용하는 시험관내 연구에서 화합물의 불활성

Jurkat 세포주 (JiNKT) 를 인간 iTCR, 및 NFkB 프로모터 하의 GFP 로 형질감염시켰다. BWS147 세포주 (BWSTIM) 를 또한 항원-제시 세포로서의 역할을 하도록 CD80 및 CD1d 로 형질감염시켰다. 마우스 iNKT 하이브리도마 세포주 (DN3.2) 를 또한 iNKT 로서 사용했다. CD80 및 CD1d 를 갖는 BWS147 세포주 (BWSTIM) 는 항원-제시 세포로서의 역할을 했다.

시험된 화합물:

GFP 발현 연구

방법

GVK 분자 또는 α-GalCer 를 둘 다 DMSO 에 5mg/mL 스톡 용액으로 용해시켰다. u-바닥 96 웰 디쉬에서 4 시간 동안 37 ℃ 에서 BWSTIM 세포에 화합물을 200 ㎕ 의 배지 중 20k 세포/웰의 농도로 로딩했다. BWSTIM 세포를 배지로 2회 세척한 후, u-바닥 96 웰 디쉬에서 80k 세포/웰의 농도의 JiNKT 세포와 함께 인큐베이션하였다. 세포를 24 시간 동안 공동 배양하였다. 높은 수준의 GFP 를 발현하는 세포의 백분율을 유세포 분석을 통해 측정하였다. 1 ㎍/mL 의 분자 GVK1a, GVK1b, GVK1c, 또는 GVK1f 를 BWSTIM + JiNKT 와 함께 인큐베이션하고, α-GalCer 와 비교했다.

결과

도 6A 에 나타난 바와 같이, 화합물 GVK1a, GVK1b, GVK1c, 및 GVK1f 는 음성 대조군보다 더 높은 GFP 발현을 유도하지 않았지만, α-GalCer 유도는 높게 유지되었다. (**** p<.0001)

IL-2 발현 연구

방법

GVK 분자 또는 α-GalCer 를 둘 다 DMSO 에 5mg/mL 스톡 용액으로 용해시켰다. u-바닥 96 웰 디쉬에서 4 시간 동안 37 ℃ 에서 BWSTIM 세포에 화합물을 200 ㎕ 의 배지 중 20k 세포/웰의 농도로 로딩했다. BWSTIM 세포를 배지로 2회 세척한 후, u-바닥 96 웰 디쉬에서 80k 세포/웰의 농도의 DN3.2 세포와 함께 인큐베이션하였다. 세포를 48 시간 동안 공동 배양하였다. 배지를 수집하고, CisBio HTRF ELISA 검출 키트를 사용하여 IL-2 를 측정했다.

결과

도 6B 는 DN3.2 세포주에서 BWSTIM CD1d 에 로딩되었을 때 화합물 GVK1a, GVK1b 및 GVK1f 에 의한 IL-2 발현을 도시한다. 도 6B 에서 나타나는 바와 같이, 각각의 화합물 GVK1b, GVK1d 및 GVK1f 은 IL-2 의 발현을 유도하지 않았다. (**** p<.0001)

사이토카인 분비 연구

본원에 기재된 화합물에 의해 유도되는 활성화 프로파일을 확인하기 위해서, 이차 인간 iNKT 세포를 약물-로딩된 BWSTIM 세포와 함께 공동배양했다.

방법

GVK 분자 또는 α-GalCer 를 둘 다 DMSO 에 5mg/mL 스톡 용액으로 용해시켰다. u-바닥 96 웰 디쉬에서 4 시간 동안 37 ℃ 에서 BWSTIM 세포에 화합물을 200 ㎕ 의 배지 중 20k 세포/웰의 농도로 로딩했다. 세포를 100k 6B11+ 선별된 이차 인간 iNKT 세포와 공동 배양하였다. 2 일 후에 배지를 수집했다. iQue3 세포측정기 상에서 Satorious 4Plex 키트를 사용하여 사이토카인을 측정했다.

결과

도 6C 는 화합물 GVK1a, GVK1b, GVK1c 및 GVK1f 및 α-GalCer 과의 인큐베이션에 반응하는 사이토카인 인터페론 감마 (IFNγ), 종양 괴사 인자 알파 (TNFα), 인터루킨-4 (IL-4) 및 인터루킨-6 (IL-6) 의 분비를 나타낸다. 분비를 음성 대조군으로서의 약물 로딩의 부재 하의 세포에 의한 분비와 비교했다. 도 8F 에서 나타나는 바와 같이, 각각의 화합물 GVK1a, GVK1b, GVK1c 및 GVK1f 의 로딩은 약물 로딩의 부재 하의 세포에 비해 IFNγ, TNFα, IL-4 또는 IL-6 의 분비를 증가시키지 않았다. α-GalCer 의 로딩은 GVK1a, GVK1b, GVK1c 및 GVK1f 에 비해 각각의 IFNγ, TNFα, IL-4 또는 IL-6 분비의 유의하게 더 큰 증가를 나타냈다. (**** p<.0001 ; *p<.05)

표 1 - 화합물 GVK1a, GVK1b, GVK1c 및 GVK1f 을 이용하는 실험의 요약

실시예 8 - 시험관내에서 iNKT 세포의 활성화는 노화 세포를 선택적으로 살해한다

시험관내 샘플에서 iNKT 매개 살해에 의한 노화 세포의 존재의 선별적 감소를 α-GalCer 를 사용하여 확인했다. 인간 iNKT 세포를 단리하고 α-GalCer 와 함께 인큐베이션하여 활성화시켰다. 활성화된 iNKT 세포를 건강한 세포 및 노화 세포를 함유하는 샘플과 조합했다. 도 7A 에서 나타나는 바와 같이, 노화 세포와 활성화된 iNKT 세포의 인큐베이션은 시간의 흐름에 따라 노화 세포의 존재의 감소를 초래했지만 비-노화 세포는 유지되었다. 도 7B 는 활성화된 iNKT 세포의 존재 하에 8 시간 및 18 시간 후에 평가했을 때 노화 세포는 선택적으로 사멸되었지만 비-노화 세포는 유지되었다는 것을 입증한다.

전술한 본 발명이 이해의 명확성을 위해 예시 및 예로서 일부 상세히 설명되었지만, 본 발명의 교시에 비추어 특정 변경 및 수정이 첨부된 청구항의 주제 또는 범위에서 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있다는 것이 당업자에게 쉽게 명백하다.

따라서, 전술한 것들은 단지 본 발명의 원리를 예시한다. 당업자는, 본 명세서에 명시적으로 설명되거나 제시되지 않았지만, 본 발명의 원리를 구체화하고 그 주제 및 범위 내에 포함되는 다양한 배열을 고안할 수 있다는 것이 이해될 것이다. 또한, 본 명세서에 인용된 모든 예 및 조건부 언어는 본 발명의 원리 및 본 발명자들에 의해 주어진 개념을 이해하는데 있어서 독자를 돕기 위해 주로 의도되며, 이러한 구체적으로 인용된 예 및 조건에 제한되지 않는 것으로 해석되어야 한다. 또한, 본 발명의 원리, 양태 및 구현예 뿐만 아니라 그의 특정 예를 인용하는 본 명세서의 모든 진술은 그의 구조적 및 기능적 균등물을 포함하도록 의도된다. 또한, 이러한 균등물은 현재 공지된 균등물뿐만 아니라 장래에 개발될 균등물, 즉 구조와 무관하게 동일한 기능을 수행하도록 발명된 모든 요소를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본 명세서에 개시된 것은 이러한 개시가 청구항에 명시적으로 열거되는지 여부에 관계없이 공중에 전용되는 것으로 의도되지 않는다.

따라서, 본 발명의 범위는 본 명세서에 제시되고 설명된 예시적인 구현예에 한정되는 것으로 의도되지 않는다. 오히려, 본 발명의 범위 및 주제는 첨부된 청구항에 의해 구체화된다. 청구항에서, 35 U.S.C.§112(f) 또는 35 U.S.C.§112(6) 은 청구항의 특징의 시작에서 정확한 문구 "를 위한 수단" 또는 정확한 문구 "를 위한 단계" 가 인용될 때에만 그러한 특징에 대해 호출되는 것으로 명시적으로 정의된다; 그러한 정확한 문구가 청구항의 특징에서 사용되지 않으면, 35 U.S.C.§112(f) 또는 35 U.S.C.§112(6) 은 호출되지 않는다.

Claims

식 DCD-(I) 의 화합물, 또는 이의 염, 용매화합물 또는 수화물:

식에서:
Z 는 하기로부터 선택되고:

식에서
은 Z-O 결합을 나타내고;
식에서 X 는 -NHCO- 또는 산소이고;
R¹, R², R³ 및 R⁴ 는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 및 치환된 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
X₁ 및 X₂ 는 각각 독립적으로 -C, -NR^j, -O, -SR^k, -Si 로부터 선택되며, 여기에서 R^j 및 R^k 는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 및 치환된 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
R^a 는 수소, 산소, 불소, -CF₃ 로부터 선택되거나, 또는 X₂ 와 함께 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 및 치환된 헤테로아릴알킬을 형성하고;
식에서
은 이중 또는 단일 결합을 나타내고;
n 은 2 내지 25 의 정수이고;
Y 는 탄소, 질소 또는 규소로부터 선택되고;
R^b, R^c 및 R^d 는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 및 치환된 헤테로아릴알킬로부터 선택되며, 여기에서 Y 가 질소일 때, R^d 는 존재하지 않으며, 또는 R^c 및 R^d 는 Y 와 함께 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴 기를 형성하고; 그리고
R^e 는 알킬 또는 치환된 알킬이다.
제 1 항에 있어서, X₁ 은 -NH 인 화합물, 또는 이의 염, 용매화합물 또는 수화물.
제 2 항에 있어서, 하기와 같은 화합물, 또는 이의 염, 용매화합물 또는 수화물:
1) R^a 는 O 이고;
X₂ 는 C 이고; 그리고

는 카르보닐이다; 또는
2) R^a 는 O 이고;
X₂ 는 -SR^k 이며, 여기에서 R^k 는 메틸이고; 그리고

는 황 산화물이다; 또는
3) R^a 는 CF₃ 이고; 그리고
X₂ 는 C 이다; 또는
4) R^a 는 F 이고;
X₁ 은 C 이고;
X₂ 는 C 이고; 그리고

는 이중 결합이다.
제 3 항에 있어서, R^a 는 X₂ 와 함께 옥사사이클로부탄을 형성하는 화합물, 또는 이의 염, 용매화합물 또는 수화물.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R^e 는 C8 내지 C20 알킬 또는 치환된 C8 내지 C20 알킬인 화합물, 또는 이의 염, 용매화합물 또는 수화물.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같은 화합물, 또는 이의 염, 용매화합물 또는 수화물:
R^d 는 C5 내지 C25 알킬 또는 사이클로알킬 기로 치환된 C5 내지 C25 알킬, 치환된 사이클로알킬 기, 헤테로사이클로알킬 기, 치환된 헤테로사이클로알킬 기, 아릴 기, 치환된 아릴 기, 아릴알킬 기, 치환된 아릴알킬 기, 헤테로아릴 기, 치환된 헤테로아릴 기, 헤테로아릴알킬 기, 또는 치환된 헤테로아릴알킬 기이고;
R^b 는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및

로 이루어지는 군으로부터 선택되며,
식에서
는 Y 에 대한 결합을 나타내고, R^z 는 수소, 알킬 또는 사이클로알킬로 치환된 알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 및 치환된 헤테로아릴알킬이다. 특정 경우에, R^z 는 알킬, 예컨대 C1 내지 C16 알킬 또는 C1 내지 C16 치환된 알킬이고; 그리고
R^c 는 C1 내지 C10 알킬이다.
제 1 항에 있어서, 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 염, 용매화합물 또는 수화물:
식 DCD-(II) 의 화합물, 또는 이의 염, 용매화합물 또는 수화물:

식에서:
Z 는 하기로부터 선택되고:

식에서
은 Z-O 결합을 나타내고;
식에서 X 는 -NHCO- 또는 산소이고;
R¹, R², R³ 및 R⁴ 는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 및 치환된 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
X₁, X₂, X₃, X₄ 및 X₅ 는 각각 독립적으로 탄소, 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되고;
R^a 는 임의로 부재하거나 또는 존재할 때 수소 또는 산소로부터 선택되고;
식에서
은 이중 또는 단일 결합을 나타내고;
n 은 2 내지 25 의 정수이고;
Y 는 탄소, 질소 또는 규소로부터 선택되고;
R^b, R^c 및 R^d 는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 및 치환된 헤테로아릴알킬로부터 선택되며, 여기에서 Y 가 질소일 때, R^d 는 존재하지 않으며, 또는 R^c 및 R^d 는 Y 와 함께 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴 기를 형성하고; 그리고
R^e 는 알킬 또는 치환된 알킬이다.
제 8 항에 있어서, 하기와 같은 화합물, 또는 이의 염, 용매화합물 또는 수화물:
X₁, X₂, X₃, X₄ 및 X₅ 는 함께 피라졸을 형성하거나; 또는
X₁, X₂, X₃, X₄ 및 X₅ 는 함께 이미다졸을 형성하거나; 또는
X₁, X₂, X₃, X₄ 및 X₅ 는 함께 테트라졸을 형성한다.
제 8 항 또는 제 9 항에 있어서, 하기와 같은 화합물, 또는 이의 염, 용매화합물 또는 수화물:
R^e 는 C8 내지 C20 알킬 또는 치환된 C8 내지 C20 알킬이고;
R^d 는 C5 내지 C25 알킬 또는 사이클로알킬 기로 치환된 C5 내지 C25 알킬, 치환된 사이클로알킬 기, 헤테로사이클로알킬 기, 치환된 헤테로사이클로알킬 기, 아릴 기, 치환된 아릴 기, 아릴알킬 기, 치환된 아릴알킬 기, 헤테로아릴 기, 치환된 헤테로아릴 기, 헤테로아릴알킬 기, 또는 치환된 헤테로아릴알킬 기이고;
R^b 는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및

로 이루어지는 군으로부터 선택되며,
식에서
는 Y 에 대한 결합을 나타내고, R^z 는 수소, 알킬 또는 사이클로알킬로 치환된 알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 및 치환된 헤테로아릴알킬이다. 특정 경우에, R^z 는 알킬, 예컨대 C1 내지 C16 알킬 또는 C1 내지 C16 치환된 알킬이고; 그리고
R^c 는 C1 내지 C10 알킬이다.
제 8 항에 있어서, 화합물 DCD-104 및 DCD-105 로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 염, 용매화합물 또는 수화물:
대상체에서 선택적으로 노화 세포의 존재를 감소시키거나 또는 제거하기 위한 약제학적 조성물로서, 하기를 포함하는 조성물:
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화합물; 및
약제학적으로 허용가능한 담체.
불변 자연 살해 T (iNKT) 세포를 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제 12 항에 따른 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제 12 항에 따른 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
대상체에서 선택적으로 노화 세포의 존재를 감소시키거나 또는 제거하기 위한 방법으로서, 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제 12 항에 따른 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.