KR20230031812A - 신경활성 스테로이드 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents
신경활성 스테로이드 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 Download PDFInfo
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- C07J7/0095—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 carbon in position 21 is part of carboxylic group
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Abstract
본 개시내용의 발명은 신규한 구조의 신경활성 스테로이드(NAS)에 관한 것이다. 본 발명은 또한 신경활성 스테로이드(NAS) 및 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 약제학적 조성물은 GABA-조절과 관련된 CNS 병태 또는 질환, 예컨대, 우울증, 양극성 장애, 치매, 헌팅턴병, 파킨슨병 등을 예방 및/또는 치료하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명은 추가로 CNS 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 CNS 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
Description
관련 출원에 대한 상호참조
본 출원은 2020년 1월 12일자로 출원된 미국 특허 가출원 제62/959,977호의 이익 및 우선권을 주장하며, 이는 그 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용된다.
기술 분야
본 개시내용은 신경활성 스테로이드(Neuroactive steroid: NAS) 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 개시내용은 추가로 신경활성 스테로이드를 사용하여 중추 신경계(CNS) 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
신경활성 스테로이드(NAS)(신경스테로이드(neurosteroid: NS) 포함)는 중추 신경계(CNS)에서 γ-아미노뷰티르산(GABA) 수용체 복합체(GABA receptor complex: GRC)의 조절제가다. NAS의 주요 표적은 신경 흥분성 및 급격한 기분 변화의 조절에 기여하는 저해성 GABA 유형 A 수용체(inhibitory GABA Type A receptor: GABAAR)이다. NAS는 콜레스테롤로부터 뇌에서 새롭게(de novo) 생성되거나 또는 말초 유래 스테로이드 전구체의 국부 대사로부터 유래될 수 있다. 내인성 신경스테로이드는 5α-프레그네인-3α-올-20-온(알로프레그나놀론, 브렉사놀론으로도 알려져 있음) 및 5α-프레그네인-3α,21-다이올-20-온(THDOC)을 포함할 수 있다(문헌[Majewska MD, et al., Science. 232:1004-7, 1986 [PubMed: 2422758]]). 알팍살론과 같은 합성 신경활성 스테로이드도 또한 GABA에 대한 반응을 선택적으로 강화시킬 수 있다(문헌[Harrison NL, et al., J Physiol(Lond). 346:42, 1984]). 불안 수준, 공황, 스트레스 반응, 발작, 수면, 각성 및 기억 등과 같은 다양한 행동 상태를 포함한 많은 CNS 장애가 GABAAR 기능과 관련이 있을 수 있으며, NAS 및 이의 합성 유도체에 의해 영향을 받을 수 있다(문헌[Zorumski, CF., et al., Neurosci. Biobehavioral Rev. 37:109-122, 2013. DOI: 10.1016/j.neubiorev.2012.10.005]).
신경 회로 기능에서의 중요한 역할을 감안할 때, GABAAR은 수많은 임상적으로 관련된 약물에 대한 표적이다. 브렉사놀론(알로프레그나놀론으로도 알려짐) 및 가낙솔론은 중추 신경계(CNS)의 전체적인 저해를 일으키는 GABAAR의 양성 알로스테릭 조절제로 알려져 있다. 세이지 테라퓨틱스(Sage Therapeutics)(미국, 메사추세츠주 캠브리지 소재)의 등록 상표로 개발되고 판매되는 정맥 주사용 브렉사놀론 용액 제형 제품인 ZULRESSO®는 현재 약물요법이 구체적으로 지시되지 않은 심각하고 잠재적으로 생명을 위협하는 병태인 산후 우울증(postpartum depression: PPD)의 치료를 위해 미국 식품의약국(FDA, 2019년 3월)에 의해 최근에 승인되었다. 그러나, ZULRESSO는 사용이 불편하고, 총 약 60시간(2.5일) 동안 지속되는 연속 정맥내(IV) 주입으로 환자에게 투여해야 한다. SAGE-217로 알려진 GABAAR의 양성 알로스테릭 조절제인 새로운 경구 약물은 14일 동안 약물의 투여 후 임상 시험에서 우울증 증상의 감소에 상반된 결과를 보여주었다. 또한, SAGE-217은 위약보다 더 많은 부작용을 나타내었다(문헌[Gunduz-Bruce, H., et al., N. Engl. J. Med. 381(10):903-911, Sept. 2019]; 미국 특허 제9,512,165호 및 PCT 공개 WO2014/169833). 미국 특허 제9,777,037호 및 미국 공개 제20180340005A1호에 개시된 것과 같은 많은 새로운 분자가 또한 제안되었다. 그러나, 인간 CNS 장애를 치료하는데 있어서의 효과는 명확하지 않다.
따라서, GABAAR의 기능을 조절하고 CNS 장애를 치료하기 위한 더 나은 화합물이 필요하다.
본 개시내용은 하기 화학식 (1)의 신경활성 스테로이드(NAS), 이의 하나 이상의 이성질체, 이의 중수소-표지된 변형체 또는 이들의 조합에 관한 것이다:
식 중, R1은 독립적으로 H, D, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬, C1-C5 중수소화 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알켄일, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알킨일, 치환 또는 비치환된 C3-C10 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 C3-C10 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10 헤테로사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R2, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알켄일, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알킨일, 치환 또는 비치환된 C3-C10 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 C3-C10 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10 헤테로사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이며; R3는 H, D, 할로겐, -CN, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알켄일, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알킨일, 치환 또는 비치환된 C3-C10 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 C3-C10 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10 헤테로사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R6는 H 또는 D이며; m 및 n은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이되, 단, m 및 n 중 적어도 하나는 0이 아니다.
본 발명은 또한 화학식 (1)의 신경활성 스테로이드(NAS), 이의 하나 이상의 이성질체, 이의 중수소 표지된 변형체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 조합; 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이되; 식 중, R1은 독립적으로 H, D, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬, C1-C5 중수소화 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알켄일, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알킨일, 치환 또는 비치환된 C3-C10 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 C3-C10 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3 -C10 헤테로사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R2, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알켄일, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알킨일, 치환 또는 비치환된 C3-C10 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 C3-C10 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10 헤테로사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이며; R3는 H, D, 할로겐, -CN, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알켄일, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알킨일, 치환 또는 비치환된 C3-C10 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 C3-C10 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10 헤테로사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R6는 H 또는 D이며; m 및 n은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이되, 단, m 및 n 중 적어도 하나는 0이 아니다.
본 개시내용은 추가로 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환을 치료하는 방법에 관한 것이되, 방법은 치료학적 유효량의 본 명세서에 개시된 화합물, 예를 들어, 본 명세서에 개시된 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
도 1. 화학식 1의 도식 표현. 물결선은 임의의 입체화학적 배열의 고리 구조에 연결된 기를 나타낸다. 5번과 6번 위치 사이의 결합은 단일 결합(C-C) 또는 이중 결합(C=C)일 수 있다.
도 2A 내지 도 2F. R3 기를 갖는 화합물의 대표적인 예.
도 3A 내지 도 3F. R3가 -CH3인 추가적인 화합물의 대표적인 예.
도 4A 내지 도 4F. R3가 사이클로알킬인 추가적인 화합물의 대표적인 예.
도 5A 내지 도 5L. RX기 또는 할로겐 X를 갖는 화합물의 대표적인 예.
도 6A 내지 도 6F. RX기가 -CFH2인 화합물의 대표적인 예.
도 7A 내지 도 7L. R3로서 헤테로사이클릭 고리를 갖는 화합물의 대표적인 예.
도 8A 내지 도 8F. R3로서 특정 헤테로사이클릭 고리를 갖는 화합물의 대표적인 예.
도 2A 내지 도 2F. R3 기를 갖는 화합물의 대표적인 예.
도 3A 내지 도 3F. R3가 -CH3인 추가적인 화합물의 대표적인 예.
도 4A 내지 도 4F. R3가 사이클로알킬인 추가적인 화합물의 대표적인 예.
도 5A 내지 도 5L. RX기 또는 할로겐 X를 갖는 화합물의 대표적인 예.
도 6A 내지 도 6F. RX기가 -CFH2인 화합물의 대표적인 예.
도 7A 내지 도 7L. R3로서 헤테로사이클릭 고리를 갖는 화합물의 대표적인 예.
도 8A 내지 도 8F. R3로서 특정 헤테로사이클릭 고리를 갖는 화합물의 대표적인 예.
다음은 본 개시내용에 따른 방법 및 장치에 관한 다양한 개념 및 이의 실시형태에 대한 보다 상세한 설명이다. 위에서 소개되고 아래에서 보다 상세히 논의되는 특허 대상의 다양한 양태는 임의의 다양한 방식으로 구현될 수 있으며, 특허 대상은 임의의 특정 구현 방식으로 제한되지 않음을 이해하여야 한다. 특정 구현 및 적용의 예는 주로 예시의 목적으로 제공된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "γ 아미노뷰티르산 유형 A 수용체", "GABAA 수용체", "GABAARs", "GABAAR", "GABAARs", "GABAAR", 또는 단수 또는 복수 형태의 이의 문법적 변형은 신경전달물질 감마-아미노뷰티르산(GABA)에 반응하는 수용체의 부류인 감마-아미노뷰티르산 유형 A 수용체(GABAAR)를 지칭한다. GABA는 신경세포의 흥분(excitation)을 상쇄시키는 저해성 상태를 유지하는데 중요한 대뇌 피질 내 주요한 저해성 신경전달물질이다. GABAA 수용체의 장애 또는 GABA 및 신경흥분의 불균형은 불안 수준, 공황, 스트레스 반응, 발작, 수면, 각성 및 기억과 같은 다양한 행동 상태의 중심이 되는 GABA 기능과 관련된 광범위한 뇌 회로 및 장애로 이어질 수 있다.
다수의 천연 및 합성 신경활성 스테로이드가 GABAAR에 결합하여 이의 활성을 조절할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "신경활성 스테로이드", "NAS", "신경활성 스테로이드", "NAS" 또는 이들의 변형은 신경 전달, 구체적으로 GABAA 수용체에 대해 저해성 작용을 발휘하는 하나 이상의 신경스테로이드(NS)를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 신경활성 스테로이드는 중추 신경계(CNS)에서 γ-아미노뷰티르산(GABA) 수용체 복합체(GRC)의 조절제 역할을 한다. 예는 테트라하이드로데옥시코르티코스테론(THDOC), 안드로스테인, 안드로스테인 3α-안드로스테인다이올, 콜레스테인 콜레스테롤, 프레그네인, 프레그네인 프레그나놀론(엘타놀론), 알로프레그나놀론, 브렉사놀론, 가낙솔론 및 SAGE-217을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알킬"은 1가의 선형 또는 분지형 포화 지방족 탄소 사슬 또는 라디칼을 지칭한다. 예를 들어, "C1-C10 알킬"(또는 "C1-C10 알킬")은 선형 또는 분지형인 -CH3, -C2H5, -C3H7, -C4H9, -C5H11, -C6H13, -C7H15, -C8H17, -C9H19 또는 -C10H21과 같은 1개 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 임의의 알킬 또는 이의 이성질체 중 어느 하나를 지칭한다. 또 다른 예로서, "C1-C4 알킬"은 n-뷰틸, i-뷰틸, s-뷰틸 및 t-뷰틸, n-프로필 및 i-프로필, 에틸 또는 메틸을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알킬렌" 또는 "알킬렌 사슬"은 1개 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 완전히 포화된, 직쇄 또는 분지형의 2가 탄화수소 사슬 라디칼을 지칭한다. C1-C10 알킬렌의 비제한적인 예는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-뷰틸렌 등을 포함한다. 알킬렌 사슬은 단일 결합을 통해 분자의 나머지 부분에 그리고 단일 결합을 통해 라디칼기(예를 들어, 본 명세서에 기재된 것들)에 부착될 수 있다. 분자의 나머지 부분 및 라디칼기에 대한 알킬렌 사슬의 부착 지점은 사슬 내 1개의 탄소 또는 임의의 2개의 탄소를 통할 수 있다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급하지 않는 한, 알킬렌 사슬은 선택적으로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알켄일"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하고 명시된 범위의 탄소 원자 수를 갖는 선형 또는 분지형 사슬 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예를 들어, "C2-C10 알켄일"(또는 "C2-C10 알켄일")은 선형 또는 분지형인 2개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 임의의 알켄일 또는 이성질체를 지칭한다. 또 다른 예에서, C2-C10 알켄일은 1-뷰텐일, 2-뷰텐일, 3-뷰텐일, 아이소뷰텐일, 1-프로펜일, 2-프로펜일 또는 에텐일(또는 바이닐)을 지칭할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알킨일"은 적어도 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합 및 선택적으로 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지형 탄화수소기의 라디칼을 지칭한다. 일부 예에서, C2-C10 알킨일은 2개 내지 10개의 탄소 원자의 범위, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합(예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 탄소-탄소 삼중 결합) 및 선택적으로 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합(예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 탄소-탄소 이중 결합)을 가질 수 있다. 소정의 예에서, 알킨일은 이중 결합을 포함하지 않을 수 있다. 일부 예에서, 알킨일기는 2개 내지 10개의 탄소 원자("C2-C10 알킨일")를 갖는다. 다른 일부 예에서, 알킨일기는 2개 내지 9개의 탄소 원자("C2-C9 알킨일")를 갖는다. 다른 일부 예에서, 알킨일기는 2개 내지 8개의 탄소 원자("C2-C8 알킨일")를 갖는다. 다른 일부 예에서, 알킨일기는 2개 내지 7개의 탄소 원자("C2-C7 알킨일")를 갖는다. 다른 일부 예에서, 알킨일기는 2개 내지 6개의 탄소 원자("C2-C6 알킨일")를 갖는다. 다른 일부 예에서, 알킨일기는 2개 내지 5개의 탄소 원자("C2-C5 알킨일")를 갖는다. 다른 일부 예에서, 알킨일기는 2개 내지 4개의 탄소 원자("C2-C4 알킨일")를 갖는다. 다른 일부 예에서, 알킨일기는 2개 내지 3개의 탄소 원자("C2-C3 알킨일")를 갖는다. 다른 일부 예에서, 알킨일기는 2개의 탄소 원자("C2 알킨일")를 갖는다. 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합은 내부(예컨대, 2-뷰틴일) 또는 말단(예컨대, 1-뷰틴일)일 수 있다. C2-C4 알킨일기의 예는 제한 없이 에틴일(C2), 1-프로핀일(C3), 2-프로핀일(C3), 1-뷰틴일(C4), 2-뷰틴일(C4) 등을 포함한다. C2-C6 알킨일기의 예는 전술한 C2-C4 알킨일기뿐만 아니라 펜틴일(C5), 헥신일(C6) 등을 포함할 수 있다. 알킨일의 추가적인 예는 헵틴일(C7), 옥틴일(C8) 등을 포함할 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 알킨일기의 각 경우는 독립적으로 그리고 선택적으로 치환될 수 있으며, 즉, 비치환되거나("비치환된 알킨일") 또는 하나 이상의 치환기; 예를 들어, 예컨대, 1개 내지 5개의 치환기, 1개 내지 3개의 치환기 또는 1개의 치환기로 치환("치환 알킨일")될 수 있다. 소정의 실시형태에서, 알킨일기는 비치환된 C2-C10 알킨일이다. 소정의 실시형태에서, 알킨일기는 치환된 C2-C10 알킨일이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 명시된 범위의 탄소 원자 수를 갖는 알케인의 임의의 모노사이클릭 고리를 지칭한다. 예를 들어, "C3-C10 사이클로알킬"(또는 "C3-C10 사이클로알킬")은 3개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알케인의 모노사이클릭 고리, 예컨대, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "헤테로사이클로알킬", "헤테로사이클로알켄일" 또는 "헤테로사이클릭 고리"는 고리 구조의 구성원으로서 탄소 원자, 및 N, O, S, 붕소, 실리콘, 인 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 고리 구조를 지칭한다. 일부 실시형태에서, "헤테로사이클로알킬"은 N, O, S 또는 이들의 조합과 같은 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 "C3-C10 헤테로사이클로알킬"(또는 C3-C10 헤테로사이클로알킬)이다. 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 치환을 가질 수 있다. 치환은 하나 이상의 탄소 원자 또는 임의의 헤테로원자에 있을 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자(예를 들어, F, Cl, Br 및 I)로 치환된 위에 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 할로알킬이 2개 이상의 할로겐 원자를 포함하는 경우, 할로겐 원자는 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 할로알킬기의 비제한적인 예는 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이클로로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 1,2-다이플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1,2-다이브로모에틸 등을 포함한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급하지 않는 한, 할로알킬기는 선택적으로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "헤테로알킬"은 모 사슬 내에 1개 이상의 헤테로원자(예를 들어, N, O, S, 붕소, 실리콘, 인 또는 이들의 조합)를 추가로 포함하는 알킬기를 지칭하되, 하나 이상의 헤테로원자는 모 탄소 사슬 내의 인접한 탄소 원자 사이에 삽입되고/되거나 하나 이상의 헤테로원자는 탄소 원자와 모 분자 사이, 즉, 부착 지점 사이에 삽입된다. 소정의 예에서, 헤테로알킬기는 1개 내지 10개의 탄소 원자 및 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 포화된 기를 지칭한다("헤테로 C1-C10 알킬"). 일부 다른 예에서, 헤테로알킬기는 1개 내지 9개의 탄소 원자 및 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 포화된 기이다("헤테로 C1-C9 알킬"). 추가의 예에서, 헤테로알킬기는 1개 내지 8개의 탄소 원자 및 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 포화된 기이다("헤테로 C1-C8 알킬"). 다른 추가의 예에서, 헤테로알킬기는 1개 내지 7개의 탄소 원자 및 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 포화된 기이다("헤테로 C1-C7 알킬"). 다른 추가의 예에서, 헤테로알킬기는 1개 내지 6개의 탄소 원자 및 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 포화된 기이다("헤테로 C1-C6 알킬"). 다른 추가의 예에서, 헤테로알킬기는 1개 내지 5개의 탄소 원자 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 포화된 기이다("헤테로 C1-C5 알킬"). 다른 추가의 예에서, 헤테로알킬기는 1개 내지 4개의 탄소 원자 및 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 포화된 기이다("헤테로 C1-C4 알킬"). 다른 추가의 예에서, 헤테로알킬기는 1개 내지 3개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로원자를 갖는 포화된 기이다("헤테로 C1-C3 알킬"). 다른 추가의 예에서, 헤테로알킬기는 1개 내지 2개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로원자를 갖는 포화된 기이다("헤테로 C1-C2 알킬"). 다른 추가의 예에서, 헤테로알킬기는 1개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로원자를 갖는 포화된 기이다("헤테로 C1 알킬"). 다른 추가의 예에서, 헤테로알킬기는 2개 내지 6개의 탄소 원자 및 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 포화된 기이다("헤테로 C2-C6 알킬"). 달리 명시되지 않는 한, 헤테로알킬기의 각 경우는 독립적으로 비치환되거나("비치환된 헤테로알킬") 또는 하나 이상의 치환기로 치환된다("치환된 헤테로알킬"). 다른 추가의 예에서, 헤테로알킬기는 비치환된 헤테로 C1-C10 알킬이다. 다른 추가의 예에서, 헤테로알킬기는 치환된 헤테로 C1-C10 알킬이다. 치환은 하나 이상의 탄소 원자 또는 임의의 헤테로원자에 있을 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "헤테로알켄일"은 하나 이상(예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개)의 헤테로원자(예를 들어, N, O, S, 붕소, 실리콘, 인 또는 이들의 조합)를 추가로 포함하는 알켄일기를 지칭하되, 하나 이상의 헤테로원자는 모 탄소 사슬 내의 인접한 탄소 원자 사이에 삽입되고/되거나 하나 이상의 헤테로원자는 탄소 원자와 모 분자 사이, 즉, 부착 지점 사이에 삽입된다. 일부 예에서, 헤테로알켄일기는 2개 내지 10개의 탄소 원자, 적어도 하나의 이중 결합 및 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 기를 지칭한다("헤테로 C2-C10 알켄일"). 추가의 예에서, 헤테로알켄일기는 2개 내지 9개의 탄소 원자, 적어도 하나의 이중 결합 및 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 갖는다("헤테로 C2-C9 알켄일"). 다른 추가의 예에서, 헤테로알켄일기는 2개 내지 8개의 탄소 원자, 적어도 하나의 이중 결합 및 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 갖는다("헤테로 C2-C8 알켄일"). 다른 추가의 예에서, 헤테로알켄일기는 2개 내지 7개의 탄소 원자, 적어도 하나의 이중 결합 및 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 갖는다("헤테로 C2-C7 알켄일"). 다른 추가의 예에서, 헤테로알켄일기는 2개 내지 6개의 탄소 원자, 적어도 하나의 이중 결합 및 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 갖는다("헤테로 C2-C6 알켄일"). 다른 추가의 예에서, 헤테로알켄일기는 2개 내지 5개의 탄소 원자, 적어도 하나의 이중 결합 및 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다("헤테로 C2-C5 알켄일"). 다른 추가의 예에서, 헤테로알켄일기는 2개 내지 4개의 탄소 원자, 적어도 하나의 이중 결합 및 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다("헤테로 C2-C4 알켄일"). 다른 추가의 예에서, 헤테로알켄일기는 2개 내지 3개의 탄소 원자, 적어도 하나의 이중 결합 및 1개의 헤테로원자를 갖는다("헤테로 C2-C3 알켄일"). 다른 추가의 예에서, 헤테로알켄일기는 2개 내지 6개의 탄소 원자, 적어도 하나의 이중 결합 및 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다("헤테로 C2-C6 알켄일"). 달리 명시되지 않는 한, 헤테로알켄일기의 각 경우는 독립적으로 비치환되거나("비치환된 헤테로알켄일") 또는 하나 이상의 치환기로 치환된다("치환된 헤테로알켄일"). 다른 추가의 예에서, 헤테로알켄일기는 비치환된 헤테로 C2-C10 알켄일이다. 다른 추가의 예에서, 헤테로알켄일기는 치환된 헤테로 C2-C10 알켄일이다. 치환은 하나 이상의 탄소 원자 또는 임의의 헤테로원자에 있을 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "헤테로알킨일"은 하나 이상의 헤테로원자(예를 들어, N, O, S, 붕소, 실리콘, 인 또는 이들의 조합)를 추가로 포함하는 알킨일기를 지칭하되, 하나 이상의 헤테로원자는 모 탄소 사슬 내의 인접한 탄소 원자 사이에 삽입되고/되거나 하나 이상의 헤테로원자는 탄소 원자와 모 분자 사이, 즉, 부착 지점 사이에 삽입된다. 소정의 예에서, 헤테로알킨일기는 2개 내지 10개의 탄소 원자, 적어도 하나의 삼중 결합 및 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 기를 지칭한다("헤테로 C2-C10 알킨일"). 추가의 예에서, 헤테로알킨일기는 2개 내지 9개의 탄소 원자, 적어도 하나의 삼중 결합 및 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 갖는다("헤테로 C2-C9 알킨일"). 다른 추가의 예에서, 헤테로알킨일기는 2개 내지 8개의 탄소 원자, 적어도 하나의 삼중 결합 및 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 갖는다("헤테로 C2-C8 알킨일"). 다른 추가의 예에서, 헤테로알킨일기는 2개 내지 7개의 탄소 원자, 적어도 하나의 삼중 결합 및 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 갖는다("헤테로 C2-C7 알킨일"). 다른 추가의 예에서, 헤테로알킨일기는 2개 내지 6개의 탄소 원자, 적어도 하나의 삼중 결합 및 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 갖는다("헤테로 C2-C6 알킨일"). 다른 추가의 예에서, 헤테로알킨일기는 2개 내지 5개의 탄소 원자, 적어도 하나의 삼중 결합 및 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다("헤테로 C2-C5 알킨일"). 다른 추가의 예에서, 헤테로알킨일기는 2개 내지 4개의 탄소 원자, 적어도 하나의 삼중 결합 및 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다("헤테로 C2-C4 알킨일"). 다른 추가의 예에서, 헤테로알킨일기는 2개 내지 3개의 탄소 원자, 적어도 하나의 삼중 결합 및 1개의 헤테로원자를 갖는다("헤테로 C2-C3 알킨일"). 다른 추가의 예에서, 헤테로알킨일기는 2개 내지 6개의 탄소 원자, 적어도 하나의 삼중 결합 및 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다("헤테로 C2-C6 알킨일"). 달리 명시되지 않는 한, 헤테로알킨일기의 각 경우는 독립적으로 비치환되거나("비치환된 헤테로알킨일") 또는 하나 이상의 치환기로 치환된다("치환된 헤테로알킨일"). 다른 추가의 예에서, 헤테로알킨일기는 비치환된 헤테로 C2-C10 알킨일이다. 다른 추가의 예에서, 헤테로알킨일기는 치환된 헤테로 C2-C10 알킨일이다. 치환은 하나 이상의 탄소 원자 또는 임의의 헤테로원자에 있을 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "사이클로알킬알킬"은 알킬기가 사이클로알킬기로 치환된 알킬 라디칼을 지칭한다. 전형적인 사이클로알킬알킬기는 사이클로프로필메틸, 사이클로뷰틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로헵틸메틸, 사이클로옥틸메틸, 사이클로프로필에틸, 사이클로뷰틸에틸, 사이클로펜틸에틸, 사이클로헥실에틸, 사이클로헵틸에틸 및 사이클로옥틸에틸 등을 포함할 수 있지만, 이들로 제한되지 않는다. 사이클로알킬알킬은 비치환되거나 또는 치환될 수 있다. 치환은 하나 이상의 탄소 원자 또는 임의의 헤테로원자에 있을 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "헤테로사이클릴알킬"은 알킬기가 헤테로사이클릴기로 치환된 알킬 라디칼을 지칭한다. 전형적인 헤테로사이클릴알킬기는 피롤리딘일메틸, 피페리딘일메틸, 피페라진일메틸, 모폴린일메틸, 피롤리딘일에틸, 피페리딘일에틸, 피페라진일에틸, 모폴린일에틸 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 헤테로사이클릴알킬은 비치환되거나 또는 치환될 수 있다. 치환은 하나 이상의 탄소 원자 또는 임의의 헤테로원자에 있을 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "사이클로알켄일"은 3개 내지 10개의 탄소 원자를 갖고, 융합 및 브리지된 고리 시스템을 포함하는 단일 고리형 고리 또는 다중 축합 고리를 갖고, 적어도 1개, 특히 1개 내지 2개의 올레핀계 불포화 부위를 갖는 치환 또는 비치환된 카보사이클릴기를 지칭한다. 이러한 사이클로알켄일기는 예로서 단일 고리 구조, 예컨대, 사이클로헥센일, 사이클로펜텐일, 사이클로프로펜일 등을 포함한다. 사이클로알켄일은 비치환되거나 또는 치환될 수 있다. 치환은 하나 이상의 탄소 원자 또는 임의의 헤테로원자에 있을 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "아릴"은 적어도 하나의 고리가 방향족인 고리형 또는 하나 이상의 융합된 고리형 탄화수소 고리 시스템을 지칭한다. 용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 예컨대, 1개 내지 4개 범위의 헤테로원자를 포함하는 헤테로방향족 고리를 지칭하되, 각각의 N은 선택적으로 화학적으로 가능한 정도까지의 산화물의 형태이다. 아릴 또는 헤테로아릴은 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환은 하나 이상의 탄소 원자 또는 임의의 헤테로원자에 있을 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "할로겐"(또는 "할로")은 플루오린, 클로린, 브로민 및 아이오다인(대안적으로, 플루오로(-F), 클로로(-Cl), 브로모(-Br) 및 아이오도(-I)로 지칭됨)을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "이성질체"는 분자의 상이한 위치에 위치한 기 또는 원자와 같은 구조적 이성질체; 입체이성질체, 예컨대, 카이랄 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 시스/트랜스 이성질체; 호변이성질체; 또는 이들의 조합을 지칭한다. 이성질체의 혼합물이 또한 적합할 수 있다. 이성질체의 혼합물은 모든 비로 각각의 이성질체를 포함할 수 있다. 이성질체의 염이 또한 적합할 수 있다. 본 발명의 신경활성 스테로이드는 이의 이성질체, 이의 하나 이상의 염, 이의 수화물을 포함하는 하나 이상의 용매화물, 이의 용매화된 염 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 절대 입체화학 또는 이성질체 형태는 X-선 결정학, 진동 순환 2색성(Vibrational Circular Dichroism: VCD) 분광 분석 또는 이들의 조합에 의해 결정될 수 있다. 생체내에서 목적하는 생물학적 활성을 가질 수 있는 이성질체가 특히 바람직할 수 있다.
본 명세서에 개시된 신경활성 스테로이드는 국제 순수 응용화학 연합(International Union of Pure and Applied Chemistry: IUPAC) 또는 다른 명명 체계에 의해 권장되는 명명법에 기초한 명칭으로 식별될 수 있다. 이러한 화합물은 또한 화학 구조 도면에 의해 식별될 수 있다. 특정 맥락에서 달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 명칭 및 구조는 본 개시내용 전반에 걸쳐 상호교환적으로 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "유효량"은 치료학적 유효량 또는 예방적 유효량을 지칭한다. "치료학적 유효량"은 감소된 종양 크기, 증가된 수명 또는 증가된 기대 수명과 같은 목적하는 치료적 결과를 달성하기 위해 필요한 투여량 및 기간 동안 효과적인 양을 지칭한다. 치료학적 유효량의 화합물은 대상체의 질환 상태, 연령, 성별 및 체중, 및 대상체에서 목적하는 반응을 이끌어내는 화합물의 능력과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 투여량 양생법은 최적의 치료적 반응을 제공하기 위해 조정될 수 있다. 치료학적 유효량은 또한 화합물의 임의의 독성 또는 유해한 효과보다 치료학적으로 유익한 효과가 더 큰 양이다. "예방적 유효량"은 목적하는 예방적 결과, 예컨대, 종양 감소, 증가된 수명, 증가된 기대 수명 또는 전립선암의 거세-저항성 형태로의 진행의 예방을 달성하기 위해 필요한 투여량 및 기간 동안 효과적인 양을 지칭한다. 전형적으로, 예방적 용량은 질환의 전 또는 초기 단계에 대상체에서 사용되어, 예방적 유효량은 치료학적 유효량보다 적을 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "치료하는" 또는 "치료"는 관심 질환 또는 병태를 갖는 포유동물, 예를 들어 인간에서의 관심 질환 또는 병태의 치료를 포함하며, 다음을 포함한다(그러나 이로 제한되지 않음):
1. 특히, 이러한 포유동물이 병태에 걸리기 쉽지만 아직 이를 가지고 있는 것으로 진단되지 않은 경우, 질환 또는 병태가 포유동물에서 발생하는 것을 예방하는 것;
2. 질환 또는 병태를 저해하는 것, 즉, 이의 발병을 저지하는 것;
3. 질환 또는 병태를 완화시키는 것, 즉, (질환 또는 병태의 중증도의 감소에서 질환의 병태를 치료에 이르는) 질환 또는 병태의 퇴행을 유발하는 것; 또는
4. 질환 또는 병태로 인한 증상을 완화시키는 것, 즉, 근본적인 질환 또는 병태를 해결하지 않고 통증을 완화시키는 것.
본 명세서에서 사용되는 용어 "질환" 및 "병태"는 상호교환적으로 사용될 수 있거나, 또는 특정 질병 또는 병태가 알려진 원인 인자를 가질 수 없기 때문에(병인이 아직 밝혀지지 않았기 때문에) 아직 질환으로 인식되지 않지만 다소 특정한 증상이 임상의에 의해 확인된 바람직하지 않은 병태 또는 증후군으로서만 인식된다는 점에서 다를 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "대상체"는 인간, 비-인간 영장류, 포유동물, 래트, 마우스, 소, 말, 돼지, 양, 염소, 개, 고양이, 곤충 등일 수 있다. 대상체는 혈액암과 같은 암 또는 또 다른 질환 또는 병태를 갖거나 또는 이를 가질 위험이 있는 것으로 의심될 수 있다. 다양한 암에 대한 진단 방법 및 암의 임상적 묘사는 당업자에게 공지되어 있다. 대상체는 또한 감염 또는 비정상적인 심혈관 기능을 갖는 것으로 의심될 수 있다.
달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 본 명세서에 인용된 모든 범위는 포괄적이다. 예를 들어, "1개 내지 4개의 헤테로원자"의 범위를 포함하는 것으로 기재된 헤테로사이클릭 고리는 고리가 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있음을 의미한다. 본 명세서에 인용된 임의의 범위는 해당 범위 내에서 그 범위 내의 모든 하위-범위를 포함하는 것으로 또한 이해되어야 한다. 따라서, 예를 들어, "1개 내지 4개의 헤테로원자"를 포함하는 것으로 기재된 헤테로사이클릭 고리는 이의 양태로서 2개 내지 4개의 헤테로원자, 3개 또는 4개의 헤테로원자, 1개 내지 3개의 헤테로원자, 2개 또는 3개의 헤테로원자, 1개 또는 2개의 헤테로원자, 1개의 헤테로원자, 2개의 헤테로원자, 3개의 헤테로원자 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클릭 고리를 포함하는 것으로 의도된다. 다른 실시형태에서, C1-C10 알킬은 알킬이 모든 하위-범위를 포함하여 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 및 10개의 탄소 원자를 포함함을 의미한다. 따라서, C1-C10 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, C4 알킬, C5 알킬, C6 알킬, C7 알킬, C8 알킬, C9 알킬 및 C10 알킬일 수 있다. 추가적으로, C1-C10 알킬 각각은 독립적으로 선형 또는 분지형일 수 있다. 유사하게는, C2-C10 알켄일은 알켄일이 선형 또는 분지형의 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 및 10개의 탄소 원자를 포함함을 의미한다. 선형 또는 분지형 알켄일이 적합할 수 있다. C3-C10 사이클로알킬은 사이클로알킬이 선형 또는 분지형의 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 및 10개의 탄소 원자를 포함함을 의미한다.
본 개시내용은 하기 화학식 (1)의 신경활성 스테로이드(NAS), 이의 하나 이상의 이성질체, 이의 중수소 표지된 변형체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
식 중,
R1은 H, D, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬, C1-C5 중수소화 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알켄일, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알킨일, 치환 또는 비치환된 C3-C10 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 C3-C10 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10 헤테로사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R2, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알켄일, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알킨일, 치환 또는 비치환된 C3-C10 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 C3-C10 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10 헤테로사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이며;
R3는 H, D, 할로겐, -CN, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알켄일, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알킨일, 치환 또는 비치환된 C3-C10 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 C3-C10 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10 헤테로사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R6는 H 또는 D이며; 그리고
m 및 n은 각각 독립적으로 정수 0, 1, 2 또는 3이되, 단, m 및 n 중 적어도 하나는 0이 아니다.
본 명세서에 개시된 화합물의 임의의 원자는 천연의 동위원소 존재비를 나타낼 수 있거나, 또는 하나 이상의 원자는 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 주로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 특정 동위원소가 인공적으로 풍부할 수 있다. 본 발명은 본 명세서에 개시된 화합물의 모든 적합한 동위원소의 변형을 포함하는 것을 의미한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 중간체 또는 최종 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함한다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 질량수가 상이한 원자를 포함한다. 예를 들어, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 화합물, 예를 들어, 화학식 (1)의 화합물은 하나 이상의 중수소 원자를 포함한다. 일부 실시형태에서, R1, R2, R3, R4 및 R5 중 하나 이상은 중수소 원자 또는 중수소화 알킬기(예를 들어, C1-C10 중수소화 알킬기 또는 C1-C5 중수소화 알킬기)이다. 일부 실시형태에서, R1, R2, R3, R4 및 R5 중 하나 이상은 중수소 원자 또는 -CD3이다. 화학식 (1)의 일부 실시형태에서, R3는 중수소 원자 또는 중수소화 알킬기이고, 화학식 (1)의 하나 이상의 C-H 결합은 C-D 결합으로 대체된다.
화학식 (1)의 화합물의 도식적인 표현은 도 1에 나타나 있으며, 여기서 탄소 원자의 위치는 숫자로 표시된다. 도 1의 물결선은 카이랄 중심이 위치에 존재하는 경우 카이랄 중심에서 고리 구조에 연결된 기를 나타낸다. 한 쌍의 실선과 점선으로 표시된 5번 위치와 6번 위치 사이의 결합은 단일 결합(C-C) 또는 이중 결합(C=C)일 수 있다. 일부 실시형태에서, 5번 위치와 6번 위치 사이의 결합은 C-C 결합이다. 일부 실시형태에서, 5번 위치와 6번 위치 사이의 결합은 C=C 이중 결합이다.
화학식 (1)의 일부 실시형태에서, R1은 H, D, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알켄일, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알킨일, 치환 또는 비치환된 C3-C10 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 C3-C10 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10 헤테로사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, R1은 H, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알켄일, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알킨일, 치환 또는 비치환된 C3-C10 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 C3-C10 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10 헤테로사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, R1은 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일 또는 치환 또는 비치환된 사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, R1은 독립적으로 H, D, 치환 또는 비치환된 알킬, -CD3 또는 치환 또는 비치환된 사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, R1은 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 알킬 또는 치환 또는 비치환된 사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, R1은 독립적으로 H, D, 치환 또는 비치환된 알킬 또는 -CD3이다. 일부 실시형태에서, R1은 독립적으로 H 또는 치환 또는 비치환된 알킬이다. 일부 실시형태에서, R1은 독립적으로 H 또는 비치환된 알킬이다. 일부 실시형태에서, R1은 H이다. 일부 실시형태에서, R1은 치환 또는 비치환된 알킬이다. 일부 실시형태에서, R1은 비치환된 알킬이다. 일부 실시형태에서, 알킬은 C1-C10 알킬이다. 일부 실시형태에서, 알킬은 C1-C5 알킬이다. 일부 실시형태에서, 알킬은 메틸, 에틸 또는 아이소프로필이다. 일부 실시형태에서, 알킬은 메틸 또는 에틸이다. 일부 실시형태에서, 알킬은 메틸이다. 일부 실시형태에서, 알켄일은 C2-C10 알켄일이다. 일부 실시형태에서, 알켄일은 C2-C5 알켄일이다. 일부 실시형태에서, 알킨일은 C2-C10 알킨일이다. 일부 실시형태에서, 알킨일은 C2-C5 알킨일이다. 일부 실시형태에서, 사이클로알킬은 C3-C10 사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, 사이클로알킬은 C3-C6 사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, 사이클로알킬은 사이클로프로필 또는 사이클로뷰틸이다. 일부 실시형태에서, 사이클로알킬은 사이클로프로필이다.
화학식 (1)의 일부 실시형태에서, R2, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 치환 또는 비치환된 C1-C5 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알켄일, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알킨일, 치환 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 C3-C6 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 헤테로사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, R2, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 치환 또는 비치환된 C1-C5 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, R2, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN 또는 치환 또는 비치환된 C1-C5 알킬이다. 일부 실시형태에서, R2, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 할로겐 또는 치환 또는 비치환된 C1-C5 알킬이다. 일부 실시형태에서, C1-C5 알킬은 메틸 또는 에틸이다. 일부 실시형태에서, C1-C5 알킬은 메틸이다. 일부 실시형태에서, C2-C6 알켄일은 에텐일, 프로펜일 또는 아이소프로펜일이다. 일부 실시형태에서, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알킨일은 치환 또는 비치환된 에틴일, 프로핀일 또는 뷰틴일이다. 일부 실시형태에서, 치환 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬은 치환 또는 비치환된 사이클로프로필 또는 사이클로뷰틸이다. 일부 실시형태에서, 치환 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬은 치환 또는 비치환된 사이클로프로필이다. 일부 실시형태에서, 치환 또는 비치환된 C3-C6 헤테로사이클로알킬은 치환 또는 비치환된 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 모폴린일 또는 티오모폴린일이다. 일부 실시형태에서, 치환 또는 비치환된 아릴은 치환 또는 비치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴은 치환 또는 비치환된 옥사졸일, 티아졸일, 이미다졸일, 트라이아졸일, 피라졸일, 이속사졸일, 옥사다이아졸일, 티아다이아졸일, 피리딘일 또는 피리미딘일이다. 일부 실시형태에서, R2, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH=CH2, -C(Me)=CH2, -CH=CH(Me), -C≡CH, -C≡C(Me), 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 페닐 또는 피리딘일이다.
화학식 (1)의 일부 실시형태에서, R3는 H, D, 할로겐, -CN, 치환 또는 비치환된 C1-C5 알킬, 중수소화 C1-C5 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알켄일, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알킨일, 치환 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 C3-C6 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 헤테로사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, R3는 H, D, 할로겐, -CN, 치환 또는 비치환된 C1-C5 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알켄일, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알킨일, 치환 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 C3-C6 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 헤테로사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, R3는 H, 할로겐, -CN, 치환 또는 비치환된 C1-C5 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알켄일, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알킨일, 치환 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 C3-C6 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 헤테로사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, R3는 H, D, 할로겐, -CN, 치환 또는 비치환된 C1-C5 알킬, 중수소화 C1-C5 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, R3는 H, D, 할로겐, -CN, 치환 또는 비치환된 C1-C5 알킬, -CD3 또는 C3-C6 사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, R3는 H, 할로겐, -CN, 치환 또는 비치환된 C1-C5 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, R3는 H, D, 할로겐, -CN, 치환 또는 비치환된 C1-C5 알킬, -CD3이다. 일부 실시형태에서, R3는 H, 할로겐, -CN 또는 치환 또는 비치환된 C1-C5 알킬이다. 일부 실시형태에서, R3는 독립적으로 H, 할로겐 또는 치환 또는 비치환된 C1-C5 알킬이다. 일부 실시형태에서, C1-C5 알킬은 메틸 또는 에틸이다. 일부 실시형태에서, C1-C5 알킬은 메틸이다. 일부 실시형태에서, 할로겐은 F이다. 일부 실시형태에서, C2-C6 알켄일은 에텐일, 프로펜일 또는 아이소프로펜일이다. 일부 실시형태에서, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알킨일은 치환 또는 비치환된 에틴일, 프로핀일 또는 뷰틴일이다. 일부 실시형태에서, 치환 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬은 치환 또는 비치환된 사이클로프로필 또는 사이클로뷰틸이다. 일부 실시형태에서, 치환 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬은 치환 또는 비치환된 사이클로프로필이다. 일부 실시형태에서, 치환 또는 비치환된 C3-C6 헤테로사이클로알킬은 치환 또는 비치환된 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 모폴린일 또는 티오모폴린일이다. 일부 실시형태에서, 치환 또는 비치환된 아릴은 치환 또는 비치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴은 치환 또는 비치환된 옥사졸일, 티아졸일, 이미다졸일, 트라이아졸일, 피라졸일, 이속사졸일, 옥사다이아졸일, 티아다이아졸일, 피리딘일 또는 피리미딘일이다. 일부 실시형태에서, R3는 H, 할로겐, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH=CH2, -C(Me)=CH2, -CH=CH(Me), -C≡CH, -C≡C(Me), 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 페닐 또는 피리딘일이다.
화학식 (1)의 일부 실시형태에서, R3는 H, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알켄일, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알킨일, 치환 또는 비치환된 C3-C10 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 C3-C10 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10 헤테로사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 임의의 전술한 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알켄일, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알킨일, 치환 또는 비치환된 C3-C10 사이클로알킬 및 치환 또는 비치환된 C3-C10 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이 적합할 수 있다.
일부 실시형태에서, R3는 H, -D, -CH3, -CD3, -CN, 치환 또는 비치환된 사이클로프로필, 치환 또는 비치환된 C1-C10 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10 헤테로사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -X 또는
X는 Cl, F, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R3는 (예를 들어, 도 3A 내지 도 3F의 화학식 (8) 내지 (13)에서와 같은) -CH3, (예를 들어, 도 4A 내지 도 4F의 화학식 (14) 내지 (19)에서와 같은) 치환 또는 비치환된 사이클로프로필, 치환 또는 비치환된 C3-C10 헤테로사이클로알킬, (예를 들어, 도 7A 내지 도 7L의 화학식 (32) 내지 (37) 및 (32') 내지 (37')에서와 같은) 치환 또는 비치환된 C3-C10 헤테로사이클로알켄일, (예를 들어, 도 5G 내지 도 5L의 화학식 (20') 내지 (25')에서와 같은(여기서, 할로겐은 X로 표시됨)) 할로겐 또는 (예를 들어, 도 5A 내지 도 5F의 화학식 (20) 내지 (25)에서와 같은(여기서, C1-C10 할로겐은 RX로 표시됨) 치환 또는 비치환된 C1-C10 할로알킬이다. 일부 실시형태에서, 할로겐은 Cl, F, Br 또는 I이다. 일부 실시형태에서, 할로겐은 Cl 또는 F이다. 일부 실시형태에서, 할로겐은 Br 또는 I이다. 일부 실시형태에서, 할로겐은 Cl이다. 일부 실시형태에서, 할로겐은 F이다. 일부 실시형태에서, 할로겐은 Br이다. 일부 실시형태에서, 할로겐은 I이다. 일부 실시형태에서, R3는 C1-C10 할로알킬이다. 일부 실시형태에서, C1-C10 할로알킬은 -CXH2, -CX2H, -CX3, -CH2CXH2, -CH2CX2H 또는 -CH2CX3이되, X는 Cl, F, Br 또는 I이다. 일부 실시형태에서, C1-C10 할로알킬은 -CClH2, -CCl2H, -CCl3, -CFH2, -CF2H, -CF3, -CBrH2, -CBr2H, -CBr3, -CIH2, -CI2H, -CI3, -CClFH, -CClBrH, -CCl(I)H, -CFBrH, -CF(I)H, -CBr(I)H, -CCl2F, -CClF2, -CCl2Br, -CClBr2, -CCl2(I), -CCl(I)2, -CF2Br, -CFBr2, -CF2(I), -CF(I)2 등(일부 아이오다인은 설명을 위해 (I)로 표시됨)이다. 일부 실시형태에서, C1-C10 할로알킬은 -CFH2(예를 들어, 도 6A 내지 도 6F의 화학식 (26) 내지 (31)), -CF2H, -CF3, CH2CFH2, -CH2CF2H 또는 -CH2CF3이다.
일부 실시형태에서, R3는 다음과 같다:
일부 실시형태에서, R3는 H, D, F, -CH3, -CD3, -CH2-사이클로프로필, -CH2OH, -COOH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CH2CF3, -C≡CH, -사이클로프로필, -CN, 
, 
및 
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R3는 H, F, -CH3, -CH2-사이클로프로필, -CH2OH, -COOH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CH2CF3, -C≡CH, -사이클로프로필, -CN, 
, 
및 
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R3는 H, D, F, -CH3, -CD3, -CH2-사이클로프로필, -CH2OH, -COOH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CH2CF3, -C≡CH, -사이클로프로필 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R3는 H, D, F, -CD3 또는 -CN이다.
일부 실시형태에서, R3는 화학식 (44) 내지 (49)의 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭 고리이되,
일부 실시형태에서, R3는
식 중, p는 1 내지 5의 정수이다. 일부 실시형태에서, p는 1이다. 일부 실시형태에서, p는 2이다. 일부 실시형태에서, p는 3이다. 일부 실시형태에서, p는 4이다. 일부 실시형태에서, p는 5이다.
일부 실시형태에서, R3는 
이다.
일부 실시형태에서, R6는 H이다. 일부 실시형태에서, R6는 D이다.
화학식 (1)의 일부 실시형태에서, m은 0이고, n은 1, 2 또는 3이다. 일부 실시형태에서, m은 1이고, n은 0, 1, 2 또는 3이다. 일부 실시형태에서, m은 2이고, n은 0, 1, 2 또는 3이다. 일부 실시형태에서, m은 3이고, n은 0, 1, 2 또는 3이다. 일부 실시형태에서, n은 0이고, m은 1, 2 또는 3이다. 일부 실시형태에서, n은 1이고, m은 0, 1, 2 또는 3이다. 일부 실시형태에서, n은 2이고, m은 0, 1, 2 또는 3이다. 일부 실시형태에서, n은 3이고, m은 0, 1, 2 또는 3이다. 화학식 (I)의 추가의 실시형태에서, m은 1이고, n은 (예를 들어, 도 2A 내지 도 8F의 화학식 (2) 내지 (43), (20') 내지 (25') 및 (32') 내지 (37')에서와 같이) 1이다. 일부 실시형태에서, m은 2이고, n은 1이다. 일부 실시형태에서, m은 3이고, n은 0이다.
화학식 (1)의 일부 실시형태에서, R1, R2, R4 및 R5는 각각 H, D, -CH3, -CD3, -C2H5, -C3H7, -C4H9, -C5H11 및 -C6H13으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3는 H, D, F, -CH3, -CD3, -CH2-사이클로프로필, -CH2OH, -COOH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CH2CF3, -C≡CH, -사이클로프로필, -CN, 
, 
및 
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R3는 H, D, F, -CH3, -CD3 및 -CN로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (1)의 일부 실시형태에서, R1, R2, R4 및 R5는 각각 H, D, -CH3, -CD3, -C2H5, -C3H7, -C4H9, -C5H11 및 -C6H13으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3는 H, F, -CH3, -CH2-사이클로프로필, -CH2OH, -COOH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CH2CF3, -C≡CH, -사이클로프로필, -CN, 
, 
및 
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (1)의 일부 실시형태에서, R1, R2, R4 및 R5는 각각 H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -C4H9, -C5H11 및 -C6H13으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3는 H, F, -CH3, -CH2-사이클로프로필, -CH2OH, -COOH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CH2CF3, -C≡CH, -사이클로프로필, -CN, 
, 
및 
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (1)의 일부 실시형태에서, R1, R2, R4 및 R5는 각각 H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -C4H9, -C5H11 및 -C6H13으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3는 H, D, F, -CH3, -CD3, -CH2-사이클로프로필, -CH2OH, -COOH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CH2CF3, -C≡CH, -사이클로프로필 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (1)의 일부 실시형태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -C4H9, -C5H11 및 -C6H13으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3는 H, F, -CH3, -CH2-사이클로프로필, -CH2OH, -COOH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CH2CF3, -C≡CH, -사이클로프로필, -CN, 
, 
및 
로 이루어진 군으로부터 선택되며; R4 및 R5는 각각 H이다.
화학식 (1)의 일부 실시형태에서, R1, R2, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 -CH3이고; R3는 H, F, -CH3, -CH2-사이클로프로필, -CH2OH, -COOH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CH2CF3, -C≡CH, -사이클로프로필, -CN, 
, 
및 
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (1)의 일부 실시형태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 -CH3이고; R3는 H, F, -CH3, -CH2-사이클로프로필, -CH2OH, -COOH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CH2CF3, -C≡CH, -사이클로프로필, -CN, 
, 
및 
로 이루어진 군으로부터 선택되며; R4 및 R5는 H이다.
화학식 (1)의 일부 실시형태에서, R1, R2, R4 및 R5는 각각 H이고; R3는 H, F, -CH3, -CH2-사이클로프로필, -CH2OH, -COOH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CH2CF3, -C≡CH, -사이클로프로필, -CN, 
, 
및 
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (1)의 일부 실시형태에서, R1, R2, R4 및 R5는 각각 H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -C4H9, -C5H11 및 -C6H13으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3는 H, F 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (1)의 일부 실시형태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -C4H9, -C5H11 및 -C6H13으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3는 H, F 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되며; R4 및 R5는 각각 H이다.
화학식 (1)의 일부 실시형태에서, R1, R2, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 -CH3이고; R3는 H, F 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (1)의 일부 실시형태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 -CH3이고; R3는 H, F 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되며; R4 및 R5는 H이다.
화학식 (1)의 일부 실시형태에서, R1, R2, R4 및 R5는 각각 H이고; R3는 H, F 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (1)의 일부 실시형태에서, m은 1이고, n은 1이며; R1, R2, R4 및 R5는 각각 H, D, -CH3, -CD3, -C2H5, -C3H7, -C4H9, -C5H11 및 -C6H13으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3는 H, D, F, -CH3, -CD3, -CH2-사이클로프로필, -CH2OH, -COOH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CH2CF3, -C≡CH, -사이클로프로필, -CN, 
, 
및 
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (1)의 일부 실시형태에서, m은 1이고, n은 1이며, R1, R2, R4 및 R5는 각각 H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -C4H9, -C5H11 및 -C6H13으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3는 H, D, F, -CH3, -CD3, -CH2-사이클로프로필, -CH2OH, -COOH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CH2CF3, -C≡CH, -사이클로프로필, -CN, 
, 
및 
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (1)의 일부 실시형태에서, m은 1이고, n은 1이며; R1, R2, R4 및 R5는 각각 H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -C4H9, -C5H11 및 -C6H13으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3는 H, F, -CH3, -CH2-사이클로프로필, -CH2OH, -COOH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CH2CF3, -C≡CH, -사이클로프로필, -CN, 
, 
및 
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (1)의 일부 실시형태에서, m은 1이고, n은 1이며; R1, R2, R4 및 R5는 각각 H, D, -CH3, -CD3, -C2H5, -C3H7, -C4H9, -C5H11 및 -C6H13으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3는 H, D, F, -CH3, -CD3, -CH2-사이클로프로필, -CH2OH, -COOH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CH2CF3, -C≡CH, -사이클로프로필 및 -CN로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (1)의 일부 실시형태에서, m은 1이고, n은 1이며; R1, R2, R4 및 R5는 각각 H, D, -CH3, -CD3, -C2H5, -C3H7, -C4H9, -C5H11 및 -C6H13으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3는 H, F, -CH3, -CH2-사이클로프로필, -CH2OH, -COOH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CH2CF3, -C≡CH, -사이클로프로필 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (1)의 일부 실시형태에서, m은 1이고, n은 1이며; R1, R2, R4 및 R5는 각각 H 및 -CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3는 H, F, -CH3, -CH2-사이클로프로필, -CH2OH, -COOH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CH2CF3, -C≡CH, -사이클로프로필, -CN, 
, 
및 
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (1)의 일부 실시형태에서, m은 1이고, n은 1이며; R1, R2, R4 및 R5는 각각 H이고; R3는 H, F, -CH3, -CH2-사이클로프로필, -CH2OH, -COOH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CH2CF3, -C≡CH, -사이클로프로필, -CN, 
, 
및 
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (1)의 일부 실시형태에서, m은 1이고, n은 1이며; R1, R2, R4 및 R5는 각각 H 및 -CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3는 H, F 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (1)의 일부 실시형태에서, m은 2이고, n은 1이며; R1, R2, R4 및 R5는 각각 H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -C4H9, -C5H11 및 -C6H13으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3는 H, F, -CH3, -CH2-사이클로프로필, -CH2OH, -COOH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CH2CF3, -C≡CH, -사이클로프로필, -CN, 
, 
및 
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (1)의 일부 실시형태에서, m은 2이고, n은 1이며; R1, R2, R4 및 R5는 각각 H 및 -CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3는 H, F, -CH3, -CH2-사이클로프로필, -CH2OH, -COOH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CH2CF3, -C≡CH, -사이클로프로필, -CN, 
, 
및 
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (1)의 일부 실시형태에서, m은 2이고, n은 1이며; R1, R2, R4 및 R5는 각각 H이고; R3는 H, F, -CH3, -CH2-사이클로프로필, -CH2OH, -COOH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CH2CF3, -C≡CH, -사이클로프로필, -CN, 
, 
및 
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (1)의 일부 실시형태에서, m은 3이고, n은 0이며; R1, R2, R4 및 R5는 각각 H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -C4H9, -C5H11 및 -C6H13으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3는 H, F, -CH3, -CH2-사이클로프로필, -CH2OH, -COOH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CH2CF3, -C≡CH, -사이클로프로필, -CN, 
, 
및 
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (1)의 일부 실시형태에서, m은 3이고, n은 0이며; R1, R2, R4 및 R5는 각각 H 및 -CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3는 H, F, -CH3, -CH2-사이클로프로필, -CH2OH, -COOH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CH2CF3, -C≡CH, -사이클로프로필, -CN, 
, 
및 
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (1)의 일부 실시형태에서, m은 3이고, n은 0이며; R1, R2, R4 및 R5는 각각 H이고; R3는 H, F, -CH3, -CH2-사이클로프로필, -CH2OH, -COOH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CH2CF3, -C≡CH, -사이클로프로필, -CN, 
, 
및 
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 화학식 (1)의 신경활성 스테로이드는 하기에 따른 구조:
일부 실시형태에서, 화학식 (1)의 신경활성 스테로이드는 하기에 따른 구조:
본 발명에 적합한 신경활성 스테로이드는 치환 또는 비치환된 C3-C10 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 C3-C10 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10 헤테로사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 또는 이들의 조합인 R1, R2, R3, R4 및 R5 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. R1, R2, R3, R4 및 R5 중 적어도 하나는 C1-C10 할로알킬일 수 있되, 할로겐은 Cl, F, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택된다. 할로겐 치환은 하나 이상의 탄소 원자에 있을 수 있다. 하나의 탄소 원자는 하나 이상의 동일하거나 또는 상이한 할로겐 치환을 가질 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 신경활성 스테로이드는 다음에 따른 구조:
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 갖되, 식 중, R3, m 및 n은 위의 화학식 (1)에 정의된 바와 같다.
화학식 (1A) 내지 화학식 (1F)의 일부 실시형태에서, m은 0이고, n은 1, 2 또는 3이다. 일부 실시형태에서, m은 1이고, n은 0, 1, 2 또는 3이다. 일부 실시형태에서, m은 2이고, n은 0, 1, 2 또는 3이다. 일부 실시형태에서, m은 3이고, n은 0, 1, 2 또는 3이다. 일부 실시형태에서, n은 0이고, m은 1, 2 또는 3이다. 일부 실시형태에서, n은 1이고, m은 0, 1, 2 또는 3이다. 일부 실시형태에서, n은 2이고, m은 0, 1, 2 또는 3이다. 일부 실시형태에서, n은 3이고, m은 0, 1, 2 또는 3이다. 일부 실시형태에서, m은 1이고, n은 1이다. 일부 실시형태에서, m은 2이고, n은 1이다. 일부 실시형태에서, m은 3이고, n은 0이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 신경활성 스테로이드는 다음에 따른 구조:
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 갖되, 식 중, R3는 위의 화학식 (1)에 정의된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 신경활성 스테로이드는 도 8A 내지 도 8F에 나타낸 바와 같은 화학식 (38) 내지 (43)의 화합물이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 신경활성 스테로이드는 도 2A 내지 도 8F에 나타낸 바와 같은 화학식 (2) 내지 (43), (20') 내지 (25') 및 (32') 내지 (37')의 화합물이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (1)의 신경활성 스테로이드는 아래 나타낸 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
본 개시내용은 또한 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 본 명세서에 개시된 신경활성 스테로이드(NAS), 이의 하나 이상의 이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 조합; 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 화학식 (1)의 화합물, 이의 하나 이상의 이성질체, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 조합; 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 약제학적 조성물은 화학식 (1)의 화합물을 포함하되, R1, R2, R3, R4 및 R5 중 적어도 하나는 치환 또는 비치환된 C3-C10 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 C3-C10 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10 헤테로사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 약제학적 조성물은 화학식 (1)의 화합물을 포함하되, R1, R2, R3, R4 및 R5 중 적어도 하나는 C1-C10 할로알킬이고, 할로겐은 하나 이상의 Cl, F, Br, I 또는 이들의 조합이다. 할로겐 치환은 하나 이상의 탄소 원자에 있을 수 있다. 일부 실시형태에서, 하나의 탄소 원자는 하나 이상의 동일하거나 또는 상이한 할로겐 치환을 갖는다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 약제학적 조성물은 화학식 (1A), 화학식 (1B), 화학식 (1C), 화학식 (1D), 화학식 (1E) 또는 화학식 (1F)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 조합; 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 약제학적 조성물은 화학식 (2) 내지 화학식 (7)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 약제학적 조성물은 도 8A 내지 도 8F에 나타낸 바와 같은 화학식 (38) 내지 (43)의 화합물; 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 약제학적 조성물은 도 2A 내지 도 8F에 나타낸 바와 같은 화학식 (2) 내지 (43), (20') 내지 (25') 및 (32') 내지 (37')의 화합물; 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 약제학적 조성물은 표 1의 화합물; 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다.
본 개시내용의 약제학적 조성물은 또한 전술한 신경활성 스테로이드, 예컨대, 임의의 화학식 (1), (2) 내지 (43), (20') 내지 (25') 및 (32') 내지 (37')에 나타낸 것 및 본 명세서에 개시된 다른 화학식의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 본 명세서에 개시된 NAS 화합물, 2개 이상의 본 명세서에 개시된 NAS 화합물, 3개 이상의 본 명세서에 개시된 NAS 화합물 또는 4개 이상의 본 명세서에 개시된 NAS 화합물을 포함한다.
일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 계면활성제, 유화제, 충전제, 담체, 등장화제, 분산제, 점도 조절제, 재현탁제, 완충액 또는 이들의 조합을 포함한다.
약제학적 부형제는 전형적으로 원료 의약품(active pharmaceutical ingredient: API)으로도 알려진 의약 또는 약물 활성 성분의 특성을 갖지 않으며, 활성 성분의 제조 공정 또는 패키징을 간소화하거나 또는 API를 환자 또는 다른 대상체에게 전달하는데 사용된다. 미국 FDA(https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/inactive-ingredients-database-download)로부터 이용 가능한 비활성 성분 데이터베이스로부터의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 비활성 성분이 적합할 수 있다. 미국 FDA의 GRAS 물질(SCOGS) 데이터베이스(https://www.fda.gov/food/generally-recognized-safe-gras/gras-substances-scogs-database)에서 일반적으로 안전한 것으로 인정되는(Generally Recognized As Safe: GRAS) 식품 물질의 일부가 또한 적합할 수 있다.
일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 약제학적으로 허용 가능한 담체이다. 본 개시내용의 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 담체는 아카시아, 동물유, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 칼슘 스테아레이트, 카보머, 세토스테아릴 알코올, 세틸 알코올, 콜레스테롤, 사이클로덱스트린, 덱스트로스, 다이에탄올아민, 유화 왁스, 에틸렌 글리콜 팔미토스테아레이트, 글리세린, 글리세린 모노스테아레이트, 글리세롤 스테아레이트, 글리세릴 모노올레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 가수물, 히스티딘, 염산, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(HPBCD), 하이프로멜로스(하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)), 라놀린, 라놀린 알코올, 레시틴, 중쇄 트라이글리세라이드, 금속 비누, 메틸셀룰로스, 미네랄 오일, 1염기성 소듐 포스페이트, 모노에탄올아민, 올레산, 폴리에틸렌 글리콜(PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000), 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체(폴록사머), 폴리옥시에틸렌 알킬 에터, 폴리옥시에틸렌 피마자유, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스터, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리소르베이트, 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트(Tween 20, 폴리소르베이트 20), 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노올레이트(Tween 80, 폴리소르베이트 80), 포비돈, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 식염수, 소듐 클로라이드, 소듐 시트레이트, 소듐 시트레이트 다이하이드레이트, 소듐 하이드록사이드, 소듐 라우릴 설페이트, 1염기성 소듐 포스페이트, 2염기성 소듐 포스페이트, 소르비탄 에스터, 스테아르산, 스테아릴 알코올, 해바라기유, 트래거캔트, 트라이에탄올아민, 식물유, 물, 잔탄검 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 담체는 덱스트로스, 글리세린, 히스티딘, 염산, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(HPBCD), 하이프로멜로스(하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)), 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트(Tween 20, 폴리소르베이트 20), 폴리에틸렌 글리콜(PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000), 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체(폴록사머 188, 폴록사머 407), 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노올레이트(Tween 80, 폴리소르베이트 80), 식염수, 소듐 클로라이드, 소듐 시트레이트, 소듐 시트레이트 다이하이드레이트, 소듐 라우릴 설페이트, 1염기성 소듐 포스페이트, 2염기성 소듐 포스페이트 또는 이들의 조합을 포함한다.
본 개시내용은 추가로 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료하는 방법에 관한 것이며, 방법은 치료학적 유효 투여량의 본 명세서에 개시된 화합물 또는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에 개시된 임의의 화합물 및 약제학적 조성물 또는 이들의 조합이 질환 또는 병태의 치료에 적합할 수 있다.
GABA-조절과 관련된 예시적인 CNS 질환 및 병태는 수면 장애(예를 들어, 불면증), 기분 장애(예를 들어, 우울증, 기분부전 장애(예를 들어, 경증 우울증), 양극성 장애(예를 들어, I 및/또는 II), 불안 장애(예를 들어, 범불안 장애(generalized anxiety disorder: GAD), 사회 불안 장애), 스트레스, 외상 후 스트레스 장애(post-traumatic stress disorder: PTSD), 강박 장애(예를 들어, 강박 장애(obsessive compulsive disorder: OCD)), 조현병 스펙트럼 장애(예를 들어, 조현병, 조현정동 장애), 경련 장애(예를 들어, 간질(예를 들어, 간질 지속증(status epilepticus: SE)), 발작), 기억 및/또는 인지 장애(예를 들어, 주의력 장애(예를 들어, 주의력 결핍 과잉행동 장애(attention deficit hyperactivity disorder: ADHD)), 치매(예를 들어, 알츠하이머형 치매, 루이스 바디형 치매, 혈관형 치매), 운동 장애(예를 들어, 헌팅턴병, 파킨슨병), 인격 장애(예를 들어, 반사회적 인격 장애, 강박적 인격 장애), 자폐 스펙트럼 장애(autism spectrum disorder: ASD)(예를 들어, 자폐증, 시냅스병증, 예를 들어, 레트 증후군, 취약 X 염색체 증후군, 안젤만 증후군과 같은 단일유전적 원인의 자폐증), 통증(예를 들어, 신경병증성 통증, 상해 관련 통증 증후군, 급성 통증, 만성 통증), 외상성 뇌 손상(traumatic brain injury: TBI), 혈관 질환(예를 들어, 뇌졸중, 허혈, 혈관 기형), 약물 남용 장애 및/또는 금단 증후군(예를 들어, 아편제, 코카인 및/또는 알코올 중독), 이명 또는 이들의 조합을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, CDD, MDD, PPD, 본태성 떨림, PTSD, SE, ESE, 취약 X 염색체 증후군, 파킨슨병, 치료 저항성 우울증. 일부 실시형태에서, CNS 질환 또는 병태는 CDD, MDD, PPD, 과도한 떨림, PTSD, SE, ESE 또는 취약 X 염색체 증후군이다.
본 명세서에 개시된 방법의 일부 실시형태에서, 질환 또는 병태는 수면 장애, 불면증, 기분 장애, 우울증, 기분부전 장애, 경증 우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 범불안 장애(GAD), 사회 불안 장애, 스트레스, 외상 후 스트레스 장애(PTSD), 강박 장애, 강박 장애(OCD), 조현병 스펙트럼 장애, 조현병, 조현정동 장애, 경련 장애, 간질, 간질 지속증(SE), 발작, 기억 및/또는 인지 장애, 주의력 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 치매, 알츠하이머형 치매, 루이스 바디형 치매, 혈관형 치매, 운동 장애, 헌팅턴병, 파킨슨병, 인격 장애, 반사회적 인격 장애, 강박성 인격 장애, 자폐 스펙트럼 장애(ASD), 자폐증, 단일유전적 원인의 자폐증, 시냅스병증, 레트 증후군, 취약 X 염색체 증후군, 안젤만 증후군, 신경병증성 통증, 상해 관련 통증 증후군, 급성 통증, 만성 통증, 외상성 뇌 손상(TBI), 혈관 질환, 뇌졸중, 허혈, 혈관 기형, 약물 남용 장애 및/또는 금단 증후군, 아편제 중독, 코카인 중독, 알코올 중독, 이명 또는 이들의 조합을 포함한다.
본 발명의 방법의 일부 실시형태에서, 질환은 불안, 주요 우울 장애, 산후 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병, 간질, 국소 발병 발작, PCDH19 소아 간질, 소아 유전적 간질, CDKL5 결핍 장애(CDKL5 Deficiency Disorder: CDD), 월경 간질, 유아성 경련, 취약 X 염색체 증후군, 우울증, 산후 우울증 또는 월경전 증후군이다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 질환을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 본 명세서에 개시된 신경활성 스테로이드의 용도에 관한 것이되, 질환은 수면 장애, 불면증, 기분 장애, 우울증, 기분부전 장애, 경증 우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 범불안 장애(GAD), 사회 불안 장애, 스트레스, 외상 후 스트레스 장애(PTSD), 강박 장애, 강박 장애(OCD), 조현병 스펙트럼 장애, 조현병, 조현정동 장애, 경련 장애, 간질, 간질 지속증(SE), 발작, 기억 및/또는 인지 장애, 주의력 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 치매, 알츠하이머형 치매, 루이스 바디형 치매, 혈관형 치매, 운동 장애, 헌팅턴병, 파킨슨병, 인격 장애, 반사회적 인격 장애, 강박성 인격 장애, 자폐 스펙트럼 장애(ASD), 자폐증, 단일유전적 원인의 자폐증, 시냅스병증, 레트 증후군, 취약 X 염색체 증후군, 안젤만 증후군, 신경병증성 통증, 상해 관련 통증 증후군, 급성 통증, 만성 통증, 외상성 뇌 손상(TBI), 혈관 질환, 뇌졸중, 허혈, 혈관 기형, 약물 남용 장애 및/또는 금단 증후군, 아편제 중독, 코카인 중독, 알코올 중독, 이명 또는 이들의 조합을 포함한다.
본 명세서에 개시된 임의의 신경활성 스테로이드 또는 이들의 조합은 전술한 질환 및 병태를 치료하는데 적합할 수 있다.
약제학적 조성물은 근육내(intramuscular: IM) 주사, 피하(subcutaneous: SC) 주사, 정맥내(intravenous: IV) 주사, 경구 투여, 국소 적용, 임플란트 적용 또는 이들의 조합을 통해 대상체에게 투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 NAS 화합물은 우수한 의약 특성을 갖는다.
본 개시내용은 이제 하기 비제한적인 실시예에서 예시될 것이다.
실시예
본 발명은 하기 실시예에서 추가로 정의된다. 이들 실시예는 본 발명의 바람직한 실시형태를 나타내지만 단지 예시를 위해 제공된 것임을 이해하여야 한다. 위의 논의 및 이들 실시예로부터, 당업자는 본 발명의 본질적인 특징을 확인할 수 있고, 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 본 발명을 다양한 용도 및 조건에 적합화시키기 위해 본 발명을 다양하게 변경하고 수정할 수 있다.
실시예 1: (3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3,10,13-트라이메틸-17-(3-메틸옥세탄-3-일)-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로사이클로펜타[a]페난트렌-3-올
(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-(2-메톡시-1-메틸-바이닐)-3,10,13-트라이메틸-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로사이클로펜타[a]페난트렌-3-올의 제조
THF(10㎖) 중 1-[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,10,13-트라이메틸-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]에탄온(1.00g, 3.01 m㏖, 1당량) 및 메톡시메틸(트라이페닐)포스포늄 클로라이드(1.34g, 3.91 m㏖, 1.3당량)의 용액에 포타슘 2-메틸프로판-2-올레이트(439㎎, 3.91 m㏖, 1.3당량)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(10㎖)로 반응을 중지시키고, DCM(10㎖×3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 H2O(20㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO® 12g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 25㎖/분에서 0% 내지 30% 에틸 아세테이트/석유 에터 구배로 용리)로 정제하여 백색 고체로서 (3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-(2-메톡시-1-메틸-바이닐)-3,10,13-트라이메틸-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로사이클로펜타[a]페난트렌-3-올(950㎎, 87.6% 수율)을 수득하였으며, 이는 약 3:1의 비의 E와 Z 이성질체의 혼합물이다. 주 이성질체 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 5.79 (s, 1H), 3.57 (s, 3H), 1.95-0.85 (m, 28H), 0.82-0.70 (m, 4H), 0.56 (s, 3H).
2-[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17R)-3-하이드록시-3,10,13-트라이메틸-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]프로판알의 제조
THF(5㎖) 중 (3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-(2-메톡시-1-메틸-바이닐)-3,10,13-트라이메틸-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로사이클로펜타[a]페난트렌-3-올(950㎎, 2.63 m㏖, 1당량)의 용액에 HCl(510㎎, 5.18 m㏖, 0.5㎖, H2O 중 37%, 1.96당량)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 Na2CO3으로 pH를 약 7로 중화시킨 다음, DCM(10㎖×3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 H2O(10㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 4g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 25㎖/분에서 0% 내지 20% 에틸 아세테이트/석유 에터 구배로 용리)로 정제하여 백색 고체로서 2-[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17R)-3-하이드록시-3,10,13-트라이메틸-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]프로판알(900㎎, 98.6% 수율)을 수득하였다. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 9.53 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.42-2.24 (m, 1H), 1.96-1.78 (m, 1H), 1.70-0.76 (m, 27H), 0.86-0.70 (m, 4H), 0.67 (s, 3H).
2-[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,10,13-트라이메틸-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-메틸-프로페인-1,3-다이올의 제조
H2O(5㎖) 중 2-[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17R)-3-하이드록시-3,10,13-트라이메틸-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]프로판알(400㎎, 1.15 m㏖, 1당량), HCHO(8.72g, 107.45 m㏖, 8.00㎖, 37%, 93.09당량), K2CO3(638.10㎎, 4.62 m㏖, 4당량) 및 EtOH(5㎖)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3배 퍼징한 다음, 혼합물을 N2 분위기하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 생성된 잔사를 H2O(10㎖)로 세척하여 백색 고체로서 2-[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,10,13-트라이메틸-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-메틸-프로페인-1,3-다이올(390㎎, 89.3% 수율)의 미정제 생성물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 3.68-3.51 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 2.02-1.89 (m, 1H), 1.76-0.67 (m, 34H).
(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3,10,13-트라이메틸-17-(3-메틸옥세탄-3-일)-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로사이클로펜타[a]페난트렌-3-올의 제조
THF(3㎖) 중 2-[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,10,13-트라이메틸-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-메틸-프로페인-1,3-다이올(200㎎, 0.528 m㏖, 1당량)의 용액에 NaH(25.4㎎, 0.634 m㏖, 미네랄 오일 중 60%, 1.2당량)를 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, p-톨루엔설폰일 클로라이드(101㎎, 0.528 m㏖, 1당량)를 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반한 후, NaH(25.4㎎, 0.634 m㏖, 60%, 1.2당량)의 또 다른 일부를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 16시간 추가로 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 물(3㎖)로 반응을 중지시키고, EtOAc(5㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 4g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 20㎖/분에서 0% 내지 40% 에틸 아세테이트/석유 에터 구배로 용리)로 정제하여 생성물(60㎎, 31% 수율)을 수득하였다. 그런 다음, 생성물을 EtOAc(2㎖)로 재결정화하여 무색 결정으로서 (3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3,10,13-트라이메틸-17-(3-메틸옥세탄-3-일)-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로사이클로펜타[a]페난트렌-3-올(10㎎, 5.17% 수율, 98.5% 순도)을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z, C24H40O2: 계산치 360.3, 확인치 [M-OH]+: 343.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 4.85 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.09-1.79 (m, 3H), 1.76-1.63 (m, 2H), 1.61-0.82 (m, 23H), 0.80-0.66 (m, 4H), 0.53 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm) 83.55, 79.93, 69.78, 56.38, 55.26, 54.04, 43.46, 41.93, 41.77, 41.08, 39.86, 35.51, 35.03, 34.86, 31.91, 28.38, 26.36, 24.30, 24.24, 20.73, 12.38, 11.19.
실시예 2: (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3,13-다이메틸-17-(3-메틸옥세탄-3-일)-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1
H
-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올
화합물(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3,13-다이메틸-17-(3-메틸옥세탄-3-일)-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올을 1-[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,10,13-트라이메틸-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]에탄온을 1-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]에탄온(23㎎, 23.7% 수율, 98% 순도, 백색 고체)으로 대체하는 것을 제외하고는 (3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3,10,13-트라이메틸-17-(3-메틸옥세탄-3-일)-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로사이클로펜타[a]페난트렌-3-올의 제조와 동일한 반응 순서를 사용하여 제조하였다. LCMS (ESI) m/z, C23H38O2: 계산치 346.3, 확인치 [M-OH]+: 329.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 4.85 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.05-0.86 (m, 30H), 0.54 (s, 3H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ (ppm) 83.58, 79.85, 72.07, 55.40, 43.61, 41.93, 41.20, 39.90, 37.55, 34.71, 34.50, 31.40, 26.45, 25.99, 25.55, 25.38, 24.39, 24.13, 12.35.
실시예 3: (3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-다이메틸-17-(2-메틸옥세탄-2-일)-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1
H
-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올
(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-다이메틸-17-(2-메틸옥시란-2-일)-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1
H
-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올의 제조
t-BuOH(25㎖) 중 포타슘 tert-뷰톡사이드(2.11g, 18.8 m㏖, 3당량) 및 트라이메틸설폭소늄 아이오다이드(4.15g, 18.8 m㏖, 3당량)의 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반한 후, 1-[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-10,13-다이메틸-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]에탄온(2.00g, 6.28 m㏖, 1당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 추가로 50시간 동안 교반한 다음 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 20g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 20㎖/분에서 0% 내지 10% 에틸 아세테이트/석유 에터 구배로 용리)로 정제하여 백색 고체로서 (3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-다이메틸-17-(2-메틸옥시란-2-일)-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올(900㎎, 43% 수율)을 수득하였다.
(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-다이메틸-17-(2-메틸옥세탄-2-일)-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1
H
-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올의 제조
DMSO(5㎖) 중 트라이메틸설폭소늄 아이오다이드(596㎎, 2.71 m㏖, 3당량)의 용액에 NaH(180㎎, 4.51 m㏖, 미네랄 오일 중 60%, 5당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, (3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-다이메틸-17-(2-메틸옥시란-2-일)-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올(299㎎, 0.90 m㏖, 1당량)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 추가로 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(15㎖)로 희석하고, EtOAc(15㎖×2)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수(20㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 4g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 15㎖/분에서 0% 내지 10% 에틸 아세테이트/석유 에터 구배로 용리)로 정제하였다. 생성물(또 다른 배취와 합함)을 분취-TLC(다이클로로메테인/에틸 아세테이트 = 30/1)로 다시 정제하여 백색 고체로서 (3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-다이메틸-17-(2-메틸옥세탄-2-일)-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올(19.8㎎, 3.1% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z, C23H38O2: 계산치 346.29, 확인치 [M-OH]+: 329.28. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 4.54-4.50 (m, 1H) 4.37-4.35 (m,1H), 4.05 (s, 1H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.20-2.11 (m, 2H), 2.04-2.01 (m, 1H), 1.89-1.88 (m, 1H), 1.69-1.67 (m, 4H), 1.57-0.88 (m, 19 H), 0.78-0.70 (m, 7H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm) 89.02, 66.58, 64.59, 59.42, 56.81, 54.22, 43.00, 39.96, 39.11, 36.06, 35.85, 34.90, 33.41, 32.15, 31.89, 28.99, 28.52, 28.32, 23.85, 22.85, 20.50, 12.65, 11.17.
실시예 4: (3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-다이메틸-17-(2-메틸옥세탄-2-일)-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1
H
-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올
(3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-다이메틸-17-(2-메틸옥시란-2-일)-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1
H
-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올의 제조
t-BuOH(25㎖) 중 포타슘 tert-뷰톡사이드(2.11g, 18.8 m㏖, 3당량)의 용액에 트라이메틸설폭소늄 아이오다이드(4.15g, 18.8 m㏖, 3당량)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반한 후, 1-[(3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-10,13-다이메틸-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]에탄온(2.00g, 6.28 m㏖, 1당량)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 40℃에서 40시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(30㎖)로 희석하고, EtOAc(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 40g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 30 ㎖/분에서 0% 내지 35% 에틸 아세테이트/석유 에터 구배의 용리)로 정제하여 백색 고체로서 (3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-다이메틸-17-(2-메틸옥시란-2-일)-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올(750㎎, 36% 수율)을 수득하였다.
(3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-다이메틸-17-(2-메틸옥세탄-2-일)-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1
H
-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올의 제조
t-BuOH(10㎖) 중 포타슘 tert-뷰톡사이드(807㎎, 7.20 m㏖, 6당량)의 용액에 트라이메틸설폭소늄 아이오다이드(1.58g, 7.20 m㏖, 6당량)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반한 후, (3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-다이메틸-17-(2-메틸옥시란-2-일)-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올(400㎎, 1.20 m㏖, 1당량)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 70℃에서 64시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(30㎖)로 희석하고, EtOAc(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 20g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 30㎖/분에서 0% 내지 35% 에틸 아세테이트/석유 에터 구배의 용리)로 정제하여 백색 고체 생성물(250㎎, 60% 수율)을 수득하였다. 생성물(150㎎)을 분취-TLC(다이클로로메테인/에틸 아세테이트 = 5/1)로 추가로 정제하여 백색 고체로서 (3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-다이메틸-17-(2-메틸옥세탄-2-일)-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올(20.7㎎, 5.0% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z, C23H38O2: 계산치 346.29, 확인치 [M-OH]+: 329.28. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm) 4.55-4.50 (m, 1H), 4.39-4.33 (m, 1H), 3.68-3.61 (m, 1H), 2.63-2.58 (m, 1H), 2.21-2.09 (m, 2H), 2.05-2.01 (m, 1H), 1.92-1.76 (m, 4H), 1.71-1.64 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.55-1.49 (m, 1H), 1.46-1.38 (m, 7H), 1.32-1.05 (m, 7H), 1.01-0.92 (m, 4H), 0.73 (s, 3H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ (ppm) 88.99, 71.84, 64.60, 59.50, 56.80, 43.11, 42.04, 40.36, 40.14, 36.41, 35.31, 35.27, 34.56, 33.42, 30.51, 28.33, 27.16, 26.32, 23.93, 23.37, 22.94, 20.56, 12.61.
실시예 5: (3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-다이메틸-17-(3-메틸옥세탄-3-일)-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1
H
-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올
(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-다이메틸-17-(2-메틸옥시란-2-일)-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1
H
-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올의 제조
t-BuOH(30㎖) 중 t-BuOK(3.17g, 28.3 m㏖, 3당량) 및 트라이메틸설폭소늄 아이오다이드(6.22g, 28.3 m㏖, 3당량)의 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반한 후, 1-[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-10,13-다이메틸-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]에탄온(3.00g, 9.42 m㏖, 1당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 추가로 50시간 교반한 다음, 농축시키고, H2O(50㎖)로 희석하고, DCM(50㎖×3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 농축시켰다. 생성된 잔사를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 40g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 35㎖/분에서 0% 내지 20% 에틸 아세테이트/석유 에터 구배로 용리)로 정제하여 백색 고체로서 (3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-다이메틸-17-(2-메틸옥시란-2-일)-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올(2.10g, 67% 수율)을 수득하였다.
2-[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17R)-3-하이드록시-10,13-다이메틸-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1
H
-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]프로판알의 제조
DCM(10㎖) 중 (3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-다이메틸-17-(2-메틸옥시란-2-일)-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올(1.00g, 3.01 m㏖, 1당량)의 용액에 BF3Et2O(554㎎, 3.91 m㏖, 0.48㎖, 1.3당량)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, H2O(30㎖)로 희석하고, DCM(30㎖×3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔사를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 12g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 20㎖/분에서 0% 내지 20% 에틸 아세테이트/석유 에터 구배의 용리)로 정제하여 백색 고체로서 2-[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17R)-3-하이드록시-10,13-다이메틸-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]프로판알(550㎎, 55% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm) 9.57 (m, 1H), 4.05 (s, 1H), 2.36-2.26 (m, 1H), 1.94-1.81 (m, 1H), 1.69-0.93 (m, 24H), 0.79-0.66 (m, 7H).
3-하이드록시-2-[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-10,13-다이메틸-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1
H
-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-메틸-프로판알의 제조
H2O(8㎖) 및 EtOH(8㎖) 중 2-[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17R)-3-하이드록시-10,13-다이메틸-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]프로판알(480㎎, 1.44 m㏖, 1당량), HCHO(10.9g, 134 m㏖, 10.0㎖, H2O 중 37%, 93당량) 및 K2CO3(199㎎, 1.44 m㏖, 1당량)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼징한 다음, 혼합물을 N2 분위기하에서 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 케이크를 H2O(10㎖)로 세척하고, 생성된 잔사를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 12g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 20㎖/분에서 0% 내지 10% 메탄올/다이클로로메테인 구배로 용리)로 정제하여 백색 고체로서 3-하이드록시-2-[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-10,13-다이메틸-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-메틸-프로판알(300㎎, 57% 수율)을 수득하였다.
2-[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-10,13-다이메틸-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1
H
-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-메틸-프로페인-1,3-다이올의 제조
THF(5㎖) 및 H2O(5㎖) 중 3-하이드록시-2-[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-10,13-다이메틸-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-메틸-프로판알(200㎎, 0.55 m㏖, 1당량)의 혼합물을 HCHO(4.36g, 53.3 m㏖, 4.0㎖, H2O 중 37%, 97당량) 및 NaOH(88㎎, 2.21 m㏖, 4당량)에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 농축시키고, H2O(20㎖)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 케이크를 수집하고, H2O(20㎖)로 세척한 다음, 진공하에 건조시켜 백색 고체로서 2-[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-10,13-다이메틸-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-메틸-프로페인-1,3-다이올(190㎎, 94% 수율)을 수득하였다.
(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-다이메틸-17-(3-메틸옥세탄-3-일)-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1
H
-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올의 제조
DMF(5㎖) 중 2-[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-10,13-다이메틸-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-메틸-프로페인-1,3-다이올(100㎎, 0.274 m㏖, 1당량)의 용액에 NaH(55㎎, 1.37 m㏖, 미네랄 오일 중 60%, 5당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후, p-톨루엔설폰일 클로라이드(57㎎, 0.301 m㏖, 1.1당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, NaH(10.9㎎, 0.274 m㏖, 미네랄 오일 중 60%, 1당량)의 또 다른 일부를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 16시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 H2O(10㎖)로 희석하고, EtOAc(10㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 또 다른 배취와 합하고, 합한 미정제 생성물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 12g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 20㎖/분에서 0% 내지 20% 에틸 아세테이트/석유 에터 구배로 용리)로 정제하였다. 그런 다음, 생성물을 EtOAc(10㎖)로부터 재결정화하여 백색 고체로서 (3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-다이메틸-17-(3-메틸옥세탄-3-일)-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올(67㎎, 32% 수율)을 수득하였다. HRMS(ESI) m/z, C23H38O2: 계산치 346.2875, 확인치(M+H)+: 347.2948. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm) 4.86-4.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.59-4.58 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.21-4.20 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.15-4.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.05 (s, 1H), 2.05-1.82 (m, 3H), 1.73-1.58 (m, 5H), 1.54-1.43 (m, 8H), 1.39-1.30 (m, 3H), 1.27-1.13 (m, 5H), 1.10-0.89 (m, 2H), 0.77-0.71 (m, 4H), 0.53 (s, 3H). 13C NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm) 83.58, 79.91, 66.54, 56.39, 55.26, 54.13, 43.45, 41.94, 39.85, 39.07, 36.04, 35.83, 34.98, 32.12, 31.91, 28.97, 28.47, 26.34, 24.30, 24.21, 20.50, 12.39, 11.16.
실시예 6: (3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-다이메틸-17-(3-메틸옥세탄-3-일)-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1
H
-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올
2-[(3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17R)-3-하이드록시-10,13-다이메틸-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1
H
-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]프로판알의 제조
DCM(1㎖) 중 (3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-다이메틸-17-(2-메틸옥시란-2-일)-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올(250㎎, 0.75 m㏖, 1당량)의 용액에 BF3·Et2O(149㎎, 1.05 m㏖, 0.13㎖, 1.4당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3(15㎖)로 반응을 중지시키고, DCM(15㎖×3)으로 추출하였다. 유기층을 염수(20㎖)로 세척하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 4g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 25㎖/분에서 0% 내지 30% 에틸 아세테이트/석유 에터 구배의 용리)로 정제하여 백색 고체로서 2-[(3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17R)-3-하이드록시-10,13-다이메틸-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]프로판알(120㎎, 48% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.58-9.53 (m, 1H), 3.66-3.51 (m, 1H), 2.38-2.30 (m, 1H), 1.95-1.75 (m, 4H), 1.71-1.59 (m, 3H), 1.54-1.49 (m, 2H), 1.45-1.22 (m, 11H), 1.13-1.10 (m, 4H), 1.04 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.02-0.96 (m, 1H), 0.94-0.92 (m, 3H), 0.70-0.66 (m, 3H).
2-[(3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-10,13-다이메틸-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1
H
-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-메틸-프로페인-1,3-다이올의 제조
EtOH(2㎖) 및 H2O(2㎖) 중 2-[(3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17R)-3-하이드록시-10,13-다이메틸-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]프로판알(120㎎, 0.36 m㏖, 1당량)의 혼합물에 HCHO(2.73g, 33.5 m㏖, 2.5㎖, H2O 중 37%, 93당량) 및 K2CO3(200㎎, 1.45 m㏖, 4당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 잔사를 물(4㎖)로 세척하고 건조시켰다. 생성된 잔사를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 4g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 25㎖/분에서 0% 내지 10% 에틸 아세테이트/석유 에터 구배로 용리)로 정제하여 백색 고체로서 2-[(3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-10,13-다이메틸-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-메틸-프로페인-1,3-다이올(80㎎, 61% 수율)을 수득하였다.
(3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-다이메틸-17-(3-메틸옥세탄-3-일)-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1
H
-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올의 제조
DMF(5㎖) 중 2-[(3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-10,13-다이메틸-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-메틸-프로페인-1,3-다이올(80㎎, 0.22 m㏖, 1당량)의 용액에 NaH(35.1㎎, 0.88 m㏖, 미네랄 오일 중 60%, 4당량)를 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 30동안 교반한 후, 4-메틸벤젠설폰일 클로라이드(46.0㎎, 0.24 m㏖, 1.1당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 64시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(50㎖)로 희석하고, 물(20㎖×2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 12g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 20㎖/분에서 0% 내지 20% 에틸 아세테이트/석유 에터 구배의 용리)로 정제하여 백색 고체로서 (3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-다이메틸-17-(3-메틸옥세탄-3-일)-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올(32.0㎎, 42% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z, C23H38O2: 계산치 346.29, 확인치 [M+H]+: 347.29. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm) 4.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.66-3.61 (m, 1H), 2.05-1.66 (m, 8H), 1.57-1.45 (m, 4H), 1.47-1.34 (m, 7H), 1.31-1.07 (m, 7H), 1.04-0.90 (m, 4H), 0.52 (s, 3H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ (ppm) 83.59, 79.88, 71.79, 56.39, 55.35, 43.55, 42.00, 41.93, 40.31, 40.03, 36.38, 35.35, 35.28, 34.54, 30.48, 27.10, 26.36, 24.41, 24.30, 23.32, 20.56, 12.35.
실시예 7: (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3,13-다이메틸-17-(3-메틸테트라하이드로퓨란-3-일)-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1
H
-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올
에틸 2-사이아노-2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸헥사데카하이드로-17
H
-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일리덴)아세테이트의 제조
톨루엔(200㎖) 중 (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-1,2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-테트라데카하이드로사이클로펜타[a]페난트렌-17-온(7.00g, 24.1 m㏖, 1당량)의 혼합물에 에틸 2-사이아노아세테이트(13.6g, 120 m㏖, 5당량), NH4OAc(5.57g, 72.3 m㏖, 3당량) 및 HOAc(26.2g, 436 m㏖, 25㎖, 18.1당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 Dean-Stark 물 분리기하에 135℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc(400㎖)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3(200㎖×2) 및 염수(200㎖)로 세척하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 220g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 80㎖/분에서 0% 내지 10% 에틸 아세테이트/다이클로로메테인 구배로 용리)로 정제하여 백색 고체로서 에틸 2-사이아노-2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸헥사데카하이드로-17H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일리덴)아세테이트(7.00g, 73.3% 수율)를 수득하였다.
에틸 2-사이아노-2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17R)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1
H
-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]아세테이트의 제조
EtOH(25㎖) 및 THF(75㎖) 중 에틸 2-사이아노-2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸헥사데카하이드로-17H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일리덴)아세테이트(7.02g, 18.2 m㏖, 1당량)의 용액에 Pd/C(800㎎, 10wt% 로딩)를 첨가한 다음, 혼합물을 H2(15 psi)하에 20℃에서 6시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켜 백색 고체로서 에틸 2-사이아노-2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17R)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]아세테이트(6.84g, 96.8% 수율)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 4.28-4.23 (m, 2H) 3.41-3.26 (m, 1H) 2.21-2.05 (m, 2H) 1.81-1.79 (m, 6H) 1.42-1.06 (m, 22H) 0.77-0.76 (d, J = 4.0 Hz, 3H).
에틸 2-사이아노-2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1
H
-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]프로파노에이트의 제조
DMF(5㎖) 중 에틸 2-사이아노-2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17R)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]아세테이트(500㎎, 1.29 m㏖, 1당량)의 용액에 K2CO3(356㎎, 2.58 m㏖, 2당량) 및 MeI(915㎎, 6.45 m㏖, 5당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, EtOAc(15㎖)로 희석하고, 물(10㎖×3), 염수(10㎖)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 4g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 20㎖/분에서 0% 내지 30% 에틸 아세테이트/석유 에터 구배로 용리)로 정제하여 백색 고체로서 에틸 2-사이아노-2-[(3R,5R, 8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]프로파노에이트(450㎎, 86.9% 수율)를 수득하였다.
3-하이드록시-2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1
H
-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-메틸-프로페인나이트릴의 제조
THF(4㎖) 중 에틸 2-사이아노-2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]프로파노에이트(430㎎, 1.07 m㏖, 1당량) 및 NaBH4(486㎎, 12.8 m㏖, 12당량)의 혼합물에 MeOH(2㎖)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 75℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(8㎖)로 반응을 중지시키고, EtOAc(10㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 4g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 20㎖/분에서 0% 내지 80% 에틸 아세테이트/석유 에터 구배로 용리)로 정제하여 백색 고체로서 3-하이드록시-2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-메틸-프로페인나이트릴(360㎎, 93.5% 수율)을 수득하였다.
2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1
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-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-메틸-3-옥소-프로페인나이트릴의 제조
DCM(3㎖) 중 3-하이드록시-2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-메틸-프로페인나이트릴(200㎎, 0.56 m㏖, 1당량)의 용액에 데스-마틴 페리오디난(306㎎, 0.72 m㏖, 1.3당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 Na2SO3(3㎖)로 반응 중지시킨 다음, DCM(5㎖×2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 H2O(10㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 4g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 20㎖/분에서 0% 내지 50% 에틸 아세테이트/석유 에터 구배로 용리)로 정제하여 백색 고체로서 2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-메틸-3-옥소-프로페인나이트릴(180㎎, 90.5% 수율)을 수득하였다.
2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1
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-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-메틸-뷰트-3-엔나이트릴의 제조
THF(5㎖) 중 t-BuOK(113㎎, 1.01 m㏖, 2당량) 및 메틸(트라이페닐)포스포늄; 브로마이드(360㎎, 1.01 m㏖, 2당량)의 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 교반한 후, THF(3㎖) 중 2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-메틸-3-옥소-프로페인나이트릴(180㎎, 0.50 m㏖, 1당량)의 혼합물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30℃에서 추가로 2시간 교반한 후, EtOAc(15㎖)로 희석하고, 물(5㎖×3)로 세척하였다. 유기층을 염수(20㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 4g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 20㎖/분에서 0% 내지 25% 에틸 아세테이트/석유 에터 구배로 용리)로 정제하여 백색 고체로서 2-[(3R,5R,8R,9R,10S, 13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-메틸-뷰트-3-엔나이트릴(160㎎, 89.4% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 5.70-5.63 (m, 1H), 5.56-5.52 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.18-5.16 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 1.98-1.79 (m, 8H), 1.65-1.55 (m, 3H), 1.44- 0.99 (m, 20H), 0.86 (s, 3H).
2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1
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-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-메틸-뷰트-3-엔알의 제조
톨루엔(3㎖) 중 2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-메틸-뷰트-3-엔나이트릴(120㎎, 0.34 m㏖, 1당량)의 용액에 DIBAL-H(톨루엔 중 1.0M, 1.01㎖, 3당량)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 포화 수성 NH4Cl(3㎖)로 반응을 중지시키고, DCM(5㎖×3)으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 4g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 20㎖/분에서 0% 내지 20% 에틸 아세테이트/석유 에터 구배로 용리)로 정제하여 백색 고체로서 2-[(3R,5R,8R,9R,10S, 13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-메틸-뷰트-3-엔알(100㎎, 82.6% 수율)을 수득하였다.
(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-[1-(하이드록시메틸)-1-메틸-알릴]-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1
H
-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올의 제거
THF(2㎖) 중 2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-메틸-뷰트-3-엔알(110㎎, 0.31 m㏖, 1당량)의 용액에 NaBH4(58.0㎎, 1.55 m㏖, 5당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 물(2㎖)로 희석하고, EtOAc(5㎖×2)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 4g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 20㎖/분에서 0% 내지 40% 에틸 아세테이트/석유 에터 구배로 용리)로 정제하여 백색 고체로서 (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-[1-(하이드록시메틸)-1-메틸-알릴]-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올(70㎎, 63.3% 수율)을 수득하였다.
2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1
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-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-메틸-뷰테인-1,4-다이올의 제조
THF(3㎖) 중 (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-[1-(하이드록시메틸)-1-메틸-알릴]-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올(40㎎, 0.11 m㏖, 1당량)의 용액에 BH3·THF(THF 중 1.0M, 0.55㎖, 5당량)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 4시간 동안 교반한 후, H2O(0.5㎖)로 반응을 중지시켰다. 이 생성된 혼합물에 NaOH(H2O 중 3.0M, 0.4㎖, 11당량) 및 H2O2(472㎎, 4.16 m㏖, 0.4㎖, H2O 중 30%, 38당량)를 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 추가로 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 포화 Na2SO3(2㎖)로 희석하고, EtOAc(8㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 분취-TLC(석유 에터/에틸 아세테이트 = 1/1)로 정제하여 무색 오일로서 2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-메틸-뷰테인-1,4-다이올(20㎎, 47.6% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 3.73-3.66 (m, 3H), 3.51-3.49 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.73 (s, 1H), 1.96-0.94 (m, 33H), 0.79 (s, 3H).
(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3,13-다이메틸-17-(3-메틸테트라하이드로퓨란-3-일)-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1
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-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올의 제조
DMF(1㎖) 중 2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-2-메틸-뷰테인-1,4-다이올(20㎎, 0.053 m㏖, 1당량)의 용액에 NaH(21.1㎎, 0.53 m㏖, 미네랄 오일 중 60%, 10당량)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반한 후, 4-메틸벤젠설폰일 클로라이드(15.1㎎, 0.079 m㏖, 1.5당량)를 첨가하고, 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(1㎖)로 반응을 중지시키고, EtOAc(5㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 H2O(3㎖), 염수(3㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 분취-TLC(석유 에터/에틸 아세테이트 = 2/1)로 정제하여 백색 고체로서 (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3,13-다이메틸-17-(3-메틸테트라하이드로퓨란-3-일)-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올(6.1㎎, 32.0% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z, C24H40O2: 계산치 360.57, 확인치 [M-OH]+: 343.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 3.89-3.79 (m, 2H) 3.52-3.49 (m, 2H) 1.86-1.79 (m, 5H) 1.64-1.61 (m, 5H) 1.42-1.07 (m, 23H) 0.74 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm) 79.39, 72.05, 67.42, 57.80, 55.28, 45.54, 43.91, 41.27, 41.21, 40.36, 40.06, 38.20, 37.72, 34.76, 34.57, 31.46, 26.44, 25.97, 25.54, 25.43, 23.94, 23.87, 23.83, 14.27.
실시예 8: (3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-다이메틸-17-(2-메틸테트라하이드로퓨란-2-일)-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1
H
-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올
(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-(1-하이드록시-1-메틸-뷰트-3-엔일)-10,13-다이메틸-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1
H
-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올의 제조
THF(15㎖) 중 1-[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-10,13-다이메틸-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]에탄온(1.00g, 3.14 m㏖, 1당량)의 용액에 알릴(브로모)마그네슘(에터 중 1.0M, 5.0㎖, 1.6당량)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 20시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 물(15㎖)로 희석하고, EtOAc(20㎖×2)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 12g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 20㎖/분에서 0% 내지 10% 에틸 아세테이트/석유 에터 구배로 용리)로 정제하여 백색 고체로서 (3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-(1-하이드록시-1-메틸-뷰트-3-엔일)-10,13-다이메틸-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올(340㎎, 30.0% 수율)을 수득하였다.
4-[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-10,13-다이메틸-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1
H
-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]펜테인-1,4-다이올의 제조
THF(5㎖) 중 (3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-(1-하이드록시-1-메틸-뷰트-3-엔일)-10,13-다이메틸-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올(130㎎, 0.36 m㏖, 1당량)의 용액에 BH3·THF(THF 중 1.0M, 1.08㎖, 3당량)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, NaOH(물 중 3.0M, 1.32㎖, 11당량) 및 H2O2(1.53g, 13.5 m㏖, 1.38㎖, H2O 중 30%, 37.5당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 16시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 수성 Na2SO3(5㎖)를 첨가하여 중지시키고, EtOAc(15㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(100㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 백색 고체로서 4-[(3R,5S,8R, 9S,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-10,13-다이메틸-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]펜테인-1,4-다이올(110㎎, 미정제)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-다이메틸-17-(2-메틸테트라하이드로퓨란-2-일)-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1
H
-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올의 제조
THF(5㎖) 중 4-[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-10,13-다이메틸-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]펜테인-1,4-다이올(100㎎, 0.26 m㏖, 1당량)의 용액에 NaH(31.7㎎, 0.79 m㏖, 미네랄 오일 중 60%, 3당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, 4-메틸벤젠설핀일 클로라이드(59.3㎎, 0.31 m㏖, 1.2당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 추가로 1시간 교반한 후, NaH(31.7㎎, 0.79 m㏖, 미네랄 오일 중 60%, 3당량)의 또 다른 일부를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 추가로 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(2㎖)로 반응을 중지시키고, 수성 1.0M HCl로 pH를 약 8로 조정한 다음, EtOAc(10㎖×2)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수(15㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔사를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 4g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 15㎖/분에서 0% 내지 15% 에틸 아세테이트/석유 에터 구배로 용리)로 정제하여 백색 고체로서 (3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S, 17S)-10,13-다이메틸-17-(2-메틸테트라하이드로퓨란-2-일)-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올(11.2㎎, 11.4% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z, C24H40O2: 계산치 360.57, 확인치 (M-OH)+: 343.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 4.05 (s, 1H) 3.92-3.88 (m, 1H) 3.79-3.77 (m, 1H) 2.07-2.03 (m, 1H) 1.87-1.60 (m, 10H) 1.54-0.95 (m, 19H) 0.79-0.74 (m, 7H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm) 84.97, 68.26, 66.64, 59.50, 56.69, 54.38, 42.93, 40.29, 39.16, 37.99, 36.09, 35.91, 35.05, 32.19, 31.93, 29.03, 28.58, 26.59, 25.17, 23.77, 22.98, 20.66, 13.45, 11.20.
실시예 9: (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-[3-(사이클로프로필메틸)옥세탄-3-일]-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1
H
-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올
에틸 2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸헥사데카하이드로-17
H
-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일리덴)아세테이트의 제조
THF(20㎖) 및 에탄올(20㎖) 중 (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-1,2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-테트라데카하이드로사이클로펜타[a]페난트렌-17-온(2.00g, 6.89 m㏖, 1당량)의 용액에 소듐 에탄올레이트(EtOH 중 1.5M, 45.9㎖, 10당량) 및 에틸 2-다이에톡시포스포릴아세테이트(15.4g, 68.9 m㏖, 13.7㎖, 10당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 85℃에서 16시간 동안 교반한 다음 농축시켰다. 생성된 잔사를 EtOAc(100㎖)로 희석하고, H2O(50㎖) 중 1.0M HCl, 포화 수성 NaHCO3(50㎖), 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 80g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 60㎖/분에서 0% 내지 20% 에틸 아세테이트/석유 에터 구배의 용리)로 정제하여 백색 고체로서 에틸 2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸헥사데카하이드로-17H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일리덴)아세테이트(2.40g, 96.6% 수율)를 수득하였다.
에틸 2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13R,14S,17R)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1
H
-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]아세테이트의 제조
EtOH(40㎖) 중 에틸 2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸헥사데카하이드로-17H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일리덴)아세테이트(3.00g, 8.32 m㏖, 1당량)의 용액에 N2 분위기하에 Pd/C(400㎎, 10wt% 로딩)를 첨가한 후, 혼합물을 H2(15 psi)하에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켜 무색 오일로서 에틸 2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13R,14S,17R)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]아세테이트(3.00g, 99.4% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 4.12 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.36 (dd, J = 4.8, 14.4 Hz, 1H), 2.11 (dd, J = 9.6, 14.4 Hz, 1H), 1.97-1.75 (m, 5H), 1.67-1.60 (m, 3H), 1.50-1.37 (m, 6H), 1.36-1.20 (m, 11H), 1.18-0.97 (m, 6H), 0.60 (s, 3H).
다이에틸 2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17R)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1
H
-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]프로페인다이오에이트의 제조
THF(40㎖) 중 DIPA(1.40g, 13.8 m㏖, 1.95㎖, 2.5당량)의 용액에 n-BuLi(헥세인 중 2.5M, 5.52㎖, 2.5당량)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 에틸 2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13R,14S,17R)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]아세테이트(2.00g, 5.52 m㏖, 1당량) 및 N-[비스(다이메틸아미노)포스포릴]-N-메틸-메탄아민(1.0M, 5.52㎖, 1당량)을 -78℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 추가로 0.5시간 동안 교반한 후, 에틸 카보노클로리데이트(1.22g, 11.3 m㏖, 1.07㎖, 2.04당량)를 -78℃에서 적가한 다음, 혼합물을 -78℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 포화 NH4Cl(50㎖)로 반응을 중지시키고, EtOAc(50㎖×2)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 80g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 40㎖/분에서 0% 내지 20% 에틸 아세테이트/석유 에터 구배의 용리)로 정제하여 황색 고체로서 다이에틸 2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17R)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]프로페인다이오에이트(1.35g, 59% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI) m/z, C26H42O5: 계산치 434.30, 확인치 (M+Na)+: 457.2. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm) 4.22-4.11 (m, 4H), 3.30 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.26-2.16 (m, 1H), 2.00-1.88 (m, 1H), 1.87-1.77 (m, 3H), 1.65-1.61 (m, 2H), 1.49-1.02 (m, 27H), 0.71 (s, 3H).
다이에틸 2-(사이클로프로필메틸)-2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1
H
-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]프로페인다이오에이트의 제조
DMF(5㎖) 중 다이에틸 2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17R)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]프로페인다이오에이트(250㎎, 0.58 m㏖, 1당량)의 용액에 NaH(69㎎, 1.74 m㏖, 미네랄 오일 중 60%, 3당량)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 아이오도메틸사이클로프로페인(209㎎, 1.15 m㏖, 2당량)을 첨가하고, 혼합물을50℃에서 추가로 16시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 H2O(5㎖)로 0℃에서 반응을 중지시키고, EtOAc(5㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수(15㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 4g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 20㎖/분에서 0% 내지 25% 에틸 아세테이트/석유 에터 구배로 용리)로 정제하여 연한 황색 오일로서 다이에틸 2-(사이클로프로필메틸)-2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]프로페인다이오에이트(170㎎, 60% 수율)를 수득하였다.
2-(사이클로프로필메틸)-2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1
H
-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]프로페인-1,3-다이올의 제조
THF(10㎖) 중 다이에틸 2-(사이클로프로필메틸)-2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]프로페인다이오에이트(170㎎, 0.35 m㏖, 1당량)의 용액에 LiAlH4(66㎎, 1.75 m㏖, 5당량)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NaOH(1.0M, 3㎖)로 반응을 중지시키고, EtOAc(5㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수(15㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 4g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 20㎖/분에서 25% 내지 75% 에틸 아세테이트/석유 에터 구배로 용리)로 정제하여 백색 고체로서 2-(사이클로프로필메틸)-2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]프로페인-1,3-다이올(120㎎, 85% 수율)을 수득하였다.
(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-[3-(사이클로프로필메틸)옥세탄-3-일]-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1
H
-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올의 제조
DMF(3㎖) 중 2-(사이클로프로필메틸)-2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]프로페인-1,3-다이올(70㎎, 0.17 m㏖, 1당량)의 용액에 NaH(27.7㎎, 0.69 m㏖, 미네랄 오일 중 60%, 4당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, TsCl(42.3㎎, 0.22 m㏖, 1.3당량)을 첨가한 다음, 혼합물을 20℃에서 추가로 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(5㎖)로 0℃에서 반응을 중지시키고, EtOAc(5㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수(15㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔사를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 4g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 20㎖/분에서 0% 내지 20% 에틸 아세테이트/석유 에터 구배로 용리)로 정제하여 백색 고체로서 (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-[3-(사이클로프로필메틸)옥세탄-3-일]-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올(19.7㎎, 29% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z, C26H42O2: 계산치 386.32, 확인치 (M-OH)+: 369.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 4.88 (d, J = 6.02 Hz, 1H), 4.61-4.56 (m, 1H), 4.55-4.51 (m, 1H), 4.35 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 2.15-2.03 (m, 1H), 1.99-1.89 (m, 2H), 1.87-1.78 (m, 4H), 1.73-1.55 (m, 6H), 1.50-1.34 (m, 6H), 1.29-1.19 (m, 8H), 1.12-0.99 (m, 3H), 0.96-0.88 (m, 1H), 0.60-0.50 (m, 5H), 0.26-0.17 (m, 1H), 0.12-0.03 (m, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm) 75.9, 74.3, 68.0, 51.7, 48.6, 42.3, 39.7, 38.6, 37.2, 36.3, 36.1, 33.6, 30.7, 30.5, 27.4, 22.5, 22.0, 21.6, 21.4, 20.6, 20.2, 8.4, 2.4, 1.4.
실시예 10: (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-(3-플루오로옥세탄-3-일)-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1
H
-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올
다이에틸 2-플루오로-2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1
H
-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]프로페인다이오에이트의 제조
DMF(20㎖) 중 다이에틸 2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]프로페인다이오에이트(500㎎, 1.15 m㏖, 1당량)의 용액에 NaH(230㎎, 5.75 m㏖, 미네랄 오일 중 60%, 5당량)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 1-(클로로메틸)-4-플루오로-1,4-다이아조니아바이사이클로[2.2.2]옥테인 다이테트라플루오로보레이트(1.22g, 3.45 m㏖, 3당량)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(20㎖)로 반응을 중지시키고, EtOAc(15㎖×2)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수(15㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 12g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 20㎖/분에서 0% 내지 10% 에틸 아세테이트/다이클로로메테인 구배의 용리)로 정제하여 백색 고체로서 다이에틸 2-플루오로-2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]프로페인다이오에이트(470㎎, 90% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm) 4.38-4.17 (m, 4H), 2.56-2.38 (m, 1H), 1.87-1.75 (m, 5H), 1.66-1.55 (m, 7H), 1.44-1.37 (m, 4H), 1.34-1.25 (m, 12H), 1.20-1.12 (m, 3H), 1.10-1.03 (m, 2H), 0.81 (d, J = 4.8 Hz, 3H). 19F NMR (376MHz, CDCl3) δ (ppm) -174.29.
2-플루오로-2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1
H
-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]프로페인-1,3-다이올의 제조
THF(50㎖) 중 LiAlH4(394㎎, 10.4 m㏖, 10당량)의 용액에 다이에틸 2-플루오로-2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]프로페인다이오에이트(470㎎, 1.04 m㏖, 1당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(10㎖)로 반응을 중지시키고, EtOAc(15㎖×2)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 12g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 20㎖/분에서 0% 내지 10% 메탄올/다이클로로메테인 구배의 용리)로 정제하여 백색 고체로서 2-플루오로-2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]프로페인-1,3-다이올(190㎎, 49% 수율)을 수득하였다.
(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-(3-플루오로옥세탄-3-일)-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1
H
-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올의 제조
DMF(8㎖) 중 2-플루오로-2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]프로페인-1,3-다이올(190㎎, 0.52 m㏖, 1당량)의 용액에 NaH(103㎎, 2.58 m㏖, 미네랄 오일 중 60%, 5당량)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 4-메틸벤젠설폰일 클로라이드(118㎎, 0.62 m㏖, 1.2당량)를 0℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(20㎖)로 반응을 중지시키고, EtOAc(20㎖×2)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수(20㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 4g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 20㎖/분에서 0% 내지 30% 에틸 아세테이트/석유 에터 구배의 용리)로 정제하여 백색 고체로서 (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-(3-플루오로옥세탄-3-일)-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올(65㎎, 36% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z, C22H35FO2: 계산치 350.26, 확인치 [M-OH] +: 333.26. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm) 4.89-4.60 (m, 4H), 2.00-1.79 (m, 7H), 1.74-1.63 (m, 2H), 1.48-1.36 (m, 5H), 1.33-0.98 (m, 14H), 0.65 (d, J = 1.2 Hz, 3H). 19F NMR (376MHz, CDCl3) δ (ppm) -147.27. 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ (ppm) 99.89, 97.85, 81.32, 81.07, 80.20, 79.94, 72.04, 54.88, 53.66, 43.58, 41.17, 40.35, 39.28, 37.73, 34.74, 31.39, 26.47, 26.06, 25.42, 24.25, 22.87, 12.87.
실시예 11: (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-[3-(하이드록시메틸)옥세탄-3-일]-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1
H
-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올
에틸 3-벤질옥시-2-사이아노-2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1
H
-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]프로파노에이트의 제조
THF(50㎖) 중 에틸 2-사이아노-2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17R)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]아세테이트(4.00g, 10.3 m㏖, 1당량)의 용액에 LDA(THF 중 2.5M, 10.3㎖, 2.5당량)를 N2 분위기하에 -78℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 클로로메톡시메틸벤젠(2.40g, 15.4 m㏖, 2.1㎖, 1.5당량)을 -78℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃로 가온시키고, 추가로 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(15㎖)로 반응을 중지시키고, EtOAc(50㎖×2)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수(40㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 24g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 20㎖/분에서 0% 내지 20% 에틸 아세테이트/석유 에터 구배로 용리)로 정제하여 무색 오일로서 에틸 3-벤질옥시-2-사이아노-2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]프로파노에이트(3.50g, 66% 수율)를 수득하였다.
에틸 2-(벤질옥시메틸)-2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1
H
-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-3-옥소-프로파노에이트의 제조
DCM(30㎖) 중 에틸 3-벤질옥시-2-사이아노-2-(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]프로파노에이트(2.00g, 3.94 m㏖, 1당량)의 용액에 비스(사이클로펜타다이엔일)지르코늄 클로라이드 하이드라이드(4.26g, 95% 순도, 15.7 m㏖, 4당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2하에 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30㎖)로 희석하고, EtOAc(50㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 20g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 30㎖/분에서 0% 내지 20% 에틸 아세테이트/석유 에터 구배로 용리)로 정제하여 백색 고체로서 에틸 2-(벤질옥시메틸)-2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-3-옥소-프로파노에이트(1.70g, 84% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 10.44 (s, 1H), 7.34-7.22 (m, 5H), 4.51-4.48 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.37-4.34 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.30-4.21 (m, 2H), 4.00-3.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.65-3.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.04-1.77 (m, 8H), 1.43-0.96 (m, 22H), 0.63 (s, 3H).
2-(벤질옥시메틸)-2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1
H
-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]프로페인-1,3-다이올의 제조
THF(40㎖) 중 에틸 2-(벤질옥시메틸)-2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-3-옥소-프로파노에이트(1.70g, 3.33 m㏖, 1당량)의 용액에 LiAlH4(379㎎, 9.99 m㏖, 3당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반한 후, 10% NaOH 수용액(8㎖)으로 반응을 중지시키고, EtOAc(15㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔사를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 12g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 20㎖/분에서 0-70% 에틸 아세테이트/석유 에터 구배로 용리)로 정제하여 무색 오일로서 2-(벤질옥시메틸)-2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]프로페인-1,3-다이올(1.30g, 83% 수율)을 수득하였다.
(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-[3-(벤질옥시메틸)옥세탄-3-일]-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1
H
-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올의 제조
DMF(6㎖) 중 2-(벤질옥시메틸)-2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]프로페인-1,3-다이올(1.20g, 2.55 m㏖, 1당량)의 용액에 NaH(204㎎, 5.10 m㏖, 미네랄 오일 중 60%, 2당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반한 후, 4-메틸벤젠설폰일 클로라이드(534㎎, 2.80 m㏖, 1.1당량)를 첨가한 다음, 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10㎖)로 반응을 중지시키고, EtOAc(15㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 12g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 20㎖/분에서 0-40 % 에틸 아세테이트/석유 에터 구배로 용리)로 정제하여 백색 고체로서 (3R,5R,8R,9R,10S,13S, 14S,17S)-17-[3-(벤질옥시메틸)옥세탄-3-일]-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올(650㎎, 56% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.37-7.30 (m, 4H), 4.85-4.83 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.62-4.59 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.55-4.52 (m, 2H), 4.46-4.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.24-4.23 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.91-3.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.68-3.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.12-2.09 (m, 1H), 1.84-1.79 (m, 7H), 1.44-1.00 (m, 20H), 0.52 (s, 3H).
(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-[3-(하이드록시메틸)옥세탄-3-일]-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1
H
-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올의 제조
MeOH(2㎖) 및 THF(4㎖) 중 (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-[3-(벤질옥시메틸)옥세탄-3-일]-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올(650㎎, 1.44 m㏖, 1당량)의 용액에 Pd/C(50㎎, 10wt% 로딩) 및 Pd(OH)2/C(50㎎, 20wt% 로딩)를 첨가하였다. 혼합물을 H2(15 Psi)하에 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 4g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 20㎖/분에서 0% 내지 80% 에틸 아세테이트/석유 에터 구배로 용리)로 정제하여 백색 고체로서 (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-[3-(하이드록시메틸)옥세탄-3-일]-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올(360㎎, 69% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z, C23H38O3: 계산치 362.28, 확인치 [M-OH] +: 345.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 4.87-4.86 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.56-4.55 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.47-4.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.25-4.24 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.11-4.10 (m, 1H), 3.86-3.85 (m, 1H), 2.14-1.68 (m, 10H), 1.40-1.03 (m, 17H), 0.54 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm) 78.74, 74.85, 72.03, 67.07, 55.47, 49.50, 47.09, 43.25, 41.16, 41.13, 40.29, 39.51, 37.53, 34.65, 34.47, 31.37, 26.42, 25.93, 25.52, 25.36, 24.18, 24.09, 12.31.
실시예 12: 3-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1
H
-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]옥세테인-3-카복실산
3-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1
H
-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]옥세테인-3-카복실산의 제조
MeCN(1.5㎖) 및 H2O(1㎖) 중 (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-[3-(하이드록시메틸)옥세탄-3-일]-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올(30㎎, 0.083 m㏖, 1당량)의 용액에 TEMPO(2.6㎎, 0.017 m㏖, 0.2당량), NaClO(123㎎, 0.17 m㏖, H2O 중 10%, 2당량), 소듐 클로라이트(35㎎, 0.33 m㏖, 85%, 4당량) 및 소듐 다이하이드로겐 포스페이트 다이하이드레이트(51㎎, 0.33 m㏖, 4당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반시킨 다음 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 4g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 15㎖/분에서 0% 내지 5% 메탄올/다이클로로메테인 구배로 용리)로 정제하여 백색 고체로서 3-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]옥세테인-3-카복실산(5.7㎎, 18% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z, C23H36O4: 계산치 376.26, 확인치 [M-OH]+: 359.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 5.05-5.03 (d, J = 6.8 Hz, 1H) 4.82-4.81 (d, J = 6.4 Hz, 1H) 4.70-4.64 (m, 2H) 2.06 (s, 3H) 1.80-0.85 (m, 24H) 0.54 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm) 177.97, 79.00, 74.15, 72.82, 55.05, 52.15, 50.01, 43.27, 41.20, 41.03, 40.29, 37.62, 37.51, 34.70, 34.26, 31.36, 29.71, 26.44, 25.97, 25.39, 23.55, 11.93.
실시예 13: 2-[3-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1
H
-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]옥세탄-3-일]아세토나이트릴
에틸 [3-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1
H
-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]옥세탄-3-일]메틸 메테인설포네이트의 제조
DCM(2㎖) 중 (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-[3-(하이드록시메틸)옥세탄-3-일]-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올(50㎎, 0.14 m㏖, 1당량)의 용액에 DMAP(50.5㎎, 0.41 m㏖, 3당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, MsCl(18.9㎎, 0.16 m㏖, 1.2당량)을 첨가한 다음, 혼합물을 20℃에서 추가로 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(2㎖)로 반응을 정지시키고, EtOAc(5㎖×2)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수(5㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 4g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 20㎖/분에서 0% 내지 35% 에틸 아세테이트/석유 에터 구배로 용리)로 정제하여 백색 고체로서 [3-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]옥세탄-3-일]메틸 메테인설포네이트(30㎎, 49% 수율)를 수득하였다.
2-[3-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1
H
-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]옥세탄-3-일]아세토나이트릴의 제조
DMF(1㎖) 중 [3-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]옥세탄-3-일]메틸 메테인설포네이트(30㎎, 0.068 m㏖, 1당량)의 용액에 KCN(8.86㎎, 0.14 m㏖, 2당량)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기하에 80℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 물(2㎖)로 희석하고, EtOAc(3㎖×3)로 추출하였다. 수성상을 10% NaClO 수용액으로 독성을 제거하고, 1.0M NaOH 수용액으로 pH를 11 초과로 조정하였다. 유기층을 합하고, 염수(5㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 4g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 20㎖/분에서 0% 내지 30% 에틸 아세테이트/석유 에터 구배로 용리)로 정제하여 백색 고체로서 2-[3-[(3R,5R,8R,9R,10S, 13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]옥세탄-3-일]아세토나이트릴(8.9㎎, 33.8% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z, C24H37NO2: 계산치 371.28, 확인치 [M-OH]+: 354.28. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 4.96-4.94 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.66-4.65 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.31-4.30 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.18-4.16 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.17-3.13 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.85-2.81 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.14-1.03 (m, 27H), 0.54 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm) 117.75, 80.25, 76.48, 71.96, 55.25, 51.31, 44.15, 43.52, 41.21, 41.17, 40.30, 39.50, 37.46, 34.66, 34.60, 31.37, 27.59, 26.36, 25.89, 25.55, 25.40, 24.61, 24.01, 12.40.
실시예 14: (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-[3-(플루오로메틸)옥세탄-3-일]-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1
H
-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올
(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-[3-(플루오로메틸)옥세탄-3-일]-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1
H
-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올의 제조
THF(2㎖) 중 [3-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]옥세탄-3-일]메틸 메테인설포네이트(30㎎, 0.068 m㏖, 1당량)의 용액에 TBAF(THF 중 1.0M, 0.34㎖, 5당량)를 25℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 물(3㎖)로 희석하고, EtOAc(5㎖×2)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수(5㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 4g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 20㎖/분에서 0% 내지 30% 에틸 아세테이트/석유 에터 구배로 용리)로 정제하여 백색 고체로서 (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-[3-(플루오로메틸)옥세탄-3-일]-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올(8.8㎎, 35.5% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z, C23H37FO2: 계산치 364.28, 확인치 [M-OH]+: 347.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 4.87-4.84 (m, 2H), 4.75-4.48 (m, 3H), 4.34-4.32 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.16-1.05 (m, 26H), 0.55 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ (ppm) -224.86. 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm) 87.31, 78.00, 73.72, 72.02, 55.42, 49.99, 49.96, 46.17, 43.26, 41.17, 41.14, 40.30, 39.17, 37.52, 34.66, 34.49, 31.38, 26.44, 25.93, 25.47, 24.02, 23.94, 12.42.
실시예 15: 1-[[3-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1
H
-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]옥세탄-3-일]메틸]피라졸-4-카보나이트릴
1-[[3-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1
H
-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]옥세탄-3-일]메틸]피라졸-4-카보나이트릴의 제조
DMF(1㎖) 중 [3-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]옥세탄-3-일]메틸 메테인설포네이트(10㎎, 0.023 m㏖, 1당량) 및 1H-피라졸-4-카보나이트릴(2.11㎎, 0.023 m㏖, 1당량)의 용액에 K2CO3(9.41㎎, 0.068 m㏖, 3당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반한 다음 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 4g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 20㎖/분에서 0% 내지 30% 에틸 아세테이트/석유 에터 구배로 용리)로 정제하여 백색 고체로서 1-[[3-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]옥세탄-3-일]메틸]피라졸-4-카보나이트릴(3.7㎎, 37.2% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z, C27H39N3O2: 계산치 437.30, 확인치 (M+H)+: 438.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.89 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 4.98-4.96 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.65-4.62 (m, 2H), 4.54-4.47 (m, 2H), 4.38 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.03-1.77 (m, 7H), 1.54-1.05 (m, 20H), 0.70 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm) 142.35, 135.45, 113.33, 92.38, 78.16, 75.24, 71.98, 58.28, 55.43, 50.89, 46.66, 43.64, 41.13, 41.05, 40.24, 40.17, 37.43, 34.62, 34.57, 31.32, 26.40, 25.85, 25.47, 25.36, 24.33, 23.91, 12.90.
실시예 16 및 실시예 17: (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3,13-다이메틸-17-[3-(트라이아졸-2-일메틸)옥세탄-3-일]-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1
H
-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올 및 (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3,13-다이메틸-17-[3-(트라이아졸-1-일메틸)옥세탄-3-일]-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1
H
-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올
(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3,13-다이메틸-17-[3-(트라이아졸-2-일메틸)옥세탄-3-일]-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1
H
-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올 및 (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3,13-다이메틸-17-[3-(트라이아졸-1-일메틸)옥세탄-3-일]-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1
H
-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올의 제조
DMF(1㎖) 중 [3-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]옥세탄-3-일]메틸 메테인설포네이트(20㎎, 0.045 m㏖, 1당량) 및 1,2,3-트라이아졸(9.4㎎, 0.14 m㏖, 3당량)의 용액에 K2CO3(18.8㎎, 0.14 m㏖, 3당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반한 다음 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 4g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 20㎖/분에서 0% 내지 60% 에틸 아세테이트/석유 에터 구배로 용리)로 정제하여 2개의 생성물을 수득하였다. (3R,5R,8R,9R,10S, 13S,14S,17S)-3,13-다이메틸-17-[3-(트라이아졸-2-일메틸)옥세탄-3-일]-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올(4.0㎎, 14.2% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z, C25H39N3O2: 계산치 413.30, 확인치 (M+H)+: 414.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.66 (s, 2H), 4.95-4.94 (d, J = 6.8 Hz 1H), 4.87 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.68-4.61 (m, 4H), 1.96-1.77 (m, 7H), 1.42-1.02 (m, 20H), 0.70 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm) 134.12, 78.35, 75.16, 72.02, 59.92, 55.47, 51.24, 46.48, 43.53, 41.15, 41.10, 40.27, 39.81, 37.47, 34.67, 34.52, 31.36, 26.46, 25.91, 25.47, 25.37, 24.25, 23.98, 12.77.
(3R,5R,8R,9R,10S, 13S,14S,17S)-3,13-다이메틸-17-[3-(트라이아졸-1-일메틸)옥세탄-3-일]-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올(5.6㎎, 23.8% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) m/z, C25H39N3O2: 계산치 413.30, 확인치 (M+H)+: 414.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.76 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 5.00-4.98 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.67-4.63 (m, 2H), 4.52-4.46 (m, 2H), 2.04-1.76 (m, 6H), 1.40-1.02 (m, 21H), 0.71 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm) 133.60, 124.61, 78.15, 75.32, 71.96, 55.88, 55.39, 50.89, 46.55, 43.65, 41.14, 41.06, 40.24, 40.07, 37.41, 34.63, 34.51, 31.32, 26.38, 25.86, 25.47, 25.35, 24.37, 23.93, 12.88.
실시예 18: 3-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1
H
-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)옥세테인-3-카보나이트릴
3-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)옥세테인-3-카브알데하이드의 제조
DCM(3㎖) 중 (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-[3-(하이드록시메틸)옥세탄-3-일]-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올(50㎎, 0.14 m㏖, 1당량)의 용액에 데스-마틴 페리오디난(118㎎, 0.28 m㏖, 2당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 포화 NaHCO3(15㎖)로 희석하고, DCM(15㎖×3)으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수(20㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 4g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 20㎖/분에서 0% 내지 50% 에틸 아세테이트/석유 에터 구배의 용리)로 정제하여 백색 고체로서 3-[(3R,5R,8R,9R, 10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]옥세테인-3-카브알데하이드(30㎎, 60.3% 수율)를 수득하였다.
3-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1
H
-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)옥세테인-3-카브알데하이드 옥심의 제조
EtOH(1㎖) 중 3-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]옥세테인-3-카브알데하이드(18㎎, 0.050 m㏖, 1당량)의 용액에 피리딘(39㎎, 0.50 m㏖, 10당량) 및 하이드록실아민 HCl(6.9㎎, 0.10 m㏖, 2당량)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반한 다음 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(50㎖)로 희석하고, 물(25㎖) 및 염수(25㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 고체로서 미정제 생성물 3-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)옥세테인-3-카브알데하이드 옥심(25㎎, 미정제)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
3-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1
H
-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)옥세테인-3-카보나이트릴의 제조
마이크로파 튜브에서 3-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)옥세테인-3-카브알데하이드 옥심(25㎎, 0.067 m㏖, 1당량) 및 CDI(43.2㎎, 0.27 m㏖, 4당량)의 혼합물에 THF(2㎖)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 20분 동안 마이크로파로 처리한 다음 농축시켰다. 미정제 생성물을 또 다른 배취로부터의 미정제 생성물과 합하고, 합한 미정제 생성물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 4g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 20㎖/분에서 0% 내지 40% 에틸 아세테이트/석유 에터 구배의 용리)로 정제하고, 생성물을 분취-TLC(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트 = 1/1)로 추가로 정제하여 백색 고체로서 3-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]옥세테인-3-카보나이트릴(4.8㎎, 20.2% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z, C23H35NO2: 계산치 357.27, 확인치 [M-OH]+: 340.26. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 4.90 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 2H), 4.72 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 2H), 2.10-2.05 (m, 1H), 1.95-1.87 (m, 3H), 1.82-1.74 (m, 4H), 1.71-1.62 (m, 4H), 1.47-1.39 (m, 5H), 1.36-1.26 (m, 7H), 1.20-1.01 (m, 4H), 0.76 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm) 122.21, 78.94, 77.66, 72.03, 54.69, 53.97,43.89, 41.10, 41.08, 40.23, 39.03, 38.56, 37.66, 34.66, 34.46, 31.29, 26.50, 25.95, 25.39, 25.25, 23.77, 23.72, 13.33.
실시예 19: (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-[3-(다이플루오로메틸)옥세탄-3-일]-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1
H
-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올
다이에틸 2-(다이플루오로메틸)-2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1
H
-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]프로페인다이오에이트의 제조
CH3CN(10㎖) 중 다이에틸 2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17R)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]프로페인다이오에이트(150㎎, 0.35 m㏖, 1당량)의 용액에 t-BuOK(77.5㎎, 0.70 m㏖, 2당량)를 첨가한 후 (브로모다이플루오로메틸)트라이메틸실레인(140㎎, 0.70 m㏖, 2당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 추가로 16시간 동안 교반한 다음, H2O(5㎖)로 희석하고, EtOAc(5㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수(15㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔사를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 12g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 20㎖/분에서 0% 내지 5% 에틸 아세테이트/석유 에터 구배로 용리)로 정제하여 연한 황색 오일로서 다이에틸 2-(다이플루오로메틸)-2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]프로페인다이오에이트(110㎎, 65% 수율)를 수득하였다.
2-(다이플루오로메틸)-2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1
H
-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]프로페인-1,3-다이올의 제조
THF(5㎖) 중 LiAlH4(43.1㎎, 1.15 m㏖, 5당량)의 용액에 THF(3㎖) 중 다이에틸 2-(다이플루오로메틸)-2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]프로페인다이오에이트(110㎎, 0.23 m㏖, 1당량)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 NaOH(1.0M, 3㎖)로 반응을 중지시키고, EtOAc(5㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수(15㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 분취-TLC(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트 = 1/1)로 정제하여 백색 고체로서 2-(다이플루오로메틸)-2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]프로페인-1,3-다이올(20㎎, 27% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 6.18 (t, J = 56.0 Hz, 1H), 4.03-3.94 (m, 4H), 2.11-2.05 (m, 2H), 1.98-1.77 (m, 8H), 1.51-1.36 (m, 8H), 1.31-1.27 (m, 6H), 1.12-1.00 (m, 6H), 0.80 (s, 3H).
(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-[3-(다이플루오로메틸)옥세탄-3-일]-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1
H
-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올의 제조
DMF(5㎖) 중 2-(다이플루오로메틸)-2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]프로페인-1,3-다이올(20㎎, 0.050 m㏖, 1당량)의 용액에 NaH(7.99㎎, 0.20 m㏖, 미네랄 오일 중 60%, 4당량) 및 TsCl(14㎎, 0.075 m㏖, 1.5당량)을 0℃에서 첨가하였다. 그런 다음, 생성된 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, H2O(5㎖)를 첨가한 다음, EtOAc(5㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔사를 분취-TLC(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트 = 3/1)로 정제하여 백색 고체로서 (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-[3-(다이플루오로메틸)옥세탄-3-일]-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올(10.4㎎, 54% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z, C23H36F2O2: 계산치 382.27, 확인치 (M-OH)+: 365.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 6.06 (t, J = 56.0 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.22-2.10 (m, 1H), 2.08-1.97 (m, 1H), 1.87-1.75 (m, 5H), 1.70-1.59 (m, 4H), 1.52-1.35 (m, 6H), 1.30-1.22 (m, 8H), 1.15-1.00 (m, 3H), 0.60 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ (ppm) -127.99, -128.14, -128.61, -128.94, -129.28, -129.75, -129.90. 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm) 116.36, 74.10, 72.02, 55.48, 49.00, 43.22, 41.13, 40.31, 39.25, 37.51, 34.64, 34.52, 31.38, 26.45, 25.92, 25.47, 25.38, 23.96, 12.84.
실시예 20: (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3,13-다이메틸-17-(3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)옥세탄-3-일)-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1
H
-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올
다이에틸 2-알릴-2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1
H
-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)말로네이트의 제조
DMF(15㎖) 중 다이에틸 2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17R)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]프로페인다이오에이트(1.20g, 2.76 m㏖, 1당량)의 용액에 NaH(552㎎, 13.8 m㏖, 미네랄 오일 중 60%, 5당량)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 3-브로모프로프-1-엔(501㎎, 4.14 m㏖, 1.5당량)을 0℃에서 첨가한 다음, 혼합물을 20℃에서 추가로 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(30㎖)로 반응을 중지시키고, EtOAc(30㎖×2)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 12g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 30㎖/분에서 0% 내지 20% 에틸 아세테이트/석유 에터 구배의 용리)로 정제하여 백색 고체로서 다이에틸 2-알릴-2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)말로네이트(1.10g, 83.9% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 5.90-5.73 (m, 1H), 5.09-4.95 (m, 2H), 4.23-4.04 (m, 4H), 2.99-2.88 (m, 1H), 2.63-2.52 (m, 1H), 2.28-2.08 (m, 2H), 1.94-1.76 (m, 5H), 1.67-1.34 (m, 13H), 1.28-1.23 (m, 8H), 1.21-0.90 (m, 6H), 0.67 (s, 3H).
2-알릴-2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1
H
-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)프로페인-1,3-다이올의 제조
THF(120㎖) 중 LiAlH4(880㎎, 23.2 m㏖, 10당량)의 용액에 다이에틸 2-알릴-2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]프로페인다이오에이트(1.10g, 2.32 m㏖, 1당량)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 NaOH 수용액(1.0M, 4㎖) 및 H2O(3㎖)로 반응을 중지시키고, MgSO4를 생성된 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 12g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 25㎖/분에서 0% 내지 75% 에틸 아세테이트/석유 에터 구배의 용리)로 정제하여 백색 고체로서 2-알릴-2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]프로페인-1,3-다이올(680㎎, 75.1% 수율)을 수득하였다.
(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-(3-알릴옥세탄-3-일)-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1
H
-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올의 제조
DMF(12㎖) 중 2-알릴-2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]프로페인-1,3-다이올(680㎎, 1.74 m㏖, 1당량)의 용액에 NaH(278㎎, 6.96 m㏖, 미네랄 오일 중 60%, 4당량)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 4-메틸벤젠설폰일 클로라이드(398㎎, 2.09 m㏖, 1.2당량)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 추가로 16시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl(20㎖)을 첨가하고, EtOAc(30㎖×2)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수(20㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 24g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 25㎖/분에서 0% 내지 30% 에틸 아세테이트/석유 에터 구배의 용리)로 정제하여 백색 고체로서 (3R,5R,8R,9R, 10S,13S,14S,17S)-17-(3-알릴옥세탄-3-일)-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올(470㎎, 1.26 m㏖, 72.5% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 6.03-5.86 (m, 1H), 5.24-5.12 (m, 2H), 4.90 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.76-2.63 (m, 1H), 2.57-2.46 (m, 1H), 2.14-2.01 (m, 1H), 1.93-1.57 (m, 10H), 1.47-1.02 (m, 17H), 0.57 (s, 3H).
2-(3-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸헥사데카하이드로-1
H
-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)옥세탄-3-일)아세트알데하이드의 제조
THF(10㎖) 및 H2O(10㎖) 중 (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-(3-알릴옥세탄-3-일)-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올(470㎎, 1.26 m㏖, 1당량)의 용액에 포타슘 오스메이트 다이하이드레이트(46.5㎎, 0.13 m㏖, 0.1당량) 및 소듐 페리오데이트(809㎎, 3.78 m㏖, 0.21㎖, 3당량)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 포화 Na2S2O3(10㎖)로 반응을 중지시키고, EtOAc(10㎖×2)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 12g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 25㎖/분에서 0% 내지 50% 에틸 아세테이트/석유 에터 구배의 용리)로 정제하여 백색 고체로서 2-[3-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]옥세탄-3-일]아세트알데하이드(410㎎, 86.7% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 9.90 (s, 1H), 4.97 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.18-2.98 (m, 2H), 2.18-2.05 (m, 1H), 2.02-1.89 (m, 1H), 1.75-1.55 (m, 6H), 1.50-0.99 (m, 20H), 0.55 (s, 3H).
2-(3-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1
H
-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)옥세탄-3-일)아세트산의 제조
t-BuOH(2㎖), DCM(2㎖) 및 H2O(1㎖) 중 2-[3-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]옥세탄-3-일]아세트알데하이드(71㎎, 0.19 m㏖, 1당량)의 용액에 2-메틸-2-뷰텐(52.4㎎, 0.75 m㏖, 4당량), NaClO2(67.6㎎, 0.75 m㏖, 4당량) 및 NaH2PO4(49.3㎎, 0.41 m㏖, 2.2당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(15㎖)로 희석하고, EtOAc(15㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수(20㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 또 다른 배취와 합하고, 석유 에터/EOAc(4㎖, 1/1)로 25℃에서 10분 동안 연마하였다. 혼합물을 여과하고, 케이크를 건조시켜 백색 고체로서 2-[3-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]옥세탄-3-일]아세트산(51㎎, 68.5% 수율)을 수득하였다.
(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3,13-다이메틸-17-(3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)옥세탄-3-일)-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1
H
-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올의 제조
EtOAc(8㎖) 중 2-[3-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]옥세탄-3-일]아세트산(35㎎, 0.090 m㏖, 1당량)의 용액에 3,3-다이메틸-1-(트라이플루오로메틸)-1λ3,2-벤즈아이오독솔(44.4㎎, 0.13 m㏖, 1.5당량), 2-tert-뷰틸-1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(7.8㎎, 0.045 m㏖, 9.0㎕, 0.5당량), Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6(10㎎), H2O(48㎎, 2.69 m㏖, 30당량), 3,4,7,8-테트라메틸-1,10-페난트롤린(6.4㎎, 0.027 m㏖, 0.3당량) 및 CuCl2(2.4㎎, 0.018 m㏖, 0.2당량)를 첨가하였다. 반응물을 교반하고, 25℃에서 16시간 동안 40W의 청색 LED 램프를 사용하여 조사하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 미정제 생성물을 또 다른 배취와 합하고, 합한 미정제 생성물을 분취-TLC(SiO2, DCM/EtOAc = 3/1)로 정제하였다. 생성물을 분취-HPLC(칼럼: Boston Prime C18 150㎜*30㎜*5㎛; 이동상: [물(0.225% FA)-ACN]; B%: 55% 내지 85%, 9분)로 추가로 정제하여 백색 고체로서 (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3,13-다이메틸-17-[3-(2,2,2-트라이플루오로에틸)옥세탄-3-일]-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올(2.5㎎, 6.7% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 4.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.87-2.74 (m, 1H), 2.68-2.56 (m, 1H), 2.08-1.92 (m, 2H), 1.85-1.79 (m, 5H), 1.68-1.64 (m, 5H), 1.50-1.41 (m, 5H), 1.32-1.22 (m, 8H), 1.14-1.01 (m, 3H), 0.65 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ (ppm) -58.68. 13C NMR (100 MHz,CDCl3) δ (ppm) 125.27, 78.98, 77.93, 72.03, 55.51, 51.49, 43.87, 42.97, 41.19, 41.14, 40.79, 40.31, 39.90, 37.50, 34.70, 34.55, 31.40, 26.42, 25.94, 25.56, 25.39, 24.42, 23.97, 12.98.
실시예 21: (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-(3-사이클로프로필옥세탄-3-일)-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1
H
-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올
(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3,13-다이메틸-17-메틸렌-1,2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-테트라데카하이드로사이클로펜타[a]페난트렌-3-올의 제조
THF(15㎖) 중 메틸트라이페닐포스포늄 브로마이드(3.69g, 10.33 m㏖, 3당량)의 용액에 포타슘 tert-뷰톡사이드(1.16g, 10.33 m㏖, 3당량)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반한 다음, (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-1,2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-테트라데카하이드로사이클로펜타[a]페난트렌-17-온(1.00g, 3.44 m㏖, 1당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 추가로 16시간 동안 교반한 다음, EtOAc(50㎖)로 희석하고, 염수(30㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 12g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 25㎖/분에서 0% 내지 15% 에틸 아세테이트/석유 에터 구배의 용리)로 정제하여 백색 고체로서 (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3,13-다이메틸-17-메틸렌-1,2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-테트라데카하이드로사이클로펜타[a]페난트렌-3-올(900㎎, 91% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 4.63-4.61 (m, 2H), 2.58-2.41 (m, 1H), 2.31-2.16 (m, 1H), 1.94-1.78 (m, 4H), 1.74-1.61 (m, 3H), 1.50-1.39 (m, 5H), 1.37-1.19 (m, 9H), 1.17-1.05 (m, 4H), 0.79 (s, 3H).
(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-(하이드록시메틸)-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1
H
-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올의 제조
THF(20㎖) 중 (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3,13-다이메틸-17-메틸렌-1,2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-테트라데카하이드로사이클로펜타[a]페난트렌-3-올(900㎎, 3.12 m㏖, 1당량)의 용액에 BH3·THF(THF 중 1.0M, 9.4㎖, 3당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반한 후, NaOH 수용액(2.8M, 9.4㎖, 8.4당량)을 0℃에서 천천히 첨가한 다음, H2O2(11.0g, 97.0 m㏖, 9.4㎖, H2O 중 37%, 31당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 추가로 16시간 동안 교반하고, EtOAc(100㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 수성 Na2S2O3(10%, 100㎖) 및 염수 (100㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 12g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 30㎖/분에서 0% 내지 40% 에틸 아세테이트/석유 에터 구배의 용리)로 정제하여 백색 고체로서 (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-(하이드록시메틸)-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올(900㎎, 94% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 3.77-3.67 (m, 1H), 3.61-3.50 (m, 1H), 1.87-1.78 (m, 5H), 1.67-1.61 (m, 5H), 1.51-1.43 (m, 3H), 1.34-1.24 (m, 10H), 1.16-1.01 (m, 6H), 0.66 (s, 3H).
(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1
H
-사이클로펜타[a]페난트렌-17-카브알데하이드의 제조
DCM(40㎖) 중 (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-(하이드록시메틸)-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올(900㎎, 2.94 m㏖, 1당량)의 용액에 (1,1-다이아세톡시-3-옥소-1λ5,2-벤즈아이오독솔-1-일) 아세테이트(2.49g, 5.87 m㏖, 2당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(25㎖) 및 Na2S2O3(25㎖)로 반응을 중지시키고, DCM(30㎖×2)으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 25g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 30㎖/분에서 0% 내지 30% 에틸 아세테이트/석유 에터 구배의 용리)로 정제하여 무색 오일로서 (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-카브알데하이드(480㎎, 54% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 9.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.36-2.26 (m, 1H), 2.14-2.08 (m, 1H), 2.02-1.96 (m, 1H), 1.90-1.68 (m, 10H), 1.53-1.44 (m, 3H), 1.30-1.20 (m, 9H), 1.13-1.05 (m, 3H), 0.75 (s, 3H).
(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-[사이클로프로필(하이드록시)메틸]-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1
H
-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올의 제조
THF(10㎖) 중 (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-카브알데하이드(480㎎, 1.58 m㏖, 1당량)의 용액에 브로모(사이클로프로필)마그네슘(THF 중 1.0M, 7.8㎖, 5당량)을 -78℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl(50㎖)로 반응을 정지시키고, EtOAc(50㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 4g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 20㎖/분에서 0% 내지 20% 에틸 아세테이트/석유 에터 구배의 용리)로 정제하여 백색 고체로서 (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-[사이클로프로필(하이드록시)메틸]-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올(450㎎, 82% 수율)을 수득하였다.
사이클로프로필-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1
H
-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]메탄온의 제조
DCM(25㎖) 중 (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-[사이클로프로필(하이드록시)메틸]-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올(450㎎, 1.30 m㏖, 1당량)의 용액에 (1,1-다이아세톡시-3-옥소-1λ5,2-벤즈아이오독솔-1-일) 아세테이트(1.10g, 2.60 m㏖, 2당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NaHCO3(20㎖)로 반응을 중지시키고, DCM(20㎖×2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 12g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 20㎖/분에서 0% 내지 20% 에틸 아세테이트/석유 에터 구배로 용리)로 정제하여 백색 고체로서 사이클로프로필-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]메탄온(270㎎, 60% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z, C23H36O2: 계산치 344.27, 확인치 (M+H)+: 345.1. 1H NMR (400 Hz, CDCl3) δ (ppm) 2.78 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.29-2.17 (m, 1H), 2.15-2.08 (m, 1H), 1.94-1.77 (m, 4H), 1.69-1.57 (m, 9H), 1.57-1.48 (m, 2H), 1.36-1.23 (m, 8H), 1.12-1.05 (m, 3H), 1.03-0.78 (m, 4H), 0.59 (s, 3H). 13C NMR (100 Hz, CDCl3) δ (ppm) 211.30, 72.11, 64.58, 55.71, 44.80, 41.77, 41.14, 40.30, 39.22, 37.68, 34.73, 34.48, 31.37, 26.49, 26.08, 25.73, 25.44, 24.31, 22.20, 21.37, 13.74, 11.14, 10.70.
(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-(1-사이클로프로필바이닐)-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1
H
-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올의 제조
THF(10㎖) 중 사이클로프로필-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]메탄온(140㎎, 0.41 m㏖, 1당량)의 용액에 트라이메틸실릴메틸리튬(펜테인 중 0.56M, 7.3㎖, 10당량)을 -40℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃로 가온시키고, 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 생성된 혼합물을 농축시키고, 잔사를 MeOH(5㎖)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 4-메틸벤젠설폰산(706㎎, 4.10 m㏖, 10당량)에 첨가한 다음, 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(10㎖)로 희석하고, EtOAc(10㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 4g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 20㎖/분에서 0% 내지 10% 에틸 아세테이트/석유 에터 구배의 용리)로 정제하여 무색 오일로서 (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-(1-사이클로프로필바이닐)-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올(135㎎, 96% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z, C24H38O: 계산치 342.29, 확인치 [M-OH]+: 325.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 4.63-4.61 (m, 2H), 2.28-2.17 (m, 1H), 1.98-1.92 (m, 1H), 1.91-1.79 (m, 4H), 1.74-1.64 (m, 4H), 1.48-1.41 (m, 4H), 1.32-1.18 (m, 11H), 1.11-0.99 (m, 3H), 0.76-0.28 (m, 8H).
(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-(1-사이클로프로필-2-하이드록시-에틸)-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1
H
-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올의 제조
THF(15㎖) 중 (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-(1-사이클로프로필바이닐)-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올(135㎎, 0.40 m㏖, 1당량)의 용액에 BH3·THF(THF 중 1.0M, 4.0㎖, 10당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반한 후, NaOH 수용액(2.8M, 4.0㎖, 28당량)을 0℃에서 적가한 다음, H2O2(4.65g, 41.0 m㏖, 4.0㎖, H2O 중 30%, 104당량)를 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 추가로 16시간 동안 교반하고, EtOAc(20㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 수성 Na2S2O3(10%, 20㎖), 염수 (20㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 4g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 20㎖/분에서 0% 내지 50% 에틸 아세테이트/석유 에터 구배로 용리)로 정제하여 백색 고체로서 (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-(1-사이클로프로필바이닐)-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올(140㎎, 97% 수율)을 수득하였다.
2-사이클로프로필-2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1
H
-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]아세트알데하이드의 제조
DCM(10㎖) 중 (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-(1-사이클로프로필-2-하이드록시-에틸)-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올(140㎎, 0.39 m㏖, 1당량)의 용액에 (1,1-다이아세톡시-3-옥소-1λ5,2-벤즈아이오독솔-1-일) 아세테이트(330㎎, 0.78 m㏖, 0.24㎖, 2당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 포화 NaHCO3(10㎖)로 반응을 중지시키고, EtOAc(20㎖×2)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 4g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 20㎖/분에서 0% 내지 20% 에틸 아세테이트/석유 에터 구배의 용리)로 정제하여 무색 오일로서 2-사이클로프로필-2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]아세트알데하이드(70㎎, 50% 수율)를 수득하였다.
2-사이클로프로필-2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1
H
-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]프로페인-1,3-다이올의 제조
EtOH(2㎖) 및 H2O(1.5㎖) 중 2-사이클로프로필-2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]아세트알데하이드(40㎎, 0.11 m㏖, 1당량)의 용액에 NaOH 수용액(1.0M, 0.56㎖, 5당량) 및 HCHO(1.09g, 13.4 m㏖, 1.33㎖, H2O 중 37%, 120당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(10㎖)로 반응을 중지시키고, EtOAc(10㎖×2)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 4g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 20㎖/분에서 0% 내지 10% 메탄올/다이클로로메테인 구배의 용리)로 정제하여 무색 오일로서 2-사이클로프로필-2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]프로페인-1,3-다이올(15㎎, 23% 수율, 66% 순도)을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z, C25H42O3: 계산치 390.31, 확인치 [M-OH]+: 373.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 3.81-3.75 (m, 1H), 3.57-3.48 (m, 3H), 2.02-1.90 (m, 3H), 1.89-1.70 (m, 7H), 1.69-1.57 (m, 4H), 1.53-1.43 (m, 2H), 1.34-1.22 (m, 8H), 1.21-0.97 (m, 6H), 0.89 (s, 3H), 0.86-0.78 (m, 1H), 0.49-0.27 (m, 4H).
(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-(3-사이클로프로필옥세탄-3-일)-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1
H
-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올의 제조
DMF(2㎖) 중 2-사이클로프로필-2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]프로페인-1,3-다이올(10㎎, 0.026 m㏖, 1당량)의 용액에 NaH(5.2㎎, 0.13 m㏖, 미네랄 오일 중 60%, 5당량)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 4-메틸벤젠설폰일 클로라이드(7.4㎎, 0.040 m㏖, 1.5당량)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl(10㎖)로 반응을 중지시키고, EtOAc(10㎖×2)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수(10㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 또 다른 배취와 합하고, 분취-TLC(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트 = 3/1)로 정제하여 (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-(3-사이클로프로필옥세탄-3-일)-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올(5.2㎎, 19% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z, C25H40O2: 계산치 372.30, 확인치 [M-OH]+: 355.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 4.71 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.10-4.05 (m, 2H), 2.13-2.04 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.88-1.79 (m, 3H), 1.76-1.65 (m, 2H), 1.47-1.35 (m, 6H), 1.30-1.22 (m, 9H), 1.15-0.96 (m, 5H), 0.74-0.41 (m, 8H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ (ppm) 78.99, 75.26, 72.08, 56.17, 55.54, 44.86, 43.53, 41.26, 41.19, 40.36, 39.60, 37.65, 34.74, 34.52, 31.43, 26.46, 26.00, 25.59, 25.41, 24.47, 24.08, 17.26, 12.74, 3.74, 1.63.
실시예 22: (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-(3-에틴일옥세탄-3-일)-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1
H
-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올
(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-(3-에틴일옥세탄-3-일)-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올의 제조
MeOH(6㎖) 중 3-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]옥세테인-3-카브알데하이드(190㎎, 0.53 m㏖, 1당량) 및 K2CO3(145㎎, 1.05 m㏖, 2당량)의 용액에 1-다이아조-1-다이메톡시포스포릴-프로판-2-온(111㎎, 0.58 m㏖, 1.1당량)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 여과하고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카 겔 크로마토그래피(ISCO®; 24g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 20㎖/분에서 0% 내지 30% 에틸 아세테이트/석유 에터 구배로 용리)로 정제하여 백색 고체로서 (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-(3-에틴일옥세탄-3-일)-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올(120㎎, 63.5% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI) m/z, C24H36O2: 계산치 356.27, 확인치 [M-OH]+: 339.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 4.74-4.70 (m, 4H), 2.46 (s, 1H), 2.04-1.07 (m, 27H), 0.71 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm) 87.53, 81.95, 81.39, 73.63, 72.04, 55.10, 55.00, 44.03, 41.19, 40.35, 39.59, 39.28, 37.74, 34.77, 34.53, 31.41, 26.46, 26.05, 25.43, 23.84, 23.69, 13.35.
실시예 23: (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17R)-17-(옥세탄-3-일)-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1
H
-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올
(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17R)-17-(옥세탄-3-일)-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올(12㎎, 백색 고체)을 다이에틸 2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17R)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]프로페인다이오에이트를 다이에틸 2-(사이클로프로필메틸)-2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]프로페인다이오에이트로 치환하여 (3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-[3-(사이클로프로필메틸)옥세탄-3-일]-3,13-다이메틸-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-테트라데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-올의 합성에 대해 본 명세서에 기재된 바와 같이 제조하였다. LCMS (ESI) m/z, C22H36O2: 계산치 332.27, 확인치 [M-OH]+: 315.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 4.72-4.69 (m, 2H), 4.57-4.49 (m, 2H), 3.14-3.04 (m, 1H) 1.82-1.63 (m, 7H), 1.49-1.03 (m, 21H), 0.55 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm) 77.24, 72.03, 54.55, 54.41, 42.83, 41.59, 41.17, 40.36, 38.76, 37.86, 36.69, 34.79, 34.52, 31.40, 26.43, 26.14, 25.47, 25.35, 25.18, 24.29, 13.06.
검정 방법
본 명세서에 제공된 화합물은 다양한 검정에서 평가될 수 있다. 패치 클램프 전기생리학 검정이 여기에 설명되어 있다.
세포 전기생리학을 사용하여 GABA 수용체 조절제의 약리학적 특성을 측정하였다. GABAA 채널은 본 명세서에 기재된 안정한 세포주에서 발현된다. 인간 GABAA 채널을 발현하는데 사용되는 모 세포주는 표적 단백질의 유도성 발현을 지원하기 위해 테트라사이클린 억제인자 단백질을 발현하는 인간 배아 신장(HEK293) 세포주이다.
GABAA α4β3δ 세포주의 경우, α4 및 β3 서브유닛은 테트라사이클린 유도성 발현 시스템의 제어하에 있는 반면, δ 서브유닛은 구성적으로 발현된다. GABAA α1β2γ2 세포주의 경우, α1 및 β2 서브유닛은 테트라사이클린 유도성 발현 시스템의 제어하에 있는 반면, γ2 서브유닛은 구성적으로 발현된다.
GABAA α1β2γ2 및 GABAA α4β3δ에 대한 화합물의 평가는 양성 알로스테릭 조절제(PAM) 모드에서 SyncroPatch 자동화 플랫폼을 사용하여 수행하였다. 20nM, 62nM, 185nM, 555nM, 1667nM 및 5000nM의 6가지 농도를 웰당 단일 농도의 화합물로 플레이트에 걸쳐 테스트하였다. 화합물의 각 농도당 최소 3개의 세포를 얻었다.
SyncroPatch 384PE를 사용하여 자동화 패치 클램프-기록을 수행하였다. 전압 프로토콜 생성 및 데이터 수집은 PatchController384 V1.6.6 및 Data Controller V1.6.0로 수행하였다. -80mV의 정상 상태 전압 펄스를 검정 동안 적용하였다.
γ-아미노뷰티르산(GABA)을 빠르게 적용한 다음 세포로부터 세척 제거하는 적층 첨가 프로토콜(stacked addition protocol)을 사용하였다. 양성 알로스테릭 조절제 활성(PAM)을 테스트하기 위해, 먼저 효능제 GABA EC20(EC20: GABAA α4β3δ 채널의 경우 10μM 및 GABAA α1β2γ2 채널의 경우 14μM GABA)을 대조군으로 두 번(중간에 세척 단계 포함) 적용하여 활성화 재현성을 나타내게 한 다음, 테스트된 화합물을 1분 내지 2분 동안 사전 인큐베이션한 후, 테스트 화합물의 존재하에 GABA EC20을 다시 적용하였다. 마지막으로, 추가 세척 단계 후, 최대 GABA(10mM)를 적용하였다.
알로프레그나놀론 농도 반응을 화합물 플레이트에서 대조군 PAM으로 테스트하였다. 배수 증가는 다음 방정식 (I comp/I control)-1을 사용하여 생성하였으며, 여기서 I comp은 화합물의 존재하는 경우의 전류 진폭이고, I control은 GABA EC20이 단독으로 존재하는 경우의 전류 진폭이다. 이는 EC50 농도-반응 곡선을 구축하며, 여기에서 0은 PAM 활성이 없음을 나타내고, 0 초과는 PAM 활성을 나타낸다.
각 화합물에 대한 최대% Emax는 다음 방정식 (IMaxComp/IAveMaxAllo)*100을 사용하여 생성되며, 여기서 IMaxComp는 각 화합물에 대한 전류의 개별 최대 배수 증가이고, IAveMaxAllo는 알로프레그나놀론의 존재하에 생성된 평균 최대 배수 증가이다. 그런 다음, 생성된 Emax의 %값의 평균을 내었다. 동일한 화합물 실행에서 테스트된 별도의 세포로부터 화합물 및 알로프레그나놀론 값을 얻었다. 두 가지 GABAA의 하위유형을 각각 화합물뿐만 아니라 양성 대조군, 알로프레그나놀론에 대해 테스트하였다.
생성된 (알로프레그나놀론에 대한) EC50 값 및 Emax %는 표 2에 요약되어 있다.
Claims (33)
- 하기 화학식 (1)에 따른 신경활성 스테로이드(neuroactive steroid: NAS), 이의 하나 이상의 이성질체, 이의 중수소 표지된 변형체 또는 이들의 조합:
(1)
식 중,
R1은 H, D, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬, C1-C5 중수소화 알킬; 치환 또는 비치환된 C2-C10 알켄일, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알킨일, 치환 또는 비치환된 C3-C10 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 C3-C10 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10 헤테로사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R2, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알켄일, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알킨일, 치환 또는 비치환된 C3-C10 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 C3-C10 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10 헤테로사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 또는 이들의 조합이며;
R3는 H, D, 할로겐, -CN, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬, -CD3, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알켄일, 치환 또는 비치환된 C2-C10 알킨일, 치환 또는 비치환된 C3-C10 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 C3-C10 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10 헤테로사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 또는 이들의 조합이고;
R6는 H 또는 D이며; 그리고
m 및 n은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이되, 단, m 및 n 중 적어도 하나는 0이 아니다. - 제1항에 있어서, R1, R2, R3, R4 및 R5 중 적어도 하나는 C1-C10 할로알킬이되, 상기 할로겐은 하나 이상의 Cl, F, Br 또는 I인, 신경활성 스테로이드.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R1, R2, R3, R4 및 R5 중 적어도 하나는 치환 또는 비치환된 C3-C10 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10 사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 C3-C10 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10 헤테로사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인, 신경활성 스테로이드.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 H 또는 C1-C5 알킬인, 신경활성 스테로이드.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 H인, 신경활성 스테로이드.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 메틸 또는 에틸인, 신경활성 스테로이드.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 메틸인, 신경활성 스테로이드.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 H 또는 C1-C5 알킬인, 신경활성 스테로이드.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 H인, 신경활성 스테로이드.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 메틸 또는 에틸인, 신경활성 스테로이드.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 메틸인, 신경활성 스테로이드.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 H, -D, -CH3, -CD3, -CN, 치환 또는 비치환된 사이클로프로필, 치환 또는 비치환된 C1-C10 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10 헤테로사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -X,
이되,
X는 Cl, F, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택되는, 신경활성 스테로이드. - 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 H, -D, F, -CH3, -CD3, -CH2-사이클로프로필, -CH2OH, -COOH, -CH2CN, -CH2F, -CHF2, -CH2CF3, -C≡CH, -사이클로프로필, -CN,,
및
로 이루어진 군으로부터 선택되는, 신경활성 스테로이드.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R3는 H, D, F, -CH3, -CD3 및 -CN인, 신경활성 스테로이드.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 H, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C5 알킬인, 신경활성 스테로이드.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 H인, 신경활성 스테로이드.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 H, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C5 알킬인, 신경활성 스테로이드.
- 제1항 내지 제l7항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 H인, 신경활성 스테로이드.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 신경활성 스테로이드는
인, 신경활성 스테로이드.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 신경활성 스테로이드는
인, 신경활성 스테로이드.
- 제1항에 있어서, 상기 신경활성 스테로이드는
,
,
,
,
,
,
이들의 하나 이상의 이성질체 또는 이들의 조합인, 신경활성 스테로이드. - 제21항에 있어서, 상기 R3는 H, -D, -CH3, -CD3, -CN, 치환 또는 비치환된 사이클로프로판일, 치환 또는 비치환된 C1-C10 할로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10 헤테로사이클로알켄일, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -X 또는
이되,
상기 X는 Cl, F, Br 또는 I인, 신경활성 스테로이드. - 제22항에 있어서, 상기 C1-C10 할로알킬은 -CXH2, -CX2H, -CX3, -CH2CXH2, -CH2CX2H 또는 -CH2CX3이되, X는 Cl, F, Br, I인, 신경활성 스테로이드.
- 제23항에 있어서, 상기 C1-C10 할로알킬은 -CFH2, -CF2H, -CF3, -CH2CFH2, -CH2CF2H 또는 -CH2CF3인, 신경활성 스테로이드.
- 제21항에 있어서, 상기 R3는
인, 신경활성 스테로이드.
- 제21항에 있어서, 상기 R3는 H, D, F, -CH3, -CD3 및 -CN인, 신경활성 스테로이드.
- 약제학적 조성물로서, 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 신경활성 스테로이드(NAS); 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
- 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 유효 투여량의 제27항의 약제학적 조성물을 상기 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제28항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 근육내(intramuscular: IM) 주사, 피하(subcutaneous: SC) 주사, 정맥내(intravenous: IV) 주사, 경구 투여, 국소 적용, 임플란트 적용 또는 이들의 조합을 통해 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 제28항 또는 제29항에 있어서, 상기 질환은 수면 장애, 불면증, 기분 장애, 우울증, 기분부전 장애, 경증 우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 범불안 장애(generalized anxiety disorder: GAD), 사회 불안 장애, 스트레스, 외상 후 스트레스 장애(post-traumatic stress disorder: PTSD), 강박 장애, 강박 장애(obsessive compulsive disorder: OCD), 조현병 스펙트럼 장애, 조현병, 조현정동 장애, 경련 장애, 간질, 간질 지속증(status epilepticus: SE), 발작, 기억 및/또는 인지 장애, 주의력 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애(attention deficit hyperactivity disorder: ADHD), 치매, 알츠하이머형 치매, 루이스 바디형 치매, 혈관형 치매, 운동 장애, 헌팅턴병, 파킨슨병, 인격 장애, 반사회적 인격 장애, 강박성 인격 장애, 자폐 스펙트럼 장애(autism spectrum disorder: ASD), 자폐증, 단일유전적 원인의 자폐증, 시냅스병증, 레트 증후군, 취약 X 염색체 증후군, 안젤만 증후군, 신경병증성 통증, 상해 관련 통증 증후군, 급성 통증, 만성 통증, 외상성 뇌 손상(traumatic brain injury: TBI), 혈관 질환, 뇌졸중, 허혈, 혈관 기형, 약물 남용 장애 및/또는 금단 증후군, 아편제 중독, 코카인 중독, 알코올 중독, 이명 또는 이들의 조합을 포함하는, 방법.
- 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환은 CDD, MDD, PPD, 본태성 떨림, PTSD, SE, ESE, 취약 X 염색체 증후군, 파킨슨병 또는 치료 저항성 우울증을 포함하는, 방법.
- 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에서의 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 신경활성 스테로이드의 용도로서, 상기 질환은 수면 장애, 불면증, 기분 장애, 우울증, 기분부전 장애, 경증 우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 범불안 장애(GAD), 사회 불안 장애, 스트레스, 외상 후 스트레스 장애(PTSD), 강박 장애, 강박 장애(OCD), 조현병 스펙트럼 장애, 조현병, 조현정동 장애, 경련 장애, 간질, 간질 지속증(SE), 발작, 기억 및/또는 인지 장애, 주의력 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 치매, 알츠하이머형 치매, 루이스 바디형 치매, 혈관형 치매, 운동 장애, 헌팅턴병, 파킨슨병, 인격 장애, 반사회적 인격 장애, 강박성 인격 장애, 자폐 스펙트럼 장애(ASD), 자폐증, 단일유전적 원인의 자폐증, 시냅스병증, 레트 증후군, 취약 X 염색체 증후군, 안젤만 증후군, 신경병증성 통증, 상해 관련 통증 증후군, 급성 통증, 만성 통증, 외상성 뇌 손상(TBI), 혈관 질환, 뇌졸중, 허혈, 혈관 기형, 약물 남용 장애 및/또는 금단 증후군, 아편제 중독, 코카인 중독, 알코올 중독, 이명 또는 이들의 조합을 포함하는, 용도.
- 제32항에 있어서, 상기 질환은 CDD, MDD, PPD, 본태성 떨림, PTSD, SE, ESE, 취약 X 염색체 증후군, 파킨슨병 또는 치료 저항성 우울증을 포함하는, 용도.
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