CN115244065A - 神经活性类固醇和含有其的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新颖结构的神经活性类固醇(NAS)。本发明还涉及包含所述神经活性类固醇(NAS)和其盐的药物组合物。所述药物组合物能够用于预防和/或治疗与GABA调节相关的CNS病状或疾病，诸如抑郁症、双相障碍、痴呆、亨廷顿氏病、帕金森氏病等。本发明还涉及用于治疗有需要的受试者的CNS病症的方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2020年1月12日提交的美国临时申请序列号62/959,977的权益和优先权，该临时申请以引用的方式整体并入本文。
技术领域
本公开涉及神经活性类固醇(NAS)和包含其的药物组合物。本公开还涉及使用神经活性类固醇治疗中枢神经系统(CNS)病症的方法。
背景技术
神经活性类固醇(NAS)(包括神经类固醇(NS))是中枢神经系统(CNS)中的γ-氨基丁酸(GABA)受体复合物(GRC)的调节剂。NAS的主要靶标是抑制性GABA A型受体(GABAAR)，其有助于调节神经元兴奋性和快速情绪变化。NAS可在脑中由胆固醇从头产生，或由外周来源的类固醇前体的局部代谢产生。内源性神经类固醇可包括5α-孕烷-3α-醇-20-酮(别孕烷醇酮，也称为布瑞诺龙(brexanolone))和5α-孕烷-3α,21-二醇-20-酮(THDOC)(MajewskaMD等人，Science.232:1004–7,1986[PubMed:2422758])。合成的神经活性类固醇，诸如阿法沙龙(alphaxalone)，也可选择性地加强对GABA的反应(Harrison NL等人，J Physiol(Lond).346:42,1984)。许多CNS病症(包括多种行为状态，诸如焦虑水平、恐慌、应激反应、癫痫发作、睡眠、警觉和记忆等)可与GABAAR功能相关，并且可受NAS及其合成衍生物的影响(Zorumski,CF.等人，Neur osci.Biobehavioral Rev.37:109-122,2013.DOI:10.1016/j.neubiorev.2012.10.005)。
鉴于其在神经元回路功能中的关键作用，GABAAR是许多临床相关药物的靶标。布瑞诺龙(也称为别孕烷醇酮)和加奈索酮(ganaxolone)是已知的GABAAR的正变构调节剂，引起中枢神经系统(CNS)的全面抑制。最近，美国食品药品监督管理局(FDA，2019年3月)批准了由鼠尾草治疗剂(Cambridge，MA，US A)开发并以其注册商标销售的用于静脉内注射的布瑞诺龙溶液制剂产品
用于治疗产后抑郁症(PPD)，这是一种严重的和潜在的危及生命的病症，目前没有特别指出药物疗法。然而，ZULRESSO不方便使用，并且需要通过持续总共约60小时(2.5天)的连续静脉内(IV)输注来向患者施用。一种新的口服药物，GABAAR的正变构调节剂，称为SAGE-217，在临床试验中在施用该药物14天后显示出降低抑郁症状的混合结果。此外，SAGE-217表现出比安慰剂更多的不良事件(Gunduz-Bruce,H.,等人，N.Engl.J.M ed.381(10):903-911，2019年9月；美国专利号：9,512,165和PCT公开号：WO2014/169833)。还提出了许多新的分子，诸如美国专利第9,777,037号和美国专利公开第20180340005A1号中公开的那些。然而，它们在治疗人CNS病症方面的有效性尚不清楚。
因此，需要用于调节GABAAR的功能和用于治疗CNS病症的更好的化合物。
发明内容
本公开涉及式(1)的神经活性类固醇(NAS)：
其一种或多种异构体、其氘标记的变体或其组合，其中：R1独立地为H、D、取代或未取代的C1-C10烷基、C1-C5氘代烷基、取代或未取代的C2-C10烯基、取代或未取代的C2-C10炔基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C3-C10环烯基、取代或未取代的C3-C10杂环烷基、取代或未取代的C3-C10杂环烯基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；R2、R4和R5各自独立地为H、卤素、-CN、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C2-C10烯基、取代或未取代的C2-C10炔基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C3-C10环烯基、取代或未取代的C3-C10杂环烷基、取代或未取代的C3-C10杂环烯基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；R3为H、D、卤素、-CN、取代或未取代的C1-C10烷基、-CD3、取代或未取代的C2-C10烯基、取代或未取代的C2-C10炔基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C3-C10环烯基、取代或未取代的C3-C10杂环烷基、取代或未取代的C3-C10杂环烯基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；R6为H或D；并且m和n各自独立地为0、1、2或3，条件是m和n中的至少一个不为零。
本发明还涉及一种药物组合物，其包含式(1)的神经活性类固醇(NAS)、其一种或多种异构体、其氘标记的变体、其药学上可接受的盐或其组合；和药学上可接受的赋形剂；其中：R1独立地为H、D、取代或未取代的C1-C10烷基、C1-C5氘代烷基、取代或未取代的C2-C10烯基、取代或未取代的C2-C10炔基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C3-C10环烯基、取代或未取代的C3-C10杂环烷基、取代或未取代的C3-C10杂环烯基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；R2、R4和R5各自独立地为H、卤素、-CN、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C2-C10烯基、取代或未取代的C2-C10炔基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C3-C10环烯基、取代或未取代的C3-C10杂环烷基、取代或未取代的C3-C10杂环烯基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；R3为H、D、卤素、-CN、取代或未取代的C1-C10烷基、-CD3、取代或未取代的C2-C10烯基、取代或未取代的C2-C10炔基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C3-C10环烯基、取代或未取代的C3-C10杂环烷基、取代或未取代的C3-C10杂环烯基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；R6为H或D；并且m和n各自独立地为0、1、2或3，条件是m和n中的至少一个不为零。
本公开还涉及用于治疗有需要的受试者的疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物，例如本文公开的式(1)化合物或其药物组合物。
附图说明
图1.式1的示意图。波浪线表示以任何立体化学构型与环结构连接的基团。位置5和6之间的键可以是单键(C-C)或双键(C＝C)。
图2A-图2F.具有R3基团的化合物的代表性实例。
图3A-图3F.附加化合物的代表性实例，其中R3为-CH3。
图4A-图4F.附加化合物的代表性实例，其中R3为环烷基。
图5A-图5L.具有RX基团或卤素X的化合物的代表性实例。
图6A-图6F.化合物的代表性实例，其中RX基团为-CFH2。
图7A-图7L.具有杂环作为R3的化合物的代表性实例。
图8A-图8F.具有特定杂环作为R3的化合物的代表性实例。
具体实施方式
以下是与根据本公开的方法和设备相关的各种概念以及根据本公开的方法和设备的实施方案的更详细描述。应了解，上文所介绍和下文更详细讨论的主题的各种方面可以许多方式中的任一种来实现，因为该主题不限于任何特定实施方式。提供特定实施方式和应用的实例主要是为了说明的目的。
如本文所用，术语“γ氨基丁酸A型受体”、“GABAA受体”、“GABAARs”、“GABAAR”、“GABAAR s”、“GABAAR”或其语法上的变体，无论是单数还是复数形式，均指γ-氨基丁酸A型受体(GABAAR)，其是对神经递质γ-氨基丁酸(GABA)起反应的一类受体。GABA是大脑皮质中的主要抑制性神经递质，其对于维持平衡神经元兴奋的抑制状态是重要的。GABAA受体的紊乱或GABA和神经兴奋的不平衡可导致广泛的脑回路和与GABA功能相关的紊乱，这些对于多种行为状态诸如焦虑水平、恐慌、应激反应、癫痫发作、睡眠、警觉和记忆是重要的。
许多天然和合成的神经活性类固醇可与GABAAR结合并调节其活性。
如本文所用，术语“神经活性类固醇”、“NAS”、“神经活性类固醇”、“NASs”或其变体是指对神经传递，特别是对GABAA受体发挥抑制作用的一种或多种神经类固醇(NS)。在一些实施方案中，神经活性类固醇充当中枢神经系统(CNS)中的γ-氨基丁酸(GABA)受体复合物(GRC)的调节剂。实例包括但不限于四氢脱氧皮质酮(THDOC)、雄甾烷、雄甾烷3α-雄甾烷二醇、胆甾烷胆固醇、孕烷、孕烷孕烷醇酮(乙他诺隆(eltanolone))、别孕烷醇酮、布瑞诺龙、加奈索酮和SAGE-217。
如本文所用，术语“烷基”是指单价直链或支链饱和的脂族碳链或基团。例如，“C1-C10烷基”(或“C1-C10烷基”)是指是直链或支链的任何具有1至10个碳原子的烷基，诸如-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-C5H11、-C6H13、-C7H15、-C8H17、-C9H19或-C10H21，或任一种异构体。作为另一个实例，“C1-C4烷基”是指正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、正丙基和异丙基、乙基或甲基。
如本文所用，术语“亚烷基”或“亚烷基链”是指完全饱和的直链或支链二价烃链基团，并且具有一个至十二个碳原子。C1-C10亚烷基的非限制性实例包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、正亚丁基等。亚烷基链可通过单键与分子的其余部分连接，并且通过单键与基团(例如，本文所述的那些)连接。亚烷基链与分子的其余部分以及与基团的连接点可以是通过链内的一个碳或任何两个碳。除说明书中另有具体说明外，亚烷基链可任选被取代。
如本文所用，术语“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键并且具有指定范围内的碳原子数的直链或支链脂族烃基。例如，“C2-C10烯基”(或“C2-C10烯基”)是指是直链或支链的任何具有2至6个碳原子的烯基，或异构体。在另一个实例中，C2-C10烯基可以指1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、异丁烯基、1-丙烯基、2-丙烯基或乙烯基(或乙烯基(vinyl))。
如本文所用，术语“炔基”是指具有至少一个或多个碳-碳三键和任选的一个或多个碳-碳双键的直链或支链烃基的基团。在一些实例中，C2-C10炔基可具有2至10个碳原子、一个或多个碳-碳三键(例如，1、2、3或4个碳-碳三键)和任选的一个或多个碳-碳双键(例如，1、2、3或4个碳-碳双键)。在某些实例中，炔基可不含双键。在一些实例中，炔基具有2至10个碳原子(“C2-C10炔基”)。在又一些实例中，炔基具有2至9个碳原子(“C2-C9炔基”)。在又一些实例中，炔基具有2至8个碳原子(“C2-C8炔基”)。在又一些实例中，炔基具有2至7个碳原子(“C2-C7炔基”)。在又一些实例中，炔基具有2至6个碳原子(“C2-C6炔基”)。在又一些实例中，炔基具有2至5个碳原子(“C2-C5炔基”)。在又一些实例中，炔基具有2至4个碳原子(“C2-C4炔基”)。在又一些实例中，炔基具有2至3个碳原子(“C2-C3炔基”)。在又一些实例中，炔基具有2个碳原子(“C2炔基”)。一个或多个碳-碳三键可以是内部的(诸如在2-丁炔基中)或末端的(诸如在1-丁炔基中)。C2-C4炔基的实例包括但不限于乙炔基(C2)、1-丙炔基(C3)、2-丙炔基(C3)、1-丁炔基(C4)、2-丁炔基(C4)等。C2-C6炔基的实例可包括上述C2-C4炔基以及戊炔基(C5)、己炔基(C6)等。炔基的附加实例可包括庚炔基(C7)、辛炔基(C8)等。除非另有说明，否则炔基的每个实例可独立地并且任选地被取代，即未取代(“未取代的炔基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的炔基”)；例如，1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基。在某些实施方案中，炔基为未取代的C2-C10炔基。在某些实施方案中，炔基为取代的C2-C10炔基。
如本文所用，术语“环烷基”是指具有指定范围内的碳原子数的烷烃的任何单环。例如，“C3-C10环烷基”(或“C3-C10环烷基”)是指具有3至6个碳原子的烷烃的单环，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
如本文所用，术语“杂环烷基”、“杂环烯基”或“杂环”是指具有碳原子和一个或多个选自N、O、S、硼、硅、磷或其组合的杂原子作为环结构成员的环结构。在一些实施方案中，“杂环烷基”为包含一个或多个杂原子诸如N、O、S或其组合的“C3-C10杂环烷基”(或C3-C10杂环烷基)。杂环烷基可具有一个或多个取代。取代可在一个或多个碳原子或任何杂原子上。
如本文所用，术语“卤代烷基”是指被一个或多个卤素原子(例如，F、Cl、Br和I)取代的如上文所定义的烷基。当卤代烷基包含两个或更多个卤素原子时，卤素原子可以相同或不同。卤代烷基的非限制性实例包括三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等。除说明书中另有具体说明外，卤代烷基可任选被取代。
如本文所用，术语“杂烷基”是指在母体链内还包含1个或多个杂原子(例如，N、O、S、硼、硅、磷或其组合)的烷基，其中一个或多个杂原子插入在母体碳链内的相邻碳原子之间，并且/或者一个或多个杂原子插入在碳原子和母体分子之间，即在连接点之间。在某些实例中，杂烷基是指具有1至10个碳原子和一个或多个杂原子的饱和基团(“C1-C10杂烷基”)。在一些其他实例中，杂烷基为具有1至9个碳原子和一个或多个杂原子的饱和基团(“C1-C9杂烷基”)。在其他实例中，杂烷基为具有1至8个碳原子和一个或多个杂原子的饱和基团(“C1-C8杂烷基”)。在又其他实例中，杂烷基为具有1至7个碳原子和一个或多个杂原子的饱和基团(“C1-C7杂烷基”)。在又其他实例中，杂烷基为具有1至6个碳原子和一个或多个杂原子的基团(“C1-C6杂烷基”)。在又其他实例中，杂烷基为具有1至5个碳原子和1个或多个杂原子的饱和基团(“C1-C5杂烷基”)。在又其他实例中，杂烷基为具有1至4个碳原子和1或2个杂原子的饱和基团(“C1-C4杂烷基”)。在又其他实例中，杂烷基为具有1至3个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“C1-C3杂烷基”)。在又其他实例中，杂烷基为具有1至2个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“C1-C2杂烷基”)。在又其他实例中，杂烷基为具有1个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“C1杂烷基”)。在又其他实例中，杂烷基为具有2至6个碳原子和1或2个杂原子的饱和基团(“C2-C6杂烷基”)。除非另有说明，否则杂烷基的每个实例独立地为未取代的(“未取代的杂烷基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的杂烷基”)。在又其他实例中，杂烷基为未取代的C1-C10杂烷基。在甚至其他实例中，杂烷基为取代的C1-C10杂烷基。取代可在一个或多个碳原子或任何杂原子上。
如本文所用，术语“杂烯基”是指还包含一个或多个(例如，1、2、3或4个)杂原子(例如，N、O、S、硼、硅、磷或其组合)的烯基，其中一个或多个杂原子插入在母体碳链内的相邻碳原子之间，并且/或者一个或多个杂原子插入在碳原子和母体分子之间，即在连接点之间。在一些实例中，杂烯基是指具有2至10个碳原子、至少一个双键和1、2、3或4个杂原子的基团(“C2-C10杂烯基”)。在其他实例中，杂烯基具有2至9个碳原子、至少一个双键和1、2、3或4个杂原子(“C2-C9杂烯基”)。在又其他实例中，杂烯基具有2至8个碳原子、至少一个双键和1、2、3或4个杂原子(“C2-C8杂烯基”)。在又其他实例中，杂烯基具有2至7个碳原子、至少一个双键和1、2、3或4个杂原子(“C2-C7杂烯基”)。在又其他实例中，杂烯基具有2至6个碳原子、至少一个双键和1、2或3个杂原子(“C2-C6杂烯基”)。在又其他实例中，杂烯基具有2至5个碳原子、至少一个双键和1或2个杂原子(“C2-C5杂烯基”)。在又其他实例中，杂烯基具有2至4个碳原子、至少一个双键和1或2个杂原子(“C2-C4杂烯基”)。在又其他实例中，杂烯基具有2至3个碳原子、至少一个双键和1个杂原子(“C2-C3杂烯基”)。在又其他实例中，杂烯基具有2至6个碳原子、至少一个双键和1或2个杂原子(“C2-C6杂烯基”)。除非另有说明，否则杂烯基的每个实例独立地为未取代的(“未取代的杂烯基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的杂烯基”)。在又其他实例中，杂烯基为未取代的C2-C10杂烯基。在甚至其他实例中，杂烯基为取代的C2-C10杂烯基。取代可在一个或多个碳原子或任何杂原子上。
如本文所用，术语“杂炔基”是指还包含一个或多个杂原子(例如，N、O、S、硼、硅、磷或其组合)的炔基，其中一个或多个杂原子插入在母体碳链内的相邻碳原子之间，并且/或者一个或多个杂原子插入在碳原子和母体分子之间，即在连接点之间。在某些实例中，杂炔基是指具有2至10个碳原子、至少一个三键和1、2、3或4个杂原子的基团(“C2-C10杂炔基”)。在其他实例中，杂炔基具有2至9个碳原子、至少一个三键和1、2、3或4个杂原子(“C2-C9杂炔基”)。在又其他实例中，杂炔基具有2至8个碳原子、至少一个三键和1、2、3或4个杂原子(“C2-C8杂炔基”)。在又其他实例中，杂炔基具有2至7个碳原子、至少一个三键和1、2、3或4个杂原子(“C2-C7杂炔基”)。在又其他实例中，杂炔基具有2至6个碳原子、至少一个三键和1、2或3个杂原子(“C2-C6杂炔基”)。在又其他实例中，杂炔基具有2至5个碳原子、至少一个三键和1或2个杂原子(“C2-C5杂炔基”)。在又其他实例中，杂炔基具有2至4个碳原子、至少一个三键和l或2个杂原子(“C2-C4杂炔基”)。在又其他实例中，杂炔基具有2至3个碳原子、至少一个三键和1个杂原子(“C2-C3杂炔基”)。在又其他实例中，杂炔基具有2至6个碳原子、至少一个三键和1或2个杂原子(“C2-C6杂炔基”)。除非另有说明，否则杂炔基的每个实例独立地为未取代的(“未取代的杂炔基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的杂炔基”)。在又其他实例中，杂炔基为未取代的C2-C10杂炔基。在甚至其他实例中，杂炔基为取代的C2-C10杂炔基。取代可在一个或多个碳原子或任何杂原子上。
如本文所用，术语“环烷基烷基”是指其中烷基被环烷基取代的烷基。典型的环烷基烷基可包括但不限于环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、环辛基甲基、环丙基乙基、环丁基乙基、环戊基乙基、环己基乙基、环庚基乙基和环辛基乙基等。环烷基烷基可以是未取代的或取代的。取代可在一个或多个碳原子或任何杂原子上。
如本文所用，术语“杂环基烷基”是指其中烷基被杂环基取代的烷基。典型的杂环基烷基包括但不限于吡咯烷基甲基、哌啶基甲基、哌嗪基甲基、吗啉基甲基、吡咯烷基乙基、哌啶基乙基、哌嗪基乙基、吗啉基乙基等。杂环基烷基可以是未取代的或取代的。取代可在一个或多个碳原子或任何杂原子上。
如本文所用，术语“环烯基”是指取代或未取代的碳环基，其具有3至10个碳原子，并具有单环或多个稠环，包括稠环和桥环体系，并具有至少一个且特别是1至2个烯属不饱和位点。举例来说，此类环烯基包括单环结构，诸如环己烯基、环戊烯基、环丙烯基等。环烯基可以是未取代的或取代的。取代可在一个或多个碳原子或任何杂原子上。
如本文所用，术语“芳基”是指环状或一个或多个稠合环烃环体系，其中至少一个环是芳族的。术语“杂芳基”是指含有一个或多个，诸如1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的杂芳环，其中每个N任选地在化学上可能的程度上呈氧化物形式。芳基或杂芳基可以是取代的或未取代的。取代可在一个或多个碳原子或任何杂原子上。
如本文所用，术语“卤素”(或“卤基”)是指氟、氯、溴和碘(可选地，称为氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)和碘(-I))。
如本文所用，术语“异构体”是指结构异构体，诸如位于分子不同位置的基团或原子；立体异构体，诸如手性异构体、对映异构体、非对映异构体和顺式/反式异构体；互变异构体；或其组合。异构体的混合物也可以是合适的。异构体混合物可包含所有比例的相应异构体。异构体的盐也可以是合适的。本发明的神经活性类固醇可包含其异构体、其一种或多种盐、包括其水合物的一种或多种溶剂化物、其溶剂化盐或其混合物。绝对立体化学或异构体构型可通过X射线晶体学，通过振动圆二色性(VCD)光谱分析或其组合来确定。可在体内具有所需生物活性的异构体可以是特别优选的。
本文公开的神经活性类固醇可通过基于国际纯化学与应用化学联合会(IUPAC)推荐的命名法或其他命名系统的名称来鉴定。这些化合物也可通过化学结构图来鉴定。除非在特定上下文中明确相反地陈述，否则这些名称和结构在整个本公开中可互换使用。
如本文所用，“有效量”是指治疗有效量或预防有效量。“治疗有效量”是指在必要的剂量和时间段下有效地实现所需治疗结果诸如肿瘤尺寸减小、生命期延长或预期寿命延长的量。化合物的治疗有效量可以根据诸如疾病状态、年龄、性别和受试者体重以及化合物在受试者中引发所需反应的能力的因素而变。可调整给药方案以提供最佳治疗反应。治疗有效量还是所述化合物的治疗有益效应超过其任何毒性或有害效应的量。“预防有效量”是指在必要的剂量和时间段下有效地实现所需预防结果(诸如肿瘤变小、生命期延长、预期寿命延长或预防前列腺癌进展为去势抵抗性形式)的量。通常，预防剂量在疾病之前或在疾病早期阶段用于受试者，使得预防有效量可以少于治疗有效量。
如本文所用，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”涵盖对患有所关注的疾病或病状的哺乳动物(例如人)的所关注的疾病或病状的治疗，并且包括(但不限于)：
1.预防该疾病或病状在哺乳动物中发生，特别是当此类哺乳动物易患该病状但尚未诊断为患有该病状时；
2.抑制该疾病或病状，即阻止其发展；
3.缓解该疾病或病状，即引起该疾病或病状的消退(从降低该疾病或病状的严重性到治愈该疾病或病状)；或
4.缓解由该疾病或病状引起的症状，即缓解疼痛而不解决潜在的疾病或病状。
如本文所用，术语“疾病”和“病状”可互换使用或可以是不同的，因为特定疾病或病状没有已知的病原体(使得病因学尚未得出)，并且因此尚未被识别为疾病，而仅被识别为不期望的病状或综合征，其中临床医生已经鉴别出或多或少的特定症状组。
如本文所用，“受试者”可以是人、非人灵长类动物、哺乳动物、大鼠、小鼠、母牛、马、猪、绵羊、山羊、犬、猫、昆虫等。受试者可被怀疑患有癌症(诸如血癌)或另一种疾病或病状或处于患有癌症(诸如血癌)或另一种疾病或病状的风险。各种癌症的诊断方法和癌症的临床描述是本领域普通技术人员已知的。受试者还可被怀疑患有感染或心血管功能异常。
除非有相反的明确说明，否则本文引用的所有范围都是包括端值的。例如，描述为包含在“1至4个杂原子”的范围内的杂环意指该环可包含1、2、3或4个杂原子。还应理解，本文引用的任何范围在其范围内包括该范围内的所有子范围。因此，例如，描述为含有“1至4个杂原子”的杂环旨在包括含有2至4个杂原子、3或4个杂原子、1至3个杂原子、2或3个杂原子、1或2个杂原子、1个杂原子、2个杂原子、3个杂原子或4个杂原子的杂环作为其方面。在其他实例中，C1-C10烷基意指烷基包含1、2、3、4、5、6、7、8、9和10个碳原子，包括所有子范围。因此，C1-C10烷基可以是甲基、乙基、丙基、C4烷基、C5烷基、C6烷基、C7烷基、C8烷基、C9烷基和C10烷基。另外，每个C1-C10烷基可独立地为直链或支链的。类似地，C2-C10烯基意指直链或支链烯基包含2、3、4、5、6、7、8、9和10个碳原子。直链或支链烯基可以是合适的。C3-C10环烷基意指直链或支链环烷基包含3、4、5、6、7、8、9和10个碳原子。
本公开涉及式(1)的神经活性类固醇(NAS)：
其一种或多种异构体、其氘标记的变体或其药学上可接受的盐，
其中：
R1为H、D、取代或未取代的C1-C10烷基、C1-C5氘代烷基、取代或未取代的C2-C10烯基、取代或未取代的C2-C10炔基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C3-C10环烯基、取代或未取代的C3-C10杂环烷基、取代或未取代的C3-C10杂环烯基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；
R2、R4和R5各自独立地为H、卤素、-CN、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C2-C10烯基、取代或未取代的C2-C10炔基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C3-C10环烯基、取代或未取代的C3-C10杂环烷基、取代或未取代的C3-C10杂环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；
R3为H、D、卤素、-CN、取代或未取代的C1-C10烷基、-CD3、取代或未取代的C2-C10烯基、取代或未取代的C2-C10炔基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C3-C10环烯基、取代或未取代的C3-C10杂环烷基、取代或未取代的C3-C10杂环烯基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；
R6为H或D；并且
m和n各自独立地为整数0、1、2或3，条件是m和n中的至少一个不为零。
本文公开的化合物中的任何原子可表现出它们的天然同位素丰度，或者一个或多个原子可人工富集具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于自然界中主要发现的原子质量或质量数的特定同位素。本发明旨在包括本文公开的化合物的所有合适的同位素变体。
在一些实施方案中，本公开的化合物包括在中间体或最终化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括那些具有相同原子序数但不同质量数的原子。例如，氢的同位素包括氚和氘。在一些实施方案中，本文公开的化合物，例如式(1)化合物，包括一个或多个氘原子。在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4和R5中的一个或多个为氘原子或氘代烷基(例如C1-C10氘代烷基或C1-C5氘代烷基)。在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4和R5中的一个或多个为氘原子或-CD3。在式(1)的一些实施方案中，R3为氘原子或氘代烷基，并且式(1)的一个或多个C-H键被C-D键替代。
图1中示出式(1)化合物的示意图，其中碳原子的位置由数字表示。如果手性中心存在于该位置，则图1中的波浪线表示在手性中心处与环结构连接的基团。如由一对实线和虚线表示的位置5和6之间的键可以是单键(C-C)或双键(C＝C)。在一些实施方案中，位置5和6之间的键为C-C键。在一些实施方案中，位置5和6之间的键为C＝C双键。
在式(1)的一些实施方案中，R1为H、D、取代或未取代的C1-C10烷基、-CD3、取代或未取代的C2-C10烯基、取代或未取代的C2-C10炔基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C3-C10环烯基、取代或未取代的C3-C10杂环烷基、取代或未取代的C3-C10杂环烯基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，R1为H、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C2-C10烯基、取代或未取代的C2-C10炔基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C3-C10环烯基、取代或未取代的C3-C10杂环烷基、取代或未取代的C3-C10杂环烯基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，R1为H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基或取代或未取代的环烷基。在一些实施方案中，R1独立地为H、D、取代或未取代的烷基、-CD3或取代或未取代的环烷基。在一些实施方案中，R1独立地为H、取代或未取代的烷基或取代或未取代的环烷基。在一些实施方案中，R1独立地为H、D、取代或未取代的烷基或-CD3。在一些实施方案中，R1独立地为H或取代或未取代的烷基。在一些实施方案中，R1独立地为H或未取代的烷基。在一些实施方案中，R1为H。在一些实施方案中，R1为取代或未取代的烷基。在一些实施方案中，R1为未取代的烷基。在一些实施方案中，烷基为C1-C10烷基。在一些实施方案中，烷基为C1-C5烷基。在一些实施方案中，烷基为甲基、乙基或异丙基。在一些实施方案中，烷基为甲基或乙基。在一些实施方案中，烷基为甲基。在一些实施方案中，烯基为C2-C10烯基。在一些实施方案中，烯基为C2-C5烯基。在一些实施方案中，炔基为C2-C10炔基。在一些实施方案中，炔基为C2-C5炔基。在一些实施方案中，环烷基为C3-C10环烷基。在一些实施方案中，环烷基为C3-C6环烷基。在一些实施方案中，环烷基为环丙基或环丁基。在一些实施方案中，环烷基为环丙基。
在式(1)的一些实施方案中，R2、R4和R5各自独立地为H、卤素、-CN、取代或未取代的C1-C5烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C3-C6环烯基、取代或未取代的C3-C6杂环烷基、取代或未取代的C3-C6杂环烯基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，R2、R4和R5各自独立地为H、卤素、-CN、取代或未取代的C1-C5烷基或C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R2、R4和R5各自独立地为H、卤素、-CN或取代或未取代的C1-C5烷基。在一些实施方案中，R2、R4和R5各自独立地为H、卤素或取代或未取代的C1-C5烷基。在一些实施方案中，C1-C5烷基为甲基或乙基。在一些实施方案中，C1-C5烷基为甲基。在一些实施方案中，C2-C6烯基为乙烯基、丙烯基或异丙烯基。在一些实施方案中，取代或未取代的C2-C6炔基为取代或未取代的乙炔基、丙炔基或丁炔基。在一些实施方案中，取代或未取代的C3-C6环烷基为取代或未取代的环丙基或环丁基。在一些实施方案中，取代或未取代的C3-C6环烷基为取代或未取代的环丙基。在一些实施方案中，取代或未取代的C3-C6杂环烷基为取代或未取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或硫代吗啉基。在一些实施方案中，取代或未取代的芳基为取代或未取代的苯基。在一些实施方案中，取代或未取代的杂芳基为取代或未取代的噁唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、吡唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基或嘧啶基。在一些实施方案中，R2、R4和R5各自独立地为H、卤素、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH＝CH2、-C(Me)＝CH2、-CH＝CH(Me)、-C≡CH、-C≡C(Me)、环丙基、环丁基、苯基或吡啶基。
在式(1)的一些实施方案中，R3为H、D、卤素、-CN、取代或未取代的C1-C5烷基、氘代C1-C5烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C3-C6环烯基、取代或未取代的C3-C6杂环烷基、取代或未取代的C3-C6杂环烯基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，R3为H、D、卤素、-CN、取代或未取代的C1-C5烷基、-CD3、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C3-C6环烯基、取代或未取代的C3-C6杂环烷基、取代或未取代的C3-C6杂环烯基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，R3为H、卤素、-CN、取代或未取代的C1-C5烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C3-C6环烯基、取代或未取代的C3-C6杂环烷基、取代或未取代的C3-C6杂环烯基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，R3为H、D、卤素、-CN、取代或未取代的C1-C5烷基、氘代C1-C5烷基或C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R3为H、D、卤素、-CN、取代或未取代的C1-C5烷基、-CD3或C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R3为H、卤素、-CN、取代或未取代的C1-C5烷基或C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R3为H、D、卤素、-CN、取代或未取代的C1-C5烷基、-CD3。在一些实施方案中，R3为H、卤素、-CN或取代或未取代的C1-C5烷基。在一些实施方案中，R3独立地为H、卤素或取代或未取代的C1-C5烷基。在一些实施方案中，C1-C5烷基为甲基或乙基。在一些实施方案中，C1-C5烷基为甲基。在一些实施方案中，卤素为F。在一些实施方案中，C2-C6烯基为乙烯基、丙烯基或异丙烯基。在一些实施方案中，取代或未取代的C2-C6炔基为取代或未取代的乙炔基、丙炔基或丁炔基。在一些实施方案中，取代或未取代的C3-C6环烷基为取代或未取代的环丙基或环丁基。在一些实施方案中，取代或未取代的C3-C6环烷基为取代或未取代的环丙基。在一些实施方案中，取代或未取代的C3-C6杂环烷基为取代或未取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或硫代吗啉基。在一些实施方案中，取代或未取代的芳基为取代或未取代的苯基。在一些实施方案中，取代或未取代的杂芳基为取代或未取代的噁唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、吡唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基或嘧啶基。在一些实施方案中，R3为H、卤素、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH＝CH2、-C(Me)＝CH2、-CH＝CH(Me)、-C≡CH、-C≡C(Me)、环丙基、环丁基、苯基或吡啶基。
在式(1)的一些实施方案中，R3为H、卤素、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C2-C10烯基、取代或未取代的C2-C10炔基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C3-C10环烯基、取代或未取代的C3-C10杂环烷基、取代或未取代的C3-C10杂环烯基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。上述取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C2-C10烯基、取代或未取代的C2-C10炔基、取代或未取代的C3-C10环烷基和取代或未取代的C3-C10环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基中的任一种可以是合适的。
在一些实施方案中，R3为H、-D、-CH3、-CD3、-CN、取代或未取代的环丙基、取代或未取代的C1-C10卤代烷基、取代或未取代的C3-C10杂环烷基、取代或未取代的C3-C10杂环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-X，或
其中X选自由Cl、F、Br和I组成的组。
在一些实施方案中，R3为CH3(例如，如在图3A–图3F的式(8)-(13)中)、取代或未取代的环丙基(例如，如在图4A–图4F的式(14)-(19)中)、取代或未取代的C3-C10杂环烷基、取代或未取代的C3-C10杂环烯基(例如，如在图7A–图7L的式(32)-(37)和(32')-(37')中)、卤素(例如，如在图5G–图5L的式(20')-(25')中，其中卤素由X表示)或取代或未取代的C1-C10卤代烷基(例如，如在图5A–图5F的式(20)-(25)中，其中C1-C10卤素由RX表示)。在一些实施方案中，卤素为Cl、F、Br或I。在一些实施方案中，卤素为Cl或F。在一些实施方案中，卤素为Br或I。在一些实施方案中，卤素为Cl。在一些实施方案中，卤素为F。在一些实施方案中，卤素为Br。在一些实施方案中，卤素为I。在一些实施方案中，R3为C1-C10卤代烷基。在一些实施方案中，C1-C10卤代烷基为-CXH2、-CX2H、-CX3、-CH2CXH2、-CH2CX2H或-CH2CX3，其中X为Cl、F、Br或I。在一些实施方案中，C1-C10卤代烷基为-CClH2、-CCl2H、-CCl3、-CFH2、-CF2H、-CF3、-CBrH2、-CBr2H、-CBr3、-CIH2、-CI2H、-CI3、-CClFH、-CClBrH、-CCl(I)H、-CFBrH、-CF(I)H、-CBr(I)H、-CCl2F、-CClF2、-CCl2Br、-CClBr2、-CCl2(I)、-CCl(I)2、-CF2Br、-CFBr2、-CF2(I)、-CF(I)2等(出于说明目的，一些碘如(I)所示)。在一些实施方案中，C1-C10卤代烷基为-CFH2(例如，图6A-图6F的式(26)-(31))、-CF2H、-CF3、CH2CFH2、-CH2CF2H或-CH2CF3。
在一些实施方案中，R3为：
在一些实施方案中，R3选自由以下项组成的组：H、D、F、-CH3、-CD3、-CH2-环丙基、-CH2OH、-COOH、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CH2CF3、-C≡CH、-环丙基、-CN、
在一些实施方案中，R3选自由以下项组成的组：H、F、-CH3、-CH2-环丙基、-CH2OH、-COOH、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CH2CF3、-C≡CH、-环丙基、-CN、
在一些实施方案中，R3选自由以下项组成的组：H、D、F、-CH3、-CD3、-CH2-环丙基、-CH2OH、-COOH、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CH2CF3、-C≡CH、-环丙基和-CN。在一些实施方案中，R3为H、D、F、-CD3或–CN。
在一些实施方案中，R3为式(44)-(49)的取代或未取代的杂环：
在一些实施方案中，R3为
其中p为1至5的整数。在一些实施方案中，p为1。在一些实施方案中，p为2。在一些实施方案中，p为3。在一些实施方案中，p为4。在一些实施方案中，p为5。
在一些实施方案中，R3为
在一些实施方案中，R6为H。在一些实施方案中，R6为D。
在式(1)的一些实施方案中，m为0，并且n为1、2或3。在一些实施方案中，m为1，并且n为0、1、2或3。在一些实施方案中，m为2，并且n为0、1、2或3。在一些实施方案中，m为3，并且n为0、1、2或3。在一些实施方案中，n为0，并且m为1、2或3。在一些实施方案中，n为1，并且m为0、1、2或3。在一些实施方案中，n为2，并且m为0、1、2或3。在一些实施方案中，n为3，并且m为0、1、2或3。在式(I)的其他实施方案中，m为1，并且n为1(例如，如式(2)-(43)、(20')-(25')和(32')-(37')，图2A-图8F)。在一些实施方案中，m为2，并且n为1。在一些实施方案中，m为3，并且n为0。
在式(1)的一些实施方案中，R1、R2、R4和R5各自选自由以下项组成的组：H、D、-CH3、-CD3、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-C5H11和-C6H13；并且R3选自由以下项组成的组：H、D、F、-CH3、-CD3、-CH2-环丙基、-CH2OH、-COOH、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CH2CF3、-C≡CH、-环丙基、-CN、
在一些实施方案中，R3选自由以下项组成的组：H、D、F、-CH3、-CD3和-CN。
在式(1)的一些实施方案中，R1、R2、R4和R5各自选自由以下项组成的组：H、D、-CH3、-CD3、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-C5H11和-C6H13；并且R3选自由以下项组成的组：H、F、-CH3、-CH2-环丙基、-CH2OH、-COOH、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CH2CF3、-C≡CH、-环丙基、-CN、
在式(1)的一些实施方案中，R1、R2、R4和R5各自选自由以下项组成的组：H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-C5H11和-C6H13；并且R3选自由以下项组成的组：H、F、-CH3、-CH2-环丙基、-CH2OH、-COOH、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CH2CF3、-C≡CH、-环丙基、-CN、
在式(1)的一些实施方案中，R1、R2、R4和R5各自选自由以下项组成的组：H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-C5H11和-C6H13；并且R3选自由以下项组成的组：H、D、F、-CH3、-CD3、-CH2-环丙基、-CH2OH、-COOH、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CH2CF3、-C≡CH、-环丙基和-CN。
在式(1)的一些实施方案中，R1和R2各自独立地选自由以下项组成的组：H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-C5H11和-C6H13；R3选自由以下项组成的组：H、F、-CH3、-CH2-环丙基、-CH2OH、-COOH、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CH2CF3、-C≡CH、-环丙基、-CN、
并且R4和R5各自为H。
在式(1)的一些实施方案中，R1、R2、R4和R5各自独立地为H或-CH3；R3选自由以下项组成的组：H、F、-CH3、-CH2-环丙基、-CH2OH、-COOH、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CH2CF3、-C≡CH、-环丙基、-CN、
在式(1)的一些实施方案中，R1和R2各自独立地为H或-CH3；R3选自由以下项组成的组：H、F、-CH3、-CH2-环丙基、-CH2OH、-COOH、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CH2CF3、-C≡CH、-环丙基、-CN、
并且R4和R5为H。
在式(1)的一些实施方案中，R1、R2、R4和R5各自为H；并且R3选自由以下项组成的组：H、F、-CH3、-CH2-环丙基、-CH2OH、-COOH、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CH2CF3、-C≡CH、-环丙基、-CN、
在式(1)的一些实施方案中，R1、R2、R4和R5各自选自由以下项组成的组：H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-C5H11和-C6H13；并且R3选自由以下项组成的组：H、F和-CN。
在式(1)的一些实施方案中，R1和R2各自独立地选自由以下项组成的组：H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-C5H11和-C6H13；R3选自由以下项组成的组R3选自由以下项组成的组：H、F和-CN；并且R4和R5各自为H。
在式(1)的一些实施方案中，R1、R2、R4和R5各自独立地为H或-CH3；R3选自由以下项组成的组R3选自由以下项组成的组：H、F和-CN。
在式(1)的一些实施方案中，R1和R2各自独立地为H或-CH3；R3选自由以下项组成的组R3选自由以下项组成的组：H、F和-CN；并且R4和R5为H。
在式(1)的一些实施方案中，R1、R2、R4和R5各自为H；并且R3选自由以下项组成的组：H、F和-CN。
在式(1)的一些实施方案中，m为1，n为1；R1、R2、R4和R5各自选自由以下项组成的组：H、D、-CH3、-CD3、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-C5H11和-C6H13；并且R3选自由以下项组成的组：H、D、F、-CH3、-CD3、-CH2-环丙基、-CH2OH、-COOH、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CH2CF3、-C≡CH、-环丙基、-CN、
在式(1)的一些实施方案中，m为1，n为1；R1、R2、R4和R5各自选自由以下项组成的组：H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-C5H11和-C6H13；并且R3选自由以下项组成的组：H、D、F、-CH3、-CD3、-CH2-环丙基、-CH2OH、-COOH、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CH2CF3、-C≡CH、-环丙基、-CN、
在式(1)的一些实施方案中，m为1，n为1；R1、R2、R4和R5各自选自由以下项组成的组：H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-C5H11和-C6H13；并且R3选自由以下项组成的组：H、F、-CH3、-CH2-环丙基、-CH2OH、-COOH、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CH2CF3、-C≡CH、-环丙基、-CN、
在式(1)的一些实施方案中，m为1，n为1；R1、R2、R4和R5各自选自由以下项组成的组：H、D、-CH3、-CD3、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-C5H11和-C6H13；并且R3选自由以下项组成的组：H、D、F、-CH3、-CD3、-CH2-环丙基、-CH2OH、-COOH、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CH2CF3、-C≡CH、-环丙基和-CN。
在式(1)的一些实施方案中，m为1，n为1；R1、R2、R4和R5各自选自由以下项组成的组：H、D、-CH3、-CD3、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-C5H11和-C6H13；并且R3选自由以下项组成的组：H、F、-CH3、-CH2-环丙基、-CH2OH、-COOH、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CH2CF3、-C≡CH、-环丙基和-CN。
在式(1)的一些实施方案中，m为1，n为1；R1、R2、R4和R5各自选自由H和-CH3组成的组；并且R3选自由以下项组成的组：H、F、-CH3、-CH2-环丙基、-CH2OH、-COOH、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CH2CF3、-C≡CH、-环丙基、-CN、
在式(1)的一些实施方案中，m为1，n为1；R1、R2、R4和R5各自为H；并且R3选自由以下项组成的组：H、F、-CH3、-CH2-环丙基、-CH2OH、-COOH、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CH2CF3、-C≡CH、-环丙基、-CN、
在式(1)的一些实施方案中，m为1，n为1；R1、R2、R4和R5各自选自由H和-CH3组成的组；并且R3选自由以下项组成的组：H、F和-CN。
在式(1)的一些实施方案中，m为2，n为1；R1、R2、R4和R5各自选自由以下项组成的组：H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-C5H11和-C6H13；并且R3选自由以下项组成的组：H、F、-CH3、-CH2-环丙基、-CH2OH、-COOH、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CH2CF3、-C≡CH、-环丙基、-CN、
在式(1)的一些实施方案中，m为2，n为1；R1、R2、R4和R5各自选自由H和-CH3组成的组；并且R3选自由以下项组成的组：H、F、-CH3、-CH2-环丙基、-CH2OH、-COOH、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CH2CF3、-C≡CH、-环丙基、-CN、
在式(1)的一些实施方案中，m为2，n为1；R1、R2、R4和R5各自为H；并且R3选自由以下项组成的组：H、F、-CH3、-CH2-环丙基、-CH2OH、-COOH、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CH2CF3、-C≡CH、-环丙基、-CN、
在式(1)的一些实施方案中，m为3，n为0；R1、R2、R4和R5各自选自由以下项组成的组：H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-C5H11和-C6H13；并且R3选自由以下项组成的组：H、F、-CH3、-CH2-环丙基、-CH2OH、-COOH、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CH2CF3、-C≡CH、-环丙基、-CN、
在式(1)的一些实施方案中，m为3，n为0；R1、R2、R4和R5各自选自由H和-CH3组成的组；并且R3选自由以下项组成的组：H、F、-CH3、-CH2-环丙基、-CH2OH、-COOH、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CH2CF3、-C≡CH、-环丙基、-CN、
在式(1)的一些实施方案中，m为3，n为0；R1、R2、R4和R5各自为H；并且R3选自由以下项组成的组：H、F、-CH3、-CH2-环丙基、-CH2OH、-COOH、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CH2CF3、-C≡CH、-环丙基、-CN、
在一些实施方案中，式(1)的神经活性类固醇具有根据以下的结构：
在一些实施方案中，式(1)的神经活性类固醇具有根据以下的结构：
适用于本发明的神经活性类固醇可包含R1、R2、R3、R4和R5中的至少一个，其为取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C3-C10环烯基、取代或未取代的C3-C10杂环烷基、取代或未取代的C3-C10杂环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或其组合。R1、R2、R3、R4和R5中的至少一个可以是C1-C10卤代烷基，其中卤素选自由Cl、F、Br和I组成的组。卤素取代可在一个或多个碳原子上。一个碳原子可具有一个或多个相同或不同的卤素取代。
在一些实施方案中，本公开的神经活性类固醇具有根据以下的结构：
或其药学上可接受的盐，其中R3、m和n如上文在式(1)中所定义。
在式(1A)-式(1F)的一些实施方案中，m为0，并且n为1、2或3。在一些实施方案中，m为1，并且n为0、1、2或3。在一些实施方案中，m为2，并且n为0、1、2或3。在一些实施方案中，m为3，并且n为0、1、2或3。在一些实施方案中，n为0，并且m为1、2或3。在一些实施方案中，n为1，并且m为0、1、2或3。在一些实施方案中，n为2，并且m为0、1、2或3。在一些实施方案中，n为3，并且m为0、1、2或3。在一些实施方案中，m为1，并且n为1。在一些实施方案中，m为2，并且n为1。在一些实施方案中，m为3，并且n为0。
在一些实施方案中，本公开的神经活性类固醇具有根据以下的结构：
或其药学上可接受的盐，其中R3如上文在式(1)中所定义。
在一些实施方案中，本公开的神经活性类固醇为式(38)-(43)的化合物，如图8A-图8F所示。
在一些实施方案中，本公开的神经活性类固醇为式(2)-(43)、(20')-(25')和(32')-(37')的化合物，如图2A-图8F所示。
在一些实施方案中，式(1)的神经活性类固醇为如下所示的表1的化合物或其药学上可接受的盐。
表1.本公开的化合物
本公开还涉及用于治疗疾病的药物组合物。
在一些实施方案中，药物组合物包含本文公开的神经活性类固醇(NAS)、其一种或多种异构体、其药学上可接受的盐或其组合；和药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方案中，药物组合物包含式(1)化合物、其一种或多种异构体、其药学上可接受的盐或其组合；和药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方案中，本公开的药物组合物包含式(1)化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5中的至少一个为取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C3-C10环烯基、取代或未取代的C3-C10杂环烷基、取代或未取代的C3-C10杂环烯基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。
在一些实施方案中，本公开的药物组合物包含式(1)化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5中的至少一个为C1-C10卤代烷基，其中卤素为一个或多个Cl、F、Br、I或其组合。卤素取代可在一个或多个碳原子上。在一些实施方案中，一个碳原子具有一个或多个相同或不同的卤素取代。
在一些实施方案中，本公开的药物组合物包含式(1A)、式(1B)、式(1C)、式(1D)、式(1E)或式(1F)的化合物，或其药学上可接受的盐，或其组合；和药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方案中，本公开的药物组合物包含式(2)–式(7)的化合物或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方案中，本公开的药物组合物包含式(38)-(43)的化合物，如图8A-图8F所示；和药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方案中，本公开的药物组合物包含式(2)-(43)、(20')-(25')和(32')-(37')的化合物，如图2A-图8F所示；和药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方案中，本公开的药物组合物包含表1的化合物；和药学上可接受的赋形剂。
本公开的药物组合物还可包含上述神经活性类固醇的任何组合，诸如式(1)、(2)-(43)、(20')-(25')和(32')-(37')中所示的那些和本文公开的其他化学式中的任一种。
在一些实施方案中，药物组合物包含本文公开的NAS化合物、本文公开的两种或更多种NAS化合物、本文公开的三种或更多种NAS化合物或本文公开的四种或更多种NAS化合物。
在一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂包括表面活性剂、乳化剂、填充剂、载体、等渗剂、分散剂、粘度调节剂、再悬浮剂、缓冲剂或其组合。
药物赋形剂通常不具有医药或药物活性成分(也称为活性药物成分(API))的性质，并且通常用于简化活性成分的制造过程或包装，或用于将API递送至患者或其他受试者。药学上可接受的载体、赋形剂或来自可从美国FDA获得的非活性成分数据库(https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/inactive-ingredients-database-download)的非活性成分可以是合适的。从美国FDA的GRAS物质(SCOGS)数据库(https://www.fda.gov/food/generally-recognized-safe-gras/gras-substances-scogs-database)获得的一些公认为安全(GRAS)的食品物质也可以是合适的。
在一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂为药学上可接受的载体。在本公开的实施方案中，药学上可接受的载体可包含阿拉伯胶、动物油、苄醇、苯甲酸苄酯、硬脂酸钙、卡波姆、十八十六醇、十六醇、胆固醇、环糊精、右旋糖、二乙醇胺、乳化蜡、硬脂酸棕榈酸乙二醇酯、甘油、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、水合物、组氨酸、盐酸、羟丙基纤维素、羟丙基-β-环糊精(HPBCD)、羟丙甲纤维素(羟丙基甲基纤维素(HPMC))、羊毛脂、羊毛脂醇、卵磷脂、中链甘油三酯、金属皂、甲基纤维素、矿物油、一元磷酸钠、单乙醇胺、油酸、聚乙二醇(PEG 3350、PEG 4000、PEG 6000)、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(泊洛沙姆(poloxamer))、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚山梨醇酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯(Tween 20、聚山梨醇酯20)、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯(Tween 80、聚山梨醇酯80)、聚维酮、藻酸丙二醇酯、盐水、氯化钠、柠檬酸钠、柠檬酸钠二水合物、氢氧化钠、硫酸月桂酯钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、脱水山梨醇酯、硬脂酸、硬脂醇、向日葵油、黄蓍胶、三乙醇胺、植物油、水、黄原胶或其组合。
在一些实施方案中，药学上可接受的载体包括右旋糖、甘油、组氨酸、盐酸、羟丙基纤维素、羟丙基-β-环糊精(HPBCD)、羟丙甲纤维素(羟丙基甲基纤维素(HPMC))、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯(Tween 20、聚山梨醇酯20)、聚乙二醇(PEG 3350、PEG 4000、PEG 6000)、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(泊洛沙姆188、泊洛沙姆407)、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯(Tween 80、聚山梨醇酯80)、盐水、氯化钠、柠檬酸钠、柠檬酸钠二水合物、硫酸月桂酯钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠或其组合。
本公开还涉及用于治疗有需要的受试者的疾病或病状的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效剂量的本文公开的化合物或药物组合物。本文公开的任何化合物和药物组合物或其组合可适用于治疗疾病或病状。
与GABA调节相关的示例性CNS疾病和病状包括但不限于睡眠障碍(例如，失眠)、情绪障碍(例如，抑郁症、心境恶劣障碍(例如，轻度抑郁症)、双相障碍(例如，I和/或II)、焦虑障碍(例如，广泛性焦虑障碍(GAD)、社交焦虑障碍)、应激、创伤后应激障碍(PTSD)、强迫性障碍(例如，强迫症(OCD))、精神分裂症谱系障碍(例如，精神分裂症、分裂情感障碍)、惊厥性障碍(例如，癫痫(例如，癫痫持续状态(SE))、癫痫发作)、记忆和/或认知障碍(例如，注意障碍(例如，注意力缺陷多动障碍(ADHD))、痴呆(例如，阿尔茨海默型痴呆(Alzheimer'stype dementia)、路易体型痴呆(Lewis body type dementia)、血管型痴呆)、运动障碍(例如，亨廷顿氏病(Huntington's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease))、人格障碍(例如，反社会人格障碍、强迫性人格障碍)、自闭症谱系障碍(ASD)(例如，自闭症、自闭症的单基因病因，诸如突触机能障碍，例如，雷特综合征(Rett syndrome)、脆性X综合征、安格曼综合征(Angelman syndrome))、疼痛(例如，神经性疼痛、损伤相关疼痛综合征、急性疼痛、慢性疼痛)、创伤性脑损伤(TBI)、血管疾病(例如，卒中、局部缺血、血管畸形)、物质滥用障碍和/或戒断综合征(例如，阿片类、可卡因和/或酒精成瘾)、耳鸣或其组合。在一些实施方案中，CDD、MDD、PPD、特发性震颤、PTSD、SE、ESE、脆性X综合征、帕金森氏病、难治性抑郁症。在一些实施方案中，CNS疾病或病状为CDD、MDD、PPD、过度震颤、PTSD、SE、ESE或脆性X综合征。
在本文公开的方法的一些实施方案中，疾病或病状包括睡眠障碍、失眠、情绪障碍、抑郁症、心境恶劣障碍、轻度抑郁症、双相障碍、焦虑障碍、广泛性焦虑障碍(GAD)、社交焦虑障碍、应激、创伤后应激障碍(PTSD)、强迫性障碍、强迫症(OCD)、精神分裂症谱系障碍、精神分裂症、分裂情感障碍、惊厥性障碍、癫痫、癫痫持续状态(SE)、癫痫发作、记忆和/或认知障碍、注意障碍、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、痴呆、阿尔茨海默型痴呆、路易体型痴呆、血管型痴呆、运动障碍、亨廷顿氏病、帕金森氏病、人格障碍、反社会人格障碍、强迫性人格障碍、自闭症谱系障碍(ASD)、自闭症、自闭症的单基因病因、突触机能障碍、雷特综合征、脆性X综合征、安格曼综合征、神经性疼痛、损伤相关疼痛综合征、急性疼痛、慢性疼痛、创伤性脑损伤(TBI)、血管疾病、卒中、局部缺血、血管畸形、物质滥用障碍和/或戒断综合征、阿片类成瘾(addition to opiates)、可卡因成瘾(addition to cocaine)、酒精成瘾(additionto alcohol)、耳鸣或其组合。
在本方法的一些实施方案中，疾病为焦虑、重度抑郁症、产后障碍、阿尔茨海默病、帕金森病、癫痫、局灶性癫痫发作、PCDH19小儿癫痫、小儿遗传性癫痫、CDKL5缺乏症(CDD)、月经期癫痫、婴儿痉挛、脆性X综合征、抑郁症、产后抑郁症或经前期综合征。
在一些实施方案中，本公开涉及本文公开的神经活性类固醇用于制造用于治疗疾病的药物的用途，其中该疾病包括睡眠障碍、失眠、情绪障碍、抑郁症、心境恶劣障碍、轻度抑郁症、双相障碍、焦虑障碍、广泛性焦虑障碍(GAD)、社交焦虑障碍、应激、创伤后应激障碍(PTSD)、强迫性障碍、强迫症(OCD)、精神分裂症谱系障碍、精神分裂症、分裂情感障碍、惊厥性障碍、癫痫、癫痫持续状态(SE)、癫痫发作、记忆和/或认知障碍、注意障碍、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、痴呆、阿尔茨海默型痴呆、路易体型痴呆、血管型痴呆、运动障碍、亨廷顿氏病、帕金森氏病、人格障碍、反社会人格障碍、强迫性人格障碍、自闭症谱系障碍(ASD)、自闭症、自闭症的单基因病因、突触机能障碍、雷特综合征、脆性X综合征、安格曼综合征、神经性疼痛、损伤相关疼痛综合征、急性疼痛、慢性疼痛、创伤性脑损伤(TBI)、血管疾病、卒中、局部缺血、血管畸形、物质滥用障碍和/或戒断综合征、阿片类成瘾、可卡因成瘾、酒精成瘾、耳鸣或其组合。
本文公开的任何神经活性类固醇或其组合可适用于治疗上述疾病和病状。
该药物组合物可通过肌内(IM)注射、皮下(SC)注射、静脉内(IV)注射、口服施用、局部施用、植入施用或其组合施用于受试者。
在一些实施方案中，本文公开的NAS化合物具有优异的药物特性。
现在将在以下非限制性实施例中举例说明本公开。
实施例
在以下实施例中进一步限定了本发明。应当理解，这些实施例虽然指出了本发明的优选实施方案，但仅以说明的方式给出。从上述讨论和这些实施例中，本领域的技术人员可确定本发明的基本特征，并且在不背离本发明精神和范围的情况下，可对本发明进行各种改变和修改以使其适应于各种用途和条件。
实施例1：(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3,10,13-三甲基-17-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢环戊二烯并[a]菲-3-醇
制备(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-(2-甲氧基-1-甲基-乙烯基)-3,10,
13-三甲基-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢环戊二烯并[a]菲-3-醇
向1-[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,10,13-三甲基-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢环戊二烯并[a]菲-17-基]乙酮(1.00g，3.01mmol，1当量)和甲氧基甲基(三苯基)氯化鏻(1.34g，3.91mmol，1.3当量)于THF(10mL)中的溶液中添加2-甲基丙-2-醇钾(439mg，3.91mmol，1.3当量)。将混合物在20℃下搅拌16h。将反应混合物用H2O(10mL)淬灭并用DCM(10mL x 3)萃取。将合并的有机层用H2O(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(
12g S
硅胶快速柱，用0-30％乙酸乙酯/石油醚梯度以25mL/min洗脱)纯化，产生呈白色固体状的(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-(2-甲氧基-1-甲基-乙烯基)-3,10,13-三甲基-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢环戊二烯并[a]菲-3-醇(950mg，87.6％产率)，其为E和Z异构体的比率为～3:1的混合物。主要异构体1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)5.79(s,1H),3.57(s,3H),1.95-0.85(m,28H),0.82-0.70(m,4H),0.56(s,3H)。
制备2-[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17R)-3-羟基-3,10,13-三甲基-1,2,4,5,6,
7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢环戊二烯并[a]菲-17-基]丙醛
向(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-(2-甲氧基-1-甲基-乙烯基)-3,10,13-三甲基-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢环戊二烯并[a]菲-3-醇(950mg，2.63mmol，1当量)于THF(5mL)中的溶液中添加HCl(510mg，5.18mmol，0.5mL，37％于H2O中，1.96当量)。将混合物在20℃下搅拌0.5h。将反应混合物用饱和Na2CO3中和至pH～7，然后用DCM(10mL x 3)萃取。将合并的有机层用H2O(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(
4g
硅胶快速柱，用0-20％乙酸乙酯/石油醚梯度以25mL/min洗脱)纯化，得到呈白色固体状的2-[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17R)-3-羟基-3,10,13-三甲基-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢环戊二烯并[a]菲-17-基]丙醛(900mg，98.6％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)9.53(d,J＝5.2Hz,1H),2.42-2.24(m,1H),1.96-1.78(m,1H),1.70-0.76(m,27H),0.86-0.70(m,4H),0.67(s,3H)。
制备2-[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,10,13-三甲基-1,2,4,5,6,
7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢环戊二烯并[a]菲-17-基]-2-甲基-丙烷-1,3-二醇
将2-[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17R)-3-羟基-3,10,13-三甲基-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢环戊二烯并[a]菲-17-基]丙醛(400mg，1.15mmol，1当量)、HCHO(8.72g，107.45mmol，8.00mL，37％，93.09当量)、K2CO3(638.10mg，4.62mmol，4当量)于H2O(5mL)和EtOH(5mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，然后将混合物在100℃下在N2气氛下搅拌16h。过滤悬浮液，并且将所得残余物用H2O(10mL)洗涤，得到呈白色固体状的2-[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,10,13-三甲基-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢环戊二烯并[a]菲-17-基]-2-甲基-丙烷-1,3-二醇的粗产物(390mg，89.3％产率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)3.68-3.51(m,2H),3.37(m,2H),2.02-1.89(m,1H),1.76-0.67(m,34H)。
制备(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3,10,13-三甲基-17-(3-甲基氧杂环丁
烷-3-基)-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢环戊二烯并[a]菲-3-醇
向2-[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,10,13-三甲基-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢环戊二烯并[a]菲-17-基]-2-甲基-丙烷-1,3-二醇(200mg，0.528mmol，1当量)于THF(3mL)中的溶液中添加NaH(25.4mg，0.634mmol，60％于矿物油中，1.2当量)，将混合物在20℃下搅拌0.5h。然后添加对甲苯磺酰氯(101mg，0.528mmol，1当量)，并且将混合物在20℃下搅拌1h，然后添加另一份NaH(25.4mg，0.634mmol，60％，1.2当量)。将所得混合物在20℃下再搅拌16h。然后将混合物用水(3mL)淬灭，并用EtOAc(5mL x 3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(
4g
硅胶快速柱，用0-40％乙酸乙酯/石油醚梯度以20mL/min洗脱)纯化，得到产物(60mg，31％产率)。然后将产物从EtOAc(2mL)中重结晶，得到呈无色晶体状的(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3,10,13-三甲基-17-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢环戊二烯并[a]菲-3-醇(10mg，5.17％产率，98.5％纯度)。LCMS(ESI)m/z，C24H40O2：计算值360.3，实验值[M-OH]+：343.3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)4.85(d,J＝6.0Hz,1H),4.59(d,J＝5.2Hz,1H),4.20(d,J＝6.0Hz,1H),4.14(d,J＝5.2Hz,1H),2.09-1.79(m,3H),1.76-1.63(m,2H),1.61-0.82(m,23H),0.80-0.66(m,4H),0.53(s,3H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)83.55,79.93,69.78,56.38,55.26,54.04,43.46,41.93,41.77,41.08,39.86,35.51,35.03,34.86,31.91,28.38,26.36,24.30,24.24,20.73,12.38,11.19。
实施例2：(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3,13-二甲基-17-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-醇
使用与制备(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3,10,13-三甲基-17-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢环戊二烯并[a]菲-3-醇相同的反应顺序制备化合物(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3,13-二甲基-17-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-醇，不同的是用1-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]乙酮(23mg，23.7％产率，98％纯度，白色固体)代替1-[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,10,13-三甲基-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢环戊二烯并[a]菲-17-基]乙酮。LCMS(ESI)m/z，C23H38O2：计算值346.3，实验值[M-OH]+：329.3。1H NMR(400MHz,CDCl3)4.85(d,J＝6.0Hz,1H),4.59(d,J＝5.2Hz,1H),4.21(d,J＝6.0Hz,1H),4.14(d,J＝5.2Hz,1H),2.05-0.86(m,30H),0.54(s,3H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)83.58,79.85,72.07,55.40,43.61,41.93,41.20,39.90,37.55,34.71,34.50,31.40,26.45,25.99,25.55,25.38,24.39,24.13,12.35。
实施例3：(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-二甲基-17-(2-甲基氧杂环丁烷-2-基)-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-醇
制备(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-二甲基-17-(2-甲基环氧乙烷-2-
基)-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-醇
将叔丁醇钾(2.11g，18.8mmol，3当量)和三甲基碘化亚砜(4.15g，18.8mmol，3当量)于t-BuOH(25mL)中的混合物在70℃下搅拌1h，然后添加1-[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]乙酮(2.00g，6.28mmol，1当量)。将所得混合物在70℃下再搅拌50h，然后浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(
20g
硅胶快速柱，用0-10％乙酸乙酯/石油醚梯度以20mL/min洗脱)纯化，得到呈白色固体状的(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-二甲基-17-(2-甲基环氧乙烷-2-基)-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-醇(900mg，43％产率)。
制备(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-二甲基-17-(2-甲基氧杂环丁烷-
2-基)-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-醇
向三甲基碘化亚砜(596mg，2.71mmol，3当量)于DMSO(5mL)中的溶液中添加NaH(180mg，4.51mmol，60％于矿物油中，5当量)。将混合物在室温下搅拌1h，然后添加(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-二甲基-17-(2-甲基氧杂环丁烷-2-基)-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-醇(299mg，0.90mmol，1当量)，并且将所得混合物再搅拌16h。将混合物用水(15mL)稀释，并用Et OAc(15mL x 2)萃取。将有机层合并，用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过快速硅胶色谱法(
4g
硅胶快速柱，用0-10％乙酸乙酯/石油醚梯度以15mL/min洗脱)纯化。将产物(与另一批合并)通过制备型TLC(二氯甲烷/乙酸乙酯＝30/1)再次纯化，得到呈白色固体状的(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-二甲基-17-(2-甲基氧杂环丁烷-2-基)-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-醇(19.8mg，3.1％产率)。LCMS(ESI)m/z，C23H38O2：计算值346.29，实验值[M-OH]+：329.28。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)4.54-4.50(m,1H)4.37-4.35(m,1H),4.05(s,1H),2.63-2.56(m,1H),2.20-2.11(m,2H),2.04-2.01(m,1H),1.89-1.88(m,1H),1.69-1.67(m,4H),1.57-0.88(m,19H),0.78-0.70(m,7H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)89.02,66.58,64.59,59.42,56.81,54.22,43.00,39.96,39.11,36.06,35.85,34.90,33.41,32.15,31.89,28.99,28.52,28.32,23.85,22.85,20.50,12.65,11.17。
实施例4：(3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-二甲基-17-(2-甲基氧杂环丁烷-2-基)-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-醇
制备(3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-二甲基-17-(2-甲基环氧乙烷-2-
基)-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-醇
向叔丁醇钾(2.11g，18.8mmol，3当量)于t-BuOH(25mL)中的溶液中添加三甲基碘化亚砜(4.15g，18.8mmol，3当量)。将混合物在40℃下搅拌1h，然后添加1-[(3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]乙酮(2.00g，6.28mmol，1当量)，并且将所得混合物在40℃下搅拌40h。将混合物用水(30mL)稀释，用EtOAc(30mL x 3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(
40g
硅胶快速柱，0-35％乙酸乙酯/石油醚梯度以30mL/min的洗脱液)纯化，得到呈白色固体状的(3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-二甲基-17-(2-甲基环氧乙烷-2-基)-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-醇(750mg，36％产率)。
制备(3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-二甲基-17-(2-甲基氧杂环丁烷-
2-基)-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-醇
向叔丁醇钾(807mg，7.20mmol，6当量)于t-BuOH(10mL)中的溶液中添加三甲基碘化亚砜(1.58g，7.20mmol，6当量)，将混合物在50℃下搅拌1h，然后添加(3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-二甲基-17-(2-甲基环氧乙烷-2-基)-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-醇(400mg，1.20mmol，1当量)，并且将所得混合物在70℃下搅拌64h。将混合物用水(30mL)稀释，用EtOAc(30mL x 3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(
20g
硅胶快速柱，0-35％乙酸乙酯/石油醚梯度以30mL/min的洗脱液)纯化，得到呈白色固体状的产物(250mg，60％产率)。将产物(150mg)通过制备型TLC(二氯甲烷/乙酸乙酯＝5/1)进一步纯化，得到呈白色固体状的(3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-二甲基-17-(2-甲基氧杂环丁烷-2-基)-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-醇(20.7mg，5.0％产率)。LCMS(ESI)m/z，C23H38O2：计算值346.29，实验值[M-OH]+：329.28。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)4.55-4.50(m,1H),4.39-4.33(m,1H),3.68-3.61(m,1H),2.63-2.58(m,1H),2.21-2.09(m,2H),2.05-2.01(m,1H),1.92-1.76(m,4H),1.71-1.64(m,2H),1.57(s,3H),1.55-1.49(m,1H),1.46-1.38(m,7H),1.32-1.05(m,7H),1.01-0.92(m,4H),0.73(s,3H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)88.99,71.84,64.60,59.50,56.80,43.11,42.04,40.36,40.14,36.41,35.31,35.27,34.56,33.42,30.51,28.33,27.16,26.32,23.93,23.37,22.94,20.56,12.61。
实施例5：(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-二甲基-17-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-醇
制备(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-二甲基-17-(2-甲基环氧乙烷-2-
基)-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-醇
将t-BuOK(3.17g，28.3mmol，3当量)和三甲基碘化亚砜(6.22g，28.3mmol，3当量)于t-BuOH(30mL)中的混合物在50℃下搅拌1h，然后添加1-[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]乙酮(3.00g，9.42mmol，1当量)。将所得混合物在50℃下再搅拌50h，然后浓缩并用H2O(50mL)稀释，用DCM(50mL x 3)萃取。将合并的有机层浓缩。将所得残余物通过快速硅胶色谱法(
40g
硅胶快速柱，0-20％乙酸乙酯/石油醚梯度以35mL/min的洗脱液)纯化，得到呈白色固体状的(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-二甲基-17-(2-甲基环氧乙烷-2-基)-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-醇(2.10g，67％产率)。
制备2-[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17R)-3-羟基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,
8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]丙醛
在0℃下，向(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-二甲基-17-(2-甲基氧杂环丁烷-2-基)-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-醇(1.00g，3.01mmol，1当量)于DCM(10mL)中的溶液中添加BF3·Et2O(554mg，3.91mmol，0.48mL，1.3当量)。将所得混合物在0℃下搅拌1h，然后用H2O(30mL)稀释并用DCM(30mL x3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将所得残余物通过快速硅胶色谱法(
12g
硅胶快速柱，0-20％乙酸乙酯/石油醚梯度以20mL/min的洗脱液)纯化，得到呈白色固体状的2-[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17R)-3-羟基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]丙醛(550mg，55％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)9.57(m,1H),4.05(s,1H),2.36-2.26(m,1H),1.94-1.81(m,1H),1.69-0.93(m,24H),0.79-0.66(m,7H)。
制备3-羟基-2-[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-10,13-二甲基-2,3,
4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]-2-甲基-丙醛
将2-[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17R)-3-羟基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]丙醛(480mg，1.44mmol，1当量)、HCHO(10.9g，134mmol，10.0mL，37％于H2O中，93当量)和K2CO3(199mg，1.44mmol，1当量)于H2O(8mL)和EtOH(8mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，然后将混合物在100℃下在N2气氛下搅拌16h。过滤悬浮液，将滤饼用H2O(10mL)洗涤，并且将所得残余物通过快速硅胶色谱法(
12g
硅胶快速柱，0-10％甲醇/二氯甲烷梯度以20mL/min的洗脱液)纯化，得到呈白色固体状的3-羟基-2-[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]-2-甲基-丙醛(300mg，57％产率)。
制备2-[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,
8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]-2-甲基-丙烷-1,3-二醇
向3-羟基-2-[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]-2-甲基-丙醛(200mg，0.55mmol，1当量)于THF(5mL)和H2O(5mL)中的混合物中添加HCHO(4.36g，53.3mmol，4.0mL，37％于H2O中，97当量)和NaOH(88mg，2.21mmol，4当量)。将所得反应混合物在室温下搅拌16h，然后浓缩并用H2O(20mL)稀释。过滤所得混合物，将滤饼收集并用H2O(20mL)洗涤，然后在真空下干燥，得到呈白色固体状的2-[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]-2-甲基-丙烷-1,3-二醇(190mg，94％产率)。
制备(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-二甲基-17-(3-甲基氧杂环丁烷-
3-基)-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-醇
向2-[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]-2-甲基-丙烷-1,3-二醇(100mg，0.274mmol，1当量)于DMF(5mL)中的溶液中添加NaH(55mg，1.37mmol，60％于矿物油中，5当量)。将混合物在室温下搅拌0.5h，然后添加对甲苯磺酰氯(57mg，0.301mmol，1.1当量)。将所得混合物在室温下搅拌1h，然后添加另一份NaH(10.9mg，0.274mmol，60％于矿物油中，1当量)，并且将混合物在室温下再搅拌16h。然后将反应混合物用H2O(10mL)稀释并用EtOAc(10mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物与另一批合并，并且将合并的粗产物通过快速硅胶色谱法(
12g
硅胶快速柱，用0-20％乙酸乙酯/石油醚梯度以20mL/min洗脱)纯化。然后将产物从EtOAc(10mL)中重结晶，得到呈白色固体状的(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-二甲基-17-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-醇(67mg，32％产率)。HRMS(ESI)m/z，C23H38O2：计算值346.2875，实验值(M+H)+：347.2948。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)4.86-4.84(d,J＝8.0Hz,1H),4.59-4.58(d,J＝4.0Hz,1H),4.21-4.20(d,J＝4.0Hz,1H),4.15-4.13(d,J＝8.0Hz,1H),4.05(s,1H),2.05-1.82(m,3H),1.73-1.58(m,5H),1.54-1.43(m,8H),1.39-1.30(m,3H),1.27-1.13(m,5H),1.10-0.89(m,2H),0.77-0.71(m,4H),0.53(s,3H)。13C NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)83.58,79.91,66.54,56.39,55.26,54.13,43.45,41.94,39.85,39.07,36.04,35.83,34.98,32.12,31.91,28.97,28.47,26.34,24.30,24.21,20.50,12.39,11.16。
实施例6：(3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-二甲基-17-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-醇
制备2-[(3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17R)-3-羟基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,
8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]丙醛
向(3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-二甲基-17-(2-甲基氧杂环丁烷-2-基)-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-醇(250mg，0.75mmol，1当量)于DCM(1mL)中的溶液中添加B F3·Et2O(149mg，1.05mmol，0.13mL，1.4当量)。将所得混合物在20℃下搅拌1.5h。将混合物用饱和NaHCO3(15mL)淬灭，用DCM(15mL x3)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，过滤并浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(
4g
硅胶快速柱，0-30％乙酸乙酯/石油醚梯度以25mL/min的洗脱液)纯化，得到呈白色固体状的2-[(3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17R)-3-羟基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]丙醛(120mg，48％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.58-9.53(m,1H),3.66-3.51(m,1H),2.38-2.30(m,1H),1.95-1.75(m,4H),1.71-1.59(m,3H),1.54-1.49(m,2H),1.45-1.22(m,11H),1.13-1.10(m,4H),1.04(d,J＝7.0Hz,2H),1.02-0.96(m,1H),0.94-0.92(m,3H),0.70-0.66(m,3H)。
制备2-[(3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,
8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]-2-甲基-丙烷-1,3-二醇
向2-[(3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17R)-3-羟基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]丙醛(120mg，0.36mmol，1当量)于EtOH(2mL)和H2O(2mL)中的混合物中添加HCHO(2.73g，33.5mmol，2.5mL，37％于H2O中，93当量)和K2CO3(200mg，1.45mmol，4当量)。将所得混合物在100℃下搅拌16h，然后浓缩。将残余物用水(4mL)洗涤并干燥。将所得残余物通过快速硅胶色谱法(
4g
硅胶快速柱，用0-10％乙酸乙酯/石油醚梯度以25mL/min洗脱)纯化，得到呈白色固体状的2-[(3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]-2-甲基-丙烷-1,3-二醇(80mg，61％产率)。
制备(3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-二甲基-17-(3-甲基氧杂环丁烷-
3-基)-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-醇
在25℃下，向2-[(3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]-2-甲基-丙烷-1,3-二醇(80mg，0.22mmol，1当量)于DMF(5mL)中的溶液中添加NaH(35.1mg，0.88mmol，60％于矿物油中，4当量)。将混合物在25℃下搅拌30min，然后添加4-甲基苯磺酰氯(46.0mg，0.24mmol，1.1当量)。将所得混合物在25℃下搅拌64h。将混合物用EtOAc(50mL)稀释，用水(20mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(
12g
硅胶快速柱，0-20％乙酸乙酯/石油醚梯度以20mL/min的洗脱液)纯化，得到呈白色固体状的(3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-二甲基-17-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-醇(32.0mg，42％产率)。LCMS(ESI)m/z，C23H38O2：计算值346.29，实验值[M+H]+：347.29。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)4.85(d,J＝8.0Hz,1H),4.59(d,J＝8.0Hz,1H),4.21(d,J＝4.0Hz,1H),4.14(d,J＝4.0Hz,1H),3.66-3.61(m,1H),2.05-1.66(m,8H),1.57-1.45(m,4H),1.47-1.34(m,7H),1.31-1.07(m,7H),1.04-0.90(m,4H),0.52(s,3H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)83.59,79.88,71.79,56.39,55.35,43.55,42.00,41.93,40.31,40.03,36.38,35.35,35.28,34.54,30.48,27.10,26.36,24.41,24.30,23.32,20.56,12.35。
实施例7：(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3,13-二甲基-17-(3-甲基四氢呋喃-3-基)-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-醇
制备2-氰基-2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-17H- 环戊二烯并[a]菲-17-亚基)乙酸乙酯
向(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3-羟基-3,13-二甲基-1,2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-十四氢环戊二烯并[a]菲-17-酮(7.00g，24.1mmol，1当量)于甲苯(200mL)中的混合物中添加2-氰基乙酸乙酯(13.6g，120mmol，5当量)、NH4OAc(5.57g，72.3mmol，3当量)和HOAc(26.2g，436mmol，25mL，18.1当量)。在迪安-斯达克分水器(Dean-Stark waterseparator)下将所得混合物在135℃下搅拌16h。然后将反应混合物浓缩并用EtOAc(400mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(200mL x 2)和盐水(200mL)洗涤，将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(
220g
硅胶快速柱，用0-10％乙酸乙酯/二氯甲烷梯度以80mL/min洗脱)纯化，得到呈白色固体状的2-氰基-2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-17H-环戊二烯并[a]菲-17-亚基)乙酸乙酯(7.00g，73.3％产率)。
制备2-氰基-2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17R)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,
6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]乙酸乙酯
向2-氰基-2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-17H-环戊二烯并[a]菲-17-亚基)乙酸乙酯(7.02g，18.2mmol，1当量)于EtOH(25mL)和THF(75mL)中的溶液中添加Pd/C(800mg，10重量％负载)，然后将混合物在H2(15psi)下在20℃下搅拌6h。过滤所得反应混合物，并且将滤液浓缩，得到呈白色固体状的2-氰基-2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17R)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]乙酸乙酯(6.84g，96.8％产率)，将其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)4.28-4.23(m,2H)3.41-3.26(m,1H)2.21-2.05(m,2H)1.81-1.79(m,6H)1.42-1.06(m,22H)0.77-0.76(d,J＝4.0Hz,3H)。
制备2-氰基-2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,
6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]丙酸乙酯
向2-氰基-2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17R)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]乙酸乙酯(500mg，1.29mmol，1当量)于DMF(5mL)中的溶液中添加K2CO3(356mg，2.58mmol，2当量)和MeI(915mg，6.45mmol，5当量)。将所得混合物在室温下搅拌3h，然后用EtOAc(15mL)稀释，用水(10mL x3)、盐水(10mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(
4g
硅胶快速柱，用0-30％乙酸乙酯/石油醚梯度以20mL/min洗脱)纯化，得到呈白色固体状的2-氰基-2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]丙酸乙酯(450mg，86.9％产率)。
制备3-羟基-2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,
6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]-2-甲基-丙腈
向2-氰基-2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]丙酸乙酯(430mg，1.07mmol，1当量)和NaBH4(486mg，12.8mmol，12当量)于THF(4mL)中的混合物中添加MeOH(2mL)。将所得混合物在75℃下搅拌16h。将反应混合物用水(8mL)淬灭，并用EtOAc(10mL x2)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(
4g
硅胶快速柱，用0-80％乙酸乙酯/石油醚梯度以20mL/min洗脱)纯化，得到呈白色固体状的3-羟基-2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]-2-甲基-丙腈(360mg，93.5％产率)。
制备2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,
9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]-2-甲基-3-氧代-丙腈
向3-羟基-2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]-2-甲基-丙腈(200mg，0.56mmol，1当量)于DCM(3mL)中的溶液中添加Dess–Martin过碘烷(306mg，0.72mmol，1.3当量)。将所得混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物用饱和Na2SO3(3mL)淬灭，然后用DCM(5mL x 2)萃取。将合并的有机层用H2O(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(
4g
硅胶快速柱，用0-50％乙酸乙酯/石油醚梯度以20mL/min洗脱)纯化，得到呈白色固体状的2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]-2-甲基-3-氧代-丙腈(180mg，90.5％产率)。
制备2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,
9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]-2-甲基-丁-3-烯腈
将t-BuOK(113mg，1.01mmol，2当量)和甲基(三苯基)溴化鏻(360mg，1.01mmol，2当量)于T HF(5mL)中的混合物在30℃下搅拌1h，然后添加2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]-2-甲基-3-氧代-丙腈(180mg，0.50m mol，1当量)于THF(3mL)中的混合物。将所得混合物在30℃下再搅拌2h，然后用EtOAc(15mL)稀释，并用水(5mL x 3)洗涤。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(
4g
硅胶快速柱，用0-25％乙酸乙酯/石油醚梯度以20mL/min洗脱)纯化，得到呈白色固体状的2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]-2-甲基-丁-3-烯腈(160mg，89.4％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)5.70-5.63(m,1H),5.56-5.52(d,J＝17.2Hz,1H),5.18-5.16(d,J＝10.0Hz,1H),1.98-1.79(m,8H),1.65-1.55(m,3H),1.44-0.99(m,20H),0.86(s,3H)。
制备2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,
9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]-2-甲基-丁-3-烯醛
在0℃下，向2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]-2-甲基-丁-3-烯腈(120mg，0.34mmol，1当量)于甲苯(3mL)中的溶液中添加DIBAL-H(1.0M于甲苯中，1.01mL，3当量)。将所得混合物在0℃下搅拌3h，然后用饱和N H4Cl水溶液(3mL)淬灭并用DCM(5mL x3)萃取。将有机层合并，用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(
4g
硅胶快速柱，用0-20％乙酸乙酯/石油醚梯度以20mL/min洗脱)纯化，得到呈白色固体状的2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]-2-甲基-丁-3-烯醛(100mg，82.6％产率)。
制备(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-[1-(羟甲基)-1-甲基-烯丙基]-3,13-
二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-醇
向2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]-2-甲基-丁-3-烯醛(110mg，0.31mmol，1当量)于THF(2mL)中的溶液中添加NaBH4(58.0mg，1.55mmol，5当量)。将所得混合物在20℃下搅拌2h。然后将反应混合物用水(2mL)稀释，并用EtOAc(5mL x 2)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(
4g
硅胶快速柱，用0-40％乙酸乙酯/石油醚梯度以20mL/min洗脱)纯化，得到呈白色固体状的(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-[1-(羟甲基)-1-甲基-烯丙基]-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-醇(70mg，63.3％产率)。
制备2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]-2-甲基-丁烷-1,4-二醇
在0℃下，向(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-[1-(羟甲基)-1-甲基-烯丙基]-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-醇(40mg，0.11mmol，1当量)于THF(3mL)中的溶液中添加BH3·THF(1.0M于THF中，0.55mL，5当量)。将所得混合物在20℃下搅拌4h，然后用H2O(0.5mL)淬灭。向该所得混合物中依次添加NaOH(3.0M于H2O中，0.4mL，11当量)和H2O2(472m g，4.16mmol，0.4mL，30％于H2O中，38当量)，并且将混合物在20℃下再搅拌16h。将所得混合物用饱和Na2SO3(2mL)稀释，并用EtOAc(8mL x 3)萃取。将有机层合并，用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到呈无色油状物的2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]-2-甲基-丁烷-1,4-二醇(20mg，47.6％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)3.73-3.66(m,3H),3.51-3.49(d,J＝11.2Hz,1H),2.73(s,1H),1.96-0.94(m,33H),0.79(s,3H)。
制备(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3,13-二甲基-17-(3-甲基四氢呋喃-3-
基)-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-醇
向2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]-2-甲基-丁烷-1,4-二醇(20mg，0.053mmol，1当量)于DMF(1mL)中的溶液中添加NaH(21.1mg，0.53mmol，60％于矿物油中，10当量)。将混合物在20℃下搅拌1h，然后添加4-甲基苯磺酰氯(15.1mg，0.079mmol，1.5当量)，并且将混合物再搅拌2h。然后将反应混合物用水(1m L)淬灭，并用EtOAc(5mL x2)萃取。将合并的有机层用H2O(3mL)、盐水(3mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到呈白色固体状的(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3,13-二甲基-17-(3-甲基四氢呋喃-3-基)-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-醇(6.1mg，32.0％产率)。LCMS(ESI)m/z，C24H40O2：计算值360.57，实验值[M-OH]+：343.3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)3.89-3.79(m,2H)3.52-3.49(m,2H)1.86-1.79(m,5H)1.64-1.61(m,5H)1.42-1.07(m,23H)0.74(s,3H)。13CNMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)79.39,72.05,67.42,57.80,55.28,45.54,43.91,41.27,41.21,40.36,40.06,38.20,37.72,34.76,34.57,31.46,26.44,25.97,25.54,25.43,23.94,23.87,23.83,14.27。
实施例8：(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-二甲基-17-(2-甲基四氢呋喃-2-基)-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-醇
制备(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-(1-羟基-1-甲基-丁-3-烯基)-10,13-
二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-醇
在0℃下，向1-[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]乙酮(1.00g，3.14mmol，1当量)于THF(15mL)中的溶液中逐滴添加烯丙基(溴化)镁(1.0M于乙醚中，5.0mL，1.6当量)。使所得混合物升温至室温并搅拌20h。然后将反应混合物用水(15mL)稀释，并用EtOAc(20mL x 2)萃取。将有机层合并，用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(
12g
硅胶快速柱，用0-10％乙酸乙酯/石油醚梯度以20mL/min洗脱)纯化，得到呈白色固体状的(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-(1-羟基-1-甲基-丁-3-烯基)-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-醇(340mg，30.0％产率)。
制备4-[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,
8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]戊烷-1,4-二醇
在0℃下，向(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-(1-羟基-1-甲基-丁-3-烯基)-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-醇(130mg，0.36mmol，1当量)于THF(5mL)中的溶液中添加BH3·THF(1.0M于THF中，1.08mL，3当量)。将所得混合物在室温下搅拌3h，然后添加Na OH(3.0M于水中，1.32mL，11当量)和H2O2(1.53g，13.5mmol，1.38mL，30％于H2O中，37.5当量)，并且将混合物在室温下再搅拌16h。添加饱和Na2SO3水溶液(5mL)淬灭反应，并用EtOAc(15mL x 3)萃取。将合并的有机层用水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到呈白色固体状的4-[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]戊烷-1,4-二醇(110mg，粗品)，将其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。
制备(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-二甲基-17-(2-甲基四氢呋喃-2-
基)-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-醇
向4-[(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-10,13-二甲基-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]戊烷-1,4-二醇(100mg，0.26mmol，1当量)于THF(5mL)中的溶液中添加NaH(31.7mg，0.79mmol，60％于矿物油中，3当量)。将混合物在25℃下搅拌1h，然后添加4-甲基苯磺酰氯(59.3mg，0.31mmol，1.2当量)。将所得混合物在25℃下再搅拌1h，然后添加另一份NaH(31.7mg，0.79mmol，60％于矿物油中，3当量)，并且将混合物在25℃下再搅拌48h。将反应混合物用水(2mL)淬灭，用1.0M HCl水溶液调节至pH～8，然后用EtOAc(10mL x 2)萃取。将有机层合并，用盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将所得残余物通过快速硅胶色谱法(
4g
硅胶快速柱，用0-15％乙酸乙酯/石油醚梯度以15mL/min洗脱)纯化，得到呈白色固体状的(3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-二甲基-17-(2-甲基四氢呋喃-2-基)-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-醇(11.2mg，11.4％产率)。LCMS(ESI)m/z，C24H40O2：计算值360.57，实验值(M-OH)+：343.3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)4.05(s,1H)3.92-3.88(m,1H)3.79-3.77(m,1H)2.07-2.03(m,1H)1.87-1.60(m,10H)1.54-0.95(m,19H)0.79-0.74(m,7H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)84.97,68.26,66.64,59.50,56.69,54.38,42.93,40.29,39.16,37.99,36.09,35.91,35.05,32.19,31.93,29.03,28.58,26.59,25.17,23.77,22.98,20.66,13.45,11.20。
实施例9：(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-[3-(环丙基甲基)氧杂环丁烷-3-基]-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-醇
制备2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-17H-环戊二
烯并[a]菲-17-亚基)乙酸乙酯
向(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3-羟基-3,13-二甲基-1,2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-十四氢环戊二烯并[a]菲-17-酮(2.00g，6.89mmol，1当量)于THF(20mL)和乙醇(20mL)中的溶液中添加乙醇钠(1.5M于EtOH中，45.9mL，10当量)和2-二乙氧基磷酰基乙酸乙酯(15.4g，68.9mmol，13.7mL，10当量)。将所得混合物在85℃下搅拌16h，然后浓缩。将所得残余物用EtOAc(100mL)稀释，用含1.0M HCl的H2O(50mL)、饱和NaHCO3水溶液(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(
80g
硅胶快速柱，0-20％乙酸乙酯/石油醚梯度以60mL/min的洗脱液)纯化，得到呈白色固体状的2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-17H-环戊二烯并[a]菲-17-亚基)乙酸乙酯(2.40g，96.6％产率)。
制备2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13R,14S,17R)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,
9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]乙酸乙酯
在N2气氛下，向2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-17H-环戊二烯并[a]菲-17-亚基)乙酸乙酯(3.00g，8.32mmol，1当量)于EtOH(40mL)中的溶液中添加Pd/C(400mg，10重量％负载)，然后将混合物在H2(15psi)下在室温下搅拌18h。过滤所得反应混合物，并且将滤液浓缩，得到呈无色油状物的2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13R,14S,17R)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]乙酸乙酯(3.00g，99.4％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)4.12(q,J＝6.8Hz,2H),2.36(dd,J＝4.8,14.4Hz,1H),2.11(dd,J＝9.6,14.4Hz,1H),1.97-1.75(m,5H),1.67-1.60(m,3H),1.50-1.37(m,6H),1.36-1.20(m,11H),1.18-0.97(m,6H),0.60(s,3H)。
制备2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17R)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,
9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]丙二酸二乙酯
在0℃下，向DIPA(1.40g，13.8mmol，1.95mL，2.5当量)于THF(40mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi(2.5M于己烷中，5.52mL，2.5当量)。将混合物在0℃下搅拌0.5h，然后在-78℃下逐滴添加2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13R,14S,17R)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]乙酸乙酯(2.00g，5.52mmol，1当量)和N-[双(二甲基氨基)磷酰基]-N-甲基-甲胺(1.0M，5.52mL，1当量)。将所得混合物在-78℃下再搅拌0.5h，然后在-78℃下逐滴添加氯甲酸乙酯(1.22g，11.3mmol，1.07mL，2.04当量)，然后将混合物在-78℃下搅拌4h。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(50mL)淬灭，并用EtOAc(50mL x 2)萃取。将有机层合并，用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(
80g
硅胶快速柱，0-20％乙酸乙酯/石油醚梯度以40mL/min的洗脱液)纯化，得到呈黄色固体状的2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17R)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]丙二酸二乙酯(1.35g，59％产率)。LCMS(ESI)m/z，C26H42O5：计算值434.30，实验值(M+Na)+：457.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)4.22-4.11(m,4H),3.30(d,J＝11.6Hz,1H),2.26-2.16(m,1H),2.00-1.88(m,1H),1.87-1.77(m,3H),1.65-1.61(m,2H),1.49-1.02(m,27H),0.71(s,3H)。
制备2-(环丙基甲基)-2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲
基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]丙二酸
二乙酯
在0℃下，向2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17R)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]丙二酸二乙酯(250mg，0.58mmol，1当量)于DMF(5mL)中的溶液中添加NaH(69mg，1.74mmol，60％于矿物油中，3当量)。将所得混合物在0℃下搅拌0.5h，然后添加碘甲基环丙烷(209mg，1.15mmol，2当量)，并且将混合物在50℃下再搅拌16h。然后将反应混合物在0℃下用H2O(5mL)淬灭并用EtOAc(5mL x 3)萃取。将有机层合并，用盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(
4g
硅胶快速柱，用0-25％乙酸乙酯/石油醚梯度以20mL/min洗脱)纯化，得到呈淡黄色油状物的2-(环丙基甲基)-2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]丙二酸二乙酯(170mg，60％产率)。
制备2-(环丙基甲基)-2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲
基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]丙烷-1,
3-二醇
在0℃下，向2-(环丙基甲基)-2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]丙二酸二乙酯(170mg，0.35mmol，1当量)于THF(10mL)中的溶液中添加LiAlH4(66mg，1.75mmol，5当量)。将所得混合物在20℃下搅拌16h。将反应混合物用NaOH水溶液(1.0M，3mL)淬灭，并用EtOAc(5mL x 3)萃取。将有机层合并，用盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(
4g
硅胶快速柱，用25-75％乙酸乙酯/石油醚梯度以20mL/min洗脱)纯化，得到呈白色固体状的2-(环丙基甲基)-2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]丙烷-1,3-二醇(120mg，85％产率)。
制备(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-[3-(环丙基甲基)氧杂环丁烷-3-基]-
3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-醇
向2-(环丙基甲基)-2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]丙烷-1,3-二醇(70mg，0.17mmol，1当量)于DMF(3mL)中的溶液中添加NaH(27.7mg，0.69mmol，60％于矿物油中，4当量)。将所得混合物在20℃下搅拌0.5h，然后添加TsCl(42.3mg，0.22mmol，1.3当量)，然后将混合物在20℃下再搅拌16h。将反应混合物在0℃下用H2O(5mL)淬灭并用EtOAc(5mL x 3)萃取。将有机层合并，用盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将所得残余物通过快速硅胶色谱法(
4g
硅胶快速柱，用0-20％乙酸乙酯/石油醚梯度以20mL/min洗脱)纯化，得到呈白色固体状的(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-[3-(环丙基甲基)氧杂环丁烷-3-基]-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-醇(19.7mg，29％产率)。LCMS(ESI)m/z，C26H42O2：计算值386.32，实验值(M-OH)+：369.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)4.88(d,J＝6.02Hz,1H),4.61-4.56(m,1H),4.55-4.51(m,1H),4.35(d,J＝6.5Hz,1H),2.15-2.03(m,1H),1.99-1.89(m,2H),1.87-1.78(m,4H),1.73-1.55(m,6H),1.50-1.34(m,6H),1.29-1.19(m,8H),1.12-0.99(m,3H),0.96-0.88(m,1H),0.60-0.50(m,5H),0.26-0.17(m,1H),0.12-0.03(m,1H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)75.9,74.3,68.0,51.7,48.6,42.3,39.7,38.6,37.2,36.3,36.1,33.6,30.7,30.5,27.4,22.5,22.0,21.6,21.4,20.6,20.2,8.4,2.4,1.4。
实施例10：(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-醇
制备2-氟-2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,
7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]丙二酸二乙酯
在0℃下，向2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]丙二酸二乙酯(500mg，1.15mmol，1当量)于DMF(20mL)中的溶液中添加NaH(230mg，5.75mmol，60％于矿物油中，5当量)。将混合物在0℃下搅拌0.5h，然后在0℃下添加1-(氯甲基)-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二四氟硼酸盐(1.22g，3.45mmol，3当量)。将所得混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物通过饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭，并用EtOAc(15mL x 2)萃取。将有机层合并，用盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(
12g
硅胶快速柱，0-10％乙酸乙酯/二氯甲烷梯度以20mL/min的洗脱液)纯化，得到呈白色固体状的2-氟-2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]丙二酸二乙酯(470mg，90％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)4.38-4.17(m,4H),2.56-2.38(m,1H),1.87-1.75(m,5H),1.66-1.55(m,7H),1.44-1.37(m,4H),1.34-1.25(m,12H),1.20-1.12(m,3H),1.10-1.03(m,2H),0.81(d,J＝4.8Hz,3H)。19F NMR(376MHz,CD Cl3)δ(ppm)-174.29。
制备2-氟-2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,
7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]丙烷-1,3-二醇
向LiAlH4(394mg，10.4mmol，10当量)于THF(50mL)中的溶液中添加2-氟-2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]丙二酸二乙酯(470mg，1.04mmol，1当量)。将混合物在室温下搅拌4h。将反应混合物用H2O(10mL)淬灭并用EtOAc(15mL x 2)萃取。将有机层合并，用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(
12g
硅胶快速柱，0-10％甲醇/二氯甲烷梯度以20mL/m in的洗脱液)纯化，得到呈白色固体状的2-氟-2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]丙烷-1,3-二醇(190mg，49％产率)。
制备(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-3,13-二甲
基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-醇
在0℃下，向2-氟-2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]丙烷-1,3-二醇(190mg，0.52mmol，1当量)于DMF(8mL)中的溶液中添加NaH(103mg，2.58mmol，60％于矿物油中，5当量)。将混合物在0℃下搅拌1h，然后在0℃下添加4-甲基苯磺酰氯(118mg，0.62mmol，1.2当量)，并且将所得混合物在室温下再搅拌15h。将反应混合物通过饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭，并用EtOAc(20mL x 2)萃取。将有机层合并，用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(
4g
硅胶快速柱，0-30％乙酸乙酯/石油醚梯度以20mL/min的洗脱液)纯化，得到呈白色固体状的(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-(3-氟氧杂环丁烷-3-基)-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-醇(65mg，36％产率)。LCMS(ESI)m/z，C22H35FO2：计算值350.26，实验值[M-OH]+：333.26。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)4.89-4.60(m,4H),2.00-1.79(m,7H),1.74-1.63(m,2H),1.48-1.36(m,5H),1.33-0.98(m,14H),0.65(d,J＝1.2Hz,3H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ(ppm)-147.27。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)99.89,97.85,81.32,81.07,80.20,79.94,72.04,54.88,53.66,43.58,41.17,40.35,39.28,37.73,34.74,31.39,26.47,26.06,25.42,24.25,22.87,12.87。
实施例11：(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-[3-(羟甲基)氧杂环丁烷-3-基]-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-醇
制备3-苄氧基-2-氰基-2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲
基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]丙酸乙
酯
在-78℃下在N2气氛下，向2-氰基-2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17R)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]乙酸乙酯(4.00g，10.3mmol，1当量)于THF(50mL)中的溶液中添加LDA(2.5M于THF中，10.3mL，2.5当量)。将混合物在-78℃下搅拌0.5h，然后在-78℃下添加氯甲氧基甲苯(2.40g，15.4mmol，2.1mL，1.5当量)。将所得混合物升温至20℃并再搅拌16h。将反应混合物通过饱和NH4Cl水溶液(15mL)淬灭，并用EtOAc(50mL x 2)萃取。将有机层合并，用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(
24g
硅胶快速柱，用0-20％乙酸乙酯/石油醚梯度以20mL/min洗脱)纯化，得到呈无色油状物的3-苄氧基-2-氰基-2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]丙酸乙酯(3.50g，66％产率)。
制备2-(苄氧基甲基)-2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲
基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]-3-氧
代-丙酸乙酯
向3-苄氧基-2-氰基-2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]丙酸乙酯(2.00g，3.94mmol，1当量)于DCM(30mL)中的溶液中添加双(环戊二烯基)氯氢化锆(4.26g，95％纯度，15.7mmol，4当量)。将所得混合物在20℃下在N2下搅拌16h。将反应混合物用水(30mL)稀释，并用EtOAc(50mL x 3)萃取。将有机层合并，用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(
20g
硅胶快速柱，用0-20％乙酸乙酯/石油醚梯度以30mL/min洗脱)纯化，得到呈白色固体状的2-(苄氧基甲基)-2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]-3-氧代-丙酸乙酯(1.70g，84％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)10.44(s,1H),7.34-7.22(m,5H),4.51-4.48(d,J＝12.4Hz,1H),4.37-4.34(d,J＝12.4Hz,1H),4.30-4.21(m,2H),4.00-3.98(d,J＝8.0Hz,1H),3.65-3.63(d,J＝8.0Hz,1H),2.04-1.77(m,8H),1.43-0.96(m,22H),0.63(s,3H)。
制备2-(苄氧基甲基)-2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲
基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]丙烷-1,
3-二醇
向2-(苄氧基甲基)-2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]-3-氧代-丙酸乙酯(1.70g，3.33mmol，1当量)于THF(40mL)中的溶液中添加LiAlH4(379mg，9.99mmol，3当量)。将所得混合物在20℃下搅拌2h，然后用10％NaOH水溶液(8mL)淬灭，并用EtOAc(15mLx 3)萃取。将有机层合并，用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将所得残余物通过快速硅胶色谱法(
12g
硅胶快速柱，用0-70％乙酸乙酯/石油醚梯度以20mL/min洗脱)纯化，得到呈无色油状物的2-(苄氧基甲基)-2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]丙烷-1,3-二醇(1.30g，83％产率)。
制备(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-[3-(苄氧基甲基)氧杂环丁烷-3-基]-
3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-醇
向2-(苄氧基甲基)-2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]丙烷-1,3-二醇(1.20g，2.55mmol，1当量)于DMF(6mL)中的溶液中添加NaH(204mg，5.10mmol，60％于矿物油中，2当量)。将所得混合物在20℃下搅拌1h，然后添加4-甲基苯磺酰氯(534mg，2.80mmol，1.1当量)，然后将混合物在20℃下搅拌2h。将反应混合物用水(10mL)淬灭，并用EtOAc(15mL x 3)萃取。将有机层合并，用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(
12g
硅胶快速柱，用0-40％乙酸乙酯/石油醚梯度以20mL/min洗脱)纯化，得到呈白色固体状的(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-[3-(苄氧基甲基)氧杂环丁烷-3-基]-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-醇(650mg，56％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.37-7.30(m,4H),4.85-4.83(d,J＝6.4Hz,1H),4.62-4.59(d,J＝12.0Hz,1H),4.55-4.52(m,2H),4.46-4.44(d,J＝5.6Hz,1H),4.24-4.23(d,J＝6.4Hz,1H),3.91-3.89(d,J＝8.8Hz,1H),3.68-3.66(d,J＝8.8Hz,1H),2.12-2.09(m,1H),1.84-1.79(m,7H),1.44-1.00(m,20H),0.52(s,3H)。
制备(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-[3-(羟甲基)氧杂环丁烷-3-基]-3,
13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-醇
向(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-[3-(苄氧基甲基)氧杂环丁烷-3-基]-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-醇(650mg，1.44mmol，1当量)于MeOH(2mL)和THF(4mL)中的溶液中添加Pd/C(50mg，10重量％负载)和Pd(OH)2/C(50mg，20重量％负载)。将混合物在20℃下在H2(15Psi)下搅拌16h。将所得反应混合物过滤并浓缩滤液。将残余物通过快速硅胶色谱法(
4g
硅胶快速柱，用0-80％乙酸乙酯/石油醚梯度以20mL/min洗脱)纯化，得到呈白色固体状的(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-[3-(羟甲基)氧杂环丁烷-3-基]-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-醇(360mg，69％产率)。LCMS(ESI)m/z，C23H38O3：计算值362.28，实验值[M-OH]+：345.3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)4.87-4.86(d,J＝6.8Hz,1H),4.56-4.55(d,J＝6.0Hz,1H),4.47-4.46(d,J＝5.6Hz,1H),4.25-4.24(d,J＝6.4Hz,1H),4.11-4.10(m,1H),3.86-3.85(m,1H),2.14-1.68(m,10H),1.40-1.03(m,17H),0.54(s,3H)。13C NMR(100MH z,CDCl3)δ(ppm)78.74,74.85,72.03,67.07,55.47,49.50,47.09,43.25,41.16,41.13,40.29,39.51,37.53,34.65,34.47,31.37,26.42,25.93,25.52,25.36,24.18,24.09,12.31。
实施例12：3-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]氧杂环丁烷-3-羧酸
制备3-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,
9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]氧杂环丁烷-3-羧酸
向(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-[3-(羟甲基)氧杂环丁烷-3-基]-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-醇(30mg，0.083mmol，1当量)于MeCN(1.5mL)和H2O(1mL)中的溶液中添加TEMPO(2.6mg，0.017mmol，0.2当量)、NaClO(123mg，0.17mmol，10％于H2O中，2当量)、亚氯酸钠(35mg，0.33mmol，85％，4当量)和磷酸二氢钠二水合物(51mg，0.33mmol，4当量)。将所得混合物在50℃下搅拌16h，然后浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(
4g
硅胶快速柱，用0-5％甲醇/二氯甲烷梯度以15mL/min洗脱)纯化，得到呈白色固体状的3-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]氧杂环丁烷-3-羧酸(5.7mg，18％产率)。LCMS(ESI)m/z，C23H36O4：计算值376.26，实验值[M-O H]+：359.3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)5.05-5.03(d,J＝6.8Hz,1H)4.82-4.81(d,J＝6.4Hz,1H)4.70-4.64(m,2H)2.06(s,3H)1.80-0.85(m,24H)0.54(s,3H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)177.97,79.00,74.15,72.82,55.05,52.15,50.01,43.27,41.20,41.03,40.29,37.62,37.51,34.70,34.26,31.36,29.71,26.44,25.97,25.39,23.55,11.93。
实施例13：2-[3-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]氧杂环丁烷-3-基]乙腈
制备乙基[3-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,
7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]氧杂环丁烷-3-基]甲
基甲磺酸酯
向(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-[3-(羟甲基)氧杂环丁烷-3-基]-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-醇(50mg，0.14mmol，1当量)于DCM(2mL)中的溶液中添加DMAP(50.5mg，0.41mmol，3当量)。将所得混合物在20℃下搅拌0.5h，然后添加MsCl(18.9mg，0.16mmol，1.2当量)，然后将混合物在20℃下再搅拌16h。将反应混合物用水(2mL)淬灭，并用EtOAc(5mL x 2)萃取。将有机层合并，用盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(
4g
硅胶快速柱，用0-35％乙酸乙酯/石油醚梯度以20mL/min洗脱)纯化，得到呈白色固体状的[3-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]氧杂环丁烷-3-基]甲基甲磺酸酯(30mg，49％产率)。
制备2-[3-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,
8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]氧杂环丁烷-3-基]乙腈
向[3-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]氧杂环丁烷-3-基]甲基甲磺酸酯(30mg，0.068mmol，1当量)于DMF(1mL)中的溶液中添加KCN(8.86mg，0.14mmol，2当量)。将混合物在80℃下在N2气氛下搅拌16h，然后用水(2mL)稀释并用EtOAc(3mL x 3)萃取。水相用10％NaClO水溶液脱毒，并用1.0M NaOH水溶液调节至pH>11。将有机层合并，用盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(
4g
硅胶快速柱，用0-30％乙酸乙酯/石油醚梯度以20mL/min洗脱)纯化，得到呈白色固体状的2-[3-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]氧杂环丁烷-3-基]乙腈(8.9mg，33.8％产率)。LCMS(ESI)m/z，C24H37NO2：计算值371.28，实验值[M-OH]+：354.28。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)4.96-4.94(d,J＝6.8Hz,1H),4.66-4.65(d,J＝6.4Hz,1H),4.31-4.30(d,J＝6.4Hz,1H),4.18-4.16(d,J＝6.8Hz,1H),3.17-3.13(d,J＝16.8Hz,1H),2.85-2.81(d,J＝16.8Hz,1H),2.14-1.03(m,27H),0.54(s,3H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)117.75,80.25,76.48,71.96,55.25,51.31,44.15,43.52,41.21,41.17,40.30,39.50,37.46,34.66,34.60,31.37,27.59,26.36,25.89,25.55,25.40,24.61,24.01,12.40。
实施例14：(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-[3-(氟甲基)氧杂环丁烷-3-基]-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-醇
制备(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-[3-(氟甲基)氧杂环丁烷-3-基]-3,
13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-醇
在25℃下，向[3-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]氧杂环丁烷-3-基]甲基甲磺酸酯(30mg，0.068mmol，1当量)于TH F(2mL)中的溶液中添加TBAF(1.0M于THF中，0.34mL，5当量)。将所得混合物在60℃下搅拌16h，然后用水(3mL)稀释并用EtOAc(5mL x2)萃取。将有机层合并，用盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(
4g
硅胶快速柱，用0-30％乙酸乙酯/石油醚梯度以20mL/min洗脱)纯化，得到呈白色固体状的(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-[3-(氟甲基)氧杂环丁烷-3-基]-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-醇(8.8mg，35.5％产率)。LCMS(ESI)m/z，C23H37FO2：计算值364.28，实验值[M-OH]+：347.0。1H NMR(400MH z,CDCl3)δ(ppm)4.87-4.84(m,2H),4.75-4.48(m,3H),4.34-4.32(d,J＝6.8Hz,1H),2.16-1.05(m,26H),0.55(s,3H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ(ppm)-224.86。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(p pm)87.31,78.00,73.72,72.02,55.42,49.99,49.96,46.17,43.26,41.17,41.14,40.30,39.17,37.52,34.66,34.49,31.38,26.44,25.93,25.47,24.02,23.94,12.42。
实施例15：1-[[3-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]氧杂环丁烷-3-基]甲基]吡唑-4-甲腈
制备1-[[3-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,
7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]氧杂环丁烷-3-基]甲
基]吡唑-4-甲腈
向[3-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]氧杂环丁烷-3-基]甲基甲磺酸酯(10mg，0.023mmol，1当量)和1H-吡唑-4-甲腈(2.11mg，0.023mmol，1当量)于DMF(1mL)中的溶液中添加K2CO3(9.41mg，0.068mmol，3当量)。将所得混合物在50℃下搅拌16h。然后浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(
4g
硅胶快速柱，用0-30％乙酸乙酯/石油醚梯度以20mL/min洗脱)纯化，得到呈白色固体状的1-[[3-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]氧杂环丁烷-3-基]甲基]吡唑-4-甲腈(3.7mg，37.2％产率)。LCMS(ESI)m/z，C27H39N3O2：计算值437.30，实验值(M+H)+：438.3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.89(s,1H),7.84(s,1H),4.98-4.96(d,J＝6.8Hz,1H),4.65-4.62(m,2H),4.54-4.47(m,2H),4.38(d,J＝14.0Hz,1H),2.03-1.77(m,7H),1.54-1.05(m,20H),0.70(s,3H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)142.35,135.45,113.33,92.38,78.16,75.24,71.98,58.28,55.43,50.89,46.66,43.64,41.13,41.05,40.24,40.17,37.43,34.62,34.57,31.32,26.40,25.85,25.47,25.36,24.33,23.91,12.90。
实施例16和实施例17：(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3,13-二甲基-17-[3-(三唑-2-基甲基)氧杂环丁烷-3-基]-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-醇和(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3,13-二甲基-17-[3-(三唑-1-基甲基)氧杂环丁烷-3-基]-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-醇
制备(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3,13-二甲基-17-[3-(三唑-2-基甲基)氧
杂环丁烷-3-基]-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-
3-醇和(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3,13-二甲基-17-[3-(三唑-1-基甲基)氧杂环丁
烷-3-基]-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-醇
向[3-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]氧杂环丁烷-3-基]甲基甲磺酸酯(20mg，0.045mmol，1当量)和1,2,3-三唑(9.4mg，0.14mmol，3当量)于DMF(1mL)中的溶液中添加K2CO3(18.8mg，0.14mmol，3当量)。将所得混合物在60℃下搅拌16h，然后浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(
4g
硅胶快速柱，用0-60％乙酸乙酯/石油醚梯度以20mL/min洗脱)纯化，得到两种产物。获得呈白色固体状的(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3,13-二甲基-17-[3-(三唑-2-基甲基)氧杂环丁烷-3-基]-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-醇(4.0mg，14.2％产率)。LCMS(ESI)m/z，C25H39N3O2：计算值413.30，实验值(M+H)+：414.3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.66(s,2H),4.95-4.94(d,J＝6.8Hz1H),4.87(d,J＝14.0Hz,1H),4.68-4.61(m,4H),1.96-1.77(m,7H),1.42-1.02(m,20H),0.70(s,3H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)134.12,78.35,75.16,72.02,59.92,55.47,51.24,46.48,43.53,41.15,41.10,40.27,39.81,37.47,34.67,34.52,31.36,26.46,25.91,25.47,25.37,24.25,23.98,12.77。
获得呈白色固体状的(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3,13-二甲基-17-[3-(三唑-1-基甲基)氧杂环丁烷-3-基]-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-醇(5.6mg，23.8％产率)。LCMS(ESI)m/z，C25H39N3O2：计算值413.30，实验值(M+H)+：414.3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.76(s,1H),7.65(s,1H),5.00-4.98(d,J＝6.8Hz,1H),4.84(d,J＝14.0Hz,1H),4.67-4.63(m,2H),4.52-4.46(m,2H),2.04-1.76(m,6H),1.40-1.02(m,21H),0.71(s,3H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)133.60,124.61,78.15,75.32,71.96,55.88,55.39,50.89,46.55,43.65,41.14,41.06,40.24,40.07,37.41,34.63,34.51,31.32,26.38,25.86,25.47,25.35,24.37,23.93,12.88。
实施例18：3-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)氧杂环丁烷-3-甲腈
制备3-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,
9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)氧杂环丁烷-3-甲醛
向(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-[3-(羟甲基)氧杂环丁烷-3-基]-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-醇(50mg，0.14mmol，1当量)于DCM(3mL)中的溶液中添加Dess-Martin过碘烷(118mg，0.28mmol，2当量)。将所得混合物在25℃下搅拌2h，然后将混合物用饱和NaHCO3(15mL)稀释，并用DCM(15mL x 3)萃取。将有机层合并，用盐水(20mL)洗涤，经Na2S O4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(
4g
硅胶快速柱，0-50％乙酸乙酯/石油醚梯度以20mL/min的洗脱液)纯化，得到呈白色固体状的3-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]氧杂环丁烷-3-甲醛(30mg，60.3％产率)。
制备3-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,
9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)氧杂环丁烷-3-甲醛肟
向3-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]氧杂环丁烷-3-甲醛(18mg，0.050mmol，1当量)于EtOH(1mL)中的溶液中添加吡啶(39mg，0.50mmol，10当量)和羟胺HCl(6.9mg，0.10mmol，2当量)。将混合物在25℃下搅拌4h，然后浓缩。将残余物用EtOAc(50mL)稀释，用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色固体状的粗产物3-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)氧杂环丁烷-3-甲醛肟(25mg，粗品)，将其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。
制备3-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,
9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)氧杂环丁烷-3-甲腈
向3-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)氧杂环丁烷-3-甲醛肟(25mg，0.067mmol，1当量)和CDI(43.2mg，0.27mmol，4当量)在微波管中的混合物中添加THF(2mL)。将所得混合物在120℃下微波处理20min，然后浓缩。将粗产物与来自另一批的粗产物合并，并且将合并的粗产物通过快速硅胶色谱法(
4g
硅胶快速柱，0-40％乙酸乙酯/石油醚梯度以20mL/min的洗脱液)纯化，将该产物通过制备型TLC(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/1)进一步纯化，得到呈白色固体状的3-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]氧杂环丁烷-3-甲腈(4.8mg，20.2％产率)。LCMS(ESI)m/z，C23H35NO2：计算值357.27，实验值[M-OH]+：340.26。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)4.90(dd,J＝8.0,4.0Hz,2H),4.72(dd,J＝12.0,4.0Hz,2H),2.10-2.05(m,1H),1.95-1.87(m,3H),1.82-1.74(m,4H),1.71-1.62(m,4H),1.47-1.39(m,5H),1.36-1.26(m,7H),1.20-1.01(m,4H),0.76(s,3H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)122.21,78.94,77.66,72.03,54.69,53.97,43.89,41.10,41.08,40.23,39.03,38.56,37.66,34.66,34.46,31.29,26.50,25.95,25.39,25.25,23.77,23.72,13.33。
实施例19：(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-[3-(二氟甲基)氧杂环丁烷-3-基]-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-醇
制备2-(二氟甲基)-2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-
2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]丙二酸二乙
酯
向2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17R)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]丙二酸二乙酯(150mg，0.35mmol，1当量)于CH3CN(10mL)中的溶液中添加t-BuOK(77.5mg，0.70mmol，2当量)，随后添加(溴二氟甲基)三甲基硅烷(140mg，0.70mmol，2当量)。将所得混合物在25℃下再搅拌16h，然后用H2O(5mL)稀释并用EtOAc(5mL x 3)萃取。将有机层合并，用盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将所得残余物通过快速硅胶色谱法(
12g
硅胶快速柱，用0-5％乙酸乙酯/石油醚梯度以20mL/min洗脱)纯化，得到呈淡黄色油状物的2-(二氟甲基)-2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]丙二酸二乙酯(110mg，65％产率)。
制备2-(二氟甲基)-2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-
2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]丙烷-1,3-
二醇
在0℃下，向LiAlH4(43.1mg，1.15mmol，5当量)于THF(5mL)中的溶液中添加2-(二氟甲基)-2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]丙二酸二乙酯(110mg，0.23mmol，1当量)的THF(3mL)溶液。将所得混合物在25℃下搅拌3h。然后将反应混合物用NaOH(1.0M，3mL)淬灭，并用EtOAc(5mL x 3)萃取。将有机层合并，用盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型TLC(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到呈白色固体状的2-(二氟甲基)-2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]丙烷-1,3-二醇(20mg，27％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)6.18(t,J＝56.0Hz,1H),4.03-3.94(m,4H),2.11-2.05(m,2H),1.98-1.77(m,8H),1.51-1.36(m,8H),1.31-1.27(m,6H),1.12-1.00(m,6H),0.80(s,3H)。
制备(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-[3-(二氟甲基)氧杂环丁烷-3-基]-3,
13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-醇
在0℃下，向2-(二氟甲基)-2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]丙烷-1,3-二醇(20mg，0.050mmol，1当量)于DMF(5mL)中的溶液中添加NaH(7.99mg，0.20mmol，60％于矿物油中，4当量)和TsCl(14mg，0.075mmol，1.5当量)。然后将所得混合物在25℃下搅拌3h。将反应混合物冷却至0℃并添加H2O(5mL)，然后用EtOAc(5mL x 3)萃取。将有机层合并，用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将所得残余物通过制备型TLC(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到呈白色固体状的(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-[3-(二氟甲基)氧杂环丁烷-3-基]-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-醇(10.4mg，54％产率)。LCMS(ESI)m/z，C23H36F2O2：计算值382.27，实验值(M-OH)+：365.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)6.06(t,J＝56.0Hz,1H),4.81(d,J＝6.8Hz,1H),4.73(d,J＝6.4Hz,1H),4.54(d,J＝7.2Hz,1H),4.48(d,J＝6.0Hz,1H),2.22-2.10(m,1H),2.08-1.97(m,1H),1.87-1.75(m,5H),1.70-1.59(m,4H),1.52-1.35(m,6H),1.30-1.22(m,8H),1.15-1.00(m,3H),0.60(s,3H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ(ppm)-127.99,-128.14,-128.61,-128.94,-129.28,-129.75,-129.90。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)116.36,74.10,72.02,55.48,49.00,43.22,41.13,40.31,39.25,37.51,34.64,34.52,31.38,26.45,25.92,25.47,25.38,23.96,12.84。
实施例20：(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3,13-二甲基-17-(3-(2,2,2-三氟乙基)氧杂环丁烷-3-基)-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-醇
制备2-烯丙基-2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,
5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)丙二酸二乙酯
在0℃下，向2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17R)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]丙二酸二乙酯(1.20g，2.76mmol，1当量)于DMF(15mL)中的溶液中添加NaH(552mg，13.8mmol，60％于矿物油中，5当量)。将所得混合物在0℃下搅拌1h，然后在0℃下添加3-溴丙-1-烯(501mg，4.14mmol，1.5当量)，然后将混合物在20℃下再搅拌16h。将反应混合物通过饱和NH4Cl水溶液(30mL)淬灭，并用EtOAc(30mL x 2)萃取。将有机层合并，用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(
12g
硅胶快速柱，0-20％乙酸乙酯/石油醚梯度以30mL/min的洗脱液)纯化，得到呈白色固体状的2-烯丙基-2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)丙二酸二乙酯(1.10g，83.9％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)5.90-5.73(m,1H),5.09-4.95(m,2H),4.23-4.04(m,4H),2.99-2.88(m,1H),2.63-2.52(m,1H),2.28-2.08(m,2H),1.94-1.76(m,5H),1.67-1.34(m,13H),1.28-1.23(m,8H),1.21-0.90(m,6H),0.67(s,3H)。
制备2-烯丙基-2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,
5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)丙烷-1,3-二醇
在0℃下，向LiAlH4(880mg，23.2mmol，10当量)于THF(120mL)中的溶液中添加2-烯丙基-2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]丙二酸二乙酯(1.10g，2.32mmol，1当量)。将混合物在20℃下搅拌16h。然后将反应混合物用NaOH水溶液(1.0M，4mL)和H2O(3mL)淬灭，将MgSO4添加到所得混合物中，将混合物在20℃下搅拌0.5h。将混合物过滤并浓缩滤液。将残余物通过快速硅胶色谱法(
12g
硅胶快速柱，0-75％乙酸乙酯/石油醚梯度以25mL/min的洗脱液)纯化，得到呈白色固体状的2-烯丙基-2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]丙烷-1,3-二醇(680mg，75.1％产率)。
制备(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-(3-烯丙基氧杂环丁烷-3-基)-3,13-
二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-醇
在0℃下，向2-烯丙基-2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]丙烷-1,3-二醇(680mg，1.74mmol，1当量)于DMF(12mL)中的溶液中添加NaH(278mg，6.96mmol，60％于矿物油中，4当量)。将所得混合物在0℃下搅拌0.5h，然后在0℃下添加4-甲基苯磺酰氯(398mg，2.09mmol，1.2当量)。将混合物在25℃下再搅拌16h，然后添加饱和NH4Cl水溶液(20mL)并用EtOAc(30mL x 2)萃取。将有机层合并，用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(
24g
硅胶快速柱，0-30％乙酸乙酯/石油醚梯度以25mL/min的洗脱液)纯化，得到呈白色固体状的(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-(3-烯丙基氧杂环丁烷-3-基)-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-醇(470mg，1.26mmol，72.5％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)6.03-5.86(m,1H),5.24-5.12(m,2H),4.90(d,J＝6.4Hz,1H),4.49(d,J＝5.6Hz,1H),4.31(d,J＝5.6Hz,1H),4.23(d,J＝6.0Hz,1H),2.76-2.63(m,1H),2.57-2.46(m,1H),2.14-2.01(m,1H),1.93-1.57(m,10H),1.47-1.02(m,17H),0.57(s,3H)。
制备2-(3-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1H-
环戊二烯并[a]菲-17-基)氧杂环丁烷-3-基)乙醛
向(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-(3-烯丙基氧杂环丁烷-3-基)-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-醇(470mg，1.26mmol，1当量)于THF(10mL)和H2O(10mL)中的溶液中添加锇酸钾二水合物(46.5mg，0.13mmol，0.1当量)和高碘酸钠(809mg，3.78mmol，0.21mL，3当量)。将混合物在20℃下搅拌4h，然后用饱和Na2S2O3(10mL)淬灭，并用EtOAc(10mL x 2)萃取。将有机层合并，用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(
12g
硅胶快速柱，0-50％乙酸乙酯/石油醚梯度以25mL/min的洗脱液)纯化，得到呈白色固体状的2-[3-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]氧杂环丁烷-3-基]乙醛(410mg，86.7％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)9.90(s,1H),4.97(d,J＝6.4Hz,1H),4.71(d,J＝6.4Hz,1H),4.40(d,J＝6.4Hz,1H),4.25(d,J＝6.4Hz,1H),3.18-2.98(m,2H),2.18-2.05(m,1H),2.02-1.89(m,1H),1.75-1.55(m,6H),1.50-0.99(m,20H),0.55(s,3H)。
制备2-(3-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,
8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)氧杂环丁烷-3-基)乙酸
向2-[3-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]氧杂环丁烷-3-基]乙醛(71mg，0.19mmol，1当量)于t-BuOH(2mL)、DCM(2mL)和H2O(1mL)中的溶液中添加2-甲基-2-丁烯(52.4mg，0.75mmol，4当量)、NaClO2(67.6mg，0.75mmol，4当量)和NaH2PO4(49.3mg，0.41mmol，2.2当量)。将所得混合物在25℃下搅拌16h。将反应混合物用水(15mL)稀释，并用EtOAc(15mL x 3)萃取。将有机层合并，用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物与另一批合并，并在25℃下用石油醚/EOAc(4mL，1/1)研磨10min。过滤混合物，并且干燥滤饼，得到呈白色固体状的2-[3-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]氧杂环丁烷-3-基]乙酸(51mg，68.5％产率)。
制备(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3,13-二甲基-17-(3-(2,2,2-三氟乙基)
氧杂环丁烷-3-基)-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]
菲-3-醇
向2-[3-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]氧杂环丁烷-3-基]乙酸(35mg，0.090mmol，1当量)于EtOAc(8mL)中的溶液中添加3,3-二甲基-1-(三氟甲基)-1λ3,2-苯并碘氧杂戊环(44.4mg，0.13mmol，1.5当量)、2-叔丁基-1,1,3,3-四甲基胍(7.8mg，0.045mmol，9.0uL，0.5当量)、Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6(10mg)、H2O(48mg，2.69mmol，30当量)、3,4,7,8-四甲基-1,10-菲咯啉(6.4mg，0.027mmol，0.3当量)和CuCl2(2.4mg，0.018mmol，0.2当量)。将反应搅拌并使用40W蓝色LED灯在25℃下照射16h。将混合物过滤并浓缩滤液。将粗产物与另一批合并，并且将合并的粗产物通过制备型TLC(SiO2，DCM/EtOAc＝3/1)纯化。将产物通过制备型HPLC(柱：Boston Prime C18 150mm*30mm*5um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：55％-85％，9min)进一步纯化，得到呈白色固体状的(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3,13-二甲基-17-[3-(2,2,2-三氟乙基)氧杂环丁烷-3-基]-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-醇(2.5mg，6.7％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)4.95(d,J＝8.0Hz,1H),4.64(d,J＝8.0Hz,1H),4.55(d,J＝8.0Hz,1H),4.35(d,J＝8.0Hz,1H),2.87-2.74(m,1H),2.68-2.56(m,1H),2.08-1.92(m,2H),1.85-1.79(m,5H),1.68-1.64(m,5H),1.50-1.41(m,5H),1.32-1.22(m,8H),1.14-1.01(m,3H),0.65(s,3H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ(ppm)-58.68。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)125.27,78.98,77.93,72.03,55.51,51.49,43.87,42.97,41.19,41.14,40.79,40.31,39.90,37.50,34.70,34.55,31.40,26.42,25.94,25.56,25.39,24.42,23.97,12.98。
实施例21：(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-(3-环丙基氧杂环丁烷-3-基)-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-醇
制备(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3,13-二甲基-17-亚甲基-1,2,4,5,6,7,8,9,
10,11,12,14,15,16-十四氢环戊二烯并[a]菲-3-醇
向甲基三苯基溴化鏻(3.69g，10.33mmol，3当量)于THF(15mL)中的溶液中添加叔丁醇钾(1.16g，10.33mmol，3当量)。将混合物在60℃下搅拌1h，然后添加(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3-羟基-3,13-二甲基-1,2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-十四氢环戊二烯并[a]菲-17-酮(1.00g，3.44mmol，1当量)。将所得混合物在60℃下再搅拌16h，然后用EtOAc(50mL)稀释，用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(
12g
硅胶快速柱，0-15％乙酸乙酯/石油醚梯度以25mL/min的洗脱液)纯化，得到呈白色固体状的(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3,13-二甲基-17-亚甲基-1,2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-十四氢环戊二烯并[a]菲-3-醇(900mg，91％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)4.63-4.61(m,2H),2.58-2.41(m,1H),2.31-2.16(m,1H),1.94-1.78(m,4H),1.74-1.61(m,3H),1.50-1.39(m,5H),1.37-1.19(m,9H),1.17-1.05(m,4H),0.79(s,3H)。
制备(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-(羟甲基)-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,
8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-醇
向(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S)-3,13-二甲基-17-亚甲基-1,2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-十四氢环戊二烯并[a]菲-3-醇(900mg，3.12mmol，1当量)于THF(20mL)中的溶液中添加BH3·THF(1.0M于THF中，9.4mL，3当量)。将所得混合物在25℃下搅拌2h，然后在0℃下缓慢添加NaOH水溶液(2.8M，9.4mL，8.4当量)，随后添加H2O2(11.0g，97.0mmol，9.4mL，37％于H2O中，31当量)。将混合物在25℃下再搅拌16h，并用EtOAc(100mL x 2)萃取。将合并的有机层用Na2S2O3水溶液(10％，100mL)和盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(
12g
硅胶快速柱，0-40％乙酸乙酯/石油醚梯度以30mL/min的洗脱液)纯化，得到呈白色固体状的(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-(羟甲基)-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-醇(900mg，94％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)3.77-3.67(m,1H),3.61-3.50(m,1H),1.87-1.78(m,5H),1.67-1.61(m,5H),1.51-1.43(m,3H),1.34-1.24(m,10H),1.16-1.01(m,6H),0.66(s,3H)。
制备(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,
10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-甲醛
向(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-(羟甲基)-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-醇(900mg，2.94mmol，1当量)于DCM(40mL)中的溶液中添加(1,1-二乙酰氧基-3-氧代-1λ5,2-苯并碘氧杂戊环-1-基)乙酸酯(2.49g，5.87mmol，2当量)。将混合物在25℃下搅拌3h。然后将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(25mL)和Na2S2O3(25mL)淬灭，并用DCM(30mL x 2)萃取。将有机层合并，用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(
25g
硅胶快速柱，0-30％乙酸乙酯/石油醚梯度以30mL/min的洗脱液)纯化，得到呈无色油状物的(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-甲醛(480mg，54％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)9.77(d,J＝2.0Hz,1H),2.36-2.26(m,1H),2.14-2.08(m,1H),2.02-1.96(m,1H),1.90-1.68(m,10H),1.53-1.44(m,3H),1.30-1.20(m,9H),1.13-1.05(m,3H),0.75(s,3H)。
制备(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-[环丙基(羟基)甲基]-3,13-二甲基-
2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-醇
在-78℃下，向(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-甲醛(480mg，1.58mmol，1当量)于THF(10mL)中的溶液中添加溴(环丙基)镁(1.0M于THF中，7.8mL，5当量)。将所得混合物在25℃下搅拌16h，然后用饱和NH4Cl水溶液(50mL)淬灭并用EtOAc(50mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(
4g
硅胶快速柱，0-20％乙酸乙酯/石油醚梯度以20mL/min的洗脱液)纯化，得到呈白色固体状的(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-[环丙基(羟基)甲基]-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-醇(450mg，82％产率)。
制备环丙基-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,
7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]甲酮
向(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-[环丙基(羟基)甲基]-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-醇(450mg，1.30mmol，1当量)于DCM(25mL)中的溶液中添加(1,1-二乙酰氧基-3-氧代-1λ5,2-苯并碘氧杂戊环-1-基)乙酸酯(1.10g，2.60mmol，2当量)。将所得混合物在25℃下搅拌3h，然后用饱和NaHCO3水溶液(20mL)淬灭并用DCM(20mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(
12g
硅胶快速柱，用0-20％乙酸乙酯/石油醚梯度以20mL/min洗脱)纯化，得到呈白色固体状的环丙基-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]甲酮(270mg，60％产率)。LCMS(ESI)m/z，C23H36O2：计算值344.27，实验值(M+H)+：345.1。1H NMR(400Hz,CDCl3)δ(ppm)2.78(t,J＝8.8Hz,1H),2.29-2.17(m,1H),2.15-2.08(m,1H),1.94-1.77(m,4H),1.69-1.57(m,9H),1.57-1.48(m,2H),1.36-1.23(m,8H),1.12-1.05(m,3H),1.03-0.78(m,4H),0.59(s,3H)。13CNMR(100Hz,CDCl3)δ(ppm)211.30,72.11,64.58,55.71,44.80,41.77,41.14,40.30,39.22,37.68,34.73,34.48,31.37,26.49,26.08,25.73,25.44,24.31,22.20,21.37,13.74,11.14,10.70。
制备(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-(1-环丙基乙烯基)-3,13-二甲基-2,
4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-醇
在-40℃下，向环丙基-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]甲酮(140mg，0.41mmol，1当量)于THF(10mL)中的溶液中添加三甲基甲硅烷基甲基锂(0.56M于戊烷中，7.3mL，10当量)。将混合物升温至25℃并在25℃下搅拌16h。然后将所得混合物浓缩，并且将残余物用MeOH(5mL)稀释。向所得混合物中添加4-甲基苯磺酸(706mg，4.10mmol，10当量)，然后在25℃下搅拌1h。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(10mL)稀释，并用EtOAc(10mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(
4g
硅胶快速柱，0-10％乙酸乙酯/石油醚梯度以20mL/min的洗脱液)纯化，得到呈无色油状物的(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-(1-环丙基乙烯基)-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-醇(135mg，96％产率)。LCMS(ESI)m/z，C24H38O：计算值342.29，实验值[M-OH]+：325.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)4.63-4.61(m,2H),2.28-2.17(m,1H),1.98-1.92(m,1H),1.91-1.79(m,4H),1.74-1.64(m,4H),1.48-1.41(m,4H),1.32-1.18(m,11H),1.11-0.99(m,3H),0.76-0.28(m,8H)。
制备(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-(1-环丙基-2-羟基-乙基)-3,13-二甲
基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-醇
向(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-(1-环丙基乙烯基)-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-醇(135mg，0.40mmol，1当量)于THF(15mL)中的溶液中添加BH3·THF(1.0M于THF中，4.0mL，10当量)。将混合物在25℃下搅拌2h，然后在0℃下逐滴添加NaOH水溶液(2.8M，4.0mL，28当量)，随后添加H2O2(4.65g，41.0mmol，4.0mL，30％于H2O中，104当量)。将混合物在25℃下再搅拌16h，并用EtOAc(20mL x 2)萃取。将合并的有机层用Na2S2O3水溶液(10％，20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(
4g
硅胶快速柱，用0-50％乙酸乙酯/石油醚梯度以20mL/min洗脱)纯化，得到呈白色固体状的(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-(1-环丙基乙烯基)-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-醇(140mg，97％产率)。
制备2-环丙基-2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,
5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]乙醛
向(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-(1-环丙基-2-羟基-乙基)-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-醇(140mg，0.39mmol，1当量)于DCM(10mL)中的溶液中添加(1,1-二乙酰氧基-3-氧代-1λ5,2-苯并碘氧杂戊环-1-基)乙酸酯(330mg，0.78mmol，0.24mL，2当量)。将混合物在25℃下搅拌3h，然后用饱和NaHCO3(10mL)淬灭并用EtOAc(20mL x 2)萃取。将有机层合并，用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(
4g
硅胶快速柱，0-20％乙酸乙酯/石油醚梯度以20mL/min的洗脱液)纯化，得到呈无色油状物的2-环丙基-2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]乙醛(70mg，50％产率)。
制备2-环丙基-2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,
5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]丙烷-1,3-二醇
向2-环丙基-2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]乙醛(40mg，0.11mmol，1当量)于EtOH(2mL)和H2O(1.5mL)中的溶液中添加NaOH水溶液(1.0M，0.56mL，5当量)和HCHO(1.09g，13.4mmol，1.33mL，37％于H2O中，120当量)。将所得混合物在25℃下搅拌16h。将反应混合物通过饱和NH4Cl水溶液(10mL)淬灭，并用EtOAc(10mL x 2)萃取。将有机层合并，用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(
4g
硅胶快速柱，0-10％甲醇/二氯甲烷梯度以20mL/min的洗脱液)纯化，得到呈无色油状物的2-环丙基-2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]丙烷-1,3-二醇(15mg，23％产率，66％纯度)。LCMS(ESI)m/z，C25H42O3：计算值390.31，实验值[M-OH]+：373.3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)3.81-3.75(m,1H),3.57-3.48(m,3H),2.02-1.90(m,3H),1.89-1.70(m,7H),1.69-1.57(m,4H),1.53-1.43(m,2H),1.34-1.22(m,8H),1.21-0.97(m,6H),0.89(s,3H),0.86-0.78(m,1H),0.49-0.27(m,4H)。
制备(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-(3-环丙基氧杂环丁烷-3-基)-3,13-
二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-醇
在0℃下，向2-环丙基-2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]丙烷-1,3-二醇(10mg，0.026mmol，1当量)于DMF(2mL)中的溶液中添加NaH(5.2mg，0.13mmol，60％于矿物油中，5当量)。将混合物在0℃下搅拌0.5h，然后在0℃下添加4-甲基苯磺酰氯(7.4mg，0.040mmol，1.5当量)。将混合物在25℃下搅拌16h，然后用饱和NH4Cl水溶液(10mL)淬灭并用EtOAc(10mL x 2)萃取。将有机层合并，用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物与另一批合并，并通过制备型TLC(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-(3-环丙基氧杂环丁烷-3-基)-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-醇(5.2mg，19％产率)。LCMS(ESI)m/z，C25H40O2：计算值372.30，实验值[M-OH]+：355.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)4.71(d,J＝6.0Hz,1H),4.43(d,J＝6.0Hz,1H),4.10-4.05(m,2H),2.13-2.04(m,2H),2.00-1.90(m,1H),1.88-1.79(m,3H),1.76-1.65(m,2H),1.47-1.35(m,6H),1.30-1.22(m,9H),1.15-0.96(m,5H),0.74-0.41(m,8H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)78.99,75.26,72.08,56.17,55.54,44.86,43.53,41.26,41.19,40.36,39.60,37.65,34.74,34.52,31.43,26.46,26.00,25.59,25.41,24.47,24.08,17.26,12.74,3.74,1.63。
实施例22：(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-(3-乙炔基氧杂环丁烷-3-基)-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-醇
制备(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-(3-乙炔基氧杂环丁烷-3-基)-3,13-
二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-醇
在0℃下，向3-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]氧杂环丁烷-3-甲醛(190mg，0.53mmol，1当量)和K2CO3(145mg，1.05mmol，2当量)于MeOH(6mL)中的溶液中添加1-重氮基-1-二甲氧基磷酰基-丙烷-2-酮(111mg，0.58mmol，1.1当量)。将所得混合物在20℃下搅拌3h，然后过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(
24g
硅胶快速柱，用0-30％乙酸乙酯/石油醚梯度以20mL/min洗脱)纯化，得到呈白色固体状的(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-(3-乙炔基氧杂环丁烷-3-基)-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-醇(120mg，63.5％产率)。LCMS(ESI)m/z，C24H36O2：计算值356.27，实验值[M-OH]+：339.3。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)4.74-4.70(m,4H),2.46(s,1H),2.04-1.07(m,27H),0.71(s,3H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)87.53,81.95,81.39,73.63,72.04,55.10,55.00,44.03,41.19,40.35,39.59,39.28,37.74,34.77,34.53,31.41,26.46,26.05,25.43,23.84,23.69,13.35。
实施例23：(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17R)-17-(氧杂环丁烷-3-基)-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-醇
(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17R)-17-(氧杂环丁烷-3-基)-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-醇(12mg，白色固体)如本文针对(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-17-[3-(环丙基甲基)氧杂环丁烷-3-基]-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3-醇的合成所述，用2-(环丙基甲基)-2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]丙二酸二乙酯代替2-[(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17R)-3-羟基-3,13-二甲基-2,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基]丙二酸二乙酯来制备。LCMS(ESI)m/z，C22H36O2：计算值332.27，实验值[M-OH]+：315.3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)4.72-4.69(m,2H),4.57-4.49(m,2H),3.14-3.04(m,1H)1.82-1.63(m,7H),1.49-1.03(m,21H),0.55(s,3H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)77.24,72.03,54.55,54.41,42.83,41.59,41.17,40.36,38.76,37.86,36.69,34.79,34.52,31.40,26.43,26.14,25.47,25.35,25.18,24.29,13.06。
测定方法
本文提供的化合物可在各种测定中进行评估。这里描述了一种膜片钳电生理学测定。
细胞电生理学用于测量GABA受体调节剂的药理学性质。GABAA通道在本文所述的稳定细胞系中表达。用于表达人GABAA通道的亲代细胞系是人胚胎肾(HEK293)细胞系，其表达四环素阻遏蛋白以支持靶蛋白的可诱导表达。
对于GABAAα4β3δ细胞系，α4和β3亚基在四环素可诱导表达系统的控制下，而δ亚基是组成性表达的。对于GABAAα1β2γ2细胞系，α1和β2亚基在四环素可诱导表达系统的控制下，而γ2亚基是组成性表达的。
使用SyncroPatch自动化平台以正变构调节剂(PAM)模式进行化合物针对GABAAα1β2γ2和GABAAα4β3δ的评定。在板上测试20nM、62nM、185nM、555nM、1667nM和5000nM的六种浓度，每个孔测试单一浓度的化合物。每种浓度的化合物最少获得3个细胞。
使用SyncroPatch 384PE进行自动膜片钳记录。用PatchController384 V1.6.6和数据控制器V1.6.0进行电压方案生成和数据收集。在测定期间施加-80mV的稳态电压脉冲。
使用叠加添加方案，其中快速施加γ-氨基丁酸(GABA),然后从细胞中洗去。为了测试正变构调节剂活性(PAM)，首先施加激动剂GABA EC20(EC20：10μM用于GABAAα4β3δ通道以及14μM GABA用于GABAAα1β2γ2通道)(中间有洗涤步骤)两次作为对照并显示活化再现性，随后将测试化合物预温育1-2分钟，然后在存在测试化合物的情况下再次施加GABA EC20。最后，在进一步洗涤步骤后，施加最大GABA(10mM)。
在化合物板上测试作为对照PAM的别孕烷醇酮浓度响应。使用以下等式产生倍数增加：(Icomp/I对照)-1，其中Icomp是在存在化合物的情况下的电流振幅，并且I对照是在单独存在GABA EC20的情况下的电流振幅。这建立了EC50浓度-响应曲线，其中0表示无PAM活性，并且>0表示PAM活性。
使用以下等式产生每种化合物的最大％Emax：(IMaxComp/IAveMaxAllo)*100，其中IMaxComp是每种化合物的电流的单独最大增加倍数，并且IAveMaxAllo是在存在别孕烷醇酮的情况下产生的平均最大增加倍数。然后对所得的Emax％值进行平均。从在相同化合物运行中测试的单独细胞中获得化合物和别孕烷醇酮值。针对每种化合物以及阳性对照别孕烷醇酮测试两种GABAA亚型。
产生的EC50值和Emax％(相对于别孕烷醇酮)汇总在表2中。
表2.在PAM模式下针对GABAA受体测试的化合物的EC50(μM)和Emax(相对于别孕烷醇酮)
EC50(nM)范围：A：EC50<500；B：500<EC50<1000；C：1000<EC50<1500；D：1500<EC50
Emax％范围(相对于别孕烷醇酮)：+++：Emax>90％；++：90％>Emax>50％；+：Emax<50％。
Claims (33)
1.一种根据式(1)的神经活性类固醇(NAS)：
其一种或多种异构体、其氘标记的变体或其组合，
其中：
R1为H、D、取代或未取代的C1-C10烷基、C1-C5氘代烷基；取代或未取代的C2-C10烯基、取代或未取代的C2-C10炔基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C3-C10环烯基、取代或未取代的C3-C10杂环烷基、取代或未取代的C3-C10杂环烯基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；
R2、R4和R5各自独立地为H、卤素、-CN、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C2-C10烯基、取代或未取代的C2-C10炔基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C3-C10环烯基、取代或未取代的C3-C10杂环烷基、取代或未取代的C3-C10杂环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或其组合；
R3为H、D、卤素、-CN、取代或未取代的C1-C10烷基、-CD3、取代或未取代的C2-C10烯基、取代或未取代的C2-C10炔基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C3-C10环烯基、取代或未取代的C3-C10杂环烷基、取代或未取代的C3-C10杂环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或其组合；
R6为H或D；并且
m和n各自独立地为0、1、2或3，条件是m和n中的至少一个不为0。
2.如权利要求1所述的神经活性类固醇，其中所述R1、R2、R3、R4和R5中的至少一个为C1-C10卤代烷基，其中所述卤素为一个或多个Cl、F、Br或I。
3.如权利要求1或2所述的神经活性类固醇，其中所述R1、R2、R3、R4和R5中的至少一个为取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C3-C10环烯基、取代或未取代的C3-C10杂环烷基、取代或未取代的C3-C10杂环烯基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。
4.如权利要求1至3中任一项所述的神经活性类固醇，其中R1为H或C1-C5烷基。
5.如权利要求1至4中任一项所述的神经活性类固醇，其中R1为H。
6.如权利要求1至4中任一项所述的神经活性类固醇，其中R1为甲基或乙基。
7.如权利要求1至4中任一项所述的神经活性类固醇，其中R1为甲基。
8.如权利要求1至7中任一项所述的神经活性类固醇，其中R2为H或C1-C5烷基。
9.如权利要求1至7中任一项所述的神经活性类固醇，其中R2为H。
10.如权利要求1至7中任一项所述的神经活性类固醇，其中R2为甲基或乙基。
11.如权利要求1至7中任一项所述的神经活性类固醇，其中R2为甲基。
12.如权利要求1至11中任一项所述的神经活性类固醇，其中R3为H、-D、-CH3、-CD3、-CN、取代或未取代的环丙基、取代或未取代的C1-C10卤代烷基、取代或未取代的C3-C10杂环烷基、取代或未取代的C3-C10杂环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-X、
其中X选自由Cl、F、Br和I组成的组。
13.如权利要求1至12中任一项所述的神经活性类固醇，其中R3选自由以下项组成的组：H、-D、F、-CH3、-CD3、-CH2-环丙基、-CH2OH、-COOH、-CH2CN、-CH2F、-CHF2、-CH2CF3、-C≡CH、-环丙基、-CN、
14.如权利要求1至13中任一项所述的神经活性类固醇，其中R3为H、D、F、-CH3、-CD3和-CN。
15.如权利要求1至14中任一项所述的神经活性类固醇，其中R4为H或取代或未取代的C1-C5烷基。
16.如权利要求1至14中任一项所述的神经活性类固醇，其中R4为H。
17.如权利要求1至16中任一项所述的神经活性类固醇，其中R5为H或取代或未取代的C1-C5烷基。
18.如权利要求1至l7中任一项所述的神经活性类固醇，其中R5为H。
19.如权利要求1至18中任一项所述的神经活性类固醇，其中所述神经活性类固醇为：
20.如权利要求1至18中任一项所述的神经活性类固醇，其中所述神经活性类固醇为：
21.如权利要求1所述的神经活性类固醇，其中所述神经活性类固醇为：
其一种或多种异构体或其组合。
22.如权利要求21所述的神经活性类固醇，其中所述R3为H、-D、-CH3、-CD3、-CN、取代或未取代的环丙基、取代或未取代的C1-C10卤代烷基、取代或未取代的C3-C10杂环烷基、取代或未取代的C3-C10杂环烯基，取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基、-X，或
其中所述X为Cl、F、Br或I。
23.如权利要求22所述的神经活性类固醇，其中所述C1-C10卤代烷基为-CXH2、-CX2H、-CX3、-CH2CXH2、-CH2CX2H或-CH2CX3，并且其中X为Cl、F、Br、I。
24.如权利要求23所述的神经活性类固醇，其中所述C1-C10卤代烷基为-CFH2、-CF2H、-CF3、-CH2CFH2、-CH2CF2H或-CH2CF3。
25.如权利要求21所述的神经活性类固醇，其中所述R3为：
26.如权利要求21所述的神经活性类固醇，其中所述R3为H、D、F、-CH3、-CD3和-CN。
27.一种药物组合物，其包含如权利要求1至26中任一项所述的神经活性类固醇(NAS)；和药学上可接受的赋形剂。
28.一种用于治疗有需要的受试者的疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效剂量的如权利要求27所述的药物组合物。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述药物组合物通过肌内(IM)注射、皮下(SC)注射、静脉内(IV)注射、口服施用、局部施用、植入施用或其组合施用于所述受试者。
30.如权利要求28或29中任一项所述的方法，其中所述疾病包括睡眠障碍、失眠、情绪障碍、抑郁症、心境恶劣障碍、轻度抑郁症、双相障碍、焦虑障碍、广泛性焦虑障碍(GAD)、社交焦虑障碍、应激、创伤后应激障碍(PTSD)、强迫性障碍、强迫症(OCD)、精神分裂症谱系障碍、精神分裂症、分裂情感障碍、惊厥性障碍、癫痫、癫痫持续状态(SE)、癫痫发作、记忆和/或认知障碍、注意障碍、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、痴呆、阿尔茨海默型痴呆、路易体型痴呆、血管型痴呆、运动障碍、亨廷顿氏病、帕金森氏病、人格障碍、反社会人格障碍、强迫性人格障碍、自闭症谱系障碍(ASD)、自闭症、自闭症的单基因病因、突触机能障碍、雷特综合征、脆性X综合征、安格曼综合征、神经性疼痛、损伤相关疼痛综合征、急性疼痛、慢性疼痛、创伤性脑损伤(TBI)、血管疾病、卒中、局部缺血、血管畸形、物质滥用障碍和/或戒断综合征、阿片类成瘾、可卡因成瘾、酒精成瘾、耳鸣或其组合。
31.如权利要求28至30中任一项所述的方法，其中所述疾病包括CDD、MDD、PPD、特发性震颤、PTSD、SE、ESE、脆性X综合征、帕金森氏病或难治性抑郁症。
32.权利要求1至26中任一项所述的神经活性类固醇用于制造用于治疗疾病的药物的用途，其中所述疾病包括睡眠障碍、失眠、情绪障碍、抑郁症、心境恶劣障碍、轻度抑郁症、双相障碍、焦虑障碍、广泛性焦虑障碍(GAD)、社交焦虑障碍、应激、创伤后应激障碍(PTSD)、强迫性障碍、强迫症(OCD)、精神分裂症谱系障碍、精神分裂症、分裂情感障碍、惊厥性障碍、癫痫、癫痫持续状态(SE)、癫痫发作、记忆和/或认知障碍、注意障碍、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、痴呆、阿尔茨海默型痴呆、路易体型痴呆、血管型痴呆、运动障碍、亨廷顿氏病、帕金森氏病、人格障碍、反社会人格障碍、强迫性人格障碍、自闭症谱系障碍(ASD)、自闭症、自闭症的单基因病因、突触机能障碍、雷特综合征、脆性X综合征、安格曼综合征、神经性疼痛、损伤相关疼痛综合征、急性疼痛、慢性疼痛、创伤性脑损伤(TBI)、血管疾病、卒中、局部缺血、血管畸形、物质滥用障碍和/或戒断综合征、阿片类成瘾、可卡因成瘾、酒精成瘾、耳鸣或其组合。
33.如权利要求32所述的用途，其中所述疾病包括CDD、MDD、PPD、特发性震颤、PTSD、SE、ESE、脆性X综合征、帕金森氏病或难治性抑郁症。
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