KR20010080102A - 프레그난 글루쿠로나이드 - Google Patents

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KR20010080102A
KR20010080102A KR1020017004572A KR20017004572A KR20010080102A KR 20010080102 A KR20010080102 A KR 20010080102A KR 1020017004572 A KR1020017004572 A KR 1020017004572A KR 20017004572 A KR20017004572 A KR 20017004572A KR 20010080102 A KR20010080102 A KR 20010080102A
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밀러크리스토퍼폴
트란배취딘
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이곤 이 버그
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Abstract

본 발명은 황체호르몬 제제로서 유용한 5α-프레그난-3β,(20S),21-트리올 20-O-β-글루쿠로나이드와 5α-프레그난-3β,20R-디올 20-O-β-글루쿠로나이드, 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 제공한다.

Description

프레그난 글루쿠로나이드{Pregnane glucuronides}
상당한 순도 및 저 독성의 천연 에스트로겐 조성물, 예를 들어, PREMARIN(접합 에스트로겐)의 사용이 폐경기 증후군, 에스트로겐 결핍 여성에서의 골다공증/골결핍증 및 다른 호르몬 관련 장애의 증상을 완화시키기 위한 바람직한 의학적 치료법이 되었다. 천연 에스트로겐 조성물의 에스트로겐 성분은 일반적으로 에스트론, 에퀼린, 에퀼레닌, 17-β-에스트라디올, 디하이드로에퀼레닌 및 17-β-디하이드로에퀼레닌의 설페이트 에스테르로서 동정되었다(미국 특허 제2,834,712호). 에스트로겐 조성물은 통상적으로 약 6.5 내지 7.5의 거의 중성인 pH에서 유기 산 또는 무기 산의 알칼리 금속 염으로 완충되거나 안정화된다. 또한, 우레아가 안정화제로서 사용되었다(미국 특허 제3,608,077호). 합성 접합 에스트로겐을 안정화시키기 위한 항산화제의 혼입 및 가수분해를 방지하기 위한 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄(TRIS)을 사용한 pH 조정의 실패가 미국 특허 제4,154,820호에 논의되어 있다.
본원에 기술된 2종의 화합물인 5α-프레그난-3β,(20S),21-트리올 20-O-β-글루쿠로나이드 나트륨 염 및 5α-프레그난-3β,20R-디올 20-O-β-글루쿠로나이드 나트륨 염은 PREMARIN(접합 에스트로겐)의 부성분이다.
본 발명에 따라, 황체호르몬 제제로서 유용한 5α-프레그난-3β,(20S),21-트리올 20-O-β-글루쿠로나이드 및 5α-프레그난-3β,20R-디올 20-O-β-글루쿠로나이드의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다. 프레그난 글루쿠로나이드(7 및 12)의 제조법은 각각 반응식 I 및 반응식 II에 도시되어 있다. 또한, 글루쿠로나이드의 천연 나트륨의 형태(8 및 13)로의 전환이 도시되어 있다.
5α-프레그난-3β,(20S),21-트리올 20-O-β-글루쿠로나이드 및 5α-프레그난-3β,20R-디올 20-O-β-글루쿠로나이드의 약제학적으로 허용되는 염은 천연 형태에 제한되지 않으며, 또한 알칼리 금속 염, 알칼리 토금속 염, 암모늄 염, 알킬 그룹 내에 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 알킬암모늄 염 또는 알킬 그룹 내에 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 디알킬암모늄, 및 알킬 그룹 내에 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 트리알킬암모늄 뿐만 아니라 양전하를 갖는 기타 원자 또는 분자를 포함한다.
5α-프레그난-3β,(20S),21-트리올 20-O-β-글루쿠로나이드 및 5α-프레그난-3β,20R-디올 20-O-β-글루쿠로나이드가 PREMARIN(접합 에스트로겐)의 부성분이므로, 또한 본 발명은 5α-프레그난-3β,(20S),21-트리올 20-O-β-글루쿠로나이드 및 5α-프레그난-3β,20R-디올 20-O-β-글루쿠로나이드와 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 1% 이상의 순도로 제공한다.
또한, 본 발명은 본질적으로 5α-프레그난-3β,(20S),21-트리올 20-O-β-글루쿠로나이드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 5α-프레그난-3β,20R-디올 20-O-β-글루쿠로나이드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 이루어진 화합물들을 제공한다.
또한, 본 발명은 5α-프레그난-3β,(20S),21-트리올 글루쿠로나이드 및 5α-프레그난-3β,20R-디올 글루쿠로나이드, 또는 관련된 글루쿠로나이드의 약제학적으로 허용되는 염을 황체호르몬 제제로서 사용하는 방법을 제공한다.
본 합성법에서 사용되는 출발 물질은 상업적으로 구입가능하거나 표준 화학 방법론을 사용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 5α-프레그난-3β,(20S),21-트리올 20-O-β-글루쿠로나이드(및 상응하는 일염기성 나트륨 염)에 대해 제시된 바와 같은 반응식 I의 공정에 따라 또는 5α-프레그난-3β,20R-디올 20-O-β-글루쿠로나이드(및 상응하는 일염기성 나트륨 염)의 합성법에 대해 제시된 바와 같은 반응식 II의 공정에 따라 용이하게 구입가능한 출발 물질로부터 제조할 수 있다.
반응식 I에서는, 프레그네놀론 3-아세테이트(1)를 출발 물질로서 사용한다. 문헌[참조: Purdy, et al., Journal of Medicinal Chemistry 33(6), 1572-1581 (1990)]에 기술된 바와 같이 화합물(1)을 아세트산 속에서 납 테트라아세테이트와 반응시켜 화합물(2)을 수득한다. 화합물(2)을 아세트산 속의 PtO2상에서 수소화시켜 화합물(3) 및 화합물(4)을 약 3:1의 비율로 수득한다. 이어서, 화합물(3)을 과당량의 아세토브로모 글루쿠론산 메틸 에스테르(5)와 함께 가열한다. 연속해서 보호된 글루쿠로나이드를 LiOH로 비누화시키고, 이어서 산으로 재양성자화시켜 목적하는 20-글루쿠론산 접합체(7)를 수득한다. 유리 산은 일나트륨 염(8)을 생성시키는 NaOH 용액을 약간 과량 사용하여 적정할 수 있다.
반응식 II에서는, 화합물(10)을 아세토브로모 글루쿠론산 메틸 에스테르(5) 및 Ag2CO3와 반응시켜 보호된 접합체(11)을 수득한다. 이어서, 이 물질을 비누화시킨 다음, 산으로 양성자화시켜 탈보호화된 글루쿠론산 유도체(12)를 수득한다. 이어서, 이 물질을 NaOH로 적정하여 나트륨 글루쿠로네이트(13)를 수득한다.
본 발명의 화합물은 황체호르몬 제제이므로, 경구 피임약(남성용 및 여성용)으로서, 호르몬 대체 치료 요법(특히 에스트로겐과 병용할 경우)에서, 자궁내막증 치료시, 황체 상 결핍, 양성의 유방 질환 및 전립선 질환, 및 전립선암 및 자궁내막암 치료시 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 간질 발작에 대한 보호, 인식력 증진, 및 알츠하이머 질환, 치매, 폐경기에 관련된 혈관운동 증상, 및 기타 중추 신경계 장애 치료에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 적혈구 생성을 자극하는 데 유용하다.
본 발명의 화합물은 단독으로 단일 치료제로서 사용할 수 있거나, 다른 에스트로겐, 프로게스틴 또는 안드로겐과 같은 다른 약제와 배합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 투여하기 위해 순수하게 또는 화합물의 용해성 및 화학적 특성, 선택된 투여 경로 및 표준 약리학적 시행에 의해 결정된 비율로 약제학적 담체와 함께 제형화시킬 수 있다. 약제학적 담체는 고체 또는 액체일 수 있다.
고체 담체는 향미제, 윤활제, 가용화제, 현탁제, 충전제, 활택제, 압축 조제, 결합제 또는 정제-붕해제로서 작용할 수도 있는 하나 이상의 물질을 포함할 수 있으며, 이는 또한 캡슐화제일 수도 있다. 산제에서는, 담체는 미분 활성 성분과 혼합된 미분 고체이다. 정제에서는, 활성 성분은 적합한 비율로 필요한 압축 특성을 갖는 담체와 혼합되고 바람직한 형태 및 크기로 압축된다. 산제 및 정제는 바람직하게는 활성 성분을 99% 이하 함유한다. 적합한 고체 담체에는, 예를 들어, 인산칼슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당, 락토즈, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리딘, 저융점 왁스 및 이온 수지가 포함된다.
액체 담체는 용제, 현탁제, 유제, 시럽, 엘릭시르 및 압축 조성물을 제조하는데 사용된다. 활성 성분은 물, 유기 용매, 물과 유기 용매의 혼합물, 또는 약제학적으로 허용되는 오일 또는 지방과 같은 약제학적으로 허용되는 액체 담체에 용해시키거나 현탁시킬 수 있다. 액체 담체는 가용화제, 유화제, 완충제, 방부제, 감미제, 향미제, 현탁화제, 증점제, 착색제, 점도 조절제, 안정화제 또는 삼투압-조절제와 같은 다른 적합한 약제학적 첨가제를 함유할 수 있다. 경구 및 비경구 투여용 액체 담체의 적합한 예에는 물(상기와 같은 첨가제, 예를 들어, 셀룰로즈 유도체, 바람직하게는 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈 용액을 부분적으로 함유),알콜(1가 알콜 및 다가 알콜, 예를 들어, 글리콜 포함) 및 이의 유도체, 레시틴, 및 오일(예를 들어, 분획 코코넛유 및 낙화생유)이 포함된다. 비경구 투여용으로는, 담체는 또한 에틸 올레에이트 및 이소프로필 미리스테이트와 같은 유성 에스테르일 수 있다. 멸균 액체 담체는 비경구 투여용 멸균 액체 형태 조성물에서 유용하다. 압축 조성물용 액체 담체는 할로겐화 탄화수소 또는 다른 약제학적으로 허용되는 추진제일 수 있다.
멸균 용제 또는 현탁제인 액체 약제학적 조성물은, 예를 들어, 근육 내, 복강 내 또는 피하 주사에 의해 이용할 수 있다. 멸균 용제는 또한 정맥 내로 투여할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 액체 또는 고체 조성물 형태로 경구 투여할 수도 있다.
본 발명의 화합물은 통상의 좌제 형태로 직장으로 또는 질 내로 투여할 수 있다. 비 내 또는 기관지 내 흡입 또는 취입에 의해 투여할 경우, 본 발명의 화합물은 에어로졸 형태로 이용할 수 있는 수성 또는 부분적 수성 용액으로 제형화시킬 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 활성 화합물과 당해 활성 화합물에 불활성이고 피부에 무독성이고 피부를 통한 혈류로의 전신 흡수용 제제의 전달을 가능하게 하는 담체를 함유하는 경피 패치의 사용을 통해 경피 투여할 수도 있다. 담체는 크림 및 연고, 페이스트, 겔 및 폐색 장치와 같은 다수 형태를 취할 수 있다. 크림 및 연고는 수중유 또는 유중수 형태의 점성 액체 또는 반고체 유제일 수 있다. 활성 성분을 함유하는 석유 또는 친수성 석유에 분산된 흡수성 산제로 이루어진 페이스트도 적합할 수 있다. 담체의 존재 또는 부재하에 활성 성분을 함유하는 저장기를 피복하는 반투과성 막, 또는 활성 성분을 함유하는 매트릭스와 같은 각종 폐색 장치를 사용하여 활성 성분을 혈류로 방출할 수 있다. 기타 폐색 장치는 문헌에 공지되어 있다.
투여 요건은 사용되는 특유의 조성물, 투여 경로, 나타난 증상의 중증도 및 치료할 특정 환자에 따라 달라진다. 표준 약리학적 시험 과정에서 수득된 결과를 기초로 하여, 활성 화합물의 계획된 1일 투여량은 0.02 내지 750㎍/kg일 수 있다. 치료는 일반적으로 화합물의 최적 투여량보다 적은 투여량으로 개시한다. 이후, 당해 상황하에 최적 효과에 이르기까지, 투여량을 증가시키고, 경구, 비경구, 경비 또는 기관지 내 투여에 대한 정확한 투여량은 치료할 개별 환자에 대한 경험을 바탕으로 하는 주치의에 의해 결정될 수 있다. 바람직하게는, 약제학적 조성물은 단위 투여 형태, 예를 들어, 정제 또는 캡슐제 형태이다. 이러한 형태로, 당해 조성물은 적합한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 분할하고; 단위 투여형은 포장된 조성물, 예를 들어, 포장된 산제, 바이알, 앰풀, 미리 충전된 주사기 또는 액제 함유 샤세이일 수 있다. 단위 투여형은, 예를 들어, 캡슐제 또는 정제 자체일 수 있거나, 포장 형태의 적합한 수의 당해 조성물일 수 있다.
다음에 본 발명의 대표적 화합물의 제조법을 제공한다.
실시예 1
프레그난-3β,20R,21-트리올 3,21-디아세테이트(3)
0.2L AcOH 중의 화합물(2)(6.0g, 14.4mmol)을 PtO2(1.75g, 7.7mmol)로 처리하고, 용액을 40PSI의 H2하에 수소화시킨다. 18시간 후, 촉매를 여과하고, 조 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc/헥산(1:4)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜 2종 생성물(3 및 4)을 수득한다. 용출된 제1 생성물은 백색 고체 2.40g으로서 분리되는 주 (목적) 물질(3)이다: 융점 = 164 - 166℃;1H NMR(CDCl3) 4.75-460(m, 1H), 4.16(dd, 1H, J=11.4Hz, 2.2Hz), 3.94-3.87(m, 1H), 3.81-3.73(m, 1H), 2.10(s, 3H), 2.10-2.05(m, 1H), 2.02(s, 3H), 1.84(d, 1H, J=5.2Hz), 1.82-0.88(m, 21H), 0.83(s, 3H), 0.76(s, 3H), 0.68(dt, 1H, J=10.6Hz); MS(+ESI) 421(M+H)+; IR(KBr) 3520, 2920, 2880, 1740, 1710cm-1.
실시예 2
프레그난-3β,20R,21-트리올 3,20-디아세테이트(4)
용출된 제2 생성물(4)은 백색 고체 0.73g으로서 분리되는 부산물이다: 융점 = 189 - 191℃;1H NMR(DMSO) 4.91(dq, 1H, J=5.5Hz, 2.2Hz), 4.74-4.63(m, 1H), 3.81-3.74(m, 1H), 3.57-3.49(m, 1H), 2.09(s, 3H), 2.02(s, 3H), 1.91(dd, 1H, J=7.2Hz, 5.0Hz), 1.85-0.83(m, 22H), 0.82(s, 3H), 0.72-0.61(m, 1H), 0.65(s, 3H); MS EI 420(M+); IR(KBr) 3410, 2920, 1730, 1700cm-1.
실시예 3
2,3,4-O-트리아세틸-1-O-(3β,21-디아세톡시-5α-프레그난-20S-일)-β-D-글루쿠론산 메틸 에스테르(6)
화합물(3)(6.6g, 15.7g)을 CHCl3(125mL)에 용해시키고 Ag2CO3(4.3g, 15.7mmol) 및 글루쿠로닐 브로마이드(5)[21085-72-3](6.2g, 15.7mmol)로 처리한다. 1.5시간 동안 환류시킨 후, Ag2CO30.5당량 및 글루쿠로닐 브로마이드 0.5당량을 추가로 가한다. 추가의 1.5시간 후, 상기 시약 첨가를 반복하고, 추가의 1.5시간 후 한번 더 반복한다. 반응물을 총 5.5시간 동안 환류시킨다. 반응물을 냉각시키고, 무기 염을 여과한다. 여액을 농축시키고 실리카 겔(3:7, EtOAc/헥산) 상에서 크로마토그래피시키고, 이어서 생성물을 함유하는 분획을 농축시키고 동일한 조건하에 재크로마토그래피시켜 화합물(6) 4.1g을 수득한 다음, 이를 MeOH로 연마하여 화합물(6) 3.05g을 백색 고체로서 수득한다: 융점 = 180 - 183℃; MS(APCI) 754(M+NH4 +);1H NMR(DMSO) 5.36(t, 1H, J=9.6Hz), 5.06(d, 1H, J=8.0Hz), 4.91(t, 1H, J=9.8Hz), 4.70(dd, 1H, J=9.5Hz, 8.1Hz), 4.63-4.50(m, 1H), 4.47(d, 1H, J=10.0Hz), 4.16(d, 1H, J=11.3Hz), 3.92-3.75(m, 2H), 3.63(s, 3H), 2.16-2.07(m, 1H), 2.04(s, 3H), 1.99(s, 3H), 1.97(s, 3H), 1.95(s, 3H), 1.93(s, 3H), 1.78-1.63(m, 3H), 1.62-1.39(m, 6H), 1.36-1.10(m, 8H), 1.06-0.85(m, 5H), 0.79(s, 3H), 0.68(s, 3H).
실시예 4
5α-프레그난-3β,20S,21-트리올 20-O-β-D-글루쿠로나이드(7)
화합물(6)(3.76g, 5.1mmol)을 THF(25mL)에 용해시키고 H2O(13mL) 중의 LiOH(1.35g, 56.1mmol)로 이루어진 용액으로 처리한다. MeOH(4mL)를 당해 용액에 가하고 반응물을 75℃에서 2시간 동안 가열한다. 이어서, 용액을 냉각시키고 농축시킨다. 수성 잔사를 추가의 15mL H2O에 용해시킨다. 이어서, 당해 잔사에 2N HCl 용액(43mL)을 가한다. 유리를 스크랫칭하여 고체 형성을 유도한다. 여과하여 화합물(7) 2.6g을 백색 고체로서 수득한다: 융점 = 231 - 235℃;13C NMR(75MHz, MeOD)(C=O 결여), 102.6, 82.1, 77.6, 76.8, 75.3, 73.1, 71.9, 63.6, 57.6, 56.1, 51.5, 49.9, 46.3, 43.6, 40.3, 39.0, 38.3, 36.9, 36.7, 33.5, 32.2, 30.0, 25.9, 25.4, 22.3, 12.8, 11.9;1H NMR(300MHz, MeOD) 4.54(d, 1H, J=7.7Hz), 3.82-3,71(m, 3H), 3.59-3.22(m, 5H), 2.30(d, 1H, J=12.6Hz), 1.75-1.66(m, 6H), 1.53-1.18(m, 9H), 1.17-0.88(m, 6H), 0.83(s, 3H), 0.78(s, 3H), 0.70-0.58(m, 1H); MS (-) ESI 511(M-H); IR(KBr) 3410, 2910, 2830, 1730, 1700cm-1.
실시예 5
5α-프레그난-3β,20S,21-트리올 20-O-β-D-글루쿠로나이드 나트륨 염(8)
화합물(7)(1.57g, 1.7mmol)을 MeOH(20mL)에 현탁시키고, NaOH 수용액(6.4mL. 0.5N)으로 처리한 다음, 5분 동안 정치시켜 출발 물질 전체를 용액으로 만든다. 이어서, 용액을 이전 시행으로부터의 생성물 0.65g과 혼합하고, 배합물을 실리카 겔 상에서 스트립핑시키고 실리카 겔(MeOH:CH2Cl2, 4:6, 이어서 5:5) 상에서 칼럼 크로마토그래피시킨다. 이어서, 생성물을 MeOH와 디옥산과의 1:1 혼합물(총 용적 60mL)로 1회 연마하여 화합물(8) 1.57g을 백색 고체로서 수득한다: 융점 = 240 - 244℃;13C NMR(75MHz, DMSO)(C=O 결여), 100.4, 79.8, 76.7, 73.9, 73.7, 72.2, 69.3, 66.3, 62.0, 55.6, 54.0, 49.8, 44.3, 41.9, 38.1, 36.6, 35.1, 35.0, 31.8, 31.3, 28.4, 24.4, 23.9, 20.8, 12.1, 11.4; IR(KBr) 3400(H2O), 2920, 2870, 1610cm-1.
실시예 6
프레그난-3β,20S,21-트리올(9)
화합물(3)(1.6g, 3.8mmol)을 THF(8mL)에 용해시킨다. 3mL H2O 중의 LiOH(0.27g, 11.4mmol) 용액을 가한다. 용액을 하나의 상으로 만들기 위해, MeOH 1mL를 반응 혼합물에 가한다. 환류하에 30분 후, 반응 혼합물을 AcOH 1.1mL로 처리하고 EtOAc 100mL, CH2Cl220mL, MeOH 10mL로 이루어진 유기 층과 H2O 60mL 사이에 분배한다. 유기 층을 염수로 세척한 다음, MgSO4상에서 건조시킨다. 용액을 농축시키고 생성된 고체를 에테르로 연마하여 화합물(9) 1.1g을 백색 고체로서 수득한다: 융점 = 210 - 212℃;1H NMR(DMSO)(3 OH 양성자 결여) 4.43(d, 1H, J=4.6Hz), 4.31(t, 1H, J=5.5Hz), 4.05(d, 1H, J=5.2Hz), 3.16-3.05(m, 1H), 2.10(d, 1H, J=12.4Hz), 1.65-0.78(m, 21H), 0.75(s, 3H), 0.68(s, 3H), 0.65-0.54(m, 1H); MS EI 336 M+; IR(KBr) 3400, 2930, 2880cm-1.
실시예 7
1-O-(3β-아세톡시-프레그-20-일)-2,3,4-트리아세틸-β-D-글루쿠론산 메틸 에스테르(11)
5α-프레그난-3β,20β-디올 3-아세테이트(10)(3.0g, 11.0mmol), 글루쿠로닐 브로마이드(5)[21085-72-3](5.5g, 13.8mmol) 및 Ag2CO3(4.5g, 16.1mmol)를 실온에서(알루미늄박을 사용하여 빛으로부터 보호된 플라스크) 톨루엔(40mL) 중에서 교반한다. 18시간 후에, 반응물을 CH2Cl2로 희석시키고, 여과시키고, 농축시키고 실리카 겔(EtOAc:Hex, 2:8, 이어서 EtOAc:Hex, 4:6) 상에서 크로마토그래피시켜 고체를 수득한 다음, 이를 MeOH로 연마하여 화합물(11) 3.0g을 백색 고체로서 수득한다: 융점 = 248 - 251℃;1H NMR(DMSO) 5.33(t, 1H, J=9.6Hz), 4.95-4.88(m, 2H), 4.68(dd, 1H, J=9.5Hz, 8.1Hz), 4.62-4.49(m, 1H), 4.44(d, 1H, J=10.0Hz), 3.71-3.65(m, 1H), 3.63(s, 3H), 2.11(d, 1H, J=12.6Hz), 1.98(s, 3H), 1.97(s, 3H),1.96(s, 3H), 1.95(s, 3H), 1.77-1.64(m, 2H), 1.63-1.10(m, 14H), 0.99(d, 3H, J=5.8Hz), 0.95-0.83(m, 5H), 0.78(s, 3H), 0.66(s, 3H), 0.65-0.58(m, 1H); IR(KBr) 2930, 2900, 2830, 1750, 1730cm-1; MS (+) ESI 696(M+NH4)+.
실시예 8
5α-프레그난-3β,20R-디올 20-O-β-D-글루쿠로나이드(12)
화합물(11)(2.5g, 3.7mmol)을 THF(25mL) 및 MeOH(15mL)의 용액에 용해시키고 H2O(10mL) 중의 LiOH(0.9g, 37.5mmol) 용액으로 처리한다. 반응물을 1시간 동안 환류하에 가열한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 농축시킨다. 생성물을 물(20mL)에 용해시키고 수성 2N HCl을 사용하여 산성화시킨다. 침전물이 형성되면, 이를 여과하여 화합물(12) 1.5g을 백색 고체로서 수득한다: 융점 = 255 - 260℃;1H NMR(DMSO) (3H 드러나지 않음) 4.98(d, 1H, J=3.8Hz), 4.91(d, 1H, J=4.6Hz), 4.42(br s, 1H), 4.25(d, 1H, J=7.7Hz), 3.71-3.62(m, 1H), 3.58(d, 1H, J=9.7Hz), 3.23-3.12(m, 1H), 2.96-2.87(m, 1H), 2.15(d, 1H, J=12.3Hz), 1.67-1.46(m, 5H), 1.45-0.80(m, 17H), 1.01(d, 3H, J=5.8Hz), 0.74(s, 3H), 0.65(s, 3H), 0.65-0.52(m, 1H); IR(KBr) 3520, 3400, 2920, 2820, 2800, 1710cm-1; MS (-) ESI 495(M-H)-.
실시예 9
5α-프레그난-3β,20R-디올 20-O-β-D-글루쿠로나이드 나트륨 염(13)
MeOH(25mL) 중의 화합물(12)(1.5g, 3.0mmol)의 현탁액을 NaOH 수용액(0.5N, 6.0mL, 3.0mmol)으로 처리하고 5분 동안 교반하며, 이 시간 동안 모든 물질은 용액으로 된다. 용액을 농축 건조시키고 잔사를 EtOH로 연마하여 화합물(13) 1.1g을 백색 고체로서 수득한다: 융점 = 223 - 226℃(분해);1H NMR(DMSO) 7.26(s, 1H), 4.76(d, 1H, J=3.6Hz), 4.67(d, 1H, J=3.6Hz), 4.43(d, 1H, J=대략 4Hz), 4.12(d, 1H, J=7.6Hz), 3.78-3.71(m, 1H), 3.45-3.35(m, 1H), 3.17-3.03(m, 3H), 3.38-3.29(m, 1H), 2.17(d, 1H, J=12.4Hz), 1.67-1.49(m, 5H), 1.45-0.80(m, 17H), 0.99(d, 3H, J=5.9Hz), 0.76(s, 3H), 0.75(s, 3H), 0.65-0.53(m, 1H); IR(KBr) 3400, 2920, 2830, 1610cm-1; MS (-) ESI 495(M-H)-.

Claims (33)

  1. 5α-프레그난-3β,20S,21-트리올 20-O-β-D-글루쿠로나이드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  2. 제1항에 있어서, 20-글루쿠로나이드의 약제학적으로 허용되는 염이 알칼리 금속 염, 알칼리 토금속 염, 암모늄 염, 알킬 그룹 내에 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 알킬암모늄 염, 알킬 그룹 내에 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 디알킬암모늄 염 또는 알킬 그룹 내에 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 트리알킬암모늄 염인 화합물.
  3. 5α-프레그난-3β,20R-디올 20-O-β-D-글루쿠로나이드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 20-글루쿠로나이드의 약제학적으로 허용되는 염이 알칼리 금속 염, 알칼리 토금속 염, 암모늄 염, 알킬 그룹 내에 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 알킬암모늄 염, 알킬 그룹 내에 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 디알킬암모늄 염 또는 알킬 그룹 내에 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 트리알킬암모늄 염인 화합물.
  5. 순도가 1% 이상인 5α-프레그난-3β,20S,21-트리올 20-O-β-D-글루쿠로나이드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  6. 순도가 1% 이상인 5α-프레그난-3β,20R-디올 20-O-β-D-글루쿠로나이드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  7. 본질적으로 5α-프레그난-3β,20S,21-트리올 20-O-β-D-글루쿠로나이드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 이루어지는 화합물.
  8. 본질적으로 5α-프레그난-3β,20R-디올 20-O-β-D-글루쿠로나이드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 이루어지는 화합물.
  9. 본질적으로 5α-프레그난-3β,20S,21-트리올 20-O-β-D-글루쿠로나이드 나트륨 염으로 이루어지는 화합물.
  10. 본질적으로 5α-프레그난-3β,20R-디올 20-O-β-D-글루쿠로나이드 나트륨 염으로 이루어지는 화합물.
  11. 5α-프레그난-3β,20S,21-트리올 20-O-β-D-글루쿠로나이드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 약제학적 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  12. 5α-프레그난-3β,20R-디올 20-O-β-D-글루쿠로나이드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 약제학적 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 에스트로겐, 프로게스토겐 및 안드로겐으로부터 선택된 다른 약제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  14. 제12항에 있어서, 본질적으로 5α-프레그난-3β,20S,21-트리올 20-O-β-D-글루쿠로나이드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 하나 이상의 약제학적 담체로 이루어지는 약제학적 조성물.
  15. 제12항에 있어서, 본질적으로 5α-프레그난-3β,20R-디올 20-O-β-D-글루쿠로나이드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 하나 이상의 약제학적 담체로 이루어지는 약제학적 조성물.
  16. 5α-프레그난-3β,20S,21-트리올 20-O-β-D-글루쿠로나이드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 1%(w/w 또는 w/v) 이상과 하나 이상의 약제학적 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  17. 5α-프레그난-3β,20R-디올 20-O-β-D-글루쿠로나이드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 1%(w/w 또는 w/v) 이상과 하나 이상의 약제학적 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  18. 포유동물의 치료에서 사용하기 위한, 5α-프레그난-3β,20S,21-트리올 20-O-β-D-글루쿠로나이드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  19. 포유동물의 치료에서 사용하기 위한, 5α-프레그난-3β,20R-디올 20-O-β-D-글루쿠로나이드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  20. 황체호르몬 제제로서 사용하기 위한, 5α-프레그난-3β,20S,21-트리올 20-O-β-D-글루쿠로나이드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  21. 황체호르몬 제제로서 사용하기 위한, 5α-프레그난-3β,20R-디올 20-O-β-D-글루쿠로나이드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  22. 암, 중추 신경계 장애, 치매 또는 알츠하이머 질환의 치료 또는 억제를 필요로 하는 포유동물에서 당해 질환을 치료하거나 억제하는 데 사용하기 위한, 5α-프레그난-3β,20S,21-트리올 20-O-β-D-글루쿠로나이드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  23. 암, 중추 신경계 장애, 치매 또는 알츠하이머 질환의 치료 또는 억제를 필요로 하는 포유동물에서 당해 질환을 치료하거나 억제하는 데 사용하기 위한, 5α-프레그난-3β,20R-디올 20-O-β-D-글루쿠로나이드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  24. 황체호르몬 제제로서 사용하기 위한 약제를 제조하거나, 암, 중추 신경계 장애, 치매 또는 알츠하이머 질환의 치료 또는 억제, 또는 적혈구 생성의 자극을 필요로 하는 포유동물에서 암, 중추 신경계 장애, 치매 또는 알츠하이머 질환을 치료 또는 억제하거나, 적혈구 생성을 자극시키기 위한, 5α-프레그난-3β,20S,21-트리올 20-O-β-D-글루쿠로나이드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
  25. 황체호르몬 제제로서 사용하기 위한 약제를 제조하거나, 암, 중추 신경계 장애, 치매 또는 알츠하이머 질환의 치료 또는 억제, 또는 적혈구 생성의 자극을 필요로 하는 포유동물에서 암, 중추 신경계 장애, 치매 또는 알츠하이머 질환을 치료 또는 억제하거나, 적혈구 생성을 자극시키기 위한, 5α-프레그난-3β,20R-디올 20-O-β-D-글루쿠로나이드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
  26. 황체호르몬 치료 요법을 필요로 하는 포유동물에게 황체기적으로 유효한 양의 5α-프레그난-3β,20S,21-트리올 20-O-β-D-글루쿠로나이드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여함을 포함하여, 황체호르몬치료 요법을 필요로 하는 포유동물에게 황체호르몬 치료 요법을 제공하는 방법.
  27. 황체호르몬 치료 요법을 필요로 하는 포유동물에게 황체기적으로 유효한 양의 5α-프레그난-3β,20R-디올 20-O-β-D-글루쿠로나이드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여함을 포함하여, 황체호르몬 치료 요법을 필요로 하는 포유동물에게 황체호르몬 치료 요법을 제공하는 방법.
  28. 암, 중추 신경계 장애, 치매 또는 알츠하이머 질환의 치료 또는 억제를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 5α-프레그난-3β,20S,21-트리올 20-O-β-D-글루쿠로나이드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여함을 포함하여, 암, 중추 신경계 장애, 치매 또는 알츠하이머 질환의 치료 또는 억제를 필요로 하는 포유동물에서 암, 중추 신경계 장애, 치매 또는 알츠하이머 질환을 치료하거나 억제하는 방법.
  29. 암, 중추 신경계 장애, 치매 또는 알츠하이머 질환의 치료 또는 억제를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 5α-프레그난-3β,20R-디올 20-O-β-D-글루쿠로나이드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여함을 포함하여, 암, 중추 신경계 장애, 치매 또는 알츠하이머 질환의 치료 또는 억제를 필요로 하는 포유동물에서 암, 중추 신경계 장애, 치매 또는 알츠하이머 질환을 치료하거나 억제하는 방법.
  30. 프레그네놀론 3-아세테이트를 아세트산 속에서 납 테트라아세테이트와 반응시켜 화학식 2의 화합물을 수득하는 단계,
    이어서 화학식 2의 화합물을 아세트산 속의 PtO2상에서 수소화시켜 화학식 3의 화합물을 수득하는 단계,
    후속적으로 화학식 3의 화합물을 과당량의 화학식 5의 화합물과 함께 가열하여 화학식 6의 화합물을 수득하는 단계,
    후속적으로 화학식 6의 화합물을 비누화시키고 산으로 재양성자화시켜 5α-프레그난-3β,(20S),21-트리올 20-O-β-글루쿠로나이드를 수득하는 단계 및
    임의로 당해 화합물을 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시킬 수 있는 단계를 포함하는, 5α-프레그난-3β,(20S),21-트리올 20-O-β-글루쿠로나이드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.
  31. 화학식 10의 화합물을 화학식 5의 화합물 및 Ag2CO3와 반응시켜 화학식 11의 화합물을 수득하는 단계,
    이어서 화학식 11의 화합물을 비누화시키고 산으로 재양성자화시켜 5α-프레그난-3β,20R-디올 20-O-β-글루쿠로나이드를 수득하는 단계 및
    임의로 당해 화합물을 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시킬 수 있는 단계를 포함하는, 5α-프레그난-3β,20R-디올 20-O-β-글루쿠로나이드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.
    화학식 5
  32. 약간 과량의 NaOH 용액으로 적정함을 포함하는, 5α-프레그난-3β,(20S),21-트리올 20-O-β-글루쿠로나이드의 일나트륨 염의 제조방법.
  33. 약간 과량의 NaOH 용액으로 적정함을 포함하는, 5α-프레그난-3β,20R-디올 20-O-β-글루쿠로나이드의 일나트륨 염의 제조방법.
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