KR20010012156A - 프레그난-3,20-디올 모노- 및 디-설페이트 - Google Patents

프레그난-3,20-디올 모노- 및 디-설페이트 Download PDF

Info

Publication number
KR20010012156A
KR20010012156A KR19997010101A KR19997010101A KR20010012156A KR 20010012156 A KR20010012156 A KR 20010012156A KR 19997010101 A KR19997010101 A KR 19997010101A KR 19997010101 A KR19997010101 A KR 19997010101A KR 20010012156 A KR20010012156 A KR 20010012156A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
pregnan
diol
salt
carbon atoms
compound
Prior art date
Application number
KR19997010101A
Other languages
English (en)
Inventor
벤더레인홀드한스빌헬름
플렛쳐호레이스3세
황웬종제임즈
케건마이클지.
샤사이어드무자파
Original Assignee
이곤 이 버그
아메리칸 홈 푸로닥츠 코포레이션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 이곤 이 버그, 아메리칸 홈 푸로닥츠 코포레이션 filed Critical 이곤 이 버그
Publication of KR20010012156A publication Critical patent/KR20010012156A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/0065—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by an OH group free esterified or etherified
    • C07J7/007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by an OH group free esterified or etherified not substituted in position 17 alfa
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003

Abstract

본 발명은 황체호르몬제로서 유용한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
화학식 I
상기 화학식에서,
R 및 R1은 각각 독립적으로 수소 또는 SO3 -X+(여기서, X+는 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄, 탄소수 1 내지 6의 알킬암모늄, 각각의 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 6인 디알킬암모늄, 각각의 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 6인 트리알킬암모늄 또는 각각의 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 6인 테트라알킬암모늄 염이다)이며, 단, R 및 R1이 둘다 수소인 것은 아니다.

Description

프레그난-3,20-디올 모노- 및 디-설페이트 {Pregnane-3,20-diol mono- and di-sulphates}
발명의 배경
프레마린(premarin)(말의 접합된 에스트로겐)과 같이 순도가 높고 독성이 낮은 천연 에스트로겐 조성물의 사용이 에스트로겐-결핍 여성 및 기타의 호르몬-관련 질환에서 폐경기 증후군, 골다공증/골감소증의 증상을 경감시키기 위한 바람직한 의학적 치료요법이 되어왔다. 천연 에스트로겐 조성물의 에스트로겐 성분은 일반적으로 에스트론, 에퀼린, 에퀼레닌, 17-β-에스트라디올, 디하이드로에퀼레닌 및 17-β-디하이드로에퀼레닌의 설페이트 에스테르로서 동정되었다(문헌 참조; 미국 특허 제2,834,712호). 에스트로겐 조성물은 통상적으로 약 6.5 내지 7.5 정도의 실질적으로 중성인 pH에서 유기산 또는 무기산의 알칼리 금속염에 의해 완충되거나 안정화된다. 우레아도 안정화제로서 사용되었다(문헌 참조; 미국 특허 제3,608,077호). 미국 특허 제4,154,820호에는 산화방지제를 혼입함으로써 접합된 합성 에스트로겐이 안정화되고 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄(TRIS)에 의한 pH 조절을 하지 않음으로써 가수분해가 방지되는 것으로 기술되어 있다.
본원에 기술된 화합물 중의 3가지, 5α-프레그난-3β,20β-디올 3-설페이트 에스테르 나트륨염, 5α-프레그난-3β,20β-디올 20-설페이트 에스테르 나트륨염 및 5α-프레그난-3β,20β-디올 3,20-(비스)설페이트 에스테르 (비스)나트륨염이 프레마린(말의 접합된 에스트로겐)의 미량성분이다. 3β-하이드록시-5,7,9-에스트라트리엔-17-온의 제조방법이 문헌(참조; D. Banerjee in Ind. Chim. Belge. Suppl. 2: 435(1959))에 기술되어 있기는 하지만 이들 화합물에 대한 효능은 제공되어 있지 않다.
발명의 상세한 설명
본 발명에 따라 화학식 I의 화합물이 제공된다.
상기 화학식에서,
R 및 R1은 각각 독립적으로 수소 또는 SO3 -X+(여기서, X+는 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄, 탄소수 1 내지 6의 알킬암모늄, 각각의 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 6인 디알킬암모늄, 각각의 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 6인 트리알킬암모늄 또는 각각의 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 6인 테트라알킬암모늄 염이다)이며, 단, R 및 R1이 둘다 수소인 것은 아니다.
알칼리 금속염에는 나트륨염 및 칼륨염이 포함되며, 특히 바람직한 것은 나트륨염이다. 알칼리 토금속염에는 칼슘염 및 마그네슘염이 포함된다. 적절한 알킬 그룹에는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실이 포함되며, 바람직한 것은 메틸 및 에틸이다. 하나 이상의 알킬 그룹이 존재하는 경우, 그룹은 동일하거나 상이할 수 있다. 바람직한 트리알킬암모늄 염은 트리메틸암모늄 염 및 트리에틸암모늄 염이다.
본 발명의 염은 바람직하게는 순도가 1% 이상이다.
5α-프레그난-3β,20β-디올 3-설페이트 에스테르 나트륨염, 5α-프레그난-3β,20β-디올 20-설페이트 에스테르 나트륨염 및 5α-프레그난-3β,20β-디올 3,20-(비스)설페이트 에스테르 (비스)나트륨염은 프레마린(말의 접합된 에스트로겐)의 미량성분이기 때문에, 본 발명은 또한 순도가 1% 이상인 5α-프레그난-3β,20β-디올 3-설페이트 에스테르 나트륨염, 순도가 1% 이상인 5α-프레그난-3β,20β-디올 20-설페이트 에스테르 나트륨염 및 순도가 1% 이상인 5α-프레그난-3β,20β-디올 3,20-(비스)설페이트 에스테르 (비스)나트륨염을 제공한다.
본 발명은 또한 5α-프레그난-3β,20β-디올 3-설페이트 에스테르 나트륨염으로 필수적으로 이루어진 화합물, 5α-프레그난-3β,20β-디올 20-설페이트 에스테르 나트륨염으로 필수적으로 이루어진 화합물 및 5α-프레그난-3β,20β-디올 3,20-(비스)설페이트 에스테르 (비스)나트륨염으로 필수적으로 이루어진 화합물을 제공한다.
본 발명은 추가로, 화학식 I의 화합물로 필수적으로 이루어진 조성물을 제공한다.
화학식 I
상기 화학식에서,
R 및 R1은 각각 독립적으로 수소 또는 SO3 -X+(여기서, X+는 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄, 탄소수 1 내지 6의 알킬암모늄, 각각의 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 6인 디알킬암모늄, 각각의 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 6인 트리알킬암모늄 또는 각각의 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 6인 테트라알킬암모늄 염이다)이며, 단, R 및 R1이 둘다 수소인 것은 아니다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 황체호르몬제(progestational agent)로서 사용하는 방법을 제공한다.
화학식 I
상기 화학식에서,
R 및 R1은 각각 독립적으로 수소, SO3H 또는 SO3 -X+(여기서, X+는 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄, 탄소수 1 내지 6의 알킬암모늄, 각각의 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 6인 디알킬암모늄, 각각의 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 6인 트리알킬암모늄 또는 각각의 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 6인 테트라알킬암모늄 염이다)이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 특히, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 1% 이상 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 양태 중의 하나는 황제호르몬제가 화학식 I의 화합물인 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 양태에는 활성 화합물이 화학식 I의 화합물인 조성물이 포함된다. 이들 양태에 있어서, 다른 부형제 및 담체가 포함될 수 있지만, 추가의 활성 물질은 포함되지 않는다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조방법을 제공한다. 본 발명은
적절한 5α-프레그난-3,20-디올 3,20-(비스)설페이트 에스테르를 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시키거나(a),
5α-프레그난-3,20-디올 3,20-(비스)설페이트 에스테르의 약제학적으로 허용되는 염을 적절한 5α-프레그난-3,20-디올 3,20-(비스)설페이트 에스테르의 다른 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시키거나(b),
적절한 5α-프레그난-3,20-디올을 5α-프레그난-3,20-디올 3,20-(비스)설페이트 에스테르의 목적하는 약제학적으로 허용되는 염으로 직접 전환시킴(c)을 포함하는, 5α-프레그난-3,20-디올 3,20-(비스)설페이트 에스테르 (비스)염(즉, A 및 B가 각각 독립적으로 설페이트 에스테르 염인 화합물)의 제조방법을 제공한다.
5α-프레그난-3,20-디올 3,20-(비스)설페이트 에스테르는, 산을 적절한 염기, 예를 들면, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 토금속 탄산염 또는 1급, 2급, 3급 또는 4급 아민 탄산염으로 중화시킴으로써 약제학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염은 적절한 알칼리 금속 수소화물, 예를 들면, 수소화나트륨, 수소화칼륨 또는 수소화리튬을 사용하여 제조할 수 있다.
적절한 5α-프레그난-3,20-디올 3,20-(비스)설페이트 에스테르의 약제학적으로 허용되는 염은 치환, 이온 교환 수지 또는 이중 분해(전이)를 사용하여 다른 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시킬 수 있다. 약염기를 보다 강한 염기로 치환시킴으로써 전환, 예를 들면, 적절한 염기(예를 들면, 수산화물)를 사용하여 아민 염을 알킬리 금속염 또는 알칼리 토금속염으로 전환시킬 수 있다. 예를 들면, 트리에틸아민 염과 같은 트리알킬아민 염을 수성 수산화나트륨과 같은 알칼리 금속 수산화물로 처리함으로써 나트륨염과 같은 알칼리 금속염으로 전환시킬 수 있다. 치환은 이온 교환 수지를 사용하여 수행할 수 있다. 또는, 어떠한 염을 이중 분해에 의해 다른 염으로 전환시킬 수 있는데, 예를 들면, 칼슘염과 같은 알칼리 토금속염을 알칼리 금속염으로 대체할 수 있다. 즉, 5α-프레그난-3,20-디올 3,20-(비스)설페이트 에스테르의 칼슘염을 물에 용해시킨 다음 탄산나트륨을 가할 수 있다. 그후, 불용성 탄산칼슘이 침전되므로 목적하는 5α-프레그난-3,20-디올 3,20-(비스)설페이트 에스테르의 나트륨염이 제공된다.
5α-프레그난-3,20-디올 3,20-(비스)설페이트 에스테르의 목적하는 약제학적으로 허용되는 염은 적절한 5α-프레그난-3,20-디올을 직접 전환시킴으로써 제조할 수 있다. 이는 5α-프레그난-3,20-디올을 적절한 아민-삼산화황 착물과 반응시킴으로써, 예를 들면, 상응하는 트리알킬아민 염(예를 들면, 트리에틸아민 염)을 수득하기 위해 5α-프레그난-3,20-디올을 트리알킬아민삼산화황(예를 들면, 트리에틸아민삼산화황 착물)과 반응시킴으로써 수행할 수 있다. 그후, 경우에 따라, 염을 앞서 기술한 바와 같은 본 발명의 다른 염으로 전환시킬 수 있다.
본 발명은 또한
적절한 5α-프레그난-3,20-디올-모노설페이트 에스테르를 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시키거나(a),
적절한 5α-프레그난-3,20-디올-모노설페이트 에스테르의 약제학적으로 허용되는 염을 적절한 5α-프레그난-3,20-디올-모노설페이트 에스테르의 다른 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시키거나(b),
상응하는 5α-프레그난-3-올-20-케토 모노설페이트 에스테르염 또는 5α-프레그난-3-케토-20-올 모노설페이트 에스테르 염을 목적하는 5α-프레그난-3,20-디올-3-설페이트 에스테르 염 또는 5α-프레그난-3,20-디올-20-설페이트 에스테르염으로 전환시키거나(c),
5α-프레그난-3,20-디올을 목적하는 5α-프레그난-3,20-디올-모노설페이트 에스테르의 목적하는 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시키거나(d),
상응하는 20-보호된 5α-프레그난-3,20-디올-3-설페이트 에스테르 염 또는 3-보호된 5α-프레그난-3,20-디올-20-설페이트 에스테르 염을 탈보호시키거나(e),
적절한 5α-프레그난-3,20-디올-모노설페이트 에스테르의 약제학적으로 허용되는 염의 입체이성체를 다른 입체이성체로 전환시킴(f)을 포함하는, 5α-프레그난-3,20-디올-3-설페이트 에스테르 염 또는 5α-프레그난-3,20-디올-20-설페이트 에스테르 염(즉, A와 B 중의 하나가 설페이트 에스테르 염이고, 다른 하나가 수소인 화합물)의 제조방법을 제공한다.
상기 방법과 유사하게, 적절한 5α-프레그난-3,20-디올-모노설페이트 에스테르를 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시키고, 적절한 5α-프레그난-3,20-디올-모노설페이트 에스테르의 약제학적으로 허용되는 염을 이의 다른 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시킬 수 있다.
5α-프레그난-3올,20-케토 모노설페이트 에스테르 염 또는 5α-프레그난-3-케토-20-올 모노설페이트 에스테르 염은 적절한 환원제(예를 들면, LiBH4)를 사용하여 환원시킴으로써 목적하는 5α-프레그난-3,20-디올-모노설페이트 에스테르 염으로 전환시킬 수 있다. 경우에 따라, 하나의 입체이성체를 전환, 예를 들면, 미쓰노부 전환에 의해 다른 입체이성체로 전환시킬 수 있다.
5α-프레그난-3,20-디올은 상기 방법과 유사하게, 목적하는 5α-프레그난-3,20-디올-모노설페이트 에스테르의 목적하는 약제학적으로 허용되는 염으로 직접 전환시킬 수 있다.
목적하는 5α-프레그난-3-올-20-케토 모노설페이트 에스테르 염을 제조하기 위해서는, 제2 하이드록시 그룹을 보호해야할 필요가 있다. 이는 적절한 보호 그룹을 사용하는 통상적인 방법에 의해 성취될 수 있으며, 이들 보호 그룹은 최종적으로 제거되어 생성물을 제공한다.
본 발명은 또한 예를 들면, 황산, 클로로-황산 또는 아미도설폰산을 사용하여 상응하는 하이드록시 화합물을 설폰화시킴을 포함하는, 화학식 I의 유리 설페이트 산 에스테르(즉, A와 B 중의 적어도 하나는 유리 설페이트 산인 화합물)의 제조방법을 제공한다. 또는, 상응하는 모노설페이트 또는 비스설페이트 염의 pH를 조절하여 목적하는 유리 산을 수득할 수도 있다.
본 발명은 또한 적절한 환원제(예를 들면, LiBH4)를 사용하여 상응하는 3,20-디-케토 화합물을 환원시킴을 포함하는, 5α-프레그난-3,20-디올(즉, A와 B가 둘다 하이드록시 그룹인 화합물)의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학적 공정에 의해 제조되는 화학식 I의 화합물, 특히 앞서 기술된 공정들에 따라 제조되는 화학식 I의 화합물을 제공한다. 본 발명은 또한 이러한 공정에 의해 수득가능한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 반응식 1 내지 3에 나타낸 공정에 따라 시판되는 출발물질로부터 제조할 수 있다. 예를 들면, 반응식 1에 따르면, 시판되는 5α-프레그난-3β,20β-디올(1)[문헌 참조; D.M. Glick and H. Hirschamann, J. Org. Chem. 27, 3212, 1962)을 실온에서 테트라하이드로푸란과 같은 적절한 용매 중에서 트리에틸아민:삼산화황 시약 2 또는 3당량으로 처리함으로써 5α-프레그난-3β,20β-디올 (비스)설페이트, (비스)트리에틸암모늄 염(2a)이 수득된다. 트리에틸암모늄 염(2a)은 이온 교환 크로마토그래피[제품명; 도웩스(Dowex) 50XB, Na+형]에 의해 나트륨 염으로 전환된다.
반응식 2에 따르면, 시판되는 5α-프레그난-3β,20β-디올-3-아세테이트(3)[문헌 참조; W. Klyne and D.H.R. Barton, J. Am. Chem Soc. 71, 1500, 1949)를 1당량 이상의 트리에틸아민:삼산화황 시약으로 처리함으로써 5α-프레그난-3β,20β-디올-3-아세테이트-20-설페이트, 트리에틸암모늄 염(4)이 수득된다. 트리에틸암모늄 염(4)을 메탄올/수성 수산화나트륨으로 처리할 경우 5α-프레그난-3β,20β-디올-20-설페이트 나트륨염(5)이 수득된다.
반응식 3에 따르면, 5α-프레그난-3β,20β-디올-20-아세테이트(6)[문헌(참조; A. Butenandt and J. Schmidt, Chem. Ber. 67, 1893, 1934)의 과정에 따라 5α-프레그난-3β,20β-디올-디아세테이트로부터 제조함]를 1당량 이상의 트리에틸아민:삼산화황 시약으로 처리함으로써 5α-프레그난-3β,20β-디올-20-아세테이트-3-설페이트, 트리에틸암모늄 염(7)이 수득된다. 트리에틸암모늄 염(7)을 메탄올/수성 수산화나트륨으로 처리할 경우, 5α-프레그난-3β,20β-디올-3-설페이트, 나트륨 염(8)이 수득된다.
본 발명의 대표적인 화합물(5α-프레그난-3β,20β-디올)의 황체호르몬 활성은 시험관내 표준 약리학적 시험 절차를 사용하여 평가한다. 사용되는 절차 및 수득된 결과가 아래에 간단하게 기술되어 있다.
표준 약리학적 시험 절차의 결과에서, 본 발명의 화합물이 황체호르몬성임이 입증되었다. 이러한 시험 절차에서, 화합물의 황체호르몬 활성은 고도의 프로제스테론 수용체를 발현시키는 사람 유방암 세포선인 T47D 세포에서의 알칼리성 포스파타아제 효소 활성에 대한 당해 화합물의 자극도를 근거로 하여 정량하였다. 이는 잘 정립되어 있는 시험 절차이며, 여기서, 프로제스틴 수용체 및 활성화된 프로제스틴 수용체에 의해 자극되는 반응은 둘다 세포 내에서 발생된다. 세포는 1일 동안 저농도 혈청 배지에서 예비컨디셔닝시킨 다음 시험 화합물로 처리한다. 알칼리성 포스파타아제 활성은 처리한지 24시간 후에 측정한다. 프로제스테론 및 메드록시프로제스테론 아세테이트와 같은 기준 프로제스틴은 알칼리성 포스파타아제에 대해 30 내지 60배의 감응을 유도하므로 단지 낮은 나노몰(nanomole) 농도에서도 활성을 나타낸다. 프로제스틴에 의해 유도된 알칼리성 포스파타아제 활성은 반응 특이성을 나타내는 RU486과 같은 프로제스틴 수용체 길항제에 의해 차단되거나 억제된다. 이러한 시험 절차를 사용하여 평가한 결과, 5α-프레그난-3β,20β-디올의 IC50은 5×10-5이었으며, 이는 5α-프레그난-3β,20β-디올이 황체호르몬 활성을 나타냄을 입증하는 것이다.
본 발명의 화합물의 신경 보호 효과 및 인지 강화 효과는 본 발명의 대표적인 화합물인 5α-프레그난-3β,20β-디올이 칼슘 또는 칼륨 채널 전류에 미치는 효과를 측정하는 시험관내 표준 약리학적 시험 절차를 사용하여 평가한다. 간단하게는, 하기의 절차가 사용된다.
전체 세포 기록 기법을 사용하여 배양된 해마 신경원으로부터 칼슘 및 칼륨 전류를 기록한다. 평가하고자 하는 화합물을 매일 400μM 에탄올 스톡 용액으로 신선하게 제조한다. 최종 농도가 2μM이 되도록 시험 화합물을 염수로 희석한다. 대조 화합물, 시험 화합물 및 폐기용액(washout solution) 중의 칼슘 및 칼륨 전류량을 각각의 조건에 대해 10회 이상의 전류 결과로부터 측정한다. 시간 경과에 따른 칼슘 전류의 감소분을 보상하기 위해, 대조군의 전류량 및 폐기용액의 전류량을 평균한다. 약제의 전류량을 대조군 및 폐기용액의 평균 전류량으로 나누어 % 변화를 측정한다. 각각의 시험 화합물에 대한 평균, 표준 편차 및 오차를 계산하고, 이중 T-시험을 사용하여 대조군으로부터의 유의도를 결정한다. 5α-프레그난-3β,20β-디올에서는 대조군에 비해 칼륨 채널 전류가 19.95±3.46%(p=0.0005) 증가되었으며, 이는 5α-프레그난-3β,20β-디올이 신경원을 과분극시켜 신경원이 다른 자극에 보다 용이하게 반응할 수 있도록 함을 나타낸다. 칼슘 채널 전류는 대조군과 유의적인 차이가 없었다(대조군에 비해 2.20±0.97% 증가). 이러한 결과는 본 발명의 화합물이 간질발작을 방지하고 인지능력을 강화시키는데 유용함을 보여준다.
본 발명의 화합물은 황체호르몬제이다. 표준 약리학적 시험 절차에서 수득된 결과를 근거로 하여, 본 발명의 화합물은 경구 피임약(남성 및 여성)으로서, 호르몬 대체 요법에서(특히, 에스트로겐과 병행하는 경우), 그리고 자궁내막증 황체기 결함, 양성 유방 및 전립선 질환, 전립선암 및 자궁내막암을 치료하는데 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 간질발작의 방지, 인지 강화, 및 알츠하이머 질환, 치매, 폐경기와 관련한 혈관운동 증후군 및 그외의 중추신경계 질환의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 적혈구조혈을 자극하는데에도 유용하다.
본 발명의 화합물은 단독 치료제로서 단독으로 사용되거나 다른 약제, 예를 들면, 다른 에스트로겐, 프로제스틴 및/또는 안드로겐과 배합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 순수하게 제형화되거나 투여용 약제학적 담체와 함께 제형화될 수 있으며, 이의 비율은 화합물의 용해도 및 화학적 특성, 선택된 투여경로 및 담당의에 의해 결정된다. 약제학적 담체는 고체 또는 액체일 수 있다.
고체 담체는 방향제, 윤활제, 가용화제, 현탁제, 충전제, 활탁제, 압축보조제, 결합제 또는 정제 붕해제(이는 캡슐화제일 수 있다)로서 작용할 수 있는 하나 이상의 성분을 포함할 수 있다. 산제의 경우, 담체는 미분된 활성 성분과 혼합된 상태로 존재하는 미분된 고체이다. 정제의 경우, 활성 성분은 필요한 압축 특성을 갖는 담체와 적절한 비율로 혼합된 다음 목적하는 형태와 크기로 압축된다. 산제 및 정제는 바람직하게는 활성 성분을 99% 이하로 함유한다. 적절한 고체 담체에는 예를 들면, 인산칼슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당, 락토오즈, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리딘, 저융점 왁스 및 이온 교환 수지가 포함된다.
액체 담체는 용액, 현탁액, 유액, 시럽제, 일릭서제 및 압출 조성물을 제조하는데 사용된다. 활성 성분은 물, 유기 용매, 이들의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 오일이나 지방과 같은 약제학적으로 허용되는 액체 담체에 용해시키거나 현탁시킬 수 있다. 액체 담체는 가용화제, 유화제, 완충제, 방부제, 감미제, 방향제, 현탁제, 증점제, 착색제, 점도 조절제, 안정화제 또는 삼투압 조절제와 같은 다른 적절한 약제학적 첨가제를 함유할 수 있다. 경구 및 비경구 투여용 액체 담체의 적절한 예로는 물(특히, 상기한 바와 같은 첨가제, 예를 들면, 셀룰로즈 유도체, 바람직하게는 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈 용액 함유), 알콜(1가 알콜 및 다가 알콜, 예를 들면, 글리콜 포함) 및 이들의 유도체, 레시틴 및 오일(예를 들면, 분별증류된 코코넛유 및 피마자유)이 포함된다. 비경구 투여의 경우, 담체는 에틸 올레에이트 및 이소프로필 미리스테이트와 같은 오일상 에스테르일 수도 있다. 적절한 액체 담체는 비경구 투여용 멸균 액체 형태에 유용하다. 압축 조성물용 액체 담체는 할로겐화 탄화수소 또는 다른 약제학적으로 허용되는 추진제일 수 있다.
멸균 용액 또는 현탁액인 액체 약제학적 조성물은 예를 들면, 근육내, 복강내 또는 피하주사에 의해 사용될 수 있다. 멸균 용액은 또한 정맥내 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 액체 또는 고체 조성물 형태로 경구 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 통상의 좌제 형태로 직장내 또는 질내 투여될 수 있다. 비강내 또는 기관지내 흡입 또는 통기 투여의 경우, 본 발명의 화합물을 수용액 또는 부분 수용액으로 제형화한 다음 에어로졸 형태로 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 활성 화합물, 및 활성 화합물에 불활성이며 피부에 무독하고 피부를 통해 혈류로 전신 흡수용 약제를 운반할 수 있는 담체를 함유하는 경피 패치를 사용하여 경피 투여할 수 있다. 담체는 크림제, 연고제, 페이스트제, 겔제 및 폐색 장치와 같은 각종 형태를 취할 수 있다. 크림제 및 연고제는 점성 액체이거나 유중수 또는 수중유 형태의 반고체 유액일 수 있다. 활성 성분을 함유하는 석유 또는 친수성 석유 중에 분산되어 있는 흡수성 산제로 이루어진 페이스트가 또한 적합할 수 있다. 담체의 존재 또는 부재하에서 활성 성분을 함유하는 저장고 또는 활성 성분을 함유하는 매트릭스를 덮고 있는 반투과 막과 같은 다양한 폐색 장치가 활성 성분을 혈류로 방출시키는데 사용될 수 있다. 그외의 폐색 장치가 문헌에 공지되어 있다.
필요량은 사용되는 특정 조성물, 투여경로, 증상의 중증도 및 치료하고자 하는 특정 질환에 따라 달라진다. 표준 약리학적 시험 절차에서 수득된 결과를 근거로 하여, 활성 화합물의 일일 투여량은 0.02 내지 750㎍/㎏이다. 치료는 일반적으로 최적 투여량보다 적은 양의 화합물을 사용하여 개시한다. 그후, 투여량을 일정 환경하에서 최적 효과에 도달할 때까지 증가시킨다: 경구, 비경구, 비강 또는 기관지내 투여를 위한 정확한 투여량은 치료하고자 하는 개개의 질환에 대한 경험을 바탕으로 담당의에 의해 결정된다. 바람직하게는, 약제학적 조성물은 정제 또는 캡슐제와 같은 단위 용량 형태로 존재한다. 이러한 형태에서, 조성물은 적당량의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 세분된다; 단위 용량 형태는 포장된 조성물, 예를 들면, 패킷 산제, 바이알, 앰플, 예비충전된 실린지 또는 액체를 함유하는 샤쉐제일 수 있다. 단위 용량 형태는 예를 들면, 캡슐제 또는 정제 자체이거나, 조성물이 적당한 수로 포장되어 있는 형태일 수 있다.
하기에는 본 발명의 대표적인 화합물의 제조방법이 제공되어 있다.
실시예 1
5α-프레그난-3β,20β-디올-3,20-(비스)설페이트, (비스)트리에틸암모늄 염(2a)
5α-프레그난-3β,20β-디올(1)(3.0g, 9.375mmol)을 테트라하이드로푸란 360㎖ 및 디클로로메탄 100㎖에 용해시킨다. 삼산화황 트리에틸아민 착물(10.8g, 39.6mmol)을 가하여 생성된 용액을 실온에서 20시간 동안 교반한다. 디클로로메탄을 진공하에서 제거시킨다. 수득된 잔류물을 흡인 펀넬 상에서 여과하여 테트라하이드로푸란으로 세척하고 20시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체(4.98g, 78%)로서 수득한다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 0.70 (s, 3H), 0.75 (s, 3H), 1.18 (t, 18H), 1.55 (m, 4H), 1.79 (m, 1H), 2.15 (d, J=12.3Hz, 1H), 3.09 (m, 12H), 3.93 (m, 1H), 4.06 (m, 1H);
m/z (ES 네가티브) 479(M-H).
5α-프레그난-3β,20β-디올-3,20-(비스)설페이트, (비스)나트륨 염(2b)
조악한 트리에틸암모늄 염(2a)을 증류수 250㎖에 용해시킨 다음 이들 용액을 이온 교환 컬럼(도웩스 50XB, Na+형)에 통과시킨다. 컬럼을 증류수 100㎖로 세정한 다음 용출액을 동결건조시킨다(6.8g, 82.9%). 생성물을 메탄올 100㎖ 중에서 교반하여 여과시킨다. 여액을 진공하에서 농축시킨 다음 고체 생성물을 에테르를 사용하여 수거하고, 흡인 펀넬 상에서 여과하고 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체(6.1g, 74%)로서 수득한다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 0.69 (s, 3H), 0.74 (s, 3H), 1.54 (m, 5H), 1.80 (d, J=9.7Hz, 1H), 2,17 (d, J=12.6Hz, 1H), 3.08 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 4.05 (m, 1H)
m/z (ES 네가티브) 479(M-H).
실시예 2
5α-프레그난-3β-아세톡시-20β-올-20-설페이트, 트리에틸암모늄 염(4)
5α-프레그난-3β-아세톡시-20β-올(3)(7.5g, 20.63mmol)을 테트라하이드로푸란 700㎖에 용해시킨 다음 삼산화황 트리에틸아민 착물(13g, 47.7mmol)을 가한다. 이들 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 다음 여과한다. 수득된 여액을 진공하에서 농축시키고, 이의 잔류물을 에테르로 연마한다. 침전물을 에테르로 세척한 흡인 여과기에서 수거한 다음 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체(9.6g, 86%)로서 수득한다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 0.70 (s, 3H), 0.78 (s, 3H), 1.18 (t, 9H), 1.96 (s, 3H), 2.16 (d, J=12.7Hz, 1H), 3,10(q, 6H), 4.06 (m, 1H), 4.56 (m, 1H);
m/z (ES 네가티브) 441(M-H).
5α-프레그난-3β,20β-디올-20-설페이트, 나트륨 염(5)
조악한 트리에틸암모늄 염(4)을 메탄올 300㎖에 용해시킨 다음 1N 수산화나트륨 100㎖를 가한다. 이들 혼합물을 72시간 동안 교반하고, 수득된 조 생성물을 흡인 펀넬 상에서 여과하여 20시간 동안 진공건조시킨다. 수득된 물질을 메탄올 100㎖에서 교반하여 여과시킨다. 수득된 여액을 에테르 400㎖로 희석하여 18시간 동안 교반한 다음 흡인 펀넬 상에서 여과시켜 표제 화합물을 백색 고체(3.6g, 48%)로서 수득한다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 0.69 (s, 3H), 0.74 (s, 3H), 2.17 (d, J=12.7Hz, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.41 (d, J=4.6Hz, 1H);
m/z (ES 네가티브) 399(M-H).
C21H35O5SNa에 대한 원소분석
계산치 : C, 59.69; H, 8.35
실측치 : C, 59.28; H, 8.07
실시예 3
5α-프레그난-3β,20β-디올-20-아세테이트-3-설페이트, 트리에틸암모늄 염(7)
5α-프레그난-3β,20β-디올-20-아세테이트(6)[문헌(참조; A. Butenandt, J. Schmidt, Chem. Ber. 67. 1893, 1934)에 따라, 시판되는 5α-프레그난-3β,20β-디올-디아세테이트로부터 제조함](0.75g, 21mmol)를 테트라하이드로푸란 10㎖에 용해시킨 다음 트리에틸아민 삼산화황 착물(0.45g, 25mmol)을 가한다. 이들 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한다. 에테르 30㎖를 가한 후, 침전물이 형성되면, 이를 흡인 펀넬 상에서 수거하여 에테르로 세척한 다음 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체(0.8g, 70%)로서 수득한다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 0.54 (s, 3H), 0.76 (s, 3H), 1.08 (d, 3H), 1.20 (t, 9H), 1.96 (s, 3H), 3.10 (q, 6H), 3.90 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 8.90 (s, 1H);
m/z (ES 네가티브) 441(M-H).
5α-프레그난-3β,20β-디올-3-설페이트, 나트륨 염(8)
5α-프레그난-3β,20β-디올-20-아세테이트-3-설페이트, 트리에틸암모늄 염(7)(1.3g, 24mmol)을 20% 수성 수산화나트륨 50㎖와 메탄올 50㎖의 혼합물에 용해시킨다. 이들 혼합물을 실온에서 30시간 동안 교반한다. 메탄올을 진공하에서 제거시킨 다음, 수용액을 n-부탄올 300㎖로 추출한다. 부탄올 용액을 셀리트를 통해 여과시킨 다음 진공건조시켜 광택성 잔류물을 수득한다. 이들 잔류물을 에탄올에 용해시킨 다음 카르콜을 가한다. 이들 혼합물을 셀리트를 통해 여과시키고 진공농축시켜 고체 잔류물을 수득한다. 잔류물을 에테르 500㎖로 연마한 다음 흡인 펀넬에서 수거하고 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체(0.8g, 79%)로서 수득한다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 0.68 (s, 3H), 0.78 (s, 3H), 1.10 (d, 3H), 1.83 (d, 1H), 2.11 (d, 1H), 3.48 (q, 1H), 3.93 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 4.34 (m, 1H);
m/z (ES 네가티브) 339(M-H).

Claims (18)

  1. 화학식 I의 화합물.
    화학식 I
    상기 화학식에서,
    R 및 R1은 각각 독립적으로 수소 또는 SO3 -X+(여기서, X+는 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄, 탄소수 1 내지 6의 알킬암모늄, 각각의 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 6인 디알킬암모늄, 각각의 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 6인 트리알킬암모늄 또는 각각의 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 6인 테트라알킬암모늄 염이다)이며, 단, R 및 R1이 둘다 수소인 것은 아니다.
  2. 제1항에 있어서, 순도가 1% 이상인 5α-프레그난-3β,20β-디올 3-설페이트 에스테르 나트륨 염인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 순도가 1% 이상인 5α-프레그난-3β,20β-디올 20-설페이트 에스테르 나트륨 염인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 순도가 1% 이상인 5α-프레그난-3β,20β-디올 3,20-(비스)설페이트 에스테르 (비스)나트륨 염인 화합물.
  5. 화학식 I의 화합물로 필수적으로 이루어진 조성물.
    화학식 I
    상기 화학식에서,
    R 및 R1은 각각 독립적으로 수소 또는 SO3 -X+(여기서, X+는 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄, 탄소수 1 내지 6의 알킬암모늄, 각각의 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 6인 디알킬암모늄, 각각의 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 6인 트리알킬암모늄 또는 각각의 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 6인 테트라알킬암모늄 염이다)이며, 단, R 및 R1이 둘다 수소인 것은 아니다.
  6. 제5항에 있어서, 5α-프레그난-3β,20β-디올 3-설페이트 에스테르 나트륨 염인 조성물.
  7. 제5항에 있어서, 5α-프레그난-3β,20β-디올 20-설페이트 에스테르 나트륨 염인 조성물.
  8. 제5항에 있어서, 5α-프레그난-3β,20β-디올 3,20-(비스)설페이트 에스테르 (비스)나트륨 염인 조성물.
  9. 화학식 I의 화합물 및 약제학적 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
    화학식 I
    상기 화학식에서,
    R 및 R1은 각각 독립적으로 수소, SO3H 또는 SO3 -X+(여기서, X+는 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄, 탄소수 1 내지 6의 알킬암모늄, 각각의 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 6인 디알킬암모늄, 각각의 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 6인 트리알킬암모늄 또는 각각의 알킬 그룹의 탄소수가 1 내지 6인 테트라알킬암모늄 염이다)이며, 단, R 및 R1이 둘다 수소인 것은 아니다.
  10. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물을 1% 이상 포함하는 약제학적 조성물.
  11. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물을 황체호르몬성 유효량으로 황체호르몬 요법을 필요로 하는 포유동물에 투여함을 포함하여, 당해 포유동물에게 황체호르몬 요법을 제공하는 방법.
  12. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물을 유효량으로 암, 중추신경계 질환, 치매 또는 알츠하이머 질환을 치료 또는 억제할 필요가 있는 포유동물에 투여함을 포함하여, 당해 포유동물의 암, 중추신경계 질환, 치매 또는 알츠하이머 질환을 치료 또는 억제하는 방법.
  13. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 약제로서의 용도.
  14. 포유동물에게 황체호르몬요법을 제공하거나, 포유동물의 암, 중추신경계 질환, 치매 또는 알츠하이머 질환을 치료 또는 억제하기 위한 약제를 제조하는데 있어서의 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  15. 적절한 5α-프레그난-3,20-디올 3,20-(비스)설페이트 에스테르를 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시키거나(a),
    5α-프레그난-3,20-디올 3,20-(비스)설페이트 에스테르의 약제학적으로 허용되는 염을 적절한 5α-프레그난-3,20-디올 3,20-(비스)설페이트 에스테르의 다른 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시키거나(b),
    적절한 5α-프레그난-3,20-디올을 5α-프레그난-3,20-디올 3,20-(비스)설페이트 에스테르의 목적하는 약제학적으로 허용되는 염으로 직접 전환시킴(c)을 포함하는, A 및 B가 각각 독립적으로 설페이트 에스테르 염인 화학식 I의 화합물의 제조방법.
  16. 적절한 5α-프레그난-3,20-디올-모노설페이트 에스테르를 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시키거나(a),
    적절한 5α-프레그난-3,20-디올-모노설페이트 에스테르의 약제학적으로 허용되는 염을 적절한 5α-프레그난-3,20-디올-모노설페이트 에스테르의 다른 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시키거나(b),
    상응하는 5α-프레그난-3-올-20-케토 모노설페이트 에스테르 염 또는 5α-프레그난-3-케토-20-올 모노설페이트 에스테르 염을 목적하는 5α-프레그난-3,20-디올-3-설페이트 에스테르 염 또는 5α-프레그난-3,20-디올-20-설페이트 에스테르 염으로 전환시키거나(c),
    5α-프레그난-3,20-디올을 목적하는 5α-프레그난-3,20-디올-모노설페이트 에스테르의 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시키거나(d),
    상응하는 20-보호된 5α-프레그난-3,20-디올-3-설페이트 에스테르 염 또는 3-보호된 5α-프레그난-3,20-디올-20-설페이트 에스테르 염을 탈보호시키거나(e),
    적절한 5α-프레그난-3,20-디올-모노설페이트 에스테르의 약제학적으로 허용되는 염의 입체이성체를 다른 입체이성체로 전환시킴(f)을 포함하는, A와 B 중의 하나가 설페이트 에스테르 염이고, 다른 하나가 수소인 화학식 I의 화합물의 제조방법.
  17. 상응하는 하이드록시 화합물을 설폰화시킴을 포함하는, A와 B 중의 적어도 하나가 유리 설페이트 산인 화학식 I의 화합물의 제조방법.
  18. 상응하는 3,20-디-케토 화합물을 환원시킴을 포함하는, A와 B가 둘다 하이드록시 그룹인 화학식 I의 화합물의 제조방법.
KR19997010101A 1997-05-02 1998-04-28 프레그난-3,20-디올 모노- 및 디-설페이트 KR20010012156A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US85087697A 1997-05-02 1997-05-02
US8/850,876 1997-05-02
PCT/US1998/008485 WO1998050415A1 (en) 1997-05-02 1998-04-28 Pregnane 3,2o diol mono- and di-sulphates

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20010012156A true KR20010012156A (ko) 2001-02-15

Family

ID=25309349

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR19997010101A KR20010012156A (ko) 1997-05-02 1998-04-28 프레그난-3,20-디올 모노- 및 디-설페이트

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP0980384A1 (ko)
JP (1) JP2001523268A (ko)
KR (1) KR20010012156A (ko)
CN (1) CN1254343A (ko)
AR (1) AR012636A1 (ko)
AU (1) AU7165898A (ko)
BR (1) BR9809380A (ko)
CA (1) CA2289095A1 (ko)
TW (1) TW434017B (ko)
WO (1) WO1998050415A1 (ko)
ZA (1) ZA983702B (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7572780B2 (en) 2003-01-21 2009-08-11 Dimera, Incorporated Method and kit for reducing the symptoms of peripheral vascular disease

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3895103A (en) * 1971-11-22 1975-07-15 Alza Corp Intrauterine contraceptive device containing certain pharmaceutically acceptable steroids
AU2657292A (en) * 1991-09-13 1993-04-27 Cocensys, Inc. Novel gabaa receptor with steroid binding sites

Also Published As

Publication number Publication date
CN1254343A (zh) 2000-05-24
AR012636A1 (es) 2000-11-08
EP0980384A1 (en) 2000-02-23
JP2001523268A (ja) 2001-11-20
TW434017B (en) 2001-05-16
AU7165898A (en) 1998-11-27
CA2289095A1 (en) 1998-11-12
ZA983702B (en) 1999-11-01
BR9809380A (pt) 2000-07-04
WO1998050415A1 (en) 1998-11-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0981349B1 (en) 5-alpha-pregnan-3-beta-ol-20-one sulfate for the treatment of tumours and cns diseases
US6713465B1 (en) Pregnanes
KR20010012156A (ko) 프레그난-3,20-디올 모노- 및 디-설페이트
US6458778B1 (en) Estradienes
EP0980381B1 (en) Pharmaceutically acceptable salts of 5.alpha.-pregn-16-en-3.beta.-ol-20-one 3-sulphate ester with progestin activity and useful in the treatment of cns disorders
EP0973790B1 (en) Estra-5(10),7-dienes with estrogenic activity
AU751708B2 (en) Pregnane glucuronides
AU746326B2 (en) Pharmaceutically acceptable salts of 5alpha-pregnan-3beta, 16alp ha-diol-20-one 3-sulfate useful as progestins and CNS disorders
EP0980382B1 (en) Estrogenic 19-norandrost-17-one derivatives with an aromatic b-ring
EP0980383B1 (en) Pharmaceutically acceptable salts of 3-hydroxy-estr-5(10)-en-17-one 3-sulphate active as estrogens
US20010007859A1 (en) Pregnane glucuronides
MXPA01003699A (es) Glucuronidos de pregnano

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid