JP2023509798A - ニューロアクティブステロイド、及びニューロアクティブステロイドを含む医薬組成物 - Google Patents

ニューロアクティブステロイド、及びニューロアクティブステロイドを含む医薬組成物 Download PDF

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Abstract

Figure 2023509798000001
本開示の発明は、新規構造のニューロアクティブステロイド（ＮＡＳ）に対するものである。本発明は、ニューロアクティブステロイド（ＮＡＳ）及びその塩を含む医薬組成物に対するものでもある。その医薬組成物は、うつ病、双極性障害、認知症、ハンチントン病、パーキンソン病などのような、ＧＡＢＡの調節に関連するＣＮＳ病態またはＣＮＳ疾患を予防及び／または治療するのに使用できる。本発明はさらに、治療の必要な対象におけるＣＮＳ障害を治療する方法に対するものである。
【化１】

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０２０年１月１２日に出願された米国特許仮出願第６２／９５９，９７７号に基づく利益及び優先権を主張するものであり、この仮出願は参照により、その全体が本明細書に援用される。
本開示は、ニューロアクティブステロイド（ＮＡＳｓ）、及びＮＡＳを含む医薬組成物に対するものである。本開示はさらに、ニューロアクティブステロイドを用いて、中枢神経系（ＣＮＳ）障害を治療する方法に対するものである。
ニューロアクティブステロイド（ＮＡＳｓ）（ニューロステロイド（ＮＳ）を含む）は、中枢神経系（ＣＮＳ）におけるγ－アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）受容体複合体（ＧＲＣ）のモジュレーターである。ＮＡＳｓの主な標的は、神経興奮及び気分の急激な変化の調節に寄与する抑制性ＧＡＢＡタイプＡ受容体（ＧＡＢＡＡＲｓ）である。ＮＡＳｓは、脳で、コレステロールからｄｅ ｎｏｖｏ産生されることもあり、または末梢由来のステロイド前駆体の局所代謝から生じることもある。その内因性ニューロステロイドとしては、５α－プレグナン－３α－オール－２０－オン（アロプレグナノロン、ブレキサノロンとしても知られる）及び５α－プレグナン－３α，２１－ジオール－２０－オン（ＴＨＤＯＣ）（Ｍａｊｅｗｓｋａ ＭＤ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ．２３２：１００４－７，１９８６［ＰｕｂＭｅｄ：２４２２７５８］）を挙げることができる。アルファキサロンのような合成ニューロアクティブステロイドも、ＧＡＢＡに対する応答を選択的に高めることができる（Ｈａｒｒｉｓｏｎ ＮＬ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ（Ｌｏｎｄ）．３４６：４２，１９８４）。不安レベル、パニック、ストレス応答、発作、睡眠、不眠及び記憶などのような様々な行動状態を含む多くのＣＮＳ障害は、ＧＡＢＡＡＲｓの機能に関連することがあり、それらのＣＮＳ障害に、ＮＡＳｓ及びその合成誘導体が影響を及ぼす場合がある（Ｚｏｒｕｍｓｋｉ，ＣＦ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｂｉｏｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｒｅｖ．３７：１０９－１２２，２０１３．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｎｅｕｂｉｏｒｅｖ．２０１２．１０．００５）。
ＧＡＢＡＡＲｓは、神経回路機能におけるその重要な役割を考えると、臨床的に有意義な多数の薬物の標的となっている。ブレキサノロン（アロプレグナノロンとしても知られる）及びガナキソロンは、ＧＡＢＡＡＲｓの既知なポジティブアロステリックモジュレーターであり、中枢神経系（ＣＮＳ）を全体的に阻害させる。Ｓａｇｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ，ＵＳＡ）によって開発され、登録商標名で販売されている静脈内注射用のブレキサノロン溶液製剤品ＺＵＬＲＥＳＳＯ（登録商標）は最近、重篤かつ生命を脅かす恐れのある状態である産後うつ病（ＰＰＤ）（明確に適応される現行の薬物療法は存在しない）の治療用として、米国食品医薬品局（ＦＤＡ，Ｍａｒｃｈ ２０１９）から認可された。しかしながら、ＺＵＬＲＥＳＳＯは、使用が不便であり、合計で約６０時間（２．５日）かかる持続的な静脈内（ＩＶ）注入によって、患者に投与する必要がある。ＧＡＢＡＡＲｓのポジティブアロステリックモジュレーターである新たな経口薬（ＳＡＧＥ－２１７として知られる）では、臨床試験において、その薬物を１４日間投与した後、うつ症状を軽減する結果には、ばらつきが見られた。加えて、ＳＡＧＥ－２１７では、プラセボよりも多くの有害事象が見られた（Ｇｕｎｄｕｚ－Ｂｒｕｃｅ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３８１（１０）：９０３－９１１，Ｓｅｐｔ．２０１９、米国特許第９，５１２，１６５号及び国際公開番号第ＷＯ２０１４／１６９８３３号）。米国特許第９，７７７，０３７号及び米国特許出願公開第２０１８０３４０００５Ａ１号に開示されている分子のように、新たな分子も数多く提案されている。しかしながら、ヒトＣＮＳ障害の治療におけるそれらの有効性は、不明である。
したがって、ＧＡＢＡＡＲｓの機能を調節するとともに、ＣＮＳ障害を治療するためのさらに優れた化合物が必要とされている。
米国特許第９，５１２，１６５号 国際公開第２０１４／１６９８３３号 米国特許第９，７７７，０３７号 米国特許出願公開第２０１８０３４０００５号
Ｍａｊｅｗｓｋａ ＭＤ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ．２３２：１００４－７，１９８６ Ｈａｒｒｉｓｏｎ ＮＬ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ（Ｌｏｎｄ）．３４６：４２，１９８４ Ｚｏｒｕｍｓｋｉ，ＣＦ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｂｉｏｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｒｅｖ．３７：１０９－１２２，２０１３．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｎｅｕｂｉｏｒｅｖ．２０１２．１０．００５
本開示は、下記の式（１）のニューロアクティブステロイド（ＮＡＳ）、
Figure 2023509798000002
 その異性体の１つ以上、その重水素標識バリアントまたはこれらを組み合わせたものに対するものであり、式中、Ｒ１は独立して、Ｈ、Ｄ、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ５重水素化アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－Ｃ１０アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－Ｃ１０アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルケニル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ１０アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－Ｃ１０アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－Ｃ１０アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルケニル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ１０アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換のＣ２－Ｃ１０アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－Ｃ１０アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルケニル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、Ｒ６は、ＨまたはＤであり、ｍ及びｎはそれぞれ独立して、０、１、２または３であり、ただし、ｍ及びｎの少なくとも１つがゼロではないことを条件とする。
本発明は、式（１）のニューロアクティブステロイド（ＮＡＳ）、その異性体の１つ以上、その重水素標識バリアント、その薬学的に許容される塩、またはこれらを組み合わせたものと、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物に対するものでもあり、式中、Ｒ１は独立して、Ｈ、Ｄ、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ５重水素化アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－Ｃ１０アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－Ｃ１０アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルケニル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ１０アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－Ｃ１０アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－Ｃ１０アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルケニル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ１０アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換のＣ２－Ｃ１０アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－Ｃ１０アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルケニル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、Ｒ６は、ＨまたはＤであり、ｍ及びｎはそれぞれ独立して、０、１、２または３であり、ただし、ｍ及びｎの少なくとも１つがゼロではないことを条件とする。
本開示はさらに、治療の必要な対象における疾患を治療する方法に対するものであり、その方法は、その対象に、本明細書に開示されている化合物、例えば式（１）の化合物、または本明細書に開示されているその医薬組成物を治療有効量投与することを含む。
式１の略図である。波線は、いずれかの立体化学的配置で、その環構造に結合した基を表している。５位と６位との結合は、単結合（Ｃ－Ｃ）または二重結合（Ｃ＝Ｃ）のいずれであることもできる。 Ａ～Ｆは、Ｒ３基を有する化合物の代表的な例である。 Ａ～Ｆは、Ｒ３が－ＣＨ３である追加の化合物の代表的な例である。 Ａ～Ｆは、Ｒ３がシクロアルキルである追加の化合物の代表的な例である。 ＲＸ基またはハロゲンＸを有する化合物の代表的な例である。 ＲＸ基またはハロゲンＸを有する化合物の代表的な例である。 ＲＸ基またはハロゲンＸを有する化合物の代表的な例である。 ＲＸ基またはハロゲンＸを有する化合物の代表的な例である。 ＲＸ基またはハロゲンＸを有する化合物の代表的な例である。 ＲＸ基またはハロゲンＸを有する化合物の代表的な例である。 ＲＸ基またはハロゲンＸを有する化合物の代表的な例である。 ＲＸ基またはハロゲンＸを有する化合物の代表的な例である。 ＲＸ基またはハロゲンＸを有する化合物の代表的な例である。 ＲＸ基またはハロゲンＸを有する化合物の代表的な例である。 ＲＸ基またはハロゲンＸを有する化合物の代表的な例である。 ＲＸ基またはハロゲンＸを有する化合物の代表的な例である。 Ａ～Ｆは、ＲＸ基が－ＣＦＨ２である化合物の代表的な例である。 複素環式環をＲ３として有する化合物の代表的な例である。 複素環式環をＲ３として有する化合物の代表的な例である。 複素環式環をＲ３として有する化合物の代表的な例である。 複素環式環をＲ３として有する化合物の代表的な例である。 複素環式環をＲ３として有する化合物の代表的な例である。 複素環式環をＲ３として有する化合物の代表的な例である。 複素環式環をＲ３として有する化合物の代表的な例である。 複素環式環をＲ３として有する化合物の代表的な例である。 複素環式環をＲ３として有する化合物の代表的な例である。 複素環式環をＲ３として有する化合物の代表的な例である。 複素環式環をＲ３として有する化合物の代表的な例である。 複素環式環をＲ３として有する化合物の代表的な例である。 Ａ～Ｆは、具体的な複素環式環をＲ３として有する化合物の代表的な例である。
以下は、本開示による方法及び装置に関する様々な概念、ならびにそれらの実施形態のさらに詳細な説明である。上で取り上げ、以下でさらに詳細に論じられている主題の様々な態様は、多くの方法のうちのいずれかで実施してよいことは言うまでもない。その主題は、いずれの特定の実施方法にも限定されないからである。具体的な実施及び用途の例は、主に例示目的で示されている。
本明細書で使用する場合、「γアミノ酪酸タイプＡ受容体」、「ＧＡＢＡＡ受容体」、「ＧＡＢＡＡＲｓ」、「ＧＡＢＡＡＲ」、「ＧＡＢＡＡＲｓ」、「ＧＡＢＡＡＲ」という用語、またはその文法上の派生語は、単数形または複数形のいずれでも、神経伝達物質であるγ－アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）に応答する種類の受容体であるγ－アミノ酪酸タイプＡ受容体（ＧＡＢＡＡＲｓ）を指す。ＧＡＢＡは、大脳皮質における主要な抑制性神経伝達物質であり、神経の興奮を抑える抑制状態を維持するのに重要である抑制性神経伝達物質である。ＧＡＢＡＡ受容体の障害、またはＧＡＢＡと神経興奮のアンバランスは、不安レベル、パニック、ストレス応答、発作、睡眠、不眠及び記憶のような様々な行動状態にとって重要であるＧＡＢＡ機能に関連する広範な脳回路及び障害を引き起こす。
相当数の天然及び合成のニューロアクティブステロイドが、ＧＡＢＡＡＲｓに結合して、その活性を調節することができる。
本明細書で使用する場合、「ニューロアクティブステロイド（ｎｅｕｒｏａｃｔｉｖｅ ｓｔｅｒｏｉｄ）」、「ＮＡＳ」、「ニューロアクティブステロイド（ｎｅｕｒｏａｃｔｉｖｅ ｓｔｅｒｏｉｄｓ）」、「ＮＡＳｓ」という用語、またはそれらの変形表現は、神経伝達、具体的にはＧＡＢＡＡ受容体に抑制作用を及ぼす１つ以上のニューロステロイド（ＮＳ）を指す。いくつかの実施形態では、ニューロアクティブステロイドは、中枢神経系（ＣＮＳ）において、γ－アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）受容体複合体（ＧＲＣ）のモジュレーターとしての役割を果たす。例としては、テトラヒドロデオキシコルチコステロン（ＴＨＤＯＣ）、アンドロスタン、アンドロスタン３α－アンドロスタンジオール、コレスタンコレステロール、プレグナン、プレグナンプレグナノロン（エルタノロン）、アロプレグナノロン、ブレキサノロン、ガナキソロン及びＳＡＧＥ－２１７が挙げられるが、これらに限らない。
本明細書で使用する場合、「アルキル」という用語は、１価の直鎖または分岐鎖の飽和脂肪族の炭素鎖またはラジカルを指す。例えば、「Ｃ１－Ｃ１０アルキル」（または「Ｃ１－Ｃ１０アルキル」）とは、－ＣＨ３、－Ｃ２Ｈ５、－Ｃ３Ｈ７、－Ｃ４Ｈ９、－Ｃ５Ｈ１１、－Ｃ６Ｈ１３、－Ｃ７Ｈ１５、－Ｃ８Ｈ１７、－Ｃ９Ｈ１９または－Ｃ１０Ｈ２１のように、１～１０個の炭素原子を有するアルキルであって、直鎖もしくは分岐鎖であるアルキルのいずれか、または異性体のいずれか１つを指す。別の例として、「Ｃ１－Ｃ４アルキル」とは、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓ－ブチル及びｔ－ブチル、ｎ－プロピル及びｉ－プロピル、エチル、またはメチルを指す。
本明細書で使用する場合、「アルキレン」または「アルキレン鎖」という用語は、完全飽和、直鎖または分岐鎖の２価の炭化水素鎖ラジカルであって、１～１２個の炭素原子を有する炭化水素鎖ラジカルを指す。Ｃ１－Ｃ１０アルキレンの非限定的な例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ－ブチレンなどが挙げられる。そのアルキレン鎖は、その分子の残部に、単結合を通じて結合し、またラジカル基（例えば、本明細書に記載されているラジカル基）に、単結合を通じて結合することができる。そのアルキレン鎖の、その分子の残部及びラジカル基への結合位置は、その鎖内の１つの炭素またはいずれかの２つの炭素を通じたものであることができる。本明細書において、別段の具体的な記載のない限り、アルキレン鎖は、任意に置換されていることができる。
本明細書で使用する場合、「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含む直鎖または分岐鎖の脂肪族炭化水素ラジカルであって、所定の範囲内の数の炭素原子を有する脂肪族炭化水素ラジカルを指す。例えば、「Ｃ２－Ｃ１０アルケニル」（または「Ｃ２－Ｃ１０アルケニル」）とは、２～６個の炭素原子を有するアルケニルであって、直鎖もしくは分岐鎖であるアルケニルのいずれか、または異性体を指す。別の例では、Ｃ２－Ｃ１０アルケニルは、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、イソブテニル、１－プロペニル、２－プロペニルまたはエテニル（もしくはビニル）を指すことができる。
本明細書で使用する場合、「アルキニル」という用語は、少なくとも１つ以上の炭素－炭素三重結合、及び任意に、１つ以上の炭素－炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基のラジカルを指す。いくつかの例では、Ｃ２－Ｃ１０アルキニルは、２～１０個の範囲の炭素原子、１つ以上の炭素－炭素三重結合（例えば、１個、２個、３個または４個の炭素－炭素三重結合）、及び任意に、１つ以上の炭素－炭素二重結合（例えば、１個、２個、３個または４個の炭素－炭素二重結合）を有することができる。特定の例では、アルキニルは、二重結合を含まないことができる。いくつかの例では、アルキニル基は、２～１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２－Ｃ１０アルキニル」）。さらなるいくつかの例では、アルキニル基は、２～９個の炭素原子を有する（「Ｃ２－Ｃ９アルキニル」）。さらなるいくつかの例では、アルキニル基は、２～８個の炭素原子を有する（「Ｃ２－Ｃ８アルキニル」）。さらなるいくつかの例では、アルキニル基は、２～７個の炭素原子を有する（「Ｃ２－Ｃ７アルキニル」）。さらなるいくつかの例では、アルキニル基は、２～６個の炭素原子を有する（「Ｃ２－Ｃ６アルキニル」）。さらなるいくつかの例では、アルキニル基は、２～５個の炭素原子を有する（「Ｃ２－Ｃ５アルキニル」）。さらなるいくつかの例では、アルキニル基は、２～４個の炭素原子を有する（「Ｃ２－Ｃ４アルキニル」）。さらなるいくつかの例では、アルキニル基は、２～３個の炭素原子を有する（「Ｃ２－Ｃ３アルキニル」）。さらなるいくつかの例では、アルキニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。その１つ以上の炭素－炭素三重結合は、内部（２－ブチニルにおけるような場合）であることも、または末端（１－ブチニルにおけるような場合）であることができる。Ｃ２－Ｃ４アルキニル基の例としては、エチニル（Ｃ２）、１－プロピニル（Ｃ３）、２－プロピニル（Ｃ３）、１－ブチニル（Ｃ４）、２－ブチニル（Ｃ４）などが挙げられるが、これらに限らない。Ｃ２－Ｃ６アルキニル基の例としては、上述のＣ２－Ｃ４アルキニル基、及びペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）などを挙げることができる。アルキニルの追加の例としては、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）などを挙げることができる。別段の定めのない限り、それぞれの場合のアルキニル基は、独立してかつ任意に置換されていることができ、すなわち、非置換であるか（「非置換アルキニル」）、または１つ以上の置換基、例えば、１～５個の置換基、１～３個の置換基もしくは１個の置換基などで置換されている（「置換アルキニル」）ことができる。特定の実施形態では、そのアルキニル基は、非置換のＣ２－Ｃ１０アルキニルである。特定の実施形態では、そのアルキニル基は、置換Ｃ２－Ｃ１０アルキニルである。
本明細書で使用する場合、「シクロアルキル」という用語は、所定の範囲の数の炭素原子を有するアルカンの単環式環のいずれかを指す。例えば、「Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル」（または「Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル」）とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルのように、３～６個の炭素原子を有するアルカンの単環式環を指す。
本明細書で使用する場合、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロアルケニル」または「複素環式環」という用語は、炭素原子、及びＮ、Ｏ、Ｓ、ホウ素、ケイ素、リンまたはこれらを組み合わせたものから選択した１つ以上のヘテロ原子を、その環構造の環員として有する環構造を指す。いくつかの実施形態では、「ヘテロシクリルアルキル」は、Ｎ、Ｏ、Ｓまたはこれらを組み合わせたもののようなヘテロ原子を１つ以上含む「Ｃ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル」（またはＣ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）である。ヘテロシクロアルキルは、置換を１つ以上有することができる。その置換は、１つ以上の炭素原子上、またはいずれかのヘテロ原子上のものであることができる。
本明細書で使用する場合、「ハロアルキル」という用語は、上で定義したようなアルキル基のうち、１つ以上のハロゲン原子（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩ）で置換されているアルキル基を指す。ハロアルキルが、ハロゲン原子を２つ以上含む場合には、そのハロゲン原子は、同じであることも、または異なることもできる。ハロアルキル基の非限定的な例としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１，２－ジフルオロエチル、３－ブロモ－２－フルオロプロピル、１，２－ジブロモエチルなどが挙げられる。本明細書において、別段の具体的な記載のない限り、ハロアルキル基は、任意に置換されていることができる。
本明細書で使用する場合、「ヘテロアルキル」という用語は、その親鎖内に、１つ以上のヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ホウ素、ケイ素、リンまたはこれらを組み合わせたもの）をさらに含むアルキル基を指し、その１つ以上のヘテロ原子は、その親炭素鎖内で、隣接する炭素原子間に挿入されているか、及び／または１つ以上のヘテロ原子は、炭素原子とその親分子の間、すなわち、結合位置の間に挿入されている。特定の例では、ヘテロアルキル基とは、１～１０個の炭素原子及び１つ以上のヘテロ原子を有する飽和基を指す（「ヘテロＣ１－Ｃ１０アルキル」）。いくつかの他の例では、ヘテロアルキル基は、１～９個の炭素原子及び１つ以上のヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１－Ｃ９アルキル」）。さらなる例では、ヘテロアルキル基は、１～８個の炭素原子及び１つ以上のヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１－Ｃ８アルキル」）。さらなる例では、ヘテロアルキル基は、１～７個の炭素原子及び１つ以上のヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１－Ｃ７アルキル」）。さらなる例では、ヘテロアルキル基は、１～６個の炭素原子及び１つ以上のヘテロ原子を有する基である（「ヘテロＣ１－Ｃ６アルキル」）。さらなる例では、ヘテロアルキル基は、１～５個の炭素原子及び１つ以上のヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１－Ｃ５アルキル」）。さらなる例では、ヘテロアルキル基は、１～４個の炭素原子及び１つまたは２つのヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１－Ｃ４アルキル」）。さらなる例では、ヘテロアルキル基は、１～３個の炭素原子及び１つのヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１－Ｃ３アルキル」）。さらなる例では、ヘテロアルキル基は、１～２個の炭素原子及び１つのヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１－Ｃ２アルキル」）。さらなる例では、ヘテロアルキル基は、１つの炭素原子及び１つのヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１アルキル」）。さらなる例では、ヘテロアルキル基は、２～６個の炭素原子及び１つまたは２つのヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ２－Ｃ６アルキル」）。別段の定めのない限り、それぞれの場合のヘテロアルキル基は独立して、非置換であるか（「非置換のヘテロアルキル」）、または１つ以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロアルキル」）。さらなる例では、そのヘテロアルキル基は、非置換のヘテロＣ１－Ｃ１０アルキルである。さらなる例では、そのヘテロアルキル基は、置換ヘテロＣ１－Ｃ１０アルキルである。その置換は、１つ以上の炭素原子上、またはいずれかのヘテロ原子上のものであることができる。
本明細書で使用する場合、「ヘテロアルケニル」という用語は、ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ホウ素、ケイ素、リンまたはこれらを組み合わせたもの）を１つ以上（例えば、１個、２個、３個または４個）さらに含むアルケニル基を指し、その１つ以上のヘテロ原子は、その親炭素鎖内で、隣接する炭素原子間に挿入されているか、及び／または１つ以上のヘテロ原子は、炭素原子とその親分子の間、すなわち、結合位置の間に挿入されている。いくつかの例では、ヘテロアルケニル基とは、２～１０個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、及び１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有する基を指す（「ヘテロＣ２－Ｃ１０アルケニル」）。さらなる例では、ヘテロアルケニル基は、２～９個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、及び１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２－Ｃ９アルケニル」）。さらなる例では、ヘテロアルケニル基は、２～８個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、及び１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２－Ｃ８アルケニル」）。さらなる例では、ヘテロアルケニル基は、２～７個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、及び１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２－Ｃ７アルケニル」）。さらなる例では、ヘテロアルケニル基は、２～６個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、及び１個、２個または３個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２－Ｃ６アルケニル」）。さらなる例では、ヘテロアルケニル基は、２～５個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、及び１個または２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２－Ｃ５アルケニル」）。さらなる例では、ヘテロアルケニル基は、２～４個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、及び１個または２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２－Ｃ４アルケニル」）。さらなる例では、ヘテロアルケニル基は、２～３個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、及び１つのヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２－Ｃ３アルケニル」）。さらなる例では、ヘテロアルケニル基は、２～６個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、及び１個または２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２－Ｃ６アルケニル」）。別段の定めのない限り、それぞれの場合のヘテロアルケニル基は独立して、非置換であるか（「非置換のヘテロアルケニル」）、または１つ以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロアルケニル」）。さらなる例では、そのヘテロアルケニル基は、非置換のヘテロＣ２－Ｃ１０アルケニルである。さらなる例では、そのヘテロアルケニル基は、置換ヘテロＣ２－Ｃ１０アルケニルである。その置換は、１つ以上の炭素原子上、またはいずれかのヘテロ原子上のものであることができる。
本明細書で使用する場合、「ヘテロアルキニル」という用語は、ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ホウ素、ケイ素、リンまたはこれらを組み合わせたもの）を１つ以上さらに含むアルキニル基を指し、その１つ以上のヘテロ原子は、その親炭素鎖内で、隣接する炭素原子間に挿入されているか、及び／または１つ以上のヘテロ原子は、炭素原子とその親分子の間、すなわち、結合位置の間に挿入されている。特定の例では、ヘテロアルキニル基とは、２～１０個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合、及び１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有する基を指す（「ヘテロＣ２－Ｃ１０アルキニル」）。さらなる例では、ヘテロアルキニル基は、２～９個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合、及び１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２－Ｃ９アルキニル」）。さらなる例では、ヘテロアルキニル基は、２～８個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合、及び１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２－Ｃ８アルキニル」）。さらなる例では、ヘテロアルキニル基は、２～７個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合、及び１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２－Ｃ７アルキニル」）。さらなる例では、ヘテロアルキニル基は、２～６個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合、及び１個、２個または３個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２－Ｃ６アルキニル」）。さらなる例では、ヘテロアルキニル基は、２～５個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合、及び１個または２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２－Ｃ５アルキニル」）。さらなる例では、ヘテロアルキニル基は、２～４個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合、及び１個または２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２－Ｃ４アルキニル」）。さらなる例では、ヘテロアルキニル基は、２～３個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合、及び１つのヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２－Ｃ３アルキニル」）。さらなる例では、ヘテロアルキニル基は、２～６個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合、及び１個または２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２－Ｃ６アルキニル」）。別段の定めのない限り、それぞれの場合のヘテロアルキニル基は独立して、非置換であるか（「非置換のヘテロアルキニル」）、または１つ以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロアルキニル」）。さらなる例では、そのヘテロアルキニル基は、非置換のヘテロＣ２－Ｃ１０アルキニルである。さらなる例では、そのヘテロアルキニル基は、置換ヘテロＣ２－Ｃ１０アルキニルである。その置換は、１つ以上の炭素原子上、またはいずれかのヘテロ原子上のものであることができる。
本明細書で使用する場合、「シクロアルキルアルキル」という用語は、そのアルキル基がシクロアルキル基で置換されているアルキルラジカルを指す。典型的なシクロアルキルアルキル基としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、シクロオクチルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルエチル及びシクロオクチルエチルなどを挙げることができるが、これらに限らない。そのシクロアルキルアルキルは、非置換であることも、または置換されていることもできる。その置換は、１つ以上の炭素原子上、またはいずれかのヘテロ原子上のものであることができる。
本明細書で使用する場合、「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、そのアルキル基がヘテロシクリル基で置換されているアルキルラジカルを指す。典型的なヘテロシクリルアルキル基としては、ピロリジニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、ピロリジニルエチル、ピペリジニルエチル、ピペラジニルエチル、モルホリニルエチルなどが挙げられるが、これらに限らない。そのヘテロシクリルアルキルは、非置換であることも、または置換されていることもできる。その置換は、１つ以上の炭素原子上、またはいずれかのヘテロ原子上のものであることができる。
本明細書で使用する場合、「シクロアルケニル」という用語は、炭素原子を３～１０個有し、単環式環または複数の縮合環（縮合環系及び架橋環系を含む）を有し、オレフィン性不飽和部位を少なくとも１つ、特には１～２個有する置換または非置換のカルボシクリル基を指す。このようなシクロアルケニル基としては例として、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロプロペニルなどのような単環構造が挙げられる。シクロアルケニルは、非置換であることも、または置換されていることもできる。その置換は、１つ以上の炭素原子上、またはいずれかのヘテロ原子上のものであることができる。
本明細書で使用する場合、「アリール」という用語は、少なくとも１つの環が芳香族である環式または１つ以上の縮合環式の炭化水素環系を指す。「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択したヘテロ原子を１つ以上（１～４個の範囲など）含むヘテロ芳香環を指し、そのそれぞれのＮは任意に、化学的に可能である範囲で、酸化物の形態である。そのアリールまたはヘテロアリールは、非置換であることも、または置換されていることもできる。その置換は、１つ以上の炭素原子上、またはいずれかのヘテロ原子上のものであることができる。
本明細書で使用する場合、「ハロゲン」（または「ハロ」）という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素（あるいは、フルオロ（－Ｆ）、クロロ（－Ｃｌ）、ブロモ（－Ｂｒ）及びヨード（－Ｉ）という）を指す。
本明細書で使用する場合、「異性体」という用語は、基もしくは原子が、分子の異なる位置に位置するような構造異性体、キラル異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー及びシス／トランス異性体のような立体異性体、互変異性体、またはこれらを組み合わせたものを指す。異性体の混合物も適することがある。異性体の混合物は、それぞれの異性体をあらゆる比率で含むことができる。異性体の塩も適することがある。本発明のニューロアクティブステロイドは、その異性体、その塩の１つ以上、その溶媒和物（水和物を含む）の１つ以上、その溶媒和塩またはそれらの混合物を含むことができる。絶対立体化学または異性体の配置は、Ｘ線結晶構造解析、振動円二色性（ＶＣＤ）分光解析またはこれらを組み合わせたものによって求めてよい。ｉｎ ｖｉｖｏで所望の生物学的活性を有することができる異性体が特に好ましいことがある。
本明細書に開示されているニューロアクティブステロイドは、国際純正応用化学連合（ＩＵＰＡＣ）が推奨する命名法またはその他の命名システムに基づく名称によって特定できる。これらの化合物は、化学構造図によっても特定できる。特定の文脈において明示的に反対の記載がない限り、名称及び構造は、本開示全体を通じて、同義的に使用してよい。
本明細書で使用する場合、「有効量」とは、治療有効量または予防有効量を指す。「治療有効量」とは、腫瘍サイズの縮小、寿命の延長または推定寿命の延長などの所望の治療結果を得るために必要な投与量及び期間の有効量を指す。化合物の治療上有効な量は、対象の病態、年齢、性別及び体重、ならびにその化合物が、対象において所望の応答を惹起する能力のような要因に従って変動し得る。投与レジメンは、最適な治療応答をもたらすように調整し得る。治療有効量は、治療的に有益な作用が、化合物のいかなる毒性作用または有害作用も上回る量でもある。「予防有効量」とは、腫瘍の縮小、寿命の延長、推定寿命の延長、または前立腺癌の去勢抵抗性形態への進行の予防のような所望の予防的結果を得るために必要な投与量及び期間の有効量を指す。典型的には、予防的用量は、疾患の発症前または疾患の初期段階である対象で使用するので、予防有効量は、治療有効量未満であることができる。
本明細書で使用する場合、「治療すること」または「治療」は、該当する疾患または状態である哺乳動物において、例えばヒトにおいて、該当する疾患または状態を治療することを網羅し、治療には、
１．哺乳動物において、特に、その哺乳動物が、その状態に対する素因を有するが、その状態であるとはまだ診断されていない場合に、その疾患もしくは状態の発症を予防すること、
２．その疾患もしくは状態を抑制すること、すなわち、その発現を抑止すること、
３．その疾患もしくは状態を軽減すること、すなわち、その疾患もしくは状態を好転させること（その疾患もしくは状態の重症度の低減から、その疾患もしくは状態の治癒までに及ぶ）、または
４．その疾患もしくは状態に起因する症状を軽減すること、すなわち、根本的な疾患もしくは状態には対処せずに、疼痛を軽減すること、
が含まれる（ただし、これらに限らない）。
本明細書で使用する場合、「疾患」及び「状態」という用語は、同義的に使用することもできるし、または特定の疾病もしくは状態の原因物質がわからない可能性があり（したがって、病因がまだ解明されていない）、すなわち、その疾病もしくは状態が、まだ疾患として認識されておらず、望ましくない状態もしくは症候群としてしか認識されておらず、多かれ少なかれ、具体的な一連の症状が臨床医によって特定されているという点で、異なるものであることもできる。
本明細書で使用する場合、「対象」は、ヒト、ヒト以外の霊長類動物、哺乳動物、ラット、マウス、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、昆虫などであることができる。その対象は、血液がんのようながん、または別の疾患もしくは状態である疑いがあるか、あるいはそれらになるリスクがあることができる。様々ながんの診断方法、及びがんの臨床像は、当業者に知られている。その対象は、感染症であるか、または心血管機能の異常がある疑いがあることもできる。
明示的に反対の記載のない限り、本明細書で引用されているすべての範囲が含まれる。例えば、「１～４個のヘテロ原子」の範囲を含むものとして記載されている複素環式環は、その環が、ヘテロ原子を１個、２個、３個または４個含むことができることを意味する。本明細書で引用されているいずれの範囲にも、発明の範囲内において、その範囲内のすべての小範囲が含まれることも理解されたい。したがって、例えば、「１～４個のヘテロ原子」を含むものとして記載されている複素環式環は、その態様として、２～４個のヘテロ原子、３個もしくは４個のヘテロ原子、１～３個のヘテロ原子、２個もしくは３個のヘテロ原子、１個もしくは２個のヘテロ原子、１個のヘテロ原子、２個のヘテロ原子、３個のヘテロ原子、または４個のヘテロ原子を含む複素環式環を含むように意図されている。別の例では、Ｃ１－Ｃ１０アルキルは、アルキルが、すべての小範囲を含め、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個及び１０個の炭素原子を含むことを意味する。すなわち、Ｃ１－Ｃ１０アルキルは、メチル、エチル、プロピル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、Ｃ６アルキル、Ｃ７アルキル、Ｃ８アルキル、Ｃ９アルキル及びＣ１０アルキルであることができる。加えて、それぞれのＣ１－Ｃ１０アルキルは独立して、直鎖または分岐鎖であることができる。同様に、Ｃ２－Ｃ１０アルケニルは、アルケニルが、直鎖または分岐鎖で、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個及び１０個の炭素原子を含むことを意味する。直鎖または分岐鎖のアルケニルが適することができる。Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルは、シクロアルキルが、直鎖または分岐鎖で、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個及び１０個の炭素原子を含むことを意味する。
本開示は、下記の式（１）のニューロアクティブステロイド（ＮＡＳ）、

Figure 2023509798000003
 その異性体の１つ以上、その重水素標識バリアント、またはその薬学的に許容される塩に対するものであり、
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｄ、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ５重水素化アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－Ｃ１０アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－Ｃ１０アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルケニル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ２、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、置換または非置換のＣ１－Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ２－Ｃ１０アルケニル、置換または非置換のＣ２－Ｃ１０アルキニル、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルケニル、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ１０アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換のＣ２－Ｃ１０アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－Ｃ１０アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルケニル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ６は、ＨまたはＤであり、
ｍ及びｎはそれぞれ独立して、０、１、２または３の整数であり、ただし、ｍ及びｎの少なくとも１つがゼロではないことを条件とする。
本明細書に開示されている化合物内の原子のいずれも、その同位体存在度が天然のものであってもよく、またはその原子の１つ以上において、原子番号が同じであるが、天然において主に見られる原子質量もしくは質量数とは、原子質量もしくは質量数が異なる特定の同位体が人工的に濃縮されていてもよい。本発明は、本明細書に開示されている化合物の適切な同位体変種をすべて含むように意図されている。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物には、その中間体または最終化合物で見られる原子の同位体がすべて含まれる。同位体には、原子番号が同じであるが、質量数が異なる原子が含まれる。例えば、水素の同位体には、三重水素及び重水素が含まれる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている化合物、例えば式（１）の化合物には、重水素原子が１つ以上含まれる。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の１つ以上は、重水素原子または重水素化アルキル基（例えば、Ｃ１－Ｃ１０重水素化アルキル基もしくはＣ１－Ｃ５重水素化アルキル基）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の１つ以上は、重水素原子または－ＣＤ３である。式（１）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、重水素原子または重水素化アルキル基であり、式（１）のＣ－Ｈ結合の１つ以上は、Ｃ－Ｄ結合で置き換えられている。
式（１）の化合物の略図は、図１に示されており、炭素原子の位置は、数字で示されている。図１における波線は、その位置にキラル中心が存在する場合、キラル中心で環構造に結合した基を表している。５位と６位との結合は、実線と点線の組み合わせによって表されているように、単結合（Ｃ－Ｃ）または二重結合（Ｃ＝Ｃ）のいずれであることもできる。いくつかの実施形態では、５位と６位との結合は、Ｃ－Ｃ結合である。いくつかの実施形態では、５位と６位との結合は、Ｃ＝Ｃ二重結合である。
式（１）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、Ｄ、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ１０アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換のＣ２－Ｃ１０アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－Ｃ１０アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルケニル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ１０アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－Ｃ１０アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－Ｃ１０アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルケニル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、または置換もしくは非置換のシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は独立して、Ｈ、Ｄ、置換もしくは非置換のアルキル、－ＣＤ３、または置換もしくは非置換のシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のアルキル、または置換もしくは非置換のシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は独立して、Ｈ、Ｄ、置換もしくは非置換のアルキル、または－ＣＤ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は独立して、Ｈ、または置換もしくは非置換のアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は独立して、Ｈ、または非置換のアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換のアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換のアルキルである。いくつかの実施形態では、そのアルキルは、Ｃ１－Ｃ１０アルキルである。いくつかの実施形態では、そのアルキルは、Ｃ１－Ｃ５アルキルである。いくつかの実施形態では、そのアルキルは、メチル、エチルまたはイソプロピルである。いくつかの実施形態では、そのアルキルは、メチルまたはエチルである。いくつかの実施形態では、そのアルキルは、メチルである。いくつかの実施形態では、そのアルケニルは、Ｃ２－Ｃ１０アルケニルである。いくつかの実施形態では、そのアルケニルは、Ｃ２－Ｃ５アルケニルである。いくつかの実施形態では、そのアルキニルは、Ｃ２－Ｃ１０アルキニルである。いくつかの実施形態では、そのアルキニルは、Ｃ２－Ｃ５アルキニルである。いくつかの実施形態では、そのシクロアルキルは、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、そのシクロアルキルは、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、そのシクロアルキルは、シクロプロピルまたはシクロブチルである。いくつかの実施形態では、そのシクロアルキルは、シクロプロピルである。
式（１）のいくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ５アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ６シクロアルケニル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ６ヘテロシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ５アルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、または置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ５アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、または置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ５アルキルである。いくつかの実施形態では、そのＣ１－Ｃ５アルキルは、メチルまたはエチルである。いくつかの実施形態では、そのＣ１－Ｃ５アルキルは、メチルである。いくつかの実施形態では、そのＣ２－Ｃ６アルケニルは、エテニル、プロペニルまたはイソプロペニルである。いくつかの実施形態では、その置換または非置換のＣ２－Ｃ６アルキニルは、置換または非置換のエチニル、プロピニルまたはブチニルである。いくつかの実施形態では、その置換または非置換のＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、置換または非置換のシクロプロピルまたはシクロブチルである。いくつかの実施形態では、その置換または非置換のＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、置換または非置換のシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、その置換または非置換のＣ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキルは、置換もしくは非置換のアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルである。いくつかの実施形態では、その置換または非置換のアリールは、置換または非置換のフェニルである。いくつかの実施形態では、その置換または非置換のヘテロアリールは、置換または非置換のオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニルまたはピリミジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ＝ＣＨ２、－Ｃ（Ｍｅ）＝ＣＨ２、－ＣＨ＝ＣＨ（Ｍｅ）、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡Ｃ（Ｍｅ）、シクロプロピル、シクロブチル、フェニルまたはピリジニルである。
式（１）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ５アルキル、重水素化されたＣ１－Ｃ５アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ６シクロアルケニル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ６ヘテロシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ５アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換のＣ２－Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ６シクロアルケニル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ６ヘテロシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ５アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－Ｃ６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ６シクロアルケニル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ６ヘテロシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ５アルキル、重水素化されたＣ１－Ｃ５アルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ５アルキル、－ＣＤ３、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ５アルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、置換または非置換のＣ１－Ｃ５アルキル、－ＣＤ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、または置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ５アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は独立して、Ｈ、ハロゲン、または置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ５アルキルである。いくつかの実施形態では、そのＣ１－Ｃ５アルキルは、メチルまたはエチルである。いくつかの実施形態では、そのＣ１－Ｃ５アルキルは、メチルである。いくつかの実施形態では、そのハロゲンは、Ｆである。いくつかの実施形態では、そのＣ２－Ｃ６アルケニルは、エテニル、プロペニルまたはイソプロペニルである。いくつかの実施形態では、その置換または非置換のＣ２－Ｃ６アルキニルは、置換または非置換のエチニル、プロピニルまたはブチニルである。いくつかの実施形態では、その置換または非置換のＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、置換または非置換のシクロプロピルまたはシクロブチルである。いくつかの実施形態では、その置換または非置換のＣ３－Ｃ６シクロアルキルは、置換または非置換のシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、その置換または非置換のＣ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキルは、置換または非置換のアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルである。いくつかの実施形態では、その置換または非置換のアリールは、置換または非置換のフェニルである。いくつかの実施形態では、その置換または非置換のヘテロアリールは、置換または非置換のオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニルまたはピリミジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ＝ＣＨ２、－Ｃ（Ｍｅ）＝ＣＨ２、－ＣＨ＝ＣＨ（Ｍｅ）、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡Ｃ（Ｍｅ）、シクロプロピル、シクロブチル、フェニルまたはピリジニルである。
式（１）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ１０アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－Ｃ１０アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－Ｃ１０アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルケニル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。上述の置換または非置換のＣ１－Ｃ１０アルキル、置換または非置換のＣ２－Ｃ１０アルケニル、置換または非置換のＣ２－Ｃ１０アルキニル、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールのいずれも、適することができる。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、－Ｄ、－ＣＨ３、－ＣＤ３、－ＣＮ、置換もしくは非置換のシクロプロピル、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ１０ハロアルキル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、－Ｘ、または
Figure 2023509798000004
 であり、
Ｘは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ及びＩからなる群から選択されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ３（例えば、図３Ａ～図３Ｆの式（８）～（１３）における場合）、置換もしくは非置換のシクロプロピル（例えば、図４Ａ～図４Ｆの式（１４）～（１９）における場合）、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル（例えば、図７Ａ～図７Ｌの式（３２）～（３７）及び（３２’）～（３７’）における場合）、ハロゲン（例えば、図５Ｇ～５Ｌの式（２０’）～（２５’）における場合。そのハロゲンは、Ｘによって表されている）、または置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ１０ハロアルキル（例えば、図５Ａ～図５Ｆの式（２０）～（２５）における場合。そのＣ１－Ｃ１０ハロゲンは、ＲＸによって表されている）である。いくつかの実施形態では、そのハロゲンは、Ｃｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩである。いくつかの実施形態では、そのハロゲンは、ＣｌまたはＦである。いくつかの実施形態では、そのハロゲンは、ＢｒまたはＩである。いくつかの実施形態では、そのハロゲンは、Ｃｌである。いくつかの実施形態では、そのハロゲンは、Ｆである。いくつかの実施形態では、そのハロゲンは、Ｂｒである。いくつかの実施形態では、そのハロゲンは、Ｉである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ１０ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、そのＣ１－Ｃ１０ハロアルキルは、－ＣＸＨ２、－ＣＸ２Ｈ、－ＣＸ３、－ＣＨ２ＣＸＨ２、－ＣＨ２ＣＸ２Ｈまたは－ＣＨ２ＣＸ３であり、そのＸは、Ｃｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩである。いくつかの実施形態では、そのＣ１－Ｃ１０ハロアルキルは、－ＣＣｌＨ２、－ＣＣｌ２Ｈ、－ＣＣｌ３、－ＣＦＨ２、－ＣＦ２Ｈ、－ＣＦ３、－ＣＢｒＨ２、－ＣＢｒ２Ｈ、－ＣＢｒ３、－ＣＩＨ２、－ＣＩ２Ｈ、－ＣＩ３、－ＣＣｌＦＨ、－ＣＣｌＢｒＨ、－ＣＣｌ（Ｉ）Ｈ、－ＣＦＢｒＨ、－ＣＦ（Ｉ）Ｈ、－ＣＢｒ（Ｉ）Ｈ、－ＣＣｌ２Ｆ、－ＣＣｌＦ２、－ＣＣｌ２Ｂｒ、－ＣＣｌＢｒ２、－ＣＣｌ２（Ｉ）、－ＣＣｌ（Ｉ）２、－ＣＦ２Ｂｒ、－ＣＦＢｒ２、－ＣＦ２（Ｉ）、－ＣＦ（Ｉ）２などである（そのヨウ素のいくつかは、例示目的で、（Ｉ）として示されている）。いくつかの実施形態では、そのＣ１－Ｃ１０ハロアルキルは、－ＣＦＨ２（例えば、図６Ａ～図６Ｆの式（２６）～（３１））、－ＣＦ２Ｈ、－ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦＨ２、－ＣＨ２ＣＦ２Ｈまたは－ＣＨ２ＣＦ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2023509798000005
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＤ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－Ｃ≡ＣＨ、－シクロプロピル、－ＣＮ、
Figure 2023509798000006
 からなる群から選択されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－Ｃ≡ＣＨ、－シクロプロピル、－ＣＮ、
Figure 2023509798000007
 からなる群から選択されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＤ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－Ｃ≡ＣＨ、－シクロプロピル及び－ＣＮからなる群から選択されている。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、－ＣＤ３または－ＣＮである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、下記の式（４４）～（４９）の置換または非置換の複素環式環であり、
Figure 2023509798000008
 式中、Ｒ６は、Ｈ、置換もしくは非置換のアルキルもしくはヘテロアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルもしくはヘテロアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニルもしくはヘテロアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルケニル、またはこれらを組み合わせたものである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2023509798000009
 であり、
式中、ｐは、１～５の整数である。いくつかの実施形態では、ｐは、１である。いくつかの実施形態では、ｐは、２である。いくつかの実施形態では、ｐは、３である。いくつかの実施形態では、ｐは、４である。いくつかの実施形態では、ｐは、５である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2023509798000010
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｄである。
式（１）のいくつかの実施形態では、ｍは、０であり、ｎは、１、２または３である。いくつかの実施形態では、ｍは、１であり、ｎは、０、１、２または３である。いくつかの実施形態では、ｍは、２であり、ｎは、０、１、２または３である。いくつかの実施形態では、ｍは、３であり、ｎは、０、１、２または３である。いくつかの実施形態では、ｎは、０であり、ｍは、１、２または３である。いくつかの実施形態では、ｎは、１であり、ｍは、０、１、２または３である。いくつかの実施形態では、ｎは、２であり、ｍは、０、１、２または３である。いくつかの実施形態では、ｎは、３であり、ｍは、０、１、２または３である。式（Ｉ）のさらなる実施形態では、ｍは、１であり、ｎは、１である（例えば、式（２）～（４３）、（２０’）～（２５’）及び（３２’）～（３７’）の場合。図２Ａ～図８Ｆ）。いくつかの実施形態では、ｍは、２であり、ｎは、１である。いくつかの実施形態では、ｍは、３であり、ｎは、０である。
式（１）のいくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ、Ｈ、Ｄ、－ＣＨ３、－ＣＤ３、－Ｃ２Ｈ５、－Ｃ３Ｈ７、－Ｃ４Ｈ９、－Ｃ５Ｈ１１及び－Ｃ６Ｈ１３からなる群から選択されており、Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＤ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－Ｃ≡ＣＨ、－シクロプロピル、－ＣＮ、
Figure 2023509798000011
 からなる群から選択されている。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＤ３及び－ＣＮからなる群から選択されている。
式（１）のいくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ、Ｈ、Ｄ、－ＣＨ３、－ＣＤ３、－Ｃ２Ｈ５、－Ｃ３Ｈ７、－Ｃ４Ｈ９、－Ｃ５Ｈ１１及び－Ｃ６Ｈ１３からなる群から選択されており、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－Ｃ≡ＣＨ、－シクロプロピル、－ＣＮ、
Figure 2023509798000012
 からなる群から選択されている。
式（１）のいくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ、Ｈ、－ＣＨ３、－Ｃ２Ｈ５、－Ｃ３Ｈ７、－Ｃ４Ｈ９、－Ｃ５Ｈ１１及び－Ｃ６Ｈ１３からなる群から選択されており、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－Ｃ≡ＣＨ、－シクロプロピル、－ＣＮ、
Figure 2023509798000013
 からなる群から選択されている。
式（１）のいくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ、Ｈ、－ＣＨ３、－Ｃ２Ｈ５、－Ｃ３Ｈ７、－Ｃ４Ｈ９、－Ｃ５Ｈ１１及び－Ｃ６Ｈ１３からなる群から選択されており、Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＤ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－Ｃ≡ＣＨ、－シクロプロピル及び－ＣＮからなる群から選択されている。
式（１）のいくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、－ＣＨ３、－Ｃ２Ｈ５、－Ｃ３Ｈ７、－Ｃ４Ｈ９、－Ｃ５Ｈ１１及び－Ｃ６Ｈ１３からなる群から選択されており、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－Ｃ≡ＣＨ、－シクロプロピル、－ＣＮ、
Figure 2023509798000014
 からなる群から選択されており、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ、Ｈである。
式（１）のいくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、Ｈまたは－ＣＨ３であり、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－Ｃ≡ＣＨ、－シクロプロピル、－ＣＮ、
Figure 2023509798000015
 からなる群から選択されている。
式（１）のいくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、Ｈまたは－ＣＨ３であり、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－Ｃ≡ＣＨ、－シクロプロピル、－ＣＮ、
Figure 2023509798000016
 からなる群から選択されており、Ｒ４及びＲ５は、Ｈである。
式（１）のいくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ、Ｈであり、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－Ｃ≡ＣＨ、－シクロプロピル、－ＣＮ、
Figure 2023509798000017
 からなる群から選択されている。
式（１）のいくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ、Ｈ、－ＣＨ３、－Ｃ２Ｈ５、－Ｃ３Ｈ７、－Ｃ４Ｈ９、－Ｃ５Ｈ１１及び－Ｃ６Ｈ１３からなる群から選択されており、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ及び－ＣＮからなる群から選択されている。
式（１）のいくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、－ＣＨ３、－Ｃ２Ｈ５、－Ｃ３Ｈ７、－Ｃ４Ｈ９、－Ｃ５Ｈ１１及び－Ｃ６Ｈ１３からなる群から選択されており、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ及び－ＣＮからなる群から選択されており、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ、Ｈである。
式（１）のいくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、Ｈまたは－ＣＨ３であり、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ及び－ＣＮからなる群から選択されている。
式（１）のいくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、Ｈまたは－ＣＨ３であり、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ及び－ＣＮからなる群から選択されており、Ｒ４及びＲ５は、Ｈである。
式（１）のいくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ、Ｈであり、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ及び－ＣＮからなる群から選択されている。
式（１）のいくつかの実施形態では、ｍは、１であり、ｎは、１であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ、Ｈ、Ｄ、－ＣＨ３、－ＣＤ３、－Ｃ２Ｈ５、－Ｃ３Ｈ７、－Ｃ４Ｈ９、－Ｃ５Ｈ１１及び－Ｃ６Ｈ１３からなる群から選択されており、Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＤ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－Ｃ≡ＣＨ、－シクロプロピル、－ＣＮ、
Figure 2023509798000018
 からなる群から選択されている。
式（１）のいくつかの実施形態では、ｍは、１であり、ｎは、１であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ、Ｈ、－ＣＨ３、－Ｃ２Ｈ５、－Ｃ３Ｈ７、－Ｃ４Ｈ９、－Ｃ５Ｈ１１及び－Ｃ６Ｈ１３からなる群から選択されており、Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＤ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－Ｃ≡ＣＨ、－シクロプロピル、－ＣＮ、
Figure 2023509798000019
 からなる群から選択されている。
式（１）のいくつかの実施形態では、ｍは、１であり、ｎは、１であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ、Ｈ、－ＣＨ３、－Ｃ２Ｈ５、－Ｃ３Ｈ７、－Ｃ４Ｈ９、－Ｃ５Ｈ１１及び－Ｃ６Ｈ１３からなる群から選択されており、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－Ｃ≡ＣＨ、－シクロプロピル、－ＣＮ、
Figure 2023509798000020
 からなる群から選択されている。
式（１）のいくつかの実施形態では、ｍは、１であり、ｎは、１であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ、Ｈ、Ｄ、－ＣＨ３、－ＣＤ３、－Ｃ２Ｈ５、－Ｃ３Ｈ７、－Ｃ４Ｈ９、－Ｃ５Ｈ１１及び－Ｃ６Ｈ１３からなる群から選択されており、Ｒ３は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＤ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－Ｃ≡ＣＨ、－シクロプロピル及び－ＣＮからなる群から選択されている。
式（１）のいくつかの実施形態では、ｍは、１であり、ｎは、１であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ、Ｈ、Ｄ、－ＣＨ３、－ＣＤ３、－Ｃ２Ｈ５、－Ｃ３Ｈ７、－Ｃ４Ｈ９、－Ｃ５Ｈ１１及び－Ｃ６Ｈ１３からなる群から選択されており、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－Ｃ≡ＣＨ、－シクロプロピル及び－ＣＮからなる群から選択されている。
式（１）のいくつかの実施形態では、ｍは、１であり、ｎは、１であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ、Ｈ及び－ＣＨ３からなる群から選択されており、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－Ｃ≡ＣＨ、－シクロプロピル、－ＣＮ、
Figure 2023509798000021
 からなる群から選択されている。
式（１）のいくつかの実施形態では、ｍは、１であり、ｎは、１であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ、Ｈであり、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－Ｃ≡ＣＨ、－シクロプロピル、－ＣＮ、
Figure 2023509798000022
 からなる群から選択されている。
式（１）のいくつかの実施形態では、ｍは、１であり、ｎは、１であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ、Ｈ及び－ＣＨ３からなる群から選択されており、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ及び－ＣＮからなる群から選択されている。
式（１）のいくつかの実施形態では、ｍは、２であり、ｎは、１であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ、Ｈ、－ＣＨ３、－Ｃ２Ｈ５、－Ｃ３Ｈ７、－Ｃ４Ｈ９、－Ｃ５Ｈ１１及び－Ｃ６Ｈ１３からなる群から選択されており、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－Ｃ≡ＣＨ、－シクロプロピル、－ＣＮ、
Figure 2023509798000023
 からなる群から選択されている。
式（１）のいくつかの実施形態では、ｍは、２であり、ｎは、１であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ、Ｈ及び－ＣＨ３からなる群から選択されており、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－Ｃ≡ＣＨ、－シクロプロピル、－ＣＮ、
Figure 2023509798000024
 からなる群から選択されている。
式（１）のいくつかの実施形態では、ｍは、２であり、ｎは、１であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ、Ｈであり、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－Ｃ≡ＣＨ、－シクロプロピル、－ＣＮ、
Figure 2023509798000025
 からなる群から選択されている。
式（１）のいくつかの実施形態では、ｍは、３であり、ｎは、０であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ、Ｈ、－ＣＨ３、－Ｃ２Ｈ５、－Ｃ３Ｈ７、－Ｃ４Ｈ９、－Ｃ５Ｈ１１及び－Ｃ６Ｈ１３からなる群から選択されており、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－Ｃ≡ＣＨ、－シクロプロピル、－ＣＮ、
Figure 2023509798000026
 からなる群から選択されている。
式（１）のいくつかの実施形態では、ｍは、３であり、ｎは、０であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ、Ｈ及び－ＣＨ３からなる群から選択されており、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－Ｃ≡ＣＨ、－シクロプロピル、－ＣＮ、
Figure 2023509798000027
 からなる群から選択されている。
式（１）のいくつかの実施形態では、ｍは、３であり、ｎは、０であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ、Ｈであり、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－Ｃ≡ＣＨ、－シクロプロピル、－ＣＮ、
Figure 2023509798000028
 からなる群から選択されている。
いくつかの実施形態では、式（１）のニューロアクティブステロイドは、下記による構造、
Figure 2023509798000029
 その異性体の１つ以上、またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、式（１）のニューロアクティブステロイドは、下記による構造、
Figure 2023509798000030
 その異性体の１つ以上、またはその薬学的に許容される塩を有する。
本発明に適するニューロアクティブステロイドは、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルケニル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、またはこれらを組み合わせたものであるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の少なくとも１つを含むことができる。そのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の少なくとも１つは、Ｃ１－Ｃ１０ハロアルキルであることができ、そのハロゲンは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ及びＩからなる群から選択されている。そのハロゲン置換は、１つ以上の炭素原子上のものであることができる。１つの炭素原子は、同じまたは異なるハロゲン置換を１つ以上有することができる。
いくつかの実施形態では、本開示のニューロアクティブステロイドは、下記による構造、

Figure 2023509798000031
 またはその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｒ３、ｍ及びｎは、上で、式（１）において定義したとおりである。
式（１Ａ）～式（１Ｆ）のいくつかの実施形態では、ｍは、０であり、ｎは、１、２または３である。いくつかの実施形態では、ｍは、１であり、ｎは、０、１、２または３である。いくつかの実施形態では、ｍは、２であり、ｎは、０、１、２または３である。いくつかの実施形態では、ｍは、３であり、ｎは、０、１、２または３である。いくつかの実施形態では、ｎは、０であり、ｍは、１、２または３である。いくつかの実施形態では、ｎは、１であり、ｍは、０、１、２または３である。いくつかの実施形態では、ｎは、２であり、ｍは、０、１、２または３である。いくつかの実施形態では、ｎは、３であり、ｍは、０、１、２または３である。いくつかの実施形態では、ｍは、１であり、ｎは、１である。いくつかの実施形態では、ｍは、２であり、ｎは、１である。いくつかの実施形態では、ｍは、３であり、ｎは、０である。
いくつかの実施形態では、本開示のニューロアクティブステロイドは、下記による構造、
Figure 2023509798000032
 またはその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｒ３は、上で、式（１）において定義したとおりである。
いくつかの実施形態では、本開示のニューロアクティブステロイドは、図８Ａ～図８Ｆに示されているような式（３８）～（４３）の化合物である。
いくつかの実施形態では、本開示のニューロアクティブステロイドは、図２Ａ～図８Ｆに示されているような式（２）～（４３）、（２０’）～（２５’）及び（３２’）～（３７’）の化合物である。
いくつかの実施形態では、式（１）のニューロアクティブステロイドは、以下に示されている表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
Figure 2023509798000033
Figure 2023509798000034
Figure 2023509798000035
Figure 2023509798000036
Figure 2023509798000037
Figure 2023509798000038
Figure 2023509798000039
本開示は、疾患を治療するための医薬組成物に対するものでもある。
いくつかの実施形態では、その医薬組成物は、本明細書に開示されているニューロアクティブステロイド（ＮＡＳ）、その異性体の１つ以上、その薬学的に許容される塩、またはこれらを組み合わせたものと、薬学的に許容される賦形剤とを含む。
いくつかの実施形態では、その医薬組成物は、式（１）の化合物、その異性体の１つ以上、その薬学的に許容される塩、またはこれらを組み合わせたものと、薬学的に許容される賦形剤とを含む。
いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物は、式（１）の化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の少なくとも１つが、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルケニル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである化合物を含む。
いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物は、式（１）の化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の少なくとも１つが、Ｃ１－Ｃ１０ハロアルキルであり、そのハロゲンが、１つ以上のＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉまたはこれらを組み合わせたものである化合物を含む。そのハロゲン置換は、１つ以上の炭素原子上のものであることができる。いくつかの実施形態では、１つの炭素原子は、同じまたは異なるハロゲン置換を１つ以上有する。
いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物は、式（１Ａ）、式（１Ｂ）、式（１Ｃ）、式（１Ｄ）、式（１Ｅ）もしくは式（１Ｆ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはこれらを組み合わせたものと、薬学的に許容される賦形剤とを含む。
いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物は、式（２）～式（７）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む。
いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物は、図８Ａ～図８Ｆに示されているような式（３８）～（４３）の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む。
いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物は、図２Ａ～図８Ｆに示されているような式（２）～（４３）、（２０’）～（２５’）及び（３２’）～（３７’）の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む。
いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物は、表１の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む。
本開示の医薬組成物は、式（１）、（２）～（４３）、（２０’）～（２５’）及び（３２’）～（３７’）、ならびに本明細書に開示されているその他の式に示されているもののいずれかのような上述のニューロアクティブステロイドをいずれかに組み合わせたものも含むことができる。
いくつかの実施形態では、その医薬組成物は、本明細書に開示されているＮＡＳ化合物を１つ、本明細書に開示されているＮＡＳ化合物を２つ以上、本明細書に開示されているＮＡＳ化合物を３つ以上、または本明細書に開示されているＮＡＳ化合物を４つ以上含む。
いくつかの実施形態では、その薬学的に許容される賦形剤は、界面活性剤、乳化剤、充填剤、担体、等張化剤、分散剤、粘度調整剤、再懸濁化剤、緩衝剤またはこれらを組み合わせたものを含む。
医薬品賦形剤は典型的には、医薬品または薬物の活性成分（医薬品活性成分（ＡＰＩ）としても知られる）の特性を有さず、典型的には、その活性成分の製造プロセスもしくは包装を合理化するか、またはＡＰＩを患者もしくはその他の対象に送達する目的で使用する。ＵＳ ＦＤＡから入手可能なＩｎａｃｔｉｖｅ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ Ｄａｔａｂａｓｅ（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓ／ｄｒｕｇ－ａｐｐｒｏｖａｌｓ－ａｎｄ－ｄａｔａｂａｓｅｓ／ｉｎａｃｔｉｖｅ－ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ－ｄａｔａｂａｓｅ－ｄｏｗｎｌｏａｄ）から入手可能な、薬学的に許容される担体、賦形剤または不活性成分が適することがある。ＵＳ ＦＤＡ’ｓ ＧＲＡＳ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ（ＳＣＯＧＳ）Ｄａｔａｂａｓｅ（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｆｏｏｄ／ｇｅｎｅｒａｌｌｙ－ｒｅｃｏｇｎｉｚｅｄ－ｓａｆｅ－ｇｒａｓ／ｇｒａｓ－ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ－ｓｃｏｇｓ－ｄａｔａｂａｓｅ）から入手可能な、Ｇｅｎｅｒａｌｌｙ Ｒｅｃｏｇｎｉｚｅｄ Ａｓ Ｓａｆｅ（ＧＲＡＳ）の食品物質のいくつかも、適することがある。
いくつかの実施形態では、その薬学的に許容される賦形剤は、薬学的に許容される担体である。本開示の実施形態では、その薬学的に許容される担体は、アカシア、動物油、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、ステアリン酸カルシウム、カルボマー、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、コレステロール、シクロデキストリン、デキストロース、ジエタノールアミン、乳化ワックス、エチレングリコールパルミトステアレート、グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、ステアリン酸グリセロール、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、加水、ヒスチジン、塩酸、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ））、ラノリン、ラノリンアルコール、レシチン、中鎖トリグリセリド、金属石鹸、メチルセルロース、鉱油、リン酸一水素ナトリウム、モノエタノールアミン、オレイン酸、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００）、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンコポリマー（ポロキサマー）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシエチレン、ポリソルベート、モノラウリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０、ポリソルベート２０）、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０、ポリソルベート８０）、ポビドン、アルギン酸プロピレングリコール、生理食塩水、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム二水和物、水酸化ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、リン酸一ナトリウム、リン酸二ナトリウム、ソルビタンエステル、ステアリン酸、ステアリルアルコール、ヒマワリ油、トラガカント、トリエタノールアミン、植物油、水、キサンタンガムまたはこれらを組み合わせたものを含むことができる。
いくつかの実施形態では、その薬学的に許容される担体は、デキストロース、グリセリン、ヒスチジン、塩酸、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ））、モノラウリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０、ポリソルベート２０）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００）、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンコポリマー（ポロキサマー１８８、ポロキサマー４０７）、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０、ポリソルベート８０）、生理食塩水、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム二水和物、ラウリル硫酸ナトリウム、リン酸一ナトリウム、リン酸二ナトリウムまたはこれらを組み合わせたものを含む。
本開示はさらに、治療の必要な対象における疾患または状態を治療する方法に対するものであり、その方法は、その対象に、本明細書に開示されている化合物または医薬組成物を治療上有効な投与量にて、投与することを含む。本明細書に開示されている化合物及び医薬組成物、またはこれらを組み合わせたもののいずれかが、その疾患または状態の治療に適することがある。
ＧＡＢＡの調節に関連する例示的なＣＮＳ疾患及び状態としては、睡眠障害（例えば不眠症）、気分障害（例えば、うつ病、気分変調性障害（例えば軽度うつ病）、双極性障害（例えばＩ型及び／またはＩＩ型）、不安障害（例えば、全般性不安障害（ＧＡＤ）、社会不安障害）、ストレス、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、強迫障害（例えば強迫性障害（ＯＣＤ））、統合失調症スペクトラム障害（例えば、統合失調症、統合失調感情障害）、けいれん性疾患（例えば、てんかん（例えば、てんかん重積症（ＳＥ））、発作）、記憶及び／または認知の障害（例えば、注意障害（例えば注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ））、認知症（例えば、アルツハイマー型認知症、レビー小体型認知症、脳血管型認知症）、運動性障害（例えば、ハンチントン病、パーキンソン病）、人格障害（例えば、反社会的人格障害、強迫性人格障害）、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）（例えば、自閉症、単一遺伝子を原因とする自閉症（シナプス病、例えば、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、アンジェルマン症候群など））、疼痛（例えば、神経病性疼痛、損傷関連疼痛症候群、急性疼痛、慢性疼痛）、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、血管疾患（例えば、脳梗塞、虚血、血管奇形）、薬物乱用障害及び／または離脱症候群（例えば、アヘン剤中毒、コカイン中毒及び／またはアルコール中毒）、耳鳴、あるいはこれらを組み合わせたものが挙げられるが、これらに限らない。いくつかの実施形態では、ＣＤＤ、ＭＤＤ、ＰＰＤ、本態性振戦、ＰＴＳＤ、ＳＥ、ＥＳＥ、脆弱Ｘ症候群、パーキンソン病、治療抵抗性うつ病。いくつかの実施形態では、そのＣＮＳ疾患または状態は、ＣＤＤ、ＭＤＤ、ＰＰＤ、過度の振戦、ＰＴＳＤ、ＳＥ、ＥＳＥまたは脆弱Ｘ症候群である。
本明細書に開示されている方法のいくつかの実施形態では、その疾患または状態は、睡眠障害、不眠症、気分障害、うつ病、気分変調性障害、軽度うつ病、双極性障害、不安障害、全般性不安障害（ＧＡＤ）、社会不安障害、ストレス、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、強迫障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、統合失調症スペクトラム障害、統合失調症、統合失調感情障害、けいれん性疾患、てんかん、てんかん重積症（ＳＥ）、発作、記憶及び／または認知の障害、注意障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、認知症、アルツハイマー型認知症、レビー小体型認知症、脳血管型認知症、運動性障害、ハンチントン病、パーキンソン病、人格障害、反社会的人格障害、強迫性人格障害、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、自閉症、単一遺伝子を原因とする自閉症、シナプス病、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、アンジェルマン症候群、神経病性疼痛、損傷関連疼痛症候群、急性疼痛、慢性疼痛、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、血管疾患、脳梗塞、虚血、血管奇形、薬物乱用障害及び／または離脱症候群、アヘン剤中毒、コカイン中毒、アルコール中毒、耳鳴、あるいはこれらを組み合わせたものを含む。
本発明の方法のいくつかの実施形態では、その疾患は、不安、大うつ病性障害、産後障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、てんかん、限局性発作、ＰＣＤＨ１９小児てんかん、小児遺伝性てんかん、ＣＤＫＬ５欠損症（ＣＤＤ）、月経てんかん、点頭けいれん、脆弱Ｘ症候群、うつ病、産後うつ病または月経前症候群である。
いくつかの実施形態では、本開示は、疾患を治療するための医薬の製造に、本明細書に開示されているニューロアクティブステロイドを使用することに対するものであり、その疾患は、睡眠障害、不眠症、気分障害、うつ病、気分変調性障害、軽度うつ病、双極性障害、不安障害、全般性不安障害（ＧＡＤ）、社会不安障害、ストレス、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、強迫障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、統合失調症スペクトラム障害、統合失調症、統合失調感情障害、けいれん性疾患、てんかん、てんかん重積症（ＳＥ）、発作、記憶及び／または認知の障害、注意障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、認知症、アルツハイマー型認知症、レビー小体型認知症、脳血管型認知症、運動性障害、ハンチントン病、パーキンソン病、人格障害、反社会的人格障害、強迫性人格障害、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、自閉症、単一遺伝子を原因とする自閉症、シナプス病、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、アンジェルマン症候群、神経病性疼痛、損傷関連疼痛症候群、急性疼痛、慢性疼痛、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、血管疾患、脳梗塞、虚血、血管奇形、薬物乱用障害及び／または離脱症候群、アヘン剤中毒、コカイン中毒、アルコール中毒、耳鳴、あるいはこれらを組み合わせたものを含む。
本明細書に開示されているニューロアクティブステロイド、またはこれらを組み合わせたもののいずれかが、上述の疾患及び状態の治療に適することがある。
その医薬組成物は、その対象に、筋肉内（ＩＭ）注射、皮下（ＳＣ）注射、静脈内（ＩＶ）注射、経口投与、局所塗布、埋入適用またはこれらを組み合わせたものによって投与できる。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されているＮＡＳ化合物には、優れた薬効特性がある。
以下では、下記の非限定的な実施例で、本開示を例示していく。
以下の実施例で、本発明をさらに定義する。これらの実施例は、発明の好ましい実施形態を示しているが、例示として示されているに過ぎないことを理解すべきである。上記の考察及びこれらの実施例から、当業者は、本発明の本質的な特徴を確認することができ、その趣旨及び範囲から逸脱することなく、様々な使用及び条件に適応するように、本発明の様々な変更及び修正を行うことができる。
実施例１：（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３，１０，１３－トリメチル－１７－（３－メチルオキセタン－３－イル）－１，２，４，５，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オール
Figure 2023509798000040
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１７－（２－メトキシ－１－メチル－ビニル）－３，１０，１３－トリメチル－１，２，４，５，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オールの調製
Figure 2023509798000041
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１－［（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１０，１３－トリメチル－１，２，４，５，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］エタノン（１．００ｇ、３．０１ｍｍｏｌ、１当量）及びメトキシメチル（トリフェニル）ホスホニウムクロリド（１．３４ｇ、３．９１ｍｍｏｌ、１．３当量）の溶液に、カリウム２－メチルプロパン－２－オレート（４３９ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。その混合物を２０℃で１６時間攪拌した。その反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、２５ｍＬ／分において、０→３０％の酢酸エチル／石油エーテルのグラジエントで溶出）によって精製して、３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１７－（２－メトキシ－１－メチル－ビニル）－３，１０，１３－トリメチル－１，２，４，５，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オール（９５０ｍｇ、収率８７．６％）を白色固体として生成し、その固体は、Ｅ異性体とＺ異性体の混合物（比率約３：１）である。主要異性体の１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ５．７９ （ｓ， １Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５－０．８５ （ｍ， ２８Ｈ）， ０．８２－０．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ０．５６ （ｓ， ３Ｈ）．
２－［（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－３，１０，１３－トリメチル－１，２，４，５，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］プロパナールの調製
Figure 2023509798000042
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１７－（２－メトキシ－１－メチル－ビニル）－３，１０，１３－トリメチル－１，２，４，５，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オール（９５０ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ（５１０ｍｇ、５．１８ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ、Ｈ２Ｏ中３７％、１．９６当量）を加えた。その混合物を２０℃で０．５時間攪拌した。その反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３によってｐＨ約７まで中和してから、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、４ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、２５ｍＬ／分において、０→２０％の酢酸エチル／石油エーテルのグラジエントで溶出）によって精製して、２－［（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－３，１０，１３－トリメチル－１，２，４，５，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］プロパナール（９００ｍｇ、収率９８．６％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ９．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４２－２．２４ （ｍ， １Ｈ）， １．９６－１．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．７０－０．７６ （ｍ， ２７Ｈ）， ０．８６－０．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ０．６７ （ｓ， ３Ｈ）．
２－［（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１０，１３－トリメチル－１，２，４，５，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］－２－メチル－プロパン－１，３－ジオールの調製
Figure 2023509798000043
Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）及びＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の２－［（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－３，１０，１３－トリメチル－１，２，４，５，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］プロパナール（４００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＣＨＯ（８．７２ｇ、１０７．４５ｍｍｏｌ、８．００ｍＬ、３７％、９３．０９当量）、Ｋ２ＣＯ３（６３８．１０ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ、４当量）の混合物をＮ２で３回脱気及びパージしてから、その混合物を１００℃で１６時間、Ｎ２雰囲気下で攪拌した。その懸濁液をろ過し、得られた残渣をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄して、粗生成物２－［（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１０，１３－トリメチル－１，２，４，５，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］－２－メチル－プロパン－１，３－ジオール（３９０ｍｇ、８９．３％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ （ｐｐｍ） ３．６８－３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２－１．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．７６－０．６７ （ｍ， ３４Ｈ）．
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３，１０，１３－トリメチル－１７－（３－メチルオキセタン－３－イル）－１，２，４，５，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オールの調製
Figure 2023509798000044
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２－［（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１０，１３－トリメチル－１，２，４，５，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］－２－メチル－プロパン－１，３－ジオール（２００ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＨ（２５．４ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ、鉱油中６０％、１．２当量）を加え、その混合物を２０℃で０．５時間攪拌した。続いて、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（１０１ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ、１当量）を加え、その混合物を２０℃で１時間攪拌してから、別個の分のＮａＨ（２５．４ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ、６０％、１．２当量）を加えた。得られた混合物を２０℃で、さらに１６時間攪拌した。続いて、その混合物を水（３ｍＬ）によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、４ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、２０ｍＬ／分において、０→４０％の酢酸エチル／石油エーテルのグラジエントで溶出）によって精製して、生成物（６０ｍｇ、収率３１％）を得た。続いて、その生成物をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）から再結晶して、（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３，１０，１３－トリメチル－１７－（３－メチルオキセタン－３－イル）－１，２，４，５，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オール（１０ｍｇ、収率５．１７％、純度９８．５％）を無色結晶として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ， Ｃ２４Ｈ４０Ｏ２： 計算値 ３６０．３， 実測値 ［Ｍ－ＯＨ］＋： ３４３．３． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ４．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０９－１．７９ （ｍ， ３Ｈ）， １．７６－１．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１－０．８２ （ｍ， ２３Ｈ）， ０．８０－０．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ０．５３ （ｓ， ３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ８３．５５， ７９．９３， ６９．７８， ５６．３８， ５５．２６， ５４．０４， ４３．４６， ４１．９３， ４１．７７， ４１．０８， ３９．８６， ３５．５１， ３５．０３， ３４．８６， ３１．９１， ２８．３８， ２６．３６， ２４．３０， ２４．２４， ２０．７３， １２．３８， １１．１９．
実施例２：（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３，１３－ジメチル－１７－（３－メチルオキセタン－３－イル）－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オール
Figure 2023509798000045
１－［（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１０，１３－トリメチル－１，２，４，５，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］エタノンを１－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］エタノンに置き換えたこと以外は、（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３，１０，１３－トリメチル－１７－（３－メチルオキセタン－３－イル）－１，２，４，５，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オールの調製と同じ反応順序を用いて、化合物（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３，１３－ジメチル－１７－（３－メチルオキセタン－３－イル）－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オールを調製した（２３ｍｇ、収率２３．７％、純度９８％、白色固体）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ， Ｃ２３Ｈ３８Ｏ２： 計算値 ３４６．３， 実測値 ［Ｍ－ＯＨ］＋： ３２９．３． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ４．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０５－０．８６ （ｍ， ３０Ｈ）， ０．５４ （ｓ， ３Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ （１００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ８３．５８， ７９．８５， ７２．０７， ５５．４０， ４３．６１， ４１．９３， ４１．２０， ３９．９０， ３７．５５， ３４．７１， ３４．５０， ３１．４０， ２６．４５， ２５．９９， ２５．５５， ２５．３８， ２４．３９， ２４．１３， １２．３５．
実施例３：（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１０，１３－ジメチル－１７－（２－メチルオキセタン－２－イル）－２，３，４，５，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オール
Figure 2023509798000046
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１０，１３－ジメチル－１７－（２－メチルオキシラン－２－イル）－２，３，４，５，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オールの調製
Figure 2023509798000047
ｔ－ＢｕＯＨ（２５ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２．１１ｇ、１８．８ｍｍｏｌ、３当量）及びトリメチルスルホキソニウムヨージド（４．１５ｇ、１８．８ｍｍｏｌ、３当量）の混合物を７０℃で１時間攪拌した後、１－［（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－２，３，４，５，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］エタノン（２．００ｇ、６．２８ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。得られた混合物を７０℃で、さらに５０時間攪拌してから、濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、２０ｍＬ／分において、０→１０％の酢酸エチル／石油エーテルのグラジエントで溶出）によって精製して、（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１０，１３－ジメチル－１７－（２－メチルオキシラン－２－イル）－２，３，４，５，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オール（９００ｍｇ、収率４３％）を白色固体として得た。
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１０，１３－ジメチル－１７－（２－メチルオキセタン－２－イル）－２，３，４，５，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オールの調製

Figure 2023509798000048
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中のトリメチルスルホキソニウムヨージド（５９６ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ、３当量）の溶液に、ＮａＨ（１８０ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ、鉱油中６０％、５当量）を加えた。その混合物を室温で１時間攪拌した後、（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１０，１３－ジメチル－１７－（２－メチルオキシラン－２－イル）－２，３，４，５，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オール（２９９ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、１当量）を加え、得られた混合物をさらに１６時間攪拌した。その混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、４ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、１５ｍＬ／分において、０→１０％の酢酸エチル／石油エーテルのグラジエントで溶出）によって精製した。その生成物（別バッチと合わせたもの）を再度、分取－ＴＬＣ（ジクロロメタン／酢酸エチル＝３０／１）によって精製して、（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１０，１３－ジメチル－１７－（２－メチルオキセタン－２－イル）－２，３，４，５，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オール（１９．８ｍｇ、収率３．１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ， Ｃ２３Ｈ３８Ｏ２： 計算値 ３４６．２９， 実測値 ［Ｍ－ＯＨ］＋： ３２９．２８． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ４．５４－４．５０ （ｍ， １Ｈ） ４．３７－４．３５ （ｍ，１Ｈ）， ４．０５ （ｓ， １Ｈ）， ２．６３－２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０－２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４－２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．８９－１．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．６９－１．６７ （ｍ， ４Ｈ）， １．５７－０．８８ （ｍ， １９ Ｈ）， ０．７８－０．７０ （ｍ， ７Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ８９．０２， ６６．５８， ６４．５９， ５９．４２， ５６．８１， ５４．２２， ４３．００， ３９．９６， ３９．１１， ３６．０６， ３５．８５， ３４．９０， ３３．４１， ３２．１５， ３１．８９， ２８．９９， ２８．５２， ２８．３２， ２３．８５， ２２．８５， ２０．５０， １２．６５， １１．１７．
実施例４：（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１０，１３－ジメチル－１７－（２－メチルオキセタン－２－イル）－２，３，４，５，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オール
Figure 2023509798000049
（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１０，１３－ジメチル－１７－（２－メチルオキシラン－２－イル）－２，３，４，５，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オールの調製
Figure 2023509798000050
ｔ－ＢｕＯＨ（２５ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２．１１ｇ、１８．８ｍｍｏｌ、３当量）の溶液に、トリメチルスルホキソニウムヨージド（４．１５ｇ、１８．８ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。その混合物を４０℃で１時間攪拌した後、１－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－２，３，４，５，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］エタノン（２．００ｇ、６．２８ｍｍｏｌ、１当量）を加え、得られた混合物を４０℃で４０時間攪拌した。その混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、０→３５％の酢酸エチル／石油エーテルのグラジエントという溶離剤、３０ｍＬ／分）によって精製して、（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１０，１３－ジメチル－１７－（２－メチルオキシラン－２－イル）－２，３，４，５，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オール（７５０ｍｇ、収率３６％）を白色固体として得た。
（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１０，１３－ジメチル－１７－（２－メチルオキセタン－２－イル）－２，３，４，５，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オールの調製
Figure 2023509798000051
ｔ－ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（８０７ｍｇ、７．２０ｍｍｏｌ、６当量）の溶液に、トリメチルスルホキソニウムヨージド（１．５８ｇ、７．２０ｍｍｏｌ、６当量）を加え、その混合物を５０℃で１時間攪拌した後、（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１０，１３－ジメチル－１７－（２－メチルオキシラン－２－イル）－２，３，４，５，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オール（４００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１当量）を加え、得られた混合物を７０℃で６４時間攪拌した。その混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、０→３５％の酢酸エチル／石油エーテルのグラジエントという溶離剤、３０ｍＬ／分）によって精製して、生成物（２５０ｍｇ、収率６０％）を白色固体として得た。その生成物（１５０ｍｇ）をさらに、分取－ＴＬＣ（ジクロロメタン／酢酸エチル＝５／１）によって精製して、（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１０，１３－ジメチル－１７－（２－メチルオキセタン－２－イル）－２，３，４，５，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オール（２０．７ｍｇ、収率５．０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ， Ｃ２３Ｈ３８Ｏ２： 計算値 ３４６．２９， 実測値 ［Ｍ－ＯＨ］＋： ３２９．２８． １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ４．５５－４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９－４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８－３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３－２．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１－２．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５－２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．９２－１．７６ （ｍ， ４Ｈ）， １．７１－１．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．５７ （ｓ， ３Ｈ）， １．５５－１．４９ （ｍ， １Ｈ）， １．４６－１．３８ （ｍ， ７Ｈ）， １．３２－１．０５ （ｍ， ７Ｈ）， １．０１－０．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７３ （ｓ， ３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ８８．９９， ７１．８４， ６４．６０， ５９．５０， ５６．８０， ４３．１１， ４２．０４， ４０．３６， ４０．１４， ３６．４１， ３５．３１， ３５．２７， ３４．５６， ３３．４２， ３０．５１， ２８．３３， ２７．１６， ２６．３２， ２３．９３， ２３．３７， ２２．９４， ２０．５６， １２．６１．
実施例５：（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１０，１３－ジメチル－１７－（３－メチルオキセタン－３－イル）－２，３，４，５，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オール
Figure 2023509798000052
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１０，１３－ジメチル－１７－（２－メチルオキシラン－２－イル）－２，３，４，５，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オールの調製
Figure 2023509798000053
ｔ－ＢｕＯＨ（３０ｍＬ）中のｔ－ＢｕＯＫ（３．１７ｇ、２８．３ｍｍｏｌ、３当量）及びトリメチルスルホキソニウムヨージド（６．２２ｇ、２８．３ｍｍｏｌ、３当量）の混合物を５０℃で１時間攪拌した後、１－［（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－２，３，４，５，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］エタノン（３．００ｇ、９．４２ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。得られた混合物を５０℃で、さらに５０時間攪拌してから、濃縮し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、３５ｍＬ／分において、０→２０％の酢酸エチル／石油エーテルのグラジエントで溶出）によって精製して、（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１０，１３－ジメチル－１７－（２－メチルオキシラン－２－イル）－２，３，４，５，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オール（２．１０ｇ、収率６７％）を白色固体として得た。
２－［（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－２，３，４，５，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］プロパナールの調製
Figure 2023509798000054
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１０，１３－ジメチル－１７－（２－メチルオキシラン－２－イル）－２，３，４，５，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オール（１．００ｇ、３．０１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（５５４ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ、０．４８ｍＬ、１．３当量）を０℃で加えた。得られた混合物を０℃で１時間攪拌してから、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、０→２０％の酢酸エチル／石油エーテルのグラジエントという溶離剤、２０ｍＬ／分）によって精製して、２－［（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－２，３，４，５，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］プロパナール（５５０ｍｇ、収率５５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ９．５７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５ （ｓ， １Ｈ）， ２．３６－２．２６ （ｍ， １Ｈ）， １．９４－１．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．６９－０．９３ （ｍ， ２４Ｈ）， ０．７９－０．６６ （ｍ， ７Ｈ）．
３－ヒドロキシ－２－［（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－２，３，４，５，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］－２－メチル－プロパナールの調製
Figure 2023509798000055
Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）及びＥｔＯＨ（８ｍＬ）中の２－［（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－２，３，４，５，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］プロパナール（４８０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＣＨＯ（１０．９ｇ、１３４ｍｍｏｌ、１０．０ｍＬ、Ｈ２Ｏ中３７％、９３当量）及びＫ２ＣＯ３（１９９ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１当量）の混合物をＮ２で３回脱気及びパージしてから、その混合物を１００℃で１６時間、Ｎ２雰囲気下で攪拌した。その懸濁液をろ過し、そのケーキをＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、２０ｍＬ／分において、０→１０％のメタノール／ジクロロメタンのグラジエントで溶出）によって精製して、３－ヒドロキシ－２－［（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－２，３，４，５，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］－２－メチル－プロパナール（３００ｍｇ、収率５７％）を白色固体として得た。
２－［（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－２，３，４，５，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］－２－メチル－プロパン－１，３－ジオールの調製
Figure 2023509798000056
ＴＨＦ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の３－ヒドロキシ－２－［（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－２，３，４，５，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］－２－メチル－プロパナール（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＨＣＨＯ（４．３６ｇ、５３．３ｍｍｏｌ、４．０ｍＬ、Ｈ２Ｏ中３７％、９７当量）及びＮａＯＨ（８８ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。得られた反応混合物を室温で１６時間攪拌してから、濃縮し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をろ過し、そのケーキを回収し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄してから、真空下で乾燥して、２－［（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－２，３，４，５，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］－２－メチル－プロパン－１，３－ジオール（１９０ｍｇ、収率９４％）を白色固体として得た。
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１０，１３－ジメチル－１７－（３－メチルオキセタン－３－イル）－２，３，４，５，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オールの調製
Figure 2023509798000057
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－［（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－２，３，４，５，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］－２－メチル－プロパン－１，３－ジオール（１００ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＨ（５５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、鉱油中６０％、５当量）を加えた。その混合物を室温で０．５時間攪拌した後、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（５７ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した後、別個の分のＮａＨ（１０．９ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ、鉱油中６０％、１当量）を加え、その混合物を室温でさらに１６時間攪拌した。続いて、その反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。その粗生成物を別バッチと合わせ、その合わせた粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、２０ｍＬ／分において、０→２０％の酢酸エチル／石油エーテルのグラジエントで溶出）によって精製した。続いて、その生成物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）から再結晶して、（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１０，１３－ジメチル－１７－（３－メチルオキセタン－３－イル）－２，３，４，５，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オール（６７ｍｇ、収率３２％）を白色固体として得た。ＨＲＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ， Ｃ２３Ｈ３８Ｏ２： 計算値 ３４６．２８７５， 実測値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ３４７．２９４８． １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ４．８６－４．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９－４．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１－４．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５－４．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｓ， １Ｈ）， ２．０５－１．８２ （ｍ， ３Ｈ）， １．７３－１．５８ （ｍ， ５Ｈ）， １．５４－１．４３ （ｍ， ８Ｈ）， １．３９－１．３０ （ｍ， ３Ｈ）， １．２７－１．１３ （ｍ， ５Ｈ）， １．１０－０．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７７－０．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ０．５３ （ｓ， ３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ８３．５８， ７９．９１， ６６．５４， ５６．３９， ５５．２６， ５４．１３， ４３．４５， ４１．９４， ３９．８５， ３９．０７， ３６．０４， ３５．８３， ３４．９８， ３２．１２， ３１．９１， ２８．９７， ２８．４７， ２６．３４， ２４．３０， ２４．２１， ２０．５０， １２．３９， １１．１６．
実施例６：（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１０，１３－ジメチル－１７－（３－メチルオキセタン－３－イル）－２，３，４，５，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オール
Figure 2023509798000058
２－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－２，３，４，５，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］プロパナールの調製
Figure 2023509798000059
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１０，１３－ジメチル－１７－（２－メチルオキシラン－２－イル）－２，３，４，５，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オール（２５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（１４９ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、０．１３ｍＬ、１．４当量）を加えた。得られた混合物を２０℃で１．５時間攪拌した。その混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）によってクエンチし、ＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ろ過し、濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、４ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、０→３０％の酢酸エチル／石油エーテルのグラジエントという溶離剤、２５ｍＬ／分）によって精製して、２－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－２，３，４，５，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］プロパナール（１２０ｍｇ、収率４８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９．５８－９．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６－３．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８－２．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．９５－１．７５ （ｍ， ４Ｈ）， １．７１－１．５９ （ｍ， ３Ｈ）， １．５４－１．４９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５－１．２２ （ｍ， １１Ｈ）， １．１３－１．１０ （ｍ， ４Ｈ）， １．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０２－０．９６ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４－０．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ０．７０－０．６６ （ｍ， ３Ｈ）．
２－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－２，３，４，５，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］－２－メチル－プロパン－１，３－ジオールの調製
Figure 2023509798000060
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の２－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－２，３，４，５，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］プロパナール（１２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＨＣＨＯ（２．７３ｇ、３３．５ｍｍｏｌ、２．５ｍＬ、Ｈ２Ｏ中３７％、９３当量）及びＫ２ＣＯ３（２００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。得られた混合物を１００℃で１６時間攪拌してから、濃縮した。その残渣を水（４ｍＬ）で洗浄し、乾燥した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、４ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、２５ｍＬ／分において、０→１０％の酢酸エチル／石油エーテルのグラジエントで溶出）によって精製して、２－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－２，３，４，５，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］－２－メチル－プロパン－１，３－ジオール（８０ｍｇ、収率６１％）を白色固体として得た。
（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１０，１３－ジメチル－１７－（３－メチルオキセタン－３－イル）－２，３，４，５，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オールの調製
Figure 2023509798000061
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－２，３，４，５，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］－２－メチル－プロパン－１，３－ジオール（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＨ（３５．１ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、鉱油中６０％、４当量）を２５℃で加えた。その混合物を２５℃で３０分攪拌した後、４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（４６．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。得られた混合物を２５℃で６４時間攪拌した。その混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、０→２０％の酢酸エチル／石油エーテルのグラジエントという溶離剤、２０ｍＬ／分）によって精製して、（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１０，１３－ジメチル－１７－（３－メチルオキセタン－３－イル）－２，３，４，５，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オール（３２．０ｍｇ、収率４２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ， Ｃ２３Ｈ３８Ｏ２： 計算値 ３４６．２９， 実測値 ［Ｍ＋Ｈ］＋： ３４７．２９．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ４．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６６－３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５－１．６６ （ｍ， ８Ｈ）， １．５７－１．４５ （ｍ， ４Ｈ）， １．４７－１．３４ （ｍ， ７Ｈ）， １．３１－１．０７ （ｍ， ７Ｈ）， １．０４－０．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ０．５２ （ｓ， ３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ８３．５９， ７９．８８， ７１．７９， ５６．３９， ５５．３５， ４３．５５， ４２．００， ４１．９３， ４０．３１， ４０．０３， ３６．３８， ３５．３５， ３５．２８， ３４．５４， ３０．４８， ２７．１０， ２６．３６， ２４．４１， ２４．３０， ２３．３２， ２０．５６， １２．３５．
実施例７：（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３，１３－ジメチル－１７－（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オール
Figure 2023509798000062
エチル２－シアノ－２－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチルヘキサデカヒドロ－１７Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イリデン）アセテートの調製
Figure 2023509798000063
トルエン（２００ｍＬ）中の（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－１，２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６－テトラデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－オン（７．００ｇ、２４．１ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、エチル２－シアノアセテート（１３．６ｇ、１２０ｍｍｏｌ、５当量）、ＮＨ４ＯＡｃ（５．５７ｇ、７２．３ｍｍｏｌ、３当量）及びＨＯＡｃ（２６．２ｇ、４３６ｍｍｏｌ、２５ｍＬ、１８．１当量）を加えた。得られた混合物を１３５℃で１６時間、ディーンスターク水分離器で攪拌した。続いて、その反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ×２）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、２２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、８０ｍＬ／分において、０→１０％の酢酸エチル／ジクロロメタンのグラジエントで溶出）によって精製して、エチル２－シアノ－２－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチルヘキサデカヒドロ－１７Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イリデン）アセテート（７．００ｇ、収率７３．３％）を白色固体として得た。
エチル２－シアノ－２－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］アセテートの調製
Figure 2023509798000064
ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）及びＴＨＦ（７５ｍＬ）中のエチル２－シアノ－２－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチルヘキサデカヒドロ－１７Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イリデン）アセテート（７．０２ｇ、１８．２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（８００ｍｇ、担持量１０ｗｔ％）を加えてから、その混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、２０℃で６時間攪拌した。得られた反応混合物をろ過し、そのろ液を濃縮して、エチル２－シアノ－２－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］アセテート（６．８４ｇ、収率９６．８％）を白色固体として得、さらなる精製をせずに、次の工程で直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ４．２８－４．２３ （ｍ， ２Ｈ） ３．４１－３．２６ （ｍ， １Ｈ） ２．２１－２．０５ （ｍ， ２Ｈ） １．８１－１．７９ （ｍ， ６Ｈ） １．４２－１．０６ （ｍ， ２２Ｈ） ０．７７－０．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
エチル２－シアノ－２－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］プロパノエートの調製
Figure 2023509798000065
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のエチル２－シアノ－２－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］アセテート（５００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３５６ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ、２当量）及びＭｅＩ（９１５ｍｇ、６．４５ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。得られた混合物を室温で３時間攪拌してから、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ×３）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、４ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、２０ｍＬ／分において、０→３０％の酢酸エチル／石油エーテルのグラジエントで溶出）によって精製して、エチル２－シアノ－２－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］プロパノエート（４５０ｍｇ、収率８６．９％）を白色固体として得た。
３－ヒドロキシ－２－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］－２－メチル－プロパンニトリルの調製
Figure 2023509798000066
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のエチル２－シアノ－２－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］プロパノエート（４３０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１当量）及びＮａＢＨ４（４８６ｍｇ、１２．８ｍｍｏｌ、１２当量）の混合物に、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を７５℃で１６時間攪拌した。その反応混合物を水（８ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、４ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、２０ｍＬ／分において、０→８０％の酢酸エチル／石油エーテルのグラジエントで溶出）によって精製して、３－ヒドロキシ－２－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］－２－メチル－プロパンニトリル（３６０ｍｇ、収率９３．５％）を白色固体として得た。
２－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］－２－メチル－３－オキソ－プロパンニトリルの調製
Figure 2023509798000067
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の３－ヒドロキシ－２－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］－２－メチル－プロパンニトリル（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（３０６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。その反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３（３ｍＬ）によってクエンチしてから、ＤＣＭ（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、４ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、２０ｍＬ／分において、０→５０％の酢酸エチル／石油エーテルのグラジエントで溶出）によって精製して、２－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］－２－メチル－３－オキソ－プロパンニトリル（１８０ｍｇ、収率９０．５％）を白色固体として得た。
２－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］－２－メチル－ブタ－３－エンニトリルの調製
Figure 2023509798000068
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔ－ＢｕＯＫ（１１３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、２当量）及びメチル（トリフェニル）ホスホニウムブロミド（３６０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を３０℃で１時間攪拌した後、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］－２－メチル－３－オキソ－プロパンニトリル（１８０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を加えた。得られた混合物を３０℃で、さらに２時間攪拌してから、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ×３）で洗浄した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、４ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、２０ｍＬ／分において、０→２５％の酢酸エチル／石油エーテルのグラジエントで溶出）によって精製して、２－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］－２－メチル－ブタ－３－エンニトリル（１６０ｍｇ、収率８９．４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ５．７０－５．６３ （ｍ， １Ｈ）， ５．５６－５．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１８－５．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９８－１．７９ （ｍ， ８Ｈ）， １．６５－１．５５ （ｍ， ３Ｈ）， １．４４－ ０．９９ （ｍ， ２０Ｈ）， ０．８６ （ｓ， ３Ｈ）．
２－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］－２－メチル－ブタ－３－エナールの調製
Figure 2023509798000069
トルエン（３ｍＬ）中の２－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］－２－メチル－ブタ－３－エンニトリル（１２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（トルエン中１．０Ｍ、１．０１ｍＬ、３当量）を０℃で加えた。得られた混合物を０℃で３時間攪拌してから、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、４ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、２０ｍＬ／分において、０→２０％の酢酸エチル／石油エーテルのグラジエントで溶出）によって精製して、２－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］－２－メチル－ブタ－３－エナール（１００ｍｇ、収率８２．６％）を白色固体として得た。
（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１７－［１－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－アリル］－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オールの調製
Figure 2023509798000070
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］－２－メチル－ブタ－３－エナール（１１０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＢＨ４（５８．０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。得られた混合物を２０℃で２時間攪拌した。続いて、その反応混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、４ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、２０ｍＬ／分において、０→４０％の酢酸エチル／石油エーテルのグラジエントで溶出）によって精製して、（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１７－［１－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－アリル］－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オール（７０ｍｇ、収率６３．３％）を白色固体として得た。
２－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］－２－メチル－ブタン－１，４－ジオールの調製
Figure 2023509798000071
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１７－［１－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－アリル］－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オール（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．５５ｍＬ、５当量）を０℃で加えた。得られた混合物を２０℃で４時間攪拌してから、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）によってクエンチした。この得られた混合物に、ＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中３．０Ｍ、０．４ｍＬ、１１当量）及びＨ２Ｏ２（４７２ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ、０．４ｍＬ、Ｈ２Ｏ中３０％、３８当量）を逐次加え、その混合物を２０℃で、さらに１６時間攪拌した。得られた混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３（２ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。その残渣を分取－ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって精製して、２－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］－２－メチル－ブタン－１，４－ジオール（２０ｍｇ、収率４７．６％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ３．７３－３．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５１－３．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７３ （ｓ， １Ｈ）， １．９６－０．９４ （ｍ， ３３Ｈ）， ０．７９ （ｓ， ３Ｈ）．
（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３，１３－ジメチル－１７－（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オールの調製
Figure 2023509798000072
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］－２－メチル－ブタン－１，４－ジオール（２０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＨ（２１．１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、鉱油中６０％、１０当量）を加えた。その混合物を２０℃で１時間攪拌した後、４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（１５．１ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、その混合物をさらに２時間攪拌した。続いて、その反応混合物を水（１ｍＬ）によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（３ｍＬ）、ブライン（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。その残渣を分取－ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）によって精製して、（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３，１３－ジメチル－１７－（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オール（６．１ｍｇ、収率３２．０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ， Ｃ２４Ｈ４０Ｏ２：計算値 ３６０．５７， 実測値 ［Ｍ－ＯＨ］＋： ３４３．３． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ３．８９－３．７９ （ｍ， ２Ｈ） ３．５２－３．４９ （ｍ， ２Ｈ） １．８６－１．７９ （ｍ， ５Ｈ） １．６４－１．６１ （ｍ， ５Ｈ） １．４２－１．０７ （ｍ， ２３Ｈ） ０．７４ （ｓ， ３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ７９．３９， ７２．０５， ６７．４２， ５７．８０， ５５．２８， ４５．５４， ４３．９１， ４１．２７， ４１．２１， ４０．３６， ４０．０６， ３８．２０， ３７．７２， ３４．７６， ３４．５７， ３１．４６， ２６．４４， ２５．９７， ２５．５４， ２５．４３， ２３．９４， ２３．８７， ２３．８３， １４．２７．
実施例８：（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１０，１３－ジメチル－１７－（２－メチルテトラヒドロフラン－２－イル）－２，３，４，５，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オール
Figure 2023509798000073
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１７－（１－ヒドロキシ－１－メチル－ブタ－３－エニル）－１０，１３－ジメチル－２，３，４，５，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オールの調製
Figure 2023509798000074
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１－［（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－２，３，４，５，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］エタノン（１．００ｇ、３．１４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、アリル（ブロモ）マグネシウム（エーテル中１．０Ｍ、５．０ｍＬ、１．６当量）を０℃で滴下した。得られた混合物を室温まで昇温し、２０時間攪拌した。続いて、その反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、２０ｍＬ／分において、０→１０％の酢酸エチル／石油エーテルのグラジエントで溶出）によって精製して、（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１７－（１－ヒドロキシ－１－メチル－ブタ－３－エニル）－１０，１３－ジメチル－２，３，４，５，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オール（３４０ｍｇ、収率３０．０％）を白色固体として得た。
４－［（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－２，３，４，５，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］ペンタン－１，４－ジオールの調製
Figure 2023509798000075
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１７－（１－ヒドロキシ－１－メチル－ブタ－３－エニル）－１０，１３－ジメチル－２，３，４，５，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オール（１３０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．０８ｍＬ、３当量）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で３時間攪拌した後、ＮａＯＨ（水中３．０Ｍ、１．３２ｍＬ、１１当量）及びＨ２Ｏ２（１．５３ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、１．３８ｍＬ、Ｈ２Ｏ中３０％、３７．５当量）を加え、その混合物を室温でさらに１６時間攪拌した。飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（５ｍＬ）を加えることで、その反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、４－［（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－２，３，４，５，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］ペンタン－１，４－ジオール（１１０ｍｇ、粗物）を白色固体として得、さらなる精製をせずに、次の工程で直接使用した。
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１０，１３－ジメチル－１７－（２－メチルテトラヒドロフラン－２－イル）－２，３，４，５，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オールの調製


Figure 2023509798000076
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４－［（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－１０，１３－ジメチル－２，３，４，５，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］ペンタン－１，４－ジオール（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＨ（３１．７ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、鉱油中６０％、３当量）を加えた。その混合物を２５℃で１時間攪拌した後、４－メチルベンゼンスルフィニルクロリド（５９．３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。得られた混合物をさらに１時間、２５℃で攪拌した後、別個の分のＮａＨ（３１．７ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、鉱油中６０％、３当量）を加え、その混合物を２５℃で、さらに４８時間攪拌した。その反応混合物を水（２ｍＬ）によってクエンチし、１．０Ｍ ＨＣｌ水溶液で、ｐＨ約８まで調整してから、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、４ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、１５ｍＬ／分において、０→１５％の酢酸エチル／石油エーテルのグラジエントで溶出）によって精製して、（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１０，１３－ジメチル－１７－（２－メチルテトラヒドロフラン－２－イル）－２，３，４，５，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オール（１１．２ｍｇ、収率１１．４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ， Ｃ２４Ｈ４０Ｏ２： 計算値 ３６０．５７， 実測値 （Ｍ－ＯＨ）＋： ３４３．３． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ４．０５ （ｓ， １Ｈ） ３．９２－３．８８ （ｍ， １Ｈ） ３．７９－３．７７ （ｍ， １Ｈ） ２．０７－２．０３ （ｍ， １Ｈ） １．８７－１．６０ （ｍ， １０Ｈ） １．５４－０．９５ （ｍ， １９Ｈ） ０．７９－０．７４ （ｍ， ７Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ８４．９７， ６８．２６， ６６．６４， ５９．５０， ５６．６９， ５４．３８， ４２．９３， ４０．２９， ３９．１６， ３７．９９， ３６．０９， ３５．９１， ３５．０５， ３２．１９， ３１．９３， ２９．０３， ２８．５８， ２６．５９， ２５．１７， ２３．７７， ２２．９８， ２０．６６， １３．４５， １１．２０．
実施例９：（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１７－［３－（シクロプロピルメチル）オキセタン－３－イル］－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オール
Figure 2023509798000077
エチル２－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチルヘキサデカヒドロ－１７Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イリデン）アセテートの調製
Figure 2023509798000078
ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びエタノール（２０ｍＬ）中の（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－１，２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６－テトラデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－オン（２．００ｇ、６．８９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ナトリウムエタノレート（ＥｔＯＨ中１．５Ｍ、４５．９ｍＬ、１０当量）及びエチル２－ジエトキシホスホリルアセテート（１５．４ｇ、６８．９ｍｍｏｌ、１３．７ｍＬ、１０当量）を加えた。得られた混合物を８５℃で１６時間攪拌してから、濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）中の１．０Ｍ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、８０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、０→２０％の酢酸エチル／石油エーテルのグラジエントという溶離剤、６０ｍＬ／分）によって精製して、エチル２－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチルヘキサデカヒドロ－１７Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イリデン）アセテート（２．４０ｇ、収率９６．６％）を白色固体として得た。
エチル２－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］アセテートの調製
Figure 2023509798000079
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中のエチル２－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチルヘキサデカヒドロ－１７Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イリデン）アセテート（３．００ｇ、８．３２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ、担持量１０ｗｔ％）をＮ２雰囲気下で加えてから、その混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、室温で１８時間攪拌した。得られた反応混合物をろ過し、そのろ液を濃縮して、エチル２－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］アセテート（３．００ｇ、収率９９．４％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ４．１２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９７－１．７５ （ｍ， ５Ｈ）， １．６７－１．６０ （ｍ， ３Ｈ）， １．５０－１．３７ （ｍ， ６Ｈ）， １．３６－１．２０ （ｍ， １１Ｈ）， １．１８－０．９７ （ｍ， ６Ｈ）， ０．６０ （ｓ， ３Ｈ）．
ジエチル２－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］プロパンジオエートの調製
Figure 2023509798000080
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＤＩＰＡ（１．４０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、１．９５ｍＬ、２．５当量）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、５．５２ｍＬ、２．５当量）を０℃で滴下した。その混合物を０℃で０．５時間攪拌した後、エチル２－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］アセテート（２．００ｇ、５．５２ｍｍｏｌ、１当量）及びＮ－［ビス（ジメチルアミノ）ホスホリル］－Ｎ－メチル－メタンアミン（１．０Ｍ、５．５２ｍＬ、１当量）を－７８℃で滴下した。得られた混合物を－７８℃で、さらに０．５時間攪拌した後、エチルカルボノクロリデート（１．２２ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、１．０７ｍＬ、２．０４当量）を－７８℃で滴下してから、その混合物を－７８℃で４時間攪拌した。その反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、８０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、０→２０％の酢酸エチル／石油エーテルのグラジエントという溶離剤、４０ｍＬ／分）によって精製して、ジエチル２－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］プロパンジオエート（１．３５ｇ、収率５９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ， Ｃ２６Ｈ４２Ｏ５： 計算値 ４３４．３０， 実測値 （Ｍ＋Ｎａ）＋： ４５７．２． １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ４．２２－４．１１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２６－２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．００－１．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．８７－１．７７ （ｍ， ３Ｈ）， １．６５－１．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９－１．０２ （ｍ， ２７Ｈ）， ０．７１ （ｓ， ３Ｈ）．
ジエチル２－（シクロプロピルメチル）－２－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］プロパンジオエートの調製


Figure 2023509798000081
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のジエチル２－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］プロパンジオエート（２５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＨ（６９ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、鉱油中６０％、３当量）を０℃で加えた。得られた混合物を０℃で０．５時間攪拌した後、ヨードメチルシクロプロパン（２０９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、２当量）を加え、その混合物を５０℃で、さらに１６時間攪拌した。続いて、その反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で、０℃でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、４ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、２０ｍＬ／分において、０→２５％の酢酸エチル／石油エーテルのグラジエントで溶出）によって精製して、ジエチル２－（シクロプロピルメチル）－２－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］プロパンジオエート（１７０ｍｇ、収率６０％）を淡黄色油として得た。
２－（シクロプロピルメチル）－２－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］プロパン－１，３－ジオールの調製
Figure 2023509798000082
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジエチル２－（シクロプロピルメチル）－２－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］プロパンジオエート（１７０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（６６ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、５当量）を０℃で加えた。得られた混合物を２０℃で１６時間攪拌した。その反応混合物をＮａＯＨ水溶液（１．０Ｍ、３ｍＬ）によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、４ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、２０ｍＬ／分において、２５→７５％の酢酸エチル／石油エーテルのグラジエントで溶出）によって精製して、２－（シクロプロピルメチル）－２－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］プロパン－１，３－ジオール（１２０ｍｇ、収率８５％）を白色固体として得た。
（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１７－［３－（シクロプロピルメチル）オキセタン－３－イル］－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オールの調製
Figure 2023509798000083
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２－（シクロプロピルメチル）－２－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］プロパン－１，３－ジオール（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＨ（２７．７ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、鉱油中６０％、４当量）を加えた。得られた混合物を２０℃で０．５時間攪拌した後、ＴｓＣｌ（４２．３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えてから、その混合物を２０℃で、さらに１６時間攪拌した。その反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）によって０℃でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、４ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、２０ｍＬ／分において、０→２０％の酢酸エチル／石油エーテルのグラジエントで溶出）によって精製して、（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１７－［３－（シクロプロピルメチル）オキセタン－３－イル］－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オール（１９．７ｍｇ、収率２９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ， Ｃ２６Ｈ４２Ｏ２： 計算値 ３８６．３２， 実測値 （Ｍ－ＯＨ）＋： ３６９．２．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ４．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１－４．５６ （ｍ， １Ｈ）， ４．５５－４．５１ （ｍ， １Ｈ）， ４．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１５－２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．９９－１．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７－１．７８ （ｍ， ４Ｈ）， １．７３－１．５５ （ｍ， ６Ｈ）， １．５０－１．３４ （ｍ， ６Ｈ）， １．２９－１．１９ （ｍ， ８Ｈ）， １．１２－０．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９６－０．８８ （ｍ， １Ｈ）， ０．６０－０．５０ （ｍ， ５Ｈ）， ０．２６－０．１７ （ｍ， １Ｈ）， ０．１２－０．０３ （ｍ， １Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ７５．９， ７４．３， ６８．０， ５１．７， ４８．６， ４２．３， ３９．７， ３８．６， ３７．２， ３６．３， ３６．１， ３３．６， ３０．７， ３０．５， ２７．４， ２２．５， ２２．０， ２１．６， ２１．４， ２０．６， ２０．２， ８．４， ２．４， １．４．
実施例１０：（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１７－（３－フルオロオキセタン－３－イル）－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オール
Figure 2023509798000084
ジエチル２－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］プロパンジオエートの調製
Figure 2023509798000085
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のジエチル２－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］プロパンジオエート（５００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＨ（２３０ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ、鉱油中６０％、５当量）を０℃で加えた。その混合物を０℃で０．５時間攪拌した後、１－（クロロメチル）－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンジテトラフルオロボレート（１．２２ｇ、３．４５ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。その反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、０→１０％の酢酸エチル／ジクロロメタンのグラジエントという溶離剤、２０ｍＬ／分）によって精製して、ジエチル２－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］プロパンジオエート（４７０ｍｇ、収率９０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ４．３８－４．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５６－２．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．８７－１．７５ （ｍ， ５Ｈ）， １．６６－１．５５ （ｍ， ７Ｈ）， １．４４－１．３７ （ｍ， ４Ｈ）， １．３４－１．２５ （ｍ， １２Ｈ）， １．２０－１．１２ （ｍ， ３Ｈ）， １．１０－１．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） －１７４．２９．
２－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］プロパン－１，３－ジオールの調製
Figure 2023509798000086
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（３９４ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ、１０当量）の溶液に、ジエチル２－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］プロパンジオエート（４７０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。その混合物を室温で４時間攪拌した。その反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、０→１０％のメタノール／ジクロロメタンのグラジエントという溶離剤、２０ｍＬ／分）によって精製して、２－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］プロパン－１，３－ジオール（１９０ｍｇ、収率４９％）を白色固体として得た。
（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１７－（３－フルオロオキセタン－３－イル）－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オールの調製
Figure 2023509798000087
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の２－フルオロ－２－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］プロパン－１，３－ジオール（１９０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＨ（１０３ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ、鉱油中６０％、５当量）を０℃で加えた。その混合物を０℃で１時間攪拌した後、４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（１１８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で加え、得られた混合物を室温で、さらに１５時間攪拌した。その反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、４ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、０→３０％の酢酸エチル／石油エーテルのグラジエントという溶離剤、２０ｍＬ／分）によって精製して、（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１７－（３－フルオロオキセタン－３－イル）－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オール（６５ｍｇ、収率３６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ， Ｃ２２Ｈ３５ＦＯ２： 計算値 ３５０．２６， 実測値 ［Ｍ－ＯＨ］＋： ３３３．２６． １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ４．８９－４．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．００－１．７９ （ｍ， ７Ｈ）， １．７４－１．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８－１．３６ （ｍ， ５Ｈ）， １．３３－０．９８ （ｍ， １４Ｈ）， ０．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ３Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ （３７６ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） －１４７．２７． １３Ｃ ＮＭＲ （１００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ９９．８９， ９７．８５， ８１．３２， ８１．０７， ８０．２０， ７９．９４， ７２．０４， ５４．８８， ５３．６６， ４３．５８， ４１．１７， ４０．３５， ３９．２８， ３７．７３， ３４．７４， ３１．３９， ２６．４７， ２６．０６， ２５．４２， ２４．２５， ２２．８７， １２．８７．
実施例１１：（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１７－［３－（ヒドロキシメチル）オキセタン－３－イル］－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オール
Figure 2023509798000088
エチル３－ベンジルオキシ－２－シアノ－２－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］プロパノエートの調製
Figure 2023509798000089
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のエチル２－シアノ－２－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］アセテート（４．００ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中２．５Ｍ、１０．３ｍＬ、２．５当量）を－７８℃で、Ｎ２雰囲気下で加えた。その混合物を－７８℃で０．５時間攪拌した後、クロロメトキシメチルベンゼン（２．４０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ、２．１ｍＬ、１．５当量）を－７８℃で加えた。得られた混合物を２０℃まで昇温し、さらに１６時間攪拌した。その反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、２４ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、２０ｍＬ／分において、０→２０％の酢酸エチル／石油エーテルのグラジエントで溶出）によって精製して、エチル３－ベンジルオキシ－２－シアノ－２－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］プロパノエート（３．５０ｇ、収率６６％）を無色油として得た。
エチル２－（ベンジルオキシメチル）－２－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］－３－オキソ－プロパノエートの調製
Figure 2023509798000090
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のエチル３－ベンジルオキシ－２－シアノ－２－（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］プロパノエート（２．００ｇ、３．９４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ビス（シクロペンタジエニル）ジルコニウムクロリドヒドリド（４．２６ｇ、純度９５％、１５．７ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。得られた混合物をＮ２下、２０℃で１６時間攪拌した。その反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、３０ｍＬ／分において、０→２０％の酢酸エチル／石油エーテルのグラジエントで溶出）によって精製して、エチル２－（ベンジルオキシメチル）－２－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］－３－オキソ－プロパノエート（１．７０ｇ、収率８４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １０．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４－７．２２ （ｍ， ５Ｈ）， ４．５１－４．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７－４．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０－４．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．００－３．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５－３．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０４－１．７７ （ｍ， ８Ｈ）， １．４３－０．９６ （ｍ， ２２Ｈ）， ０．６３ （ｓ， ３Ｈ）．
２－（ベンジルオキシメチル）－２－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］プロパン－１，３－ジオールの調製
Figure 2023509798000091
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のエチル２－（ベンジルオキシメチル）－２－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］－３－オキソ－プロパノエート（１．７０ｇ、３．３３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（３７９ｍｇ、９．９９ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。得られた混合物を２０℃で２時間攪拌してから、１０％ＮａＯＨ水溶液（８ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、２０ｍＬ／分において、０→７０％の酢酸エチル／石油エーテルのグラジエントで溶出）によって精製して、２－（ベンジルオキシメチル）－２－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］プロパン－１，３－ジオール（１．３０ｇ、収率８３％）を無色油として得た。
（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１７－［３－（ベンジルオキシメチル）オキセタン－３－イル］－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オールの調製
Figure 2023509798000092
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の２－（ベンジルオキシメチル）－２－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］プロパン－１，３－ジオール（１．２０ｇ、２．５５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＨ（２０４ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％、２当量）を加えた。得られた混合物を２０℃で１時間攪拌した後、４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（５３４ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えてから、その混合物を２０℃で２時間攪拌した。その反応混合物を水（１０ｍＬ）によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、２０ｍＬ／分において、０→４０％の酢酸エチル／石油エーテルのグラジエントで溶出）によって精製して、（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１７－［３－（ベンジルオキシメチル）オキセタン－３－イル］－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オール（６５０ｍｇ、収率５６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ７．３７－７．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．８５－４．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２－４．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５－４．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４６－４．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４－４．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１－３．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６８－３．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１２－２．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．８４－１．７９ （ｍ， ７Ｈ）， １．４４－１．００ （ｍ， ２０Ｈ）， ０．５２ （ｓ， ３Ｈ）．
（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１７－［３－（ヒドロキシメチル）オキセタン－３－イル］－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オールの調製
Figure 2023509798000093
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＴＨＦ（４ｍＬ）中の（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１７－［３－（ベンジルオキシメチル）オキセタン－３－イル］－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オール（６５０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、担持量１０ｗｔ％）及びＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５０ｍｇ、担持量２０ｗｔ％）を加えた。その混合物をＨ２（１５Ｐｓｉ）下、２０℃で１６時間攪拌した。得られた反応混合物をろ過し、そのろ液を濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、４ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、２０ｍＬ／分において、０→８０％の酢酸エチル／石油エーテルのグラジエントで溶出）によって精製して、（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１７－［３－（ヒドロキシメチル）オキセタン－３－イル］－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オール（３６０ｍｇ、収率６９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ， Ｃ２３Ｈ３８Ｏ３： 計算値 ３６２．２８， 実測値 ［Ｍ－ＯＨ］＋： ３４５．３． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ４．８７－４．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６－４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７－４．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５－４．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１－４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６－３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４－１．６８ （ｍ， １０Ｈ）， １．４０－１．０３ （ｍ， １７Ｈ）， ０．５４ （ｓ， ３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ７８．７４， ７４．８５， ７２．０３， ６７．０７， ５５．４７， ４９．５０， ４７．０９， ４３．２５， ４１．１６， ４１．１３， ４０．２９， ３９．５１， ３７．５３， ３４．６５， ３４．４７， ３１．３７， ２６．４２， ２５．９３， ２５．５２， ２５．３６， ２４．１８， ２４．０９， １２．３１．
実施例１２：３－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］オキセタン－３－カルボン酸

Figure 2023509798000094
３－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］オキセタン－３－カルボン酸の調製
ＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）の中の（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１７－［３－（ヒドロキシメチル）オキセタン－３－イル］－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オール（３０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＥＭＰＯ（２．６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、０．２当量）、ＮａＣｌＯ（１２３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、Ｈ２Ｏ中１０％、２当量）、亜塩素酸ナトリウム（３５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、８５％、４当量）及びリン酸二水素ナトリウム二水和物（５１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。得られた混合物を５０℃で１６時間攪拌してから、濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、４ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、１５ｍＬ／分において、０→５％のメタノール／ジクロロメタンのグラジエントで溶出）によって精製して、３－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］オキセタン－３－カルボン酸（５．７ｍｇ、収率１８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ， Ｃ２３Ｈ３６Ｏ４： 計算値 ３７６．２６， 実測値 ［Ｍ－ＯＨ］＋： ３５９．３． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ５．０５－５．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ） ４．８２－４．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ） ４．７０－４．６４ （ｍ， ２Ｈ） ２．０６ （ｓ， ３Ｈ） １．８０－０．８５ （ｍ， ２４Ｈ） ０．５４ （ｓ， ３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １７７．９７， ７９．００， ７４．１５， ７２．８２， ５５．０５， ５２．１５， ５０．０１， ４３．２７， ４１．２０， ４１．０３， ４０．２９， ３７．６２， ３７．５１， ３４．７０， ３４．２６， ３１．３６， ２９．７１， ２６．４４， ２５．９７， ２５．３９， ２３．５５， １１．９３．
実施例１３：２－［３－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］オキセタン－３－イル］アセトニトリル
Figure 2023509798000095
エチル［３－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］オキセタン－３－イル］メチルメタンスルホネートの調製
Figure 2023509798000096
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１７－［３－（ヒドロキシメチル）オキセタン－３－イル］－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オール（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＭＡＰ（５０．５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。得られた混合物を２０℃で０．５時間攪拌した後、ＭｓＣｌ（１８．９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えてから、その混合物を２０℃で、さらに１６時間攪拌した。その反応混合物を水（２ｍＬ）によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、４ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、２０ｍＬ／分において、０→３５％の酢酸エチル／石油エーテルのグラジエントで溶出）によって精製して、［３－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］オキセタン－３－イル］メチルメタンスルホネート（３０ｍｇ、収率４９％）を白色固体として得た。
２－［３－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］オキセタン－３－イル］アセトニトリルの調製
Figure 2023509798000097
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の［３－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］オキセタン－３－イル］メチルメタンスルホネート（３０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＫＣＮ（８．８６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。その混合物をＮ２雰囲気下、８０℃で１６時間攪拌してから、水（２ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ×３）で抽出した。その水相を１０％ＮａＣｌＯ水溶液によって無毒化し、１．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液によって、ｐＨ１１超に適応させた。有機層を合わせ、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、４ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、２０ｍＬ／分において、０→３０％の酢酸エチル／石油エーテルのグラジエントで溶出）によって精製して、２－［３－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］オキセタン－３－イル］アセトニトリル（８．９ｍｇ、収率３３．８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ， Ｃ２４Ｈ３７ＮＯ２： 計算値 ３７１．２８， 実測値 ［Ｍ－ＯＨ］＋： ３５４．２８． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ４．９６－４．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６－４．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１－４．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８－４．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１７－３．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８５－２．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１４－１．０３ （ｍ， ２７Ｈ）， ０．５４ （ｓ， ３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １１７．７５， ８０．２５， ７６．４８， ７１．９６， ５５．２５， ５１．３１， ４４．１５， ４３．５２， ４１．２１， ４１．１７， ４０．３０， ３９．５０， ３７．４６， ３４．６６， ３４．６０， ３１．３７， ２７．５９， ２６．３６， ２５．８９， ２５．５５， ２５．４０， ２４．６１， ２４．０１， １２．４０．
実施例１４：（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１７－［３－（フルオロメチル）オキセタン－３－イル］－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オール
Figure 2023509798000098
（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１７－［３－（フルオロメチル）オキセタン－３－イル］－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オールの調製
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の［３－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］オキセタン－３－イル］メチルメタンスルホネート（３０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．３４ｍＬ、５当量）を２５℃で加えた。得られた混合物を６０℃で１６時間攪拌してから、水（３ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、４ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、２０ｍＬ／分において、０→３０％の酢酸エチル／石油エーテルのグラジエントで溶出）によって精製して、（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１７－［３－（フルオロメチル）オキセタン－３－イル］－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オール（８．８ｍｇ、収率３５．５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ， Ｃ２３Ｈ３７ＦＯ２： 計算値 ３６４．２８， 実測値 ［Ｍ－ＯＨ］＋： ３４７．０． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ４．８７－４．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７５－４．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３４－４．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１６－１．０５ （ｍ， ２６Ｈ）， ０．５５ （ｓ， ３Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） －２２４．８６． １３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ８７．３１， ７８．００， ７３．７２， ７２．０２， ５５．４２， ４９．９９， ４９．９６， ４６．１７， ４３．２６， ４１．１７， ４１．１４， ４０．３０， ３９．１７， ３７．５２， ３４．６６， ３４．４９， ３１．３８， ２６．４４， ２５．９３， ２５．４７， ２４．０２， ２３．９４， １２．４２．
実施例１５：１－［［３－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］オキセタン－３－イル］メチル］ピラゾール－４－カルボニトリル
Figure 2023509798000099
１－［［３－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］オキセタン－３－イル］メチル］ピラゾール－４－カルボニトリルの調製
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の［３－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］オキセタン－３－イル］メチルメタンスルホネート（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、１当量）及び１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（２．１１ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９．４１ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。得られた混合物を５０℃で１６時間攪拌してから、濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、４ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、２０ｍＬ／分において、０→３０％の酢酸エチル／石油エーテルのグラジエントで溶出）によって精製して、１－［［３－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］オキセタン－３－イル］メチル］ピラゾール－４－カルボニトリル（３．７ｍｇ、収率３７．２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ， Ｃ２７Ｈ３９Ｎ３Ｏ２： 計算値 ４３７．３０， 実測値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ４３８．３． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ４．９８－４．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５－４．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５４－４．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０３－１．７７ （ｍ， ７Ｈ）， １．５４－１．０５ （ｍ， ２０Ｈ）， ０．７０ （ｓ， ３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １４２．３５， １３５．４５， １１３．３３， ９２．３８， ７８．１６， ７５．２４， ７１．９８， ５８．２８， ５５．４３， ５０．８９， ４６．６６， ４３．６４， ４１．１３， ４１．０５， ４０．２４， ４０．１７， ３７．４３， ３４．６２， ３４．５７， ３１．３２， ２６．４０， ２５．８５， ２５．４７， ２５．３６， ２４．３３， ２３．９１， １２．９０．
実施例１６及び実施例１７：（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３，１３－ジメチル－１７－［３－（トリアゾール－２－イルメチル）オキセタン－３－イル］－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オール及び（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３，１３－ジメチル－１７－［３－（トリアゾール－１－イルメチル）オキセタン－３－イル］－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オール
Figure 2023509798000100
（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３，１３－ジメチル－１７－［３－（トリアゾール－２－イルメチル）オキセタン－３－イル］－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オール及び（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３，１３－ジメチル－１７－［３－（トリアゾール－１－イルメチル）オキセタン－３－イル］－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オールの調製
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の［３－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］オキセタン－３－イル］メチルメタンスルホネート（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、１当量）及び１，２，３－トリアゾール（９．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、３当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１８．８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。得られた混合物を６０℃で１６時間攪拌してから、濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、４ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、２０ｍＬ／分において、０→６０％の酢酸エチル／石油エーテルのグラジエントで溶出）によって精製して、２つの生成物を得た。（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３，１３－ジメチル－１７－［３－（トリアゾール－２－イルメチル）オキセタン－３－イル］－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オール（４．０ｍｇ、収率１４．２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ， Ｃ２５Ｈ３９Ｎ３Ｏ２： 計算値 ４１３．３０， 実測値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ４１４．３．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ７．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９５－４．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ １Ｈ）， ４．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８－４．６１ （ｍ， ４Ｈ）， １．９６－１．７７ （ｍ， ７Ｈ）， １．４２－１．０２ （ｍ， ２０Ｈ）， ０．７０ （ｓ， ３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １３４．１２， ７８．３５， ７５．１６， ７２．０２， ５９．９２， ５５．４７， ５１．２４， ４６．４８， ４３．５３， ４１．１５， ４１．１０， ４０．２７， ３９．８１， ３７．４７， ３４．６７， ３４．５２， ３１．３６， ２６．４６， ２５．９１， ２５．４７， ２５．３７， ２４．２５， ２３．９８， １２．７７．
（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３，１３－ジメチル－１７－［３－（トリアゾール－１－イルメチル）オキセタン－３－イル］－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オール（５．６ｍｇ、収率２３．８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ， Ｃ２５Ｈ３９Ｎ３Ｏ２： 計算値 ４１３．３０， 実測値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ４１４．３． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ５．００－４．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７－４．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５２－４．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４－１．７６ （ｍ， ６Ｈ）， １．４０－１．０２ （ｍ， ２１Ｈ）， ０．７１ （ｓ， ３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １３３．６０， １２４．６１， ７８．１５， ７５．３２， ７１．９６， ５５．８８， ５５．３９， ５０．８９， ４６．５５， ４３．６５， ４１．１４， ４１．０６， ４０．２４， ４０．０７， ３７．４１， ３４．６３， ３４．５１， ３１．３２， ２６．３８， ２５．８６， ２５．４７， ２５．３５， ２４．３７， ２３．９３， １２．８８．
実施例１８：３－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）オキセタン－３－カルボニトリル
Figure 2023509798000101
３－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）オキセタン－３－カルバルデヒドの調製
Figure 2023509798000102
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１７－［３－（ヒドロキシメチル）オキセタン－３－イル］－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オール（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（１１８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。得られた混合物を２５℃で２時間攪拌してから、その混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、４ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、０→５０％の酢酸エチル／石油エーテルのグラジエントという溶離剤、２０ｍＬ／分）によって精製して、３－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］オキセタン－３－カルバルデヒド（３０ｍｇ、収率６０．３％）を白色固体として得た。
３－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）オキセタン－３－カルバルデヒドオキシムの調製
Figure 2023509798000103
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の３－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］オキセタン－３－カルバルデヒド（１８ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ピリジン（３９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１０当量）及びヒドロキシルアミンＨＣｌ（６．９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。その混合物を２５℃で４時間攪拌してから、濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物３－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）オキセタン－３－カルバルデヒドオキシム（２５ｍｇ、粗物）を黄色固体として得、さらなる精製をせずに、次の工程で直接使用した。
３－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）オキセタン－３－カルボニトリルの調製
Figure 2023509798000104
マイクロウェーブチューブにおいて、３－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）オキセタン－３－カルバルデヒドオキシム（２５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、１当量）及びＣＤＩ（４３．２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、４当量）の混合物に、ＴＨＦ（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物に、１２０℃で２０分、マイクロウェーブを照射してから、濃縮した。その粗生成物を別バッチの粗生成物と合わせ、その合わせた粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、４ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、０→４０％の酢酸エチル／石油エーテルのグラジエントという溶離剤、２０ｍＬ／分）によって精製し、その生成物を分取－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によってさらに精製して、３－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］オキセタン－３－カルボニトリル（４．８ｍｇ、収率２０．２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ， Ｃ２３Ｈ３５ＮＯ２： 計算値 ３５７．２７， 実測値 ［Ｍ－ＯＨ］＋： ３４０．２６． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ４．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１０－２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．９５－１．８７ （ｍ， ３Ｈ）， １．８２－１．７４ （ｍ， ４Ｈ）， １．７１－１．６２ （ｍ， ４Ｈ）， １．４７－１．３９ （ｍ， ５Ｈ）， １．３６－１．２６ （ｍ， ７Ｈ）， １．２０－１．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７６ （ｓ， ３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １２２．２１， ７８．９４， ７７．６６， ７２．０３， ５４．６９， ５３．９７，４３．８９， ４１．１０， ４１．０８， ４０．２３， ３９．０３， ３８．５６， ３７．６６， ３４．６６， ３４．４６， ３１．２９， ２６．５０， ２５．９５， ２５．３９， ２５．２５， ２３．７７， ２３．７２， １３．３３．
実施例１９：（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１７－［３－（ジフルオロメチル）オキセタン－３－イル］－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オール
Figure 2023509798000105
ジエチル２－（ジフルオロメチル）－２－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］プロパンジオエートの調製
Figure 2023509798000106
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中のジエチル２－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］プロパンジオエート（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（７７．５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、２当量）を加えた後、（ブロモジフルオロメチル）トリメチルシラン（１４０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。得られた混合物を２５℃で、さらに１６時間攪拌してから、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、２０ｍＬ／分において、０→５％の酢酸エチル／石油エーテルのグラジエントで溶出）によって精製して、ジエチル２－（ジフルオロメチル）－２－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］プロパンジオエート（１１０ｍｇ、収率６５％）を淡黄色油として得た。
２－（ジフルオロメチル）－２－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］プロパン－１，３－ジオールの調製
Figure 2023509798000107
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（４３．１ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、５当量）の溶液に、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のジエチル２－（ジフルオロメチル）－２－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］プロパンジオエート（１１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で加えた。得られた混合物を２５℃で３時間攪拌した。続いて、その反応混合物をＮａＯＨ（１．０Ｍ、３ｍＬ）によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。その残渣を分取－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって精製して、２－（ジフルオロメチル）－２－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］プロパン－１，３－ジオール（２０ｍｇ、収率２７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ６．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ５６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３－３．９４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１１－２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８－１．７７ （ｍ， ８Ｈ）， １．５１－１．３６ （ｍ， ８Ｈ）， １．３１－１．２７ （ｍ， ６Ｈ）， １．１２－１．００ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８０ （ｓ， ３Ｈ）．
（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１７－［３－（ジフルオロメチル）オキセタン－３－イル］－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オールの調製
Figure 2023509798000108
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－（ジフルオロメチル）－２－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］プロパン－１，３－ジオール（２０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＨ（７．９９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％、４当量）及びＴｓＣｌ（１４ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で加えた。続いて、得られた混合物を２５℃で３時間攪拌した。その反応混合物を０℃まで冷却し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を加えてから、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた残渣を分取－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）によって精製して、（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１７－［３－（ジフルオロメチル）オキセタン－３－イル］－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オール（１０．４ｍｇ、収率５４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ， Ｃ２３Ｈ３６Ｆ２Ｏ２： 計算値 ３８２．２７， 実測値 （Ｍ－ＯＨ）＋： ３６５．２． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ６．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ５６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２２－２．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８－１．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．８７－１．７５ （ｍ， ５Ｈ）， １．７０－１．５９ （ｍ， ４Ｈ）， １．５２－１．３５ （ｍ， ６Ｈ）， １．３０－１．２２ （ｍ， ８Ｈ）， １．１５－１．００ （ｍ， ３Ｈ）， ０．６０ （ｓ， ３Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） －１２７．９９， －１２８．１４， －１２８．６１， －１２８．９４， －１２９．２８， －１２９．７５， －１２９．９０． １３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １１６．３６， ７４．１０， ７２．０２， ５５．４８， ４９．００， ４３．２２， ４１．１３， ４０．３１， ３９．２５， ３７．５１， ３４．６４， ３４．５２， ３１．３８， ２６．４５， ２５．９２， ２５．４７， ２５．３８， ２３．９６， １２．８４．
実施例２０：（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３，１３－ジメチル－１７－（３－（２，２，２－トリフルオロエチル）オキセタン－３－イル）－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オール
Figure 2023509798000109
ジエチル２－アリル－２－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）マロネートの調製
Figure 2023509798000110
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のジエチル２－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］プロパンジオエート（１．２０ｇ、２．７６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＨ（５５２ｍｇ、１３．８ｍｍｏｌ、鉱油中６０％、５当量）を０℃で加えた。得られた混合物を０℃で１時間攪拌した後、３－ブロモプロパ－１－エン（５０１ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で加えてから、その混合物を２０℃で、さらに１６時間攪拌した。その反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、０→２０％の酢酸エチル／石油エーテルのグラジエントという溶離剤、３０ｍＬ／分）によって精製して、ジエチル２－アリル－２－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）マロネート（１．１０ｇ、収率８３．９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ５．９０－５．７３ （ｍ， １Ｈ）， ５．０９－４．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２３－４．０４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９９－２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３－２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８－２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４－１．７６ （ｍ， ５Ｈ）， １．６７－１．３４ （ｍ， １３Ｈ）， １．２８－１．２３ （ｍ， ８Ｈ）， １．２１－０．９０ （ｍ， ６Ｈ）， ０．６７ （ｓ， ３Ｈ）．
２－アリル－２－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）プロパン－１，３－ジオールの調製
Figure 2023509798000111
ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（８８０ｍｇ、２３．２ｍｍｏｌ、１０当量）の溶液に、ジエチル２－アリル－２－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］プロパンジオエート（１．１０ｇ、２．３２ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で加えた。その混合物を２０℃で１６時間攪拌した。続いて、その反応混合物をＮａＯＨ水溶液（１．０Ｍ、４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）でクエンチし、得られた混合物に、ＭｇＳＯ４を加え、その混合物を２０℃で０．５時間攪拌した。その混合物をろ過し、そのろ液を濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、０→７５％の酢酸エチル／石油エーテルのグラジエントという溶離剤、２５ｍＬ／分）によって精製して、２－アリル－２－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］プロパン－１，３－ジオール（６８０ｍｇ、収率７５．１％）を白色固体として得た。
（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１７－（３－アリルオキセタン－３－イル）－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オールの調製
Figure 2023509798000112
ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の２－アリル－２－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］プロパン－１，３－ジオール（６８０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＨ（２７８ｍｇ、６．９６ｍｍｏｌ、鉱油中６０％、４当量）を０℃で加えた。得られた混合物を０℃で０．５時間攪拌した後、４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（３９８ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で加えた。その混合物を２５℃で、さらに１６時間攪拌してから、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、２４ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、０→３０％の酢酸エチル／石油エーテルのグラジエントという溶離剤、２５ｍＬ／分）によって精製して、（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１７－（３－アリルオキセタン－３－イル）－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オール（４７０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、収率７２．５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ６．０３－５．８６ （ｍ， １Ｈ）， ５．２４－５．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７６－２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７－２．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４－２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．９３－１．５７ （ｍ， １０Ｈ）， １．４７－１．０２ （ｍ， １７Ｈ）， ０．５７ （ｓ， ３Ｈ）．
２－（３－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）オキセタン－３－イル）アセトアルデヒドの調製
Figure 2023509798000113
ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１７－（３－アリルオキセタン－３－イル）－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オール（４７０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、カリウムオスメート二水和物（４６．５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．１当量）及び過ヨウ素酸ナトリウム（８０９ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ、０．２１ｍＬ、３当量）を加えた。その混合物を２０℃で４時間攪拌してから、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、０→５０％の酢酸エチル／石油エーテルのグラジエントという溶離剤、２５ｍＬ／分）によって精製して、２－［３－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］オキセタン－３－イル］アセトアルデヒド（４１０ｍｇ、収率８６．７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ９．９０ （ｓ， １Ｈ）， ４．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１８－２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８－２．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２－１．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．７５－１．５５ （ｍ， ６Ｈ）， １．５０－０．９９ （ｍ， ２０Ｈ）， ０．５５ （ｓ， ３Ｈ）．
２－（３－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）オキセタン－３－イル）酢酸の調製
Figure 2023509798000114
ｔ－ＢｕＯＨ（２ｍＬ）、ＤＣＭ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の２－［３－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］オキセタン－３－イル］アセトアルデヒド（７１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２－メチル－２－ブテン（５２．４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、４当量）、ＮａＣｌＯ２（６７．６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、４当量）及びＮａＨ２ＰＯ４（４９．３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、２．２当量）を加えた。得られた混合物を２５℃で１６時間攪拌した。その反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。その粗生成物を別バッチと合わせ、石油エーテル／ＥＯＡｃ（４ｍＬ、１／１）によって、２５℃で１０分トリチュレーションした。その混合物をろ過し、そのケーキを乾燥して、２－［３－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］オキセタン－３－イル］酢酸（５１ｍｇ、収率６８．５％）を白色固体として得た。
（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３，１３－ジメチル－１７－（３－（２，２，２－トリフルオロエチル）オキセタン－３－イル）－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オールの調製
Figure 2023509798000115
ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）中の２－［３－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］オキセタン－３－イル］酢酸（３５ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、３，３－ジメチル－１－（トリフルオロメチル）－１λ３，２－ベンズヨードキソール（４４．４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．５当量）、２－ｔｅｒｔ－ブチル－１，１，３，３－テトラメチルグアニジン（７．８ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、９．０ｕＬ、０．５当量）、Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｂｐｙ）ＰＦ６（１０ｍｇ）、Ｈ２Ｏ（４８ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ、３０当量）、３，４，７，８－テトラメチル－１，１０－フェナントロリン（６．４ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、０．３当量）及びＣｕＣｌ２（２．４ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えた。その反応物を攪拌し、４０Ｗの青色ＬＥＤランプを用いて、２５℃で１６時間照射した。その混合物をろ過し、そのろ液を濃縮した。その粗生成物を別バッチと合わせ、その合わせた粗生成物を分取－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）によって精製した。その生成物を分取－ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０ｍｍ×３０ｍｍ×５ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ（％）：５５％→８５％、９分）によってさらに精製して、（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３，１３－ジメチル－１７－［３－（２，２，２－トリフルオロエチル）オキセタン－３－イル］－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オール（２．５ｍｇ、収率６．７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ４．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８７－２．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８－２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８－１．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５－１．７９ （ｍ， ５Ｈ）， １．６８－１．６４ （ｍ， ５Ｈ）， １．５０－１．４１ （ｍ， ５Ｈ）， １．３２－１．２２ （ｍ， ８Ｈ）， １．１４－１．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ０．６５ （ｓ， ３Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） －５８．６８． １３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） １２５．２７， ７８．９８ ， ７７．９３， ７２．０３， ５５．５１， ５１．４９， ４３．８７， ４２．９７， ４１．１９， ４１．１４， ４０．７９， ４０．３１， ３９．９０， ３７．５０， ３４．７０， ３４．５５， ３１．４０， ２６．４２， ２５．９４， ２５．５６， ２５．３９， ２４．４２， ２３．９７， １２．９８．
実施例２１：（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１７－（３－シクロプロピルオキセタン－３－イル）－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オール
Figure 2023509798000116
（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）－３，１３－ジメチル－１７－メチレン－１，２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６－テトラデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オールの調製
Figure 2023509798000117
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（３．６９ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ、３当量）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．１６ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。その混合物を６０℃で１時間攪拌してから、（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－１，２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６－テトラデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－オン（１．００ｇ、３．４４ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。得られた混合物を６０℃で、さらに１６時間攪拌してから、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、０→１５％の酢酸エチル／石油エーテルのグラジエントという溶離剤、２５ｍＬ／分）によって精製して、（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）－３，１３－ジメチル－１７－メチレン－１，２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６－テトラデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オール（９００ｍｇ、収率９１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ４．６３－４．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８－２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１－２．１６ （ｍ， １Ｈ）， １．９４－１．７８ （ｍ， ４Ｈ）， １．７４－１．６１ （ｍ， ３Ｈ）， １．５０－１．３９ （ｍ， ５Ｈ）， １．３７－１．１９ （ｍ， ９Ｈ）， １．１７－１．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ０．７９ （ｓ， ３Ｈ）．
（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１７－（ヒドロキシメチル）－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オールの調製
Figure 2023509798000118
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ）－３，１３－ジメチル－１７－メチレン－１，２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６－テトラデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オール（９００ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、９．４ｍＬ、３当量）を加えた。得られた混合物を２５℃で２時間攪拌した後、ＮａＯＨ水溶液（２．８Ｍ、９．４ｍＬ、８．４当量）を０℃でゆっくり加えてから、Ｈ２Ｏ２（１１．０ｇ、９７．０ｍｍｏｌ、９．４ｍＬ、Ｈ２Ｏ中３７％、３１当量）を加えた。その混合物を２５℃で、さらに１６時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０％、１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、０→４０％の酢酸エチル／石油エーテルのグラジエントという溶離剤、３０ｍＬ／分）によって精製して、（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１７－（ヒドロキシメチル）－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オール（９００ｍｇ、収率９４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ３．７７－３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１－３．５０ （ｍ， １Ｈ）， １．８７－１．７８ （ｍ， ５Ｈ）， １．６７－１．６１ （ｍ， ５Ｈ）， １．５１－１．４３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３４－１．２４ （ｍ， １０Ｈ）， １．１６－１．０１ （ｍ， ６Ｈ）， ０．６６ （ｓ， ３Ｈ）．
（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－カルバルデヒドの調製
Figure 2023509798000119
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１７－（ヒドロキシメチル）－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オール（９００ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、（１，１－ジアセトキシ－３－オキソ－１λ５，２－ベンズヨードキソール－１－イル）アセテート（２．４９ｇ、５．８７ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。その混合物を２５℃で３時間攪拌した。続いて、その反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）及びＮａ２Ｓ２Ｏ３（２５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、２５ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、０→３０％の酢酸エチル／石油エーテルのグラジエントという溶離剤、３０ｍＬ／分）によって精製して、（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－カルバルデヒド（４８０ｍｇ、収率５４％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ９．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３６－２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４－２．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２－１．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．９０－１．６８ （ｍ， １０Ｈ）， １．５３－１．４４ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０－１．２０ （ｍ， ９Ｈ）， １．１３－１．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ０．７５ （ｓ， ３Ｈ）．
（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１７－［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オールの調製
Figure 2023509798000120
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－カルバルデヒド（４８０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ブロモ（シクロプロピル）マグネシウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、７．８ｍＬ、５当量）を－７８℃で加えた。得られた混合物を２５℃で１６時間攪拌してから、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、４ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、０→２０％の酢酸エチル／石油エーテルのグラジエントという溶離剤、２０ｍＬ／分）によって精製して、（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１７－［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オール（４５０ｍｇ、収率８２％）を白色固体として得た。
シクロプロピル－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］メタノンの調製
Figure 2023509798000121
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１７－［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オール（４５０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、（１，１－ジアセトキシ－３－オキソ－１λ５，２－ベンズヨードキソール－１－イル）アセテート（１．１０ｇ、２．６０ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。得られた混合物を２５℃で３時間攪拌してから、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、２０ｍＬ／分において、０→２０％の酢酸エチル／石油エーテルのグラジエントで溶出）によって精製して、シクロプロピル－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］メタノン（２７０ｍｇ、収率６０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ， Ｃ２３Ｈ３６Ｏ２： 計算値 ３４４．２７， 実測値 （Ｍ＋Ｈ）＋： ３４５．１． １Ｈ ＮＭＲ （４００ Ｈｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ２．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２９－２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５－２．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．９４－１．７７ （ｍ， ４Ｈ）， １．６９－１．５７ （ｍ， ９Ｈ）， １．５７－１．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６－１．２３ （ｍ， ８Ｈ）， １．１２－１．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．０３－０．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ０．５９ （ｓ， ３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１００ Ｈｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ２１１．３０， ７２．１１， ６４．５８， ５５．７１， ４４．８０， ４１．７７， ４１．１４， ４０．３０， ３９．２２， ３７．６８， ３４．７３， ３４．４８， ３１．３７， ２６．４９， ２６．０８， ２５．７３， ２５．４４， ２４．３１， ２２．２０， ２１．３７， １３．７４， １１．１４， １０．７０．
（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１７－（１－シクロプロピルビニル）－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オールの調製
Figure 2023509798000122
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のシクロプロピル－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］メタノン（１４０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリメチルシリルメチルリチウム（ペンタン中０．５６Ｍ、７．３ｍＬ、１０当量）を－４０℃で加えた。その混合物を２５℃まで昇温し、２５℃で１６時間攪拌した。続いて、得られた混合物を濃縮し、その残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を４－メチルベンゼンスルホン酸（７０６ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ、１０当量）に加えてから、２５℃で１時間攪拌した。その反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、４ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、０→１０％の酢酸エチル／石油エーテルのグラジエントという溶離剤、２０ｍＬ／分）によって精製して、（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１７－（１－シクロプロピルビニル）－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オール（１３５ｍｇ、収率９６％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ， Ｃ２４Ｈ３８Ｏ： 計算値 ３４２．２９， 実測値 ［Ｍ－ＯＨ］＋： ３２５．２． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ４．６３－４．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８－２．１７ （ｍ， １Ｈ）， １．９８－１．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．９１－１．７９ （ｍ， ４Ｈ）， １．７４－１．６４ （ｍ， ４Ｈ）， １．４８－１．４１ （ｍ， ４Ｈ）， １．３２－１．１８ （ｍ， １１Ｈ）， １．１１－０．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ０．７６－０．２８ （ｍ， ８Ｈ）．
（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１７－（１－シクロプロピル－２－ヒドロキシ－エチル）－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オールの調製

Figure 2023509798000123
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１７－（１－シクロプロピルビニル）－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オール（１３５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、４．０ｍＬ、１０当量）を加えた。その混合物を２５℃で２時間攪拌した後、ＮａＯＨ水溶液（２．８Ｍ、４．０ｍＬ、２８当量）を０℃で滴下してから、Ｈ２Ｏ２（４．６５ｇ、４１．０ｍｍｏｌ、４．０ｍＬ、Ｈ２Ｏ中３０％、１０４当量）を滴下した。その混合物を２５℃で、さらに１６時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０％、２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、４ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、２０ｍＬ／分において、０→５０％の酢酸エチル／石油エーテルのグラジエントで溶出）によって精製して、（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１７－（１－シクロプロピルビニル）－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オール（１４０ｍｇ、収率９７％）を白色固体として得た。
２－シクロプロピル－２－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］アセトアルデヒドの調製
Figure 2023509798000124
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１７－（１－シクロプロピル－２－ヒドロキシ－エチル）－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オール（１４０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、（１，１－ジアセトキシ－３－オキソ－１λ５，２－ベンズヨードキソール－１－イル）アセテート（３３０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、０．２４ｍＬ、２当量）を加えた。その混合物を２５℃で３時間攪拌してから、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、４ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、０→２０％の酢酸エチル／石油エーテルのグラジエントという溶離剤、２０ｍＬ／分）によって精製して、２－シクロプロピル－２－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］アセトアルデヒド（７０ｍｇ、収率５０％）を無色油として得た。
２－シクロプロピル－２－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］プロパン－１，３－ジオールの調製
Figure 2023509798000125
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中の２－シクロプロピル－２－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］アセトアルデヒド（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（１．０Ｍ、０．５６ｍＬ、５当量）及びＨＣＨＯ（１．０９ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、１．３３ｍＬ、Ｈ２Ｏ中３７％、１２０当量）を加えた。得られた混合物を２５℃で１６時間攪拌した。その反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、４ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、０→１０％のメタノール／ジクロロメタンのグラジエントという溶離剤、２０ｍＬ／分）によって精製して、２－シクロプロピル－２－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］プロパン－１，３－ジオール（１５ｍｇ、収率２３％、純度６６％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ， Ｃ２５Ｈ４２Ｏ３： 計算値 ３９０．３１， 実測値 ［Ｍ－ＯＨ］＋： ３７３．３． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ３．８１－３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７－３．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０２－１．９０ （ｍ， ３Ｈ）， １．８９－１．７０ （ｍ， ７Ｈ）， １．６９－１．５７ （ｍ， ４Ｈ）， １．５３－１．４３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３４－１．２２ （ｍ， ８Ｈ）， １．２１－０．９７ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８６－０．７８ （ｍ， １Ｈ）， ０．４９－０．２７ （ｍ， ４Ｈ）．
（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１７－（３－シクロプロピルオキセタン－３－イル）－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オールの調製
Figure 2023509798000126
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－シクロプロピル－２－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］プロパン－１，３－ジオール（１０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＨ（５．２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、鉱油中６０％、５当量）を０℃で加えた。その混合物を０℃で０．５時間攪拌した後、４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（７．４ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で加えた。その混合物を２５℃で１６時間攪拌してから、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。その粗生成物を別バッチと合わせ、分取－ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）によって精製して、（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１７－（３－シクロプロピルオキセタン－３－イル）－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オール（５．２ｍｇ、収率１９％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ， Ｃ２５Ｈ４０Ｏ２： 計算値 ３７２．３０， 実測値 ［Ｍ－ＯＨ］＋： ３５５．２． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ４．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０－４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３－２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００－１．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．８８－１．７９ （ｍ， ３Ｈ）， １．７６－１．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７－１．３５ （ｍ， ６Ｈ）， １．３０－１．２２ （ｍ， ９Ｈ）， １．１５－０．９６ （ｍ， ５Ｈ）， ０．７４－０．４１ （ｍ， ８Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ７８．９９， ７５．２６， ７２．０８， ５６．１７， ５５．５４， ４４．８６， ４３．５３， ４１．２６， ４１．１９， ４０．３６， ３９．６０， ３７．６５， ３４．７４， ３４．５２， ３１．４３， ２６．４６， ２６．００， ２５．５９， ２５．４１， ２４．４７， ２４．０８， １７．２６， １２．７４， ３．７４， １．６３．
実施例２２：（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１７－（３－エチニルオキセタン－３－イル）－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オール
Figure 2023509798000127
（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１７－（３－エチニルオキセタン－３－イル）－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オールの調製
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の３－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］オキセタン－３－カルバルデヒド（１９０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１当量）及びＫ２ＣＯ３（１４５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、１－ジアゾ－１－ジメトキシホスホリル－プロパン－２－オン（１１１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で加えた。得られた混合物を２０℃で３時間攪拌してから、ろ過し、そのろ液を減圧下で濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、２４ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、２０ｍＬ／分において、０→３０％の酢酸エチル／石油エーテルのグラジエントで溶出）によって精製して、（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１７－（３－エチニルオキセタン－３－イル）－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オール（１２０ｍｇ、収率６３．５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ， Ｃ２４Ｈ３６Ｏ２： 計算値 ３５６．２７， 実測値 ［Ｍ－ＯＨ］＋： ３３９．３． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ４．７４－４．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４６ （ｓ， １Ｈ）， ２．０４－１．０７ （ｍ， ２７Ｈ）， ０．７１ （ｓ， ３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ８７．５３， ８１．９５， ８１．３９， ７３．６３， ７２．０４， ５５．１０， ５５．００， ４４．０３， ４１．１９， ４０．３５， ３９．５９， ３９．２８， ３７．７４， ３４．７７， ３４．５３， ３１．４１， ２６．４６， ２６．０５， ２５．４３， ２３．８４， ２３．６９， １３．３５．
実施例２３：（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１７－（オキセタン－３－イル）－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オール
Figure 2023509798000128
ジエチル２－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］プロパンジオエートの代わりに、ジエチル２－（シクロプロピルメチル）－２－［（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル］プロパンジオエートを使用して、（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１７－［３－（シクロプロピルメチル）オキセタン－３－イル］－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オールの合成について本明細書で説明されているようにして、（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）－１７－（オキセタン－３－イル）－３，１３－ジメチル－２，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－オール（１２ｍｇ、白色固体）を調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ， Ｃ２２Ｈ３６Ｏ２： 計算値 ３３２．２７， 実測値 ［Ｍ－ＯＨ］＋： ３１５．３． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ４．７２－４．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５７－４．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１４－３．０４ （ｍ， １Ｈ） １．８２－１．６３ （ｍ， ７Ｈ）， １．４９－１．０３ （ｍ， ２１Ｈ）， ０．５５ （ｓ， ３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ７７．２４， ７２．０３， ５４．５５， ５４．４１， ４２．８３， ４１．５９， ４１．１７， ４０．３６， ３８．７６， ３７．８６， ３６．６９， ３４．７９， ３４．５２， ３１．４０， ２６．４３， ２６．１４， ２５．４７， ２５．３５， ２５．１８， ２４．２９， １３．０６．
アッセイ方法
本発明で提供する化合物は、様々なアッセイで評価できる。ここでは、電気生理学におけるパッチクランプアッセイを説明する。
細胞電気生理学を用いて、ＧＡＢＡ受容体モジュレーターの薬理特性を測定した。ＧＡＢＡＡチャネルを、本明細書に記載されている安定な細胞株で発現させる。そのヒトＧＡＢＡＡチャネルを発現させるのに使用する親細胞株は、その標的タンパク質の誘導発現を補佐するためのテトラサイクリンリプレッサータンパク質を発現するヒト胎児腎（ＨＥＫ２９３）細胞株である。
ＧＡＢＡＡ α４β３δ細胞株では、そのα４サブユニット及びβ３サブユニットは、テトラサイクリン誘導発現系の制御下にあり、その一方で、δサブユニットは、構成的に発現される。ＧＡＢＡＡ α１β２γ２細胞株では、α１サブユニット及びβ２サブユニットは、テトラサイクリン誘導発現系の制御下にあり、その一方で、γ２サブユニットは、構成的に発現される。
ＳｙｎｃｒｏＰａｔｃｈ自動プラットフォームをポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）モードで用いて、ＧＡＢＡＡ α１β２γ２及びＧＡＢＡＡ α４β３δに対する化合物の評価を行った。そのプレート全体にわたって、２０ｎＭ、６２ｎＭ、１８５ｎＭ、５５５ｎＭ、１６６７ｎＭ及び５０００ｎＭという６つの濃度を試験し、１ウェル当たり１つの濃度の化合物とした。それぞれの濃度の化合物当たり、３細胞以上を得た。
ＳｙｎｃｒｏＰａｔｃｈ ３８４ＰＥを用いて、自動パッチクランプの記録を行った。ＰａｔｃｈＣｏｎｔｒｏｌｌｅｒ３８４ Ｖ１．６．６及びＤａｔａ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ Ｖ１．６．０によって、電圧プロトコールの生成及びデータ取得を行った。アッセイ中には、－８０ｍＶの定常状態電圧パルスを印加した。
重ねて付加するプロトコールを使用し、そのプロトコールでは、γ－アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）を速やかに適用してから、その細胞から洗い流した。ポジティブアロステリックモジュレーター活性（ＰＡＭ）を試験するために、まず、コントロールとして、かつ活性化再現性を示すために、ＥＣ２０のアゴニストＧＡＢＡ（ＥＣ２０：ＧＡＢＡＡ α４β３δチャネルでは１０μＭ、ＧＡＢＡＡ α１β２γ２チャネルでは１４μＭのＧＡＢＡ）を２回適用し（１回目と２回目の間に、洗浄工程を入れた）、続いて、試験化合物を１～２分プレインキュベートしてから、試験化合物の存在下で、ＥＣ２０のＧＡＢＡを再度適用した。最後に、さらに洗浄工程を行った後、最大値のＧＡＢＡ（１０ｍＭ）を適用した。
化合物プレートに対するコントロールＰＡＭとして、アロプレグナノロン濃度応答を試験した。（Ｉｃｏｍｐ／Ｉｃｏｎｔｒｏｌ）－１という式（式中、Ｉｃｏｍｐは、化合物の存在下における電流振幅であり、Ｉｃｏｎｔｒｏｌは、ＥＣ２０のＧＡＢＡのみの存在下における電流振幅である）を用いて、増加倍率を求めた。これにより、ＥＣ５０濃度－応答曲線を構築し、その曲線では、０は、ＰＡＭ活性がないことを表し、０超は、ＰＡＭ活性があることを表す。
（ＩＭａｘＣｏｍｐ／ＩＡｖｅＭａｘＡｌｌｏ）×１００という式（ＩＭａｘＣｏｍｐは、各化合物における電流の個別の最大増加倍率であり、ＩＡｖｅＭａｘＡｌｌｏは、アロプレグナノロンの存在下で得られた最大増加倍率の平均である）を用いて、各化合物の最大％Ｅｍａｘを求める。続いて、得られた％Ｅｍａｘ値を平均する。化合物及びアロプレグナノロンの値は、同じ化合物の回で試験した別々の細胞から得た。化合物のそれぞれ、及びポジティブコントロールであるアロプレグナノロンに対して、２つのＧＡＢＡＡサブタイプを試験した。
得られたＥＣ５０値及び％Ｅｍａｘ（アロプレグナノロンに対する値）が表２にまとめられている。
Figure 2023509798000129

Claims (33)

  1. 下記の式（１）によるニューロアクティブステロイド（ＮＡＳ）、
    Figure 2023509798000130
     その異性体の１つ以上、その重水素標識バリアント、またはこれらを組み合わせたものであって、
    式中、
    Ｒ１が、Ｈ、Ｄ、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ５重水素化アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－Ｃ１０アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－Ｃ１０アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルケニル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
    Ｒ２、Ｒ４及びＲ５がそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ１０アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－Ｃ１０アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－Ｃ１０アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルケニル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、またはこれらを組み合わせたものであり、
    Ｒ３が、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ１０アルキル、－ＣＤ３、置換もしくは非置換のＣ２－Ｃ１０アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－Ｃ１０アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルケニル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、またはこれらを組み合わせたものであり、
    Ｒ６が、ＨまたはＤであり、
    ｍ及びｎがそれぞれ独立して、０、１、２または３であり、ただし、ｍ及びｎの少なくとも１つが、０でないことを条件とする前記ニューロアクティブステロイド、その異性体の１つ以上、その重水素標識バリアント、またはこれらを組み合わせたもの。
  2. 前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の少なくとも１つが、Ｃ１－Ｃ１０ハロアルキルであり、前記ハロゲンが、１つ以上のＣｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩである、請求項１に記載のニューロアクティブステロイド。
  3. 前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の少なくとも１つが、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルケニル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである、請求項１または２に記載のニューロアクティブステロイド。
  4. Ｒ１が、ＨまたはＣ１－Ｃ５アルキルである、請求項１～３のいずれか１項に記載のニューロアクティブステロイド。
  5. Ｒ１が、Ｈである、請求項１～４のいずれか１項に記載のニューロアクティブステロイド。
  6. Ｒ１が、メチルまたはエチルである、請求項１～４のいずれか１項に記載のニューロアクティブステロイド。
  7. Ｒ１が、メチルである、請求項１～４のいずれか１項に記載のニューロアクティブステロイド。
  8. Ｒ２が、ＨまたはＣ１－Ｃ５アルキルである、請求項１～７のいずれか１項に記載のニューロアクティブステロイド。
  9. Ｒ２が、Ｈである、請求項１～７のいずれか１項に記載のニューロアクティブステロイド。
  10. Ｒ２が、メチルまたはエチルである、請求項１～７のいずれか１項に記載のニューロアクティブステロイド。
  11. Ｒ２が、メチルである、請求項１～７のいずれか１項に記載のニューロアクティブステロイド。
  12. Ｒ３が、Ｈ、－Ｄ、－ＣＨ３、－ＣＤ３、－ＣＮ、置換または非置換のシクロプロピル、置換または非置換のＣ１－Ｃ１０ハロアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、－Ｘ、
    Figure 2023509798000131
     であり、
    Ｘが、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ及びＩからなる群から選択されている、請求項１～１１のいずれか１項に記載のニューロアクティブステロイド。
  13. Ｒ３が、Ｈ、－Ｄ、Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＤ３、－ＣＨ２－シクロプロピル、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－Ｃ≡ＣＨ、－シクロプロピル、－ＣＮ、
    Figure 2023509798000132
     からなる群から選択されている、請求項１～１２のいずれか１項に記載のニューロアクティブステロイド。
  14. Ｒ３が、Ｈ、Ｄ、Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＤ３及び－ＣＮである、請求項１～１３のいずれか１項に記載のニューロアクティブステロイド。
  15. Ｒ４が、Ｈ、または置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ５アルキルである、請求項１～１４のいずれか１項に記載のニューロアクティブステロイド。
  16. Ｒ４が、Ｈである、請求項１～１４のいずれか１項に記載のニューロアクティブステロイド。
  17. Ｒ５が、Ｈ、または置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ５アルキルである、請求項１～１６のいずれか１項に記載のニューロアクティブステロイド。
  18. Ｒ５が、Ｈである、請求項１～１７のいずれか１項に記載のニューロアクティブステロイド。
  19. Figure 2023509798000133
     である、請求項１～１８のいずれか１項に記載のニューロアクティブステロイド。
  20. Figure 2023509798000134
     である、請求項１～１８のいずれか１項に記載のニューロアクティブステロイド。
  21. Figure 2023509798000135
     その異性体の１つ以上、またはこれらを組み合わせたものである、請求項１に記載のニューロアクティブステロイド。
  22. 前記Ｒ３が、Ｈ、－Ｄ、－ＣＨ３、－ＣＤ３、－ＣＮ、置換もしくは非置換のシクロプロパニル、置換もしくは非置換のＣ１－Ｃ１０ハロアルキル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ３－Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、－Ｘ、または
    Figure 2023509798000136
     であり、
    前記Ｘが、Ｃｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩである、請求項２１に記載のニューロアクティブステロイド。
  23. 前記Ｃ１－Ｃ１０ハロアルキルが、－ＣＸＨ２、－ＣＸ２Ｈ、－ＣＸ３、－ＣＨ２ＣＸＨ２、－ＣＨ２ＣＸ２Ｈまたは－ＣＨ２ＣＸ３であり、Ｘが、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉである、請求項２２に記載のニューロアクティブステロイド。
  24. 前記Ｃ１－Ｃ１０ハロアルキルが、－ＣＦＨ２、－ＣＦ２Ｈ、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦＨ２、－ＣＨ２ＣＦ２Ｈまたは－ＣＨ２ＣＦ３である、請求項２３に記載のニューロアクティブステロイド。
  25. 前記Ｒ３が、
    Figure 2023509798000137
     である、請求項２１に記載のニューロアクティブステロイド。
  26. 前記Ｒ３が、Ｈ、Ｄ、Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＤ３及び－ＣＮである、請求項２１に記載のニューロアクティブステロイド。
  27. 請求項１～２６のいずれか１項に記載のニューロアクティブステロイド（ＮＡＳ）と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
  28. 治療の必要な対象における疾患を治療する方法であって、前記対象に、請求項２７に記載の医薬組成物を有効投与量にて投与することを含む前記方法。
  29. 前記医薬組成物を前記対象に、筋肉内（ＩＭ）注射、皮下（ＳＣ）注射、静脈内（ＩＶ）注射、経口投与、局所塗布、埋入適用またはこれらを組み合わせたものによって投与する、請求項２８に記載の方法。
  30. 前記疾患が、睡眠障害、不眠症、気分障害、うつ病、気分変調性障害、軽度うつ病、双極性障害、不安障害、全般性不安障害（ＧＡＤ）、社会不安障害、ストレス、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、強迫障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、統合失調症スペクトラム障害、統合失調症、統合失調感情障害、けいれん性疾患、てんかん、てんかん重積症（ＳＥ）、発作、記憶及び／または認知の障害、注意障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、認知症、アルツハイマー型認知症、レビー小体型認知症、脳血管型認知症、運動性障害、ハンチントン病、パーキンソン病、人格障害、反社会的人格障害、強迫性人格障害、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、自閉症、単一遺伝子を原因とする自閉症、シナプス病、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、アンジェルマン症候群、神経病性疼痛、損傷関連疼痛症候群、急性疼痛、慢性疼痛、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、血管疾患、脳梗塞、虚血、血管奇形、薬物乱用障害及び／または離脱症候群、アヘン剤中毒、コカイン中毒、アルコール中毒、耳鳴、あるいはこれらを組み合わせたものを含む、請求項２８または２９のいずれか１項に記載の方法。
  31. 前記疾患が、ＣＤＤ、ＭＤＤ、ＰＰＤ、本態性振戦、ＰＴＳＤ、ＳＥ、ＥＳＥ、脆弱Ｘ症候群、パーキンソン病または治療抵抗性うつ病を含む、請求項２８～３０のいずれか１項に記載の方法。
  32. 疾患を治療するための医薬の製造に、請求項１～２６のいずれか１項に記載のニューロアクティブステロイドを使用することであって、前記疾患が、睡眠障害、不眠症、気分障害、うつ病、気分変調性障害、軽度うつ病、双極性障害、不安障害、全般性不安障害（ＧＡＤ）、社会不安障害、ストレス、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、強迫障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、統合失調症スペクトラム障害、統合失調症、統合失調感情障害、けいれん性疾患、てんかん、てんかん重積症（ＳＥ）、発作、記憶及び／または認知の障害、注意障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、認知症、アルツハイマー型認知症、レビー小体型認知症、脳血管型認知症、運動性障害、ハンチントン病、パーキンソン病、人格障害、反社会的人格障害、強迫性人格障害、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、自閉症、単一遺伝子を原因とする自閉症、シナプス病、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、アンジェルマン症候群、神経病性疼痛、損傷関連疼痛症候群、急性疼痛、慢性疼痛、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、血管疾患、脳梗塞、虚血、血管奇形、薬物乱用障害及び／または離脱症候群、アヘン剤中毒、コカイン中毒、アルコール中毒、耳鳴、あるいはこれらを組み合わせたものを含む、前記使用すること。
  33. 前記疾患が、ＣＤＤ、ＭＤＤ、ＰＰＤ、本態性振戦、ＰＴＳＤ、ＳＥ、ＥＳＥ、脆弱Ｘ症候群、パーキンソン病または治療抵抗性うつ病を含む、請求項３２に記載の使用。
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