CN1172103A - 制备3－氨基取代的巴豆酸酯的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及从4,4,4－三卤代乙酰乙酸衍生物和胺或铵盐制备3－氨基－4,4,4－三卤代巴豆酸酯和其衍生物的方法。

Description

制备3-氨基取代的巴豆酸酯的方法
本发明涉及3-氨基-4，4，4-三卤代巴豆酸酯以及自4，4，4-三卤代乙酰乙酸或其类似物衍生的其衍生物的制备方法。3-取代的巴豆酸酯是农药、药物和其它工业化学品合成过程中的有价值的中间产物。特别是在制备三卤代甲基取代的杂环化合物时，3-氨基取代的4，4，4-三卤代巴豆酸酯是极为有用的。
日本专利公开说明书06-312877A公开了制备3-取代的氨基-4，4，4-三氟代巴豆酸酯的方法，在该方法中，4，4，4-三氟代乙酰乙酸烷基酯和伯胺的混合物在有脂肪酸存在的溶剂中被脱水。该方法需要二个步骤：(1)形成中间产物三氟乙酰乙酸的胺盐，和(2)使该盐脱水。采用该方法的总产率在60-65％的范围内。
本发明方法的产率高，该方法在制备3-氨基-4，4，4-三卤代巴豆酸酯的过程中，无需形成三卤代乙酰乙酸的胺盐这一中间产物。具体地讲，本发明提供了制备通式I3-氨基-4，4，4-三卤代巴豆酸酯化合物的方法：
Figure A9711240400041
其中
X为氟或氯；
A为O、S或NR5；
B为R6、OR6、SR6或NR3R4；
R、R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、苯基或苯基(C1-C6)烷基；或者为被独立地选自卤素、CN、NO2、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、苯基、苯基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯氧基和苯氧基基团的一个或多个基团取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、苯基或苯基(C1-C6)烷基；或者R1、R2、R3和R4可各自独立地与其连接的氮一起形成五元、六元或七元杂环；或者当A是NR5，B是OR6或SR6时，R5和R6可与其连接的A＝C-B基团一起形成五元、六元或七元杂环；或者当A是NR5以及B是NR3R4时，R3、R4和R5可与其连接的A＝C-B基团一起，形成五元、六元或七元杂环；该方法包括：
i)形成含通式II 4，4，4-三卤代乙酰乙酯的衍生物和胺或者通式为R1R2NH2 +Y-的弱酸的铵盐的混合物；
Figure A9711240400051
其中
X、R、A和B的定义同在通式I中的定义，而R1R2NH2 +Y-中的R1和R2的定义也与在通式I中的定义相同，Y-是弱酸的阴离子；以及
ii)加热该混合物。
术语“烷基”和“烯基”包括直链、支链、以及环状烷基和烯基。术语“炔基”包括直链和支链炔基。术语“烷氧基”包括烷基部分为直链、支链和环烷基的基团。术语“烯氧基”包括烯基部分为直链、支链和环烯基的基团。术语“卤素”指的是F、Cl、Br和I。
由于其商用价值，优选的3-氨基-4，4，4-三卤代巴豆酸酯衍生物是那些其中的X是F，A是O或S，B是OR6或SR6(其中R6是(C1-C6)烷基)，R1和R2各自独立地是H或(C1-C6)烷基，以及R是H或(C1-C6)烷基的物质。更优选其中的A是O，B是OR6，R6是甲基或乙基，R1和R2各自独立地是H或甲基，而R是H的衍生物。
优选的胺或铵盐是有机酸如甲酸、乙酸、丙酸和丁酸的盐。更优选乙酸的胺或铵盐(因为它们易于得到)。
该方法可在有或没有溶剂的存在下使用。如果使用溶剂，溶剂的选择不是严格的。然而，它对于反应物和反应条件来讲应是惰性的。优选的溶剂包括非芳香烃和芳香烃如环己烷、苯、甲苯和二甲苯，醚类和聚醚类如乙醚、二甘醇二甲醚，酯类如乙酸乙酯，和醇类如乙醇和丙醇。由于它们的沸点适宜，并且在反应结束时易被除去，优选的溶剂为醇、环己烷和苯。当使用烃溶剂如环己烷或苯时，可在共沸除去水、使反应混合物回流的条件下进行反应。当使用了极性溶剂如醇时，在反应期间内仅使反应混合物简单地回流。在两种情况下，都不需要酸性催化剂。乙醇是优选的溶剂，因为它可溶于水并且具有适当的沸点。
加热混合物所选的温度依赖于所需的转化率。优选约20℃-约180℃之间的温度，因为此时反应进行时没有不希望的副反应发生，并且反应速率适当。更优选60℃-120℃间的温度，因为此间的反应速率适当。如果使用溶剂，根据沸点在所需的反应温度附近，可方便地将其选择出来。在这些情况下，反应可在回流的溶剂中进行。依赖于所选的溶剂、胺或弱酸的铵盐以及所用的反应温度，反应通常在1-24小时内完成。
采用通常的分离技术如蒸馏、溶剂/溶剂萃取和溶剂/水萃取，可将3-氨基-4，4，4-三卤代巴豆酸酯从反应混合物中分离出来。将3-氨基-4，4，4-三卤代巴豆酸酯从反应混合物中分离出来的优选方法是用溶剂/水萃取，因为巴豆酸酯是典型的水不溶性的，而剩余的不需要的反应产物和混合物组分是水溶性的。当反应是在不用溶剂或采用水溶性溶剂的情况下进行时，在反应完成时可便利地直接将反应混合物倒入水中，然后用与水不溶混的溶剂萃取该产物。
所用的胺或弱酸铵盐的用量并不过分严格。然而，当使用量少于1当量(以4，4，4-三卤代乙酰乙酸衍生物的量计)时，反应将不完全。优选胺或铵盐稍微过量，也就是说，约1.1-约4.0当量是优选的，更优选1.1-2.0当量的盐。
不管在反应过程中是否使用了溶剂，可采用本领域技术人员已知的方法，在与4，4，4-三卤代乙酰乙酸衍生物反应之前形成弱酸的铵或胺盐；或可在弱酸存在下，从氨或通式为R1R2NH的胺而就地生成弱酸的铵或胺盐。为使反应在适当的速率下进行，相对于所用的氨或胺的量，弱酸的用量范围为约0.01当量至所需的当量。
下列实施例仅是示例性的，并不意味着是对权利要求所限定的本发明范围的限制。
实施例1：在乙醇中制备3-氨基-4，4，4-三氟巴豆酸乙酯
向4，4，4-三氟乙酰乙酸(18.4g，0.1mol)的乙醇(125ml)溶液(搅拌过的)中，加入乙酸铵(30.8g，0.4mol)，并使该混合物回流10小时。冷却至室温后，将溶液倒入水中，并用CH2Cl2萃取。有机萃取液用NaHCO3水溶液洗涤，接着用水洗涤，然后用MgSO4干燥。蒸发除去溶剂，并将得到的液体残留物蒸馏，得到无色的液体产物；bp(常压)145-160℃(65-70℃/20托)；16.1g(88％)；IR(净)3380，3560，1690，1660cm-1。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.3(t，3H)；4.18(q，2H)；5.15(s，1H)；6.2(br s，2H)；19F NMR(90MHz，丙酮-d6/氟利昂)70.9ppm。
实施例2：在环己烷中制备3-氨基-4，4，4-三氟巴豆酸乙酯
将溶在无水环己烷(160ml)中的4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(18.4g，0.1mol)、乙酸铵(15.4g，0.2mol)的混合物回流，采用Dean-Stark阱，共沸除去水。6小时后，将反应混合物冷却至室温，并用水洗涤之。用二氯甲烷萃取含水洗涤物。将二氯甲烷萃取物与环己烷溶液合并，然后用MgSO4干燥该混合物，采用旋转蒸发法将之浓缩为液体残留物。在减压下对该液体残留物蒸馏，得到的产物为无色液体；bp 65-67℃/20托；15.1g(83％)；IR(净)3380，3560，1690，1660cm-1。1HNMR(200MHz，CDCl3)δ1.3(t，3H)；4.18(q，2H)；5.15(s，1H)；6.2(br s，2H)；19F NMR(90MHz，丙酮-d6/氟利昂)70.9ppm。
实施例3：在乙醇中制备3-(N-甲氨基)-4，4，4-三氟巴豆酸乙酯
向25.6g(0.14mol)的4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯中加200ml 95％的乙醇，然后加入38g(0.42mol)的乙酸甲基铵。使混合物回流1.5小时。根据气相色谱(GC)分析，在反应完成时，在真空下将溶剂除去。使残留物在100ml 2％的氢氧化钠水溶液和二氯甲烷(100ml)之间分配。分离各层，含水层用二氯甲烷(100ml)萃取一次。合并二氯甲烷层，以硫酸钠干燥，过滤，并在真空中蒸发至干，得到的20g(101mmol，73％)产物为淡黄色的油。蒸馏(200mm，100℃)后得到17.5g(88.8mmol，63％)透明的液体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.2(t，3H)，3.0(d，3H)，4.1(q，2H)，5.1(s，1H)，8.2(br s，1H)。
实施例4：乙酸甲基铵的制备和分离
乙酸甲基铵的形成有两种方法。第一方法包括在0℃使甲胺气体喷射通过乙酸(50ml)的乙醚(150ml)溶液。在形成的产物沉淀下来后，在真空下除去溶剂，而残留物无需进一步纯化即可直接使用。另一种方法使用市售的2M甲胺的四氢呋喃溶液。在0℃，向50ml(100mmol)的该溶液中加入6g(100mmol)的乙酸。再搅拌1小时后，在真空下除去溶剂，该固体乙酸甲基铵无需进一步纯化即可直接使用。
实施例5：在乙醇中制备3-氨基-2-甲基-4，4，4-三氟巴豆酸乙酯
将2-甲基-4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(10.2g，51mmol)、乙酸铵(11.9g，150mmol)、乙醇(20g)和水(1g)在100ml的圆底烧瓶中混合。在70℃对该混合物加热6小时。然后将该混合物冷却至室温，并将之倾入水(50ml)中。用乙酸乙酯(大约40ml)萃取含水混合物，并将各层分开。以无水硫酸镁干燥乙酸乙酯层，蒸发之，得到产率为88％的3-氨基-2-甲基-4，4，4-三氟巴豆酸乙酯。
实施例6：3-(N-甲氨基)-4，4，4-三氟巴豆酸乙酯的制备
保持反应温度为0℃，用甲胺气体(31.06g，1.0mol)对搅拌过的乙酸(57.6g，0.96mol)的无水乙醚(250ml)溶液鼓泡。在加入胺后，对该混合物搅拌4小时，以使该盐沉淀完全。使该混合物浓缩至全干，然后将三氟乙酰乙酸乙酯(87.8g，0.48mol)与该盐残渣混合，在85℃边剧烈搅拌边加热5小时。此后，对该反应混合物的GC分析表明3-(N-甲氨基)-4，4，4-三氟巴豆酸乙酯的产率大于90％。
实施例7：3-氨基-4，4，4-三氟巴豆酸乙酯的制备
于85℃，在1小时内向搅拌过的三氟乙酰乙酸乙酯(87.8g，0.48mol)中，分批加入乙酸铵(740g，0.96mol)，以便维持对混合物的有效搅拌。在85℃下对该混合物继续加热4小时。在此之后，对反应混合物的GC分析表明所有的三氟乙酰乙酸乙酯都被消耗掉了，3-氨基-4，4，4-三氟巴豆酸乙酯的产率大于98％。
实施例8：3-(N-甲氨基)-4，4，4-三氟巴豆酸乙酯的制备
在85℃，在1.5-2小时内，向搅拌过的三氟乙酰乙酸乙酯(58.5g，0.318mol)和乙酸(19.1g，0.318mol)的混合物中，用甲胺气体(19.8g，0.636mol)鼓泡，此间，使反应温度维持在85℃。使反应混合物在85℃继续保持2小时。对该混合物的GC分析表明，所有的三氟乙酰乙酸乙酯都被用掉了，并且.3-(N-甲氨基)-4，4，4-三氟巴豆酸乙酯的产率大于95％。
实施例9：3-氨基-4，4，4-三氟巴豆酸乙酯的制备
在85℃，在1.5-2小时内，向搅拌过的三氟乙酰乙酸乙酯(58.5g，0.318mol)和乙酸(19.1g，0.318mol)的混合物中，用氨气(10.83g，0.636mol)鼓泡，此间，使反应温度维持在85℃。使反应混合物在85℃继续保持2小时。对该混合物的GC分析表明，所有的三氟乙酰乙酸乙酯都被用掉了，并且3-(N-甲氨基)-4，4，4-三氟巴豆酸乙酯的产率大于98％。
应该理解的是上面所述本说明书和实施例是用于说明，而不是限制，在不背离所附权利要求限定的本发明实质和范围的前提下，可对本发明做各种修改和变化。

Claims (13)

1.制备通式I化合物3-氨基-4，4，4-三卤代巴豆酸酯的方法
Figure A9711240400021
其中
X为氟或氯；
A为O、S或NR5；
B为R6、OR6、SR6或NR3R4；
R、R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地为H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、苯基或苯基(C1-C6)烷基；或者为被独立地选自卤素、CN、NO2、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、苯基、苯基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯氧基和苯氧基的一个或多个基团取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、苯基或苯基(C1-C6)烷基；或者R1、R2、R3和R4可各自独立地与其连接的氮一起形成五元、六元或七元杂环；或者当A是NR5以及B是OR6或SR6时，R5和R6可与其连接的A＝C-B基团一起形成五元、六元或七元杂环；或者当A是NR5以及B是NR3R4时，R3、R4和R5可与其连接的A＝C-B基团一起形成五元、六元或七元杂环；该方法包括：
i)形成含自通式II衍生的4，4，4-三卤代乙酰乙酯和通式为R1R2NH2 +Y-的弱酸的胺或铵盐的混合物；
Figure A9711240400022
其中
X、R、A和B的定义同在通式I中的定义，而R1R2NH2 +Y-中的R1和R2的定义也与在通式I中的定义相同，Y-是弱酸的阴离子；以及
ii)加热该混合物。
2.权利要求1的方法，其特征在于X是F；A是O或S；B是OR6或SR6，其中R6是(C1-C6)烷基；R1和R2各自独立地是H或(C1-C6)烷基；以及R是H或(C1-C6)烷基。
3.权利要求2的方法，其特征在于A是O，B是OR6，R6是甲基或乙基，R1和R2各自独立地是H或甲基，以及R是H。
4.权利要求1的方法，其特征在于通式R1R2NH2Y-是有机酸的胺或铵盐。
5.权利要求4的方法，其特征在于有机酸选自甲酸、乙酸、丙酸和丁酸。
6.权利要求5的方法，其特征在于所述的酸是乙酸。
7.权利要求1的方法，其特征在于反应过程在没有溶剂的存在下进行。
8.权利要求1的方法，其特征在于反应过程在有溶剂存在下进行。
9.权利要求8的方法，其特征在于溶剂是非芳香烃或芳香烃、醚或聚醚、酯或醇。
10.权利要求9的方法，其特征在于溶剂是醇、环己烷或苯。
11.权利要求10的方法，其特征在于溶剂是乙醇。
12.权利要求1的方法，其特征在于制备是约20℃至约180℃的温度下进行的。
13.权利要求1的方法，其特征在于弱酸的铵或胺盐是在弱酸存在下就地从通式为R1R2NH的氨或胺形成的。
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