CN1171270A - 用于控制释放活性组分的稳定亲脂基质为主要组分的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于生产能够控制释放活性组分的药物组合物的新型稳定化亲脂基质。
Description
本发明涉及用于生产能够控制释放活性组分的药物组合物的新型亲脂基质。
该新型组合物基本上由稳定的亲脂基质组成。
生产能够控制释放活性组分的药物组合物的主要目的是通过消除通常在血液中由于立即释放而形成的峰来使人体内血液中活性组分的浓度均匀一致,因此,目的不仅在于避免由于血液中这些浓度峰产生的不需要的效果,而且还在于减少该药物的日摄入数目,这样可以使患者易于坚持治疗。
作为已知的缓释形式之一,亲脂基质在文献中得到描述。然而,其主要缺点是活性组分的释放动力学随着时间发生变化。对基于亲脂基质的形式进行稳定性研究的结果表明,活性组分的释放动力学加速完成,从而意味着不可能得到确切的药品失效日期。这一活性组分的溶解动力学的变化通过基质的内部状态的改变得到表述。这种脂肪赋形剂在室温下发生转化并且可延续数月之久。
除了具有新颖性这一事实以外,本发明的亲脂基质能够解决先有技术所述其它基质存在的稳定性的问题。它以一种独特的方式结合了两类不同的化合物,从而能够使该药物在贮存期间充分稳定并且使活性组分完全控制释放。
第一类化合物包括由加氢植物油获得的并且由聚乙二醇酯和甘油酯组成的脂肪酸一或二或三甘油酯或者饱和聚糖基化单或二或三甘油酯。这类化合物的一部分被称为Gelucire。这类赋形剂通常被用于生产亲脂基质。这些赋形剂的特征在于其熔点和HLB(亲水亲油平衡)值。用于本发明的赋形剂具有较强的亲脂性,即其HLB值小于10。
能够稳定溶解动力学的第二种化合物包括纤维素酯如甲基羟丙基纤维素、甲基纤维素,羟甲基纤维素和羟丙基纤维素。此外,可以在保持该基质的亲脂性的同时稳定化处理该基质。因此,在本发明的基质中,能够稳定该基质的纤维素衍生物的百分含量不得超过配方总量的15%。因此,通过使用三甘油酯衍生物呈亲脂性的基质出人意料地通过添加纤维素衍生物而得到稳定化处理。
因此,本发明的亲脂性基质由下列组分组成:一种或多种聚糖基化或脂脂酸三甘油酯衍生物(脂类物质),一种或多种纤维素衍生物(稳定剂),一种或多种活性组分,以及视具体情况存在的一种或多种可用作增塑剂、增香剂或增甜剂的赋形剂。
本发明的亲脂基质可以有利地被用于生产微球或微粒。它们随后被用于制备胶囊、片剂、凝胶、乳剂、移植片、经过粘液或经皮肤发挥作用的体系,或可饮用或可注射溶液。优选用于生产胶囊。
在用于本发明药物组合物的活性组分中,可以非限制性方式被提及的有:抗感染药如青霉素、先锋霉素、环素、β-青霉素酶抑制剂、丁酰肼、Chinolones、硝基咪唑、硫酰胺或抗菌剂、抗组胺,抗过敏剂、麻醉剂、甾族或非甾族消炎剂、局部或全身作用的止痛药、镇痉药、抗癌药、利尿剂、β-blocker、降压剂、抗心绞痛药、抗心律不齐药、血管扩张剂、减慢心律药、钙抑制剂、镇静药、强心剂、抗真菌剂、抗溃疡药、静脉收缩剂、血管保护剂、抗局部缺血剂、止吐药、抗凝剂、抗血栓形成剂、免疫抑制剂、免疫调节剂、抗病毒剂、抗糖尿病药、脂血降低剂、治肥胖病药、抗惊厥剂、安眠药、抗帕金森氏病药、抗偏头痛药、精神抑制药、抗焦虑药、抗抑郁药、精神兴奋剂、记忆增强剂、镇咳剂、支气管扩张药、antisteoporotic、肽激素、类固醇、酶、酶抑制剂以及褪黑激素能的兴奋剂与拮抗剂。
由这些亲脂基质得到的结果表明:-一方面该脂类赋形剂不随温度(热处理)发生转化,-另一方面,能够长期稳定,在国际标准限定的标准贮存条件下贮存数月后未发生任何改变。
因此,不必为了获得稳定的基质而进行处理,这在工业上是一种基本的优点,类似地,可以非常显著地降低生产成本。
本发明的亲脂基质借助下列技术获得:熔融,喷热或冷空气(喷雾干燥或“喷雾冻凝”)、热或冷挤出,团成球状或在有多个振动孔的喷嘴上喷射液体的技术(造粒)。
用于生产胶囊的优选方法如下所述:
步骤1:在熔化锅内熔化脂类物质。
步骤2:将一种或多种纤维素醚加入脂类物质的熔融体中,其次,采用适宜的体系均化该混合物。
步骤3:必要时加入活性组分和其它赋形剂。其次,采用适宜的体系均化混合物。
步骤4:用步骤3得到的混合物填充胶囊,填充过程保持在一定温度与连续搅拌条件下以便保证该药物形式的完全再现性。
如此得到的胶囊可视具体情况而定经过热处理。
下列实施例用于描述本发明,但不对其构成限制。
实施例1
在未加入稳定化合物的条件下:
采用下表给出的配方按上述步骤1,3和4所述方法在不加入稳定剂羟丙基甲基纤维素(HPMC)的条件下制备缓释胶囊。
组分名称 | 数量(mg) |
吲达帕胺Gelucire50-02 | 5295 |
胶囊成品 | 300 |
热处理之前与之后体外溶解曲线如图1所示。从中可以观察到热处理期间活性组分的释放动力学的增大。
在加入稳定化合物的条件下:
采用与上述组分相同并且加入稳定剂HPMC的配方制备缓释胶囊。下表给出确定的配方。其制备方法如前面步骤1~4所述。
组分名称 | 数量(mg) |
吲达帕胺Gelucire50/02羟丙基甲基纤维素 | 529530 |
胶囊成品 | 330 |
热处理之前与之后体外的溶解曲线如图2所示。热处理期间未观察到活性组分的释放动力学有所改变。
实施例2:
在未加入稳定化合物的条件下:
采用下表给出的配方按上述步骤1,3和4所述方法在不加入稳定剂羟丙基甲基纤维素(HPMC)的条件下制备缓释胶囊。
组分名称 | 数量(mg) |
芬司匹利Gelucire63-03Gelucire63-05 | 20047188 |
胶囊成品 | 435 |
热处理之前与之后体外溶解曲线如图3所示。从中可以观察到热处理期间活性组分的释放动力学的增大。
在加入稳定化合物的条件下:
采用与上述组分相同并且加入稳定剂HPMC的配方制备缓释胶囊。下表给出确定的配方。其制备方法如前面步骤1~4所述。
组分名称 | 数量(mg) |
芬司匹利Gelucire63-03Gelucire63-05羟丙基甲基纤维素 | 2004718845 |
胶囊成品 | 480 |
热处理之前与之后体外的溶解曲线如图4所示。热处理期间未观察到活性组分的释放动力学有所改变。
实施例3:
实施例4:
实施例5:
实施例6:
组分名称 | 数量(mg) |
格列齐特Gelucire50-02羟丙基甲基纤维素 | 8022030 |
胶囊成品 | 330 |
组分名称 | 数量(mg) |
噻萘普汀Akoline MCMAkomed R羟丙基纤维素 | 502018015 |
胶囊成品 | 245 |
组分名称 | 数量(mg) |
阿米庚酸Gelucire50-02羟丙基甲基纤维素 | 20020040 |
胶囊成品 | 440 |
组分名称 | 数量(mg) |
右芬氟拉明盐酸盐Gelucire50-02羟丙基甲基纤维素 | 3012015 |
胶囊成品 | 165 |
实施例7:在由ICH(国际协调大会)国际标准限定的贮藏条件下对基质的稳定性进行研究
用于此项研究的配方如实施例2所述。于三种不同条件下贮存一个月之后得到的含或不含羟丙基甲基纤维素的胶囊体外溶解曲线如图5和6所示。它们表明在无HPMC的条件下基质不稳定,而当这些基质含HPMC时,则可以在三种试验温度和相对湿度条件下稳定1个月。
图5为按照国际标准贮存一个月后芬司匹利的体外溶解曲线(未加稳定剂)
配方: 芬司匹利:200mg
Gélucire63/03:35mg
Gélucire63/05:200mg
图6为按照国际标准贮存一个月后芬司匹利的体外溶解曲线(加入稳定剂)
配方: 芬司匹利:200mg
Gélucire63/03:35mg
Gélucire63/05:200mg
HPMC :45mg
25℃/60%HR=贮存在25℃和60%相对湿度下
30℃/60%HR=贮存在30℃和60%相对湿度下
40℃/75%HR=贮存在40℃和75%相对湿度下
实施例8:对本发明基质的长期稳定性的研究
所用配方如实施例2所述。图7与8给出了在30℃和60%相对湿度下贮存三个月后得到的测试胶囊的体外溶解曲线。这些曲线表明3个月后含本发明基质的胶囊完全处于稳定状态,而不含HPMC的胶囊则很不稳定,因而不适合于投放市场。
图7为在60%相对湿度下贮存3个月后芬司匹利的体外溶解曲线(未加稳定剂)
配方: 芬司匹利:200mg
Gelucire63/03:35mg
Gelucire63/05:200mg
图8为在60%相对湿度下贮存3个月后芬司匹利的母体外溶解曲线(加入稳定剂)
配方: 芬司匹利:200mg
Gelucire63/03:35mg
Gelucire63/05:200mg
HPMC :45mg
Claims (13)
1.一种用于控制释放活性组分的稳定化亲脂基质。
2.按照权利要求1的稳定化亲脂基质,其中基质通过采用纤维素衍生物而被稳定化处理。
3.按照权利要求1或2的稳定化亲脂基质,其中基质的亲脂能力是通过采用由聚糖基化或脂脂酸三甘油酯衍生的脂肪物质得到的。
4.按照权利要求1或2的稳定化亲脂基质,其中基质的亲脂能力是通过一种或多种由氢化植物油形成的并且由聚乙二醇酯与甘油酯组成的饱和聚糖基化一、二或三甘油酯得到的。
5.按照权利要求1、2、3和4中任一项的稳定化亲脂基质,其中这些脂肪物质的HLB系数小于10。
6.按照权利要求2、3、4和5中任一项的稳定化亲脂基质,其中稳定剂为羟丙基甲基纤维素。
7.按照权利要求2或6的稳定化亲脂基质,其中纤维素衍生物相对于配方总重不超过15%。
8.按照权利要求1~7中任一项的稳定化亲脂基质,其中含有一种或多种活性组分和药物可接受的赋形剂。
9.按照权利要求8的稳定亲脂基质,其中活性组分选自抗感染药如青霉素、先锋霉素、环素、β-青霉素酶抑制剂、丁酰肼、Chinolones、硝基咪唑、硫酰胺或抗菌剂、抗组胺,抗过敏剂、麻醉剂、甾族或非甾族消炎剂、局部或全身作用的止痛药、镇痉药、抗癌药、利尿剂、β-blocker、降压剂、抗心绞痛药、抗心律不齐药、血管扩张剂、减慢心律药、钙抑制剂、镇静药、强心剂、抗真菌剂、抗溃疡药、静脉收缩剂、血管保护剂、抗局部缺血剂、止吐药、抗凝剂、抗血栓形成剂、免疫抑制剂、免疫调节剂、抗病毒剂、抗糖尿病药、脂血降低剂、治肥胖病药、抗惊厥剂、安眠药、抗帕金森氏病药、抗偏头痛药、精神抑制药、抗焦虑药、抗抑郁药、精神兴奋剂、记忆增强剂、镇咳剂、支气管扩张药、antisteoporotic、肽激素、类固醇、酶、酶抑制剂以及褪黑激素能的兴奋剂与拮抗剂。
10.含有权利要求1~9中任一项的亲脂基质的药物组合物。
11.按照权利要求10的药物组合物,其特征在于呈胶囊的形式。
12.权利要求1~9中任一项的亲脂基质的制备方法,其中包括下列步骤:
步骤A:在熔化锅中熔化脂肪物质,
步骤B:将稳定剂加入上述步骤得到的熔融物质中,随后进行均化,
步骤C:加入活性组分与赋形剂,随后进行均化处理。
13.权利要求11的药物组合物的制备方法,其中在保持温度并且进行均化以便能够完全重新得到药物组合物的条件下用权利要求12的稳定化亲脂基质填充胶囊。
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---|---|---|---|
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C10 | Entry into substantive examination | ||
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C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |