CN117126239A - 一种抗铜绿假单胞菌的多肽药物及其应用 - Google Patents

一种抗铜绿假单胞菌的多肽药物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种抗铜绿假单胞菌多肽及其应用；该抗铜绿假单胞菌的多肽药物包括SEQ ID NO：1‑10所示的氨基酸序列中的至少之一；其具有明显的抑制和灭杀铜绿假单胞菌的的抗铜绿假单胞菌；涉及多肽技术领域。

Description

一种抗铜绿假单胞菌的多肽药物及其应用
技术领域
本发明涉及多肽技术领域，特别是一种抗铜绿假单胞菌的多肽药物及其应用。
背景技术
铜绿假单胞菌，简称绿脓杆菌(P aeruginosa)是一种广泛存在的革兰氏阴性致病细菌，是常见的感染细菌，来源渠道也非常多，包括囊性纤维化、烧伤、尿路感染和肺部感染等，它能够导致囊性纤维化患者和免疫功能受损的患者存在高发病率和死亡率。
同时，铜绿假单胞菌结合了一种渗透性有限的外膜和一系列外排泵，有效地限制了抗生素对其目标的获取，包括它从未接触过的抗生素。它很容易获得外排泵抑制因子的突变，导致结构性表达。它编码一种可诱导的β-内酰胺酶，该酶可降解多种β-内酰胺抗生素，并可积累孔蛋白突变，阻断碳青霉烯的输入。它可以携带编码金属-β-内酰胺酶和碳青霉烯酶的质粒。这些特征意味着假定的铜绿假单胞菌感染需要使用二线或三线药物，从而创造了进一步耐药性发展的可能性。在资源有限的环境中，使用的治疗铜绿假单胞菌感染的药物效果较差，耐药率较高。
针对铜绿假单胞菌感染的普遍性和极容易耐药性的特点，开发一种非抗生素类的高效的抗铜绿假单胞菌的药物具有非常现实的意义。
相较于传统抗生素，抗菌肽(antimicrobial peptides，AMPs)具有广谱抗菌活性和低细胞毒性的特点，由于主要作用于细菌细胞膜，不易产生耐药性，因此抗菌肽逐渐成为国内外研究的热点，有望开发成为新型抗菌药。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有明显的抑制和灭杀铜绿假单胞菌效果的多肽药物。
本发明的第二个目的是提供上述多肽药物的制备方法。
本发明的第三个目的是提供上述多肽药物的应用。
本发明的第三个目的是提供一种治疗铜绿假单胞菌感染的药物。
为此，本发明一种抗铜绿假单胞菌的多肽药物，所述抗铜绿假单胞菌的多肽药物包括SEQ ID NO：1-10所示的氨基酸序列中的至少之一。
SEQ序列号 肽序
1 Lys-Leu-Lys-Trp-Leu-Lys-Lys-Ile-NH2
2 Lys-Leu-Lys-Trp-Leu-Lys-Lys-Nle-NH2
3 Leu-Trp-Lys-Lys-Trp-Trp-Lys-Trp-Leu-Lys-Lys-Ile-NH2
4 Leu-Trp-Lys-Lys-Trp-Trp-Lys-Trp-Leu-Lys-Lys-Leu-NH2
5 Leu-Trp-Lys-Lys-Trp-Trp-Lys-Trp-Leu-Lys-Lys-Nle-NH2
6 Leu-Trp-Lys-Lys-Trp-Trp-Arg-Trp-Leu-Lys-Lys-Leu-NH2
7 Leu-Phe-Arg-Arg-Leu-Arg-Lys-Lys-Trp-Arg-Lys-Arg-Leu-Lys-Lys-Leu-NH2
8 Nle-Trp-Dab-Dab-Trp-Trp-Dab-Trp-Nle-Dab-Dab-Nle-NH2
9 Nle-Arg-Dab-Dab-Trp-Trp-Dab-Trp-Nle-Dab-Dab-Nle-NH2
10 Nle-Phe-Arg-Arg-Nle-Trp-Dab-Dab-Trp-Trp-Dab-Trp-Nle-Dab-Dab-Nle-NH2
上述多肽序列中，Leu代表的为亮氨酸，Lys代表的为赖氨酸，Trp代表的是色氨酸，Phe代表的苯丙氨酸，Arg代表的为精氨酸，Ile代表的为异亮氨酸，Nle代表的为正亮氨酸，Dab代表的为2，4-二氨基丁酸。
上述所有氨基酸均为L-构型的氨基酸。
本发明提供的第二个技术方案是上述的抗铜绿假单胞菌的多肽药物的制备方法，依次包括下述步骤：
1)采用使用Fmoc固相多肽合成方法合成肽树脂；
2)将步骤1)得到的肽树脂加入裂解液，室温反应2小时裂解，裂解结束滤掉树脂，树脂用50mlTFA洗涤，合并滤液，加入到无水乙醚中析出白色固体，离心，无水乙醚洗涤固体，真空干燥后，得到的粗肽；
3)将步骤2)的得到的粗肽用HPLC方法纯化即得抗铜绿假单胞菌的多肽药物。
进一步的，上述的抗铜绿假单胞菌的多肽药物的制备方法，所述的肽树脂的具体合成方法为：首先将C-末端的第一个氨基酸残基偶联到固相载体上，然后依次按照SEQ IDNO：1-10的任意一条多肽的序列，并且采用Dab、Lys、Trp残基侧链用Boc保护，Arg侧链用Pbf保护，将相应的氨基酸偶联到固相树脂上得到相应的肽树脂。
进一步的，上述的抗铜绿假单胞菌的多肽药物的制备方法，所述的裂解液为：TFA、TIS、EDT、PhOH、H2O按照体积比90∶3∶3∶2∶2混合而成的。
进一步的，上述的抗铜绿假单胞菌的多肽药物的制备方法，所述的HPLC纯化的具体方法为：采用多肽纯化过程中常用的HPLC方法进行纯化。
本发明提供的第三个技术方案是上述的抗铜绿假单胞菌的多肽药物的作为制备铜绿假单胞菌抑制剂的应用。
其中：铜绿假单胞菌感染疾病包括但不限于：坏疽深脓疱病、绿甲综合征、外耳道炎、慢性化脓性中耳炎、趾蹼感染、烧伤感染、烫伤感染、割裂伤口感染、耳郭软骨膜炎、毛囊炎、皮炎、龟头炎、肺炎、红斑狼疮等。
本发明提供的第四个技术方案是上述的一种治疗铜绿假单胞菌感染的药物，包括第一个技术方案的抗铜绿假单胞菌的多肽药物，以及医学上可接受的生物载体。
进一步的，上述的一种治疗铜绿假单胞菌感染的药物，该药物的剂型为注射剂、片剂、胶囊、颗粒剂、口服液、软膏剂、乳膏剂、栓剂、凝胶剂、喷雾剂、滴眼剂、滴耳液、贴剂、洗剂中的一种。
本发明的有益效果为：
与现有技术相比，本发明提供的的抗铜绿假单胞菌多肽，具有药效高、副作用小、产生耐药可能性低的优点。
具体实施方式
为了更清楚的理解本发明，现参照下列实施例进一步描述本发明。实施例仅用于解释而不以任何方式限制本发明。实施例中，各原始试剂材料均可商购获得，未注明具体条件的实验方法为所属领域熟知的常规方法和常规条件，或按照仪器制造商所建议的条件。
实施例1：多肽序列的合成
使用Fmoc固相多肽合成技术，首先将C-末端的第一个氨基酸残基偶联到固相载体上，然后依次按照SEQ序列1-10中的任意一条多肽的序列，把相应的氨基酸偶联到固相树脂上。其中，需要Dab、Lys、Trp残基侧链用Boc保护，Arg侧链用Pbf保护。偶联完成得到相应的肽树脂。
使用Fmoc固相多肽合成具体技术为：
首先将SEQ ID NO：1-10所示的氨基酸序列中任意一条的C-末端的第一个氨基酸残基偶联到固相载体RinkAmide Resin上，其中，Dab、Lys、Trp残基侧链用Boc保护，Arg侧链用Pbf保护。偶联完成得到相应的肽树脂。例如，对于SEQ ID NO：1的多肽序列Lys-Leu-Lys-Trp-Leu-Lys-Lys-Ile-NH2，首先把Fmoc-Ile-OH偶联到Rink Amide Resin上，然后按照Fmoc固相多肽合成的常规方法，依次偶联Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH。偶联完成后，得到对应的肽树脂。
其它多肽序列的偶联采用SEQ ID NO：1同样的方法进行偶联，得到对应的肽树脂。
SEQ序列号 肽序
1 Lys-Leu-Lys-Trp-Leu-Lys-Lys-Ile-NH2
2 Lys-Leu-Lys-Trp-Leu-Lys-Lys-Nle-NH2
3 Leu-Trp-Lys-Lys-Trp-Trp-Lys-Trp-Leu-Lys-Lys-Ile-NH2
4 Leu-Trp-Lys-Lys-Trp-Trp-Lys-Trp-Leu-Lys-Lys-Leu-NH2
5 Leu-Trp-Lys-Lys-Trp-Trp-Lys-Trp-Leu-Lys-Lys-Nle-NH2
6 Leu-Trp-Lys-Lys-Trp-Trp-Arg-Trp-Leu-Lys-Lys-Leu-NH2
7 Leu-Phe-Arg-Arg-Leu-Arg-Lys-Lys-Trp-Arg-Lys-Arg-Leu-Lys-Lys-Leu-NH2
8 Nle-Trp-Dab-Dab-Trp-Trp-Dab-Trp-Nle-Dab-Dab-Nle-NH2
9 Nle-Arg-Dab-Dab-Trp-Trp-Dab-Trp-Nle-Dab-Dab-Nle-NH2
10 Nle-Phe-Arg-Arg-Nle-Trp-Dab-Dab-Trp-Trp-Dab-Trp-Nle-Dab-Dab-Nle-NH2
实施例2：肽树脂的裂解
将实施例1得到的肽树脂，采用裂解液(TFA∶TIS∶EDT∶PhOH∶H2O＝90∶3∶3∶2∶2，体积比)进行裂解，室温反应2小时，滤掉树脂，树脂用50ml TFA洗涤，合并滤液，加入到无水乙醚中析出白色固体，离心，无水乙醚洗涤固体，真空干燥后，得到粗肽。
实施例3：粗肽的纯化
用多肽纯化中常用的的HPLC方法，对实施例2中得到的粗肽进行提纯，得到纯度大于98％精肽，纯化后的具体数据见表1。
纯化方法
1.样品预处理：称取粗品适量，加至烧杯中，加入含有3-7％乙腈的水溶液，搅拌溶清后过滤。制成浓度约为5-10mg/mL粗品溶液，待用。
2.一步纯化：将粗品溶液进行一步纯化，色谱条件：制备色谱柱：C18反相硅胶填料，色谱柱规格为50*250mm，流动相A：0.1％-0.5％TFA/水溶液，流动相B：0.1％-0.5％TFA/乙腈，检测波长：230nm，流速：50mL/min，上样量：0.5g-1g/次，洗脱梯度：0-60min B％为5％-35％；60-100min B％为35％-70％。收集纯度大于90％的馏分样品。
3.二步纯化：将一步纯化样品溶液进行二步纯化，色谱条件：制备色谱柱：C18反相硅胶填料，色谱柱规格为50*250mm，流动相A：0.1％-0.5％醋酸/水，流动相B：0.1％-0.5％醋酸/乙腈，检测波长：230nm，流速：50mL/min，上样量：0.5g-1g/次，洗脱梯度：0-60min B％为5％-25％；60-100min B％为25％-70％。收集纯度大于98％的馏分样品；
4.浓缩：将转盐液转移至旋蒸瓶中进行浓缩，浓缩温度为33～35℃，真空度P≤0.085mbar，去除乙腈和大部分水，浓缩时间不超过3h。
5.冻干：将浓缩样品溶液进行冻干，得到纯度大于98％的精肽。
表1
SEQ序列号 重量(g) 纯度(％)
SEQ ID NO：1 3.55 98.25
SEQ ID NO：2 3.78 99.03
SEQ ID NO：3 3.21 98.71
SEQ ID NO：4 1.56 99.04
SEQ ID NO：5 2.05 99.29
SEQ ID NO：6 2.17 98.66
SEQ ID NO：7 2.33 98.74
SEQ ID NO：8 2.59 98.38
SEQ ID NO：9 1.97 99.27
SEQ ID NO：10 2.14 99.51
实施例4：抗菌肽对正常细胞的毒性
MTT法检测细胞的存活率。取人胚胎肺细胞(L132)，以每孔104个细胞接种于96孔的培养板，贴壁后分别予以0(对照组)、30、100μM的抗菌肽1-10。处理4h后，弃去培养液，每孔加入100μL的0.5μM的MTT培养液，并设置DMSO为调零孔。37℃避光孵育6小时，弃液后每孔加入100μL的DMSO，室温震荡5分钟。用酶联免疫检测仪测定570nm的吸光度值A570。细胞存活率(％)＝处理组A570/对照组A570×100％。
具体的结果见表2：
表2
SEQ序列号 浓度30μM的存活率(％) 浓度100μM的存活率(％)
SEQ ID NO：1 99.71 99.13
SEQ ID NO：2 99.83 99.62
SEQ ID NO：3 99.92 99.54
SEQ ID NO：4 99.66 99.50
SEQ ID NO：5 99.77 99.49
SEQ ID NO：6 99.89 99.62
SEQ ID NO：7 99.54 99.31
SEQ ID NO：8 99.43 99.08
SEQ ID NO：9 99.88 99.16
SEQ ID NO：10 99.49 99.25
从上述检测的结果可以看出，抗菌肽1-10对正常细胞的人胚胎肺细胞(L132)基本没有太大的毒性影响，特别在低浓度(30μM)的条件下。这说明，抗铜绿假单胞菌多肽对健康细胞无明显毒性。当抗菌肽1-16被用作哺乳动物，尤其是人的治疗药物时，事实上基本上不会发生太大的副作用。
实施例5：抗菌活性研究
实验方案：利用微量肉汤稀释法测定抗铜绿假单胞菌多肽的最小抑菌浓度。跳去铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)在MHB中培养过夜，并转移至新的MHB中生长到对数中期。然后将上述细菌和临床分离的耐药菌溶液离心并重悬于MHB中至终浓度为1×105CFUml-1，并将其转移至96孔的培养板，每孔50μl。将上述不用浓度抗铜绿假单胞菌多肽的BSA(pH＝6.0)分别加入上述96孔板中。在37℃温育24小时。用酶标仪测定吸收值，确定最小抑菌浓度。
分别在有盐(NaCl，150mM)和无盐的条件下进行测定。
检测结果见表3：
表3
从上表中的数据可以看出，抗铜绿假单胞菌多肽对铜绿假单胞菌均有一定抑制作用，但是部分肽在盐体系下，失去了抗菌活性。但是SEQ ID NO：8、9、10，在有盐的情况下，也表现出非常好的抗菌活性。
实施例5：溶血活性研究
针对抗铜绿假单胞菌多肽SEQ-8，9，10三条肽进行溶血活性研究。
采集人的新鲜血液1ml，肝素抗凝后溶解到2mlPBS溶液中，离心后收集红细胞，再用PBS溶液洗涤2遍，然后用10ml PBS(pH＝6.0)重悬。取50μl红细胞悬液与50μl用PBS溶解的不溶浓度(25，50，100，200μM)的抗铜绿假单胞菌多肽溶液混合均匀，在37℃温育2小时。然后降温到4℃离心，取出上清液，用酶标仪测定吸收值，每组取平均值。其中50μl红细胞加50μl PBS溶液作为阴性对照，50μl红细胞加50μl Tritonx-100作为阳性对照。溶血率是抑制肽引起10％溶血率时的浓度检测结果见表4：
表4
SEQ序列号 最小抑菌浓度的平均数 最小溶血浓度(μM)
SEQ ID NO：8 4.85 107
SEQ ID NO：9 5.04 132
SEQ ID NO：10 3.86 145
从上表中的数据可以看出，SEQ-8，9，10三条肽的最小溶液浓度远远大于抑菌浓度，说明这些抗铜绿假单胞菌多肽在相应的检测范围内不具有溶血活性。
实施例6：抗铜绿假单胞菌多肽在慢性化脓性中耳炎中的应用
实验方案：
采用蒸馏水、甘油配制1％抗铜绿假单胞菌多肽的滴耳液。
取正常的雄性BALB/C小鼠65只，25g±2g，每只动物在实验前均通过耳窥镜检查无外耳道及中耳感染。留下5只作为正常对照组。另外90只通过铜绿假单胞菌导致的慢性化脓性中耳炎建模，得到慢性化脓性中耳炎模型的小鼠，分为18组，每组5只。分别为感染对照组、氯霉素滴耳液对照组、10种1％抗铜绿假单胞菌多肽滴耳液对照组，普通动物房饲养，自由摄水和进食。
给药：每次给药0.2ml，每天两次，早晚各一次，连续7天为一个疗程，连续两个疗程。其中，正常对照组和感染对照组分别滴加不含任何药物成分的滴耳液(蒸馏水和甘油)。
14天实验结束后，麻醉处死所有样本，取双侧耳泡，用质量分数为4％的多聚甲醛固定，再用质量分数为5％的硝酸水溶液脱钙，石蜡包埋切片，常规染色光镜下检测鼓室黏膜增生情况。用测微计在光镜下测量各组中耳黏膜厚度。
抗铜绿假单胞菌多肽对中耳黏膜厚度影响的结果见表5：
表5
组别 肿胀度(mg)
正常对照 0.0903±0.01154
感染对照 0.7645±0.08113
氯霉素滴耳液 0.4985±0.06127
抗铜绿假单胞菌多肽-1 0.3894±0.03581
抗铜绿假单胞菌多肽-2 0.4036±0.03419
抗铜绿假单胞菌多肽-3 0.3321±0.02650
抗铜绿假单胞菌多肽-4 0.2954±0.04838
抗铜绿假单胞菌多肽-5 0.3159±0.02016
抗铜绿假单胞菌多肽-6 0.3593±0.06871
抗铜绿假单胞菌多肽-7 0.4212±0.05118
抗铜绿假单胞菌多肽-8 0.2006±0.02139
抗铜绿假单胞菌多肽-9 0.1824±0.02642
抗铜绿假单胞菌多肽-10 0.1659±0.03037
备注：抗铜绿假单胞菌多肽-1至抗铜绿假单胞菌多肽-10对应的氨基酸序列依次为：SEQ ID NO：1-SEQ ID NO：10。
从表中数据可以看出，小鼠感染中耳炎之后，中耳黏膜厚度明显增厚。而使用氯霉素滴耳液之后，黏膜厚度降低，说明氯霉素滴耳液对于化脓性中耳炎之后也有一定的效果。抗铜绿假单胞菌多肽1-10之后，小鼠中耳黏膜厚度均有降低，说明上述抗铜绿假单胞菌多肽对于化脓性中耳炎均有一定的疗效。从数据看，抗铜绿假单胞菌多肽8、9、10的效果最好。
显然，上述实施例仅仅是为清楚的说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其他不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (9)

1.一种抗铜绿假单胞菌的多肽药物，其特征在于，所述抗铜绿假单胞菌的多肽药物包括SEQ ID NO：1-10所示的氨基酸序列中的至少之一。
2.根据权利要求1所述的抗铜绿假单胞菌的多肽药物的制备方法，其特征在于，依次包括下述步骤：
1)采用使用Fmoc固相多肽合成方法合成肽树脂；
2)将步骤1)得到的肽树脂加入裂解液，室温反应2小时裂解，裂解结束滤掉树脂，树脂用50mlTFA洗涤，合并滤液，加入到无水乙醚中析出白色固体，离心，无水乙醚洗涤固体，真空干燥后，得到的粗肽；
3)将步骤2)的得到的粗肽用HPLC方法纯化即得抗铜绿假单胞菌的多肽药物。
3.根据权利要求2所述的抗铜绿假单胞菌的多肽药物的制备方法，其特征在于，所述的肽树脂的具体合成方法为：首先将C-末端的第一个氨基酸残基偶联到固相载体上，然后依次按照SEQ ID NO：1-10的任意一条多肽的序列，把相应的氨基酸偶联到固相树脂上得到相应的肽树脂。
4.根据权利要求3所述的抗铜绿假单胞菌的多肽药物的制备方法，其特征在于，在氨基酸偶联到固相树脂时要Dab、Lys、Trp残基侧链用Boc保护，Arg侧链用Pbf保护。
5.根据权利要求3所述的抗铜绿假单胞菌的多肽药物的制备方法，其特征在于，所述的裂解液为：TFA、TIS、EDT、PhOH、H2O按照体积比90∶3∶3∶2∶2混合而成的。
6.根据权利要求2所述的抗铜绿假单胞菌的多肽药物的制备方法，其特征在于，所述的HPLC纯化的具体方法为：采用多肽纯化过程中常用的HPLC方法进行纯化。
7.权利要求1所述的抗铜绿假单胞菌的多肽药物的作为制备铜绿假单胞菌抑制剂的应用。
8.一种治疗铜绿假单胞菌感染的药物，其特征在于，包括权利要求1所述的抗铜绿假单胞菌的多肽药物，以及医学上可接受的生物载体。
9.根据权利要求8所述的一种治疗铜绿假单胞菌感染的药物，其特征在于，该药物的剂型为注射剂、片剂、胶囊、颗粒剂、口服液、软膏剂、乳膏剂、栓剂、凝胶剂、喷雾剂、滴眼剂、滴耳液、贴剂、洗剂中的一种。
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