CN117050127A - 一种dna四面体及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及纳米生物材料技术领域,公开了一种DNA四面体及其应用。所述DNA四面体由四条含有富C序列的DNA单链组成;所述富C序列中胞嘧啶占比为30‑80%;所述DNA单链的末端为自由序列;所述自由序列位于DNA四面体的四个顶点位置,自由序列的一端固定于DNA四面体的顶点,外侧端延伸至DNA四面体顶点外。本发明通过在DNA四面体的四条单链中设计六段特定结构的富C序列,从而使DNA四面体可在pH5.0‑6.0的弱酸性环境中迅速解体。由于癌细胞周围是弱酸性环境,当DNA四面体负载抗癌药物并靶向癌细胞时,本发明DNA四面体在癌细胞内部会迅速解体释放药物,细胞靶向性更强。
Description
技术领域
本发明涉及纳米生物材料技术领域,具体涉及一种DNA四面体及其应用。
背景技术
DNA纳米技术由Seeman开创,其以DNA为原材料并利用碱基对互补原理构建DNA纳米结构。自那时起DNA多面体、DNA折纸、DNA纳米管等结构相继出现,极大提升了DNA纳米结构的数目和复杂性,为实现多种功能奠定了物质基础。这些DNA纳米结构被证实在体内环境中具有良好的稳定性、低毒性、生物相容性、通透性、可编辑性。这些纳米结构被用作载体、探针、药物等,在生物医学领域应用甚广。
在这之中,DNA四面体结构不仅具有大多DNA纳米结构的共有特性,且其合成方法简单、产率高、具有较大内部空间以及对核酸酶具有一定的耐受性。传统的DNA四面体主要由四条DNA单链自组装而成,每条DNA单链形成该三维结构的其中一个面,而每条边上的两条DNA链又能够两两配对连接一起。其组装完成后形成的封闭正四面体具有较强的空间位阻,这使得DNA四面体在复杂的内环境中具有相当高的稳定性。虽然用这类DNA四面体打造的药物载体可以使药物在抵达病灶之前不会轻易的泄露,避免了各种副作用。但是也正因为DNA四面体稳定的结构,其在需要释放药物时比较缓慢,在DNA酶分解的分解下药物只能一点一点释放,较低的药物浓度削减了药效,降低治疗效果。
因此有必要开发一种DNA四面体及其应用,提高DNA四面体解体速率,从而迅速释放负载药物,保证药物疗效。
发明内容
本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此,本发明提出一种DNA四面体及其应用,提高DNA四面体解体速率,从而迅速释放负载药物,保证药物疗效。
本发明的第一方面提供一种DNA四面体。
具体的,所述DNA四面体由四条含有富C序列的DNA单链组成;所述富C序列中胞嘧啶占比为30%-80%;所述DNA单链的末端为自由序列;所述自由序列位于DNA四面体的四个顶点位置,自由序列的一端固定于DNA四面体的顶点,外侧端延伸至DNA四面体顶点外。
优选的,所述DNA四面体含有六条边;所述富C序列的数量为六段;所述六条边上均设计有富C序列。设计六段富C序列可使DNA四面体分解更彻底,DNA四面体六条边上均巧妙设计了一段富C序列,使得在低pH环境中DNA四面体的六条边均会同步解离。
优选的,六段所述富C序列均不相同;其中四段富C序列含有自由序列为长富C序列;其中两段富C序列不含有自由序列为短富C序列。六条边上的六段富C序列全部不同,彼此互斥,以避免重复序列可能导致的错配,每条自由序列只与其对应的富G序列配对,与其余5条互不配对。
优选的,所述富C序列中胞嘧啶占比为40%-77.4%。
优选的,所述长富C序列的长度为31个核苷酸、39个核苷酸中的任意一种。
优选的,所述短富C序列的长度为18个核苷酸。
长富C序列与短富C序列的长度需要严格控制,以确保所合成的DNA四面体在正常生理环境下足够稳定的同时在肿瘤弱酸性环境下可以高效解体。由于癌细胞的弱酸性环境,当DNA四面体负载抗癌药物并靶向癌细胞时,普通DNA四面体在进入癌细胞一段时间后会被癌细胞外排,无法实现有效给药,对正常细胞与组织毒副作用大。而本发明DNA四面体在癌细胞内部会迅速解体释放药物,细胞靶向性强。
优选的,所述自由序列的长度为13或21bp。自由序列表示DNA分子在生理条件下的自由运动,其一段固定,另一端可在一定范围内随意转动。自由序列其碱基长度不能过短,否则在常温下的分子热运动难以带动全部富C序列卷曲并与其互补链解离,进而影响i-motif结构的形成。自由序列其碱基长度也不能过长,过长的自由序列会与其余富C序列竞争互补造成错误配对,进而影响四面体的合成。此外,自由序列与富C序列之间均具有差异性,以避免错误配对,提高合成产率。
进一步优选的,自由序列可搭载核酸类药物,如抗肿瘤ASO等。在特定ASO末端引入一段与自由序列互补的粘性末端,即可实现核酸类药物在DNA四面体表面的固定,进而通过二硫键的断裂可催化核酸类药物在靶细胞中的高效递送,与其它小分子药物共同作用达到联合治疗的效果。
进一步优选的,自由序列可装配具有细胞靶向识别性质的DNA适体。在特定DNA适体末端引入一段与自由序列互补的粘性末端,即可实现DNA适体在DNA四面体表面的固定,特定DNA适体在体内将于肿瘤细胞表面抗原形成特异性作用,从而为DNA四面体药物载体在细胞水平上提供有效的靶向递送能力。
优选的,所述自由序列可搭载功能基团;所述功能基团包括荧光基团、淬灭基团、光敏基团中的至少一种。荧光基团与淬灭基团的引入可使四面体解体时发出荧光,进而实现该药物载体的体内实时追踪;所述光敏基团包括红外线敏感基团,其可在红外线照射下放出大量热量,从而辅助DNA四面体解体。
优选的,所述四条含有富C序列的DNA单链的核苷酸序列如SEQ ID NO.1-4所示。
本发明的第二方面提供一种DNA四面体在负载抗癌药物中的应用。
具体的DNA四面体以四种方法负载药物:
(1)含有共轭体系的小分子药物可镶嵌于DNA碱基平面之间:药物分子可通过与碱基之间的共轭作用稳定与DNA双链区域结合。该类药物如阿霉素、更生霉素、柔红霉素等。
(2)含有正电荷的小分子药物可附着于DNA双链小沟内:沟结合物(MGB)是一类与双链DNA小沟结合的小分子,例如聚酰胺、Netropsin和Distamycin等。这些分子具有月牙形,与小沟中DNA的曲率相匹配,并且可以通过氢键以及范德瓦尔斯力与小沟壁相互作用,也可以序列特定的方式与靶DNA主干通过静电作用相互吸附。
(3)核酸类药物可通过自由粘性末端连接于DNA四面体表面:反义核酸ASO等核酸类药物可在末端引入与自由序列互补的粘性末端,然后将其通过碱基互补作用接入DNA四面体,并带入特定细胞内进行靶向释放。
(4)部分多肽与多糖类药物可通过包覆作用负载于DNA四面体内部:多肽类如KLA多肽(通过破坏线粒体膜而诱导细胞程序性死亡)、Ra-V(deoxybouvardin)抗癌肽(诱导肿瘤细胞的线粒体凋亡)与多糖类如肝素、透明质酸、硫酸软骨素等可包覆于DNA四面体的内部水环境空腔中。
相对于现有技术,本发明的有益效果如下:
(1)本发明通过在DNA四面体的四条单链中设计六段特定结构的富C序列,从而使DNA四面体可在pH5.0-6.0的弱酸性环境中迅速解体。由于癌细胞周围是弱酸性环境,当DNA四面体负载抗癌药物并靶向癌细胞时,本发明DNA四面体在癌细胞内部会迅速解体释放药物,细胞靶向性更强。
(2)本发明中的DNA四面体具有更多功能化的潜力,本发明DNA四面体巧妙地引入四个自由粘性末端,除了可引入核酸类药物与DNA适体外,还可以搭载更多的功能基团。
(3)本发明中的DNA四面体生物稳定性高:本实验中合成的DNA四面体属于一个完整的封闭结构,其具有更强的空间位阻,对酶的分解具有抵抗能力,可在生物体内环境中保存的时间更长,保证递送药物到达指定位置并发挥作用。
(4)本发明中的DNA四面体所需六段富C序列均单独设计,确保其彼此之间具有差异性,保证DNA四面体合成时更少出现错误配对,保证产率最大化。
附图说明
图1为本发明实施例1中DNA四面体(6C1)12h荧光强度对比图;
图2为本发明对比例1中DNA四面体(4C1)12h荧光强度对比图;
图3为本发明对比例2中DNA四面体(2C1)12h荧光强度对比图;
图4为本发明对比例3中DNA四面体(6C0)12h荧光强度对比图;
图5为本发明对比例4中DNA四面体(0C1)12h荧光强度对比图;
图6为不同药物处理乳腺癌细胞2.5h后的共聚焦荧光图;
图7为MTT法在药物与乳腺癌细胞共培养48h后测的细胞平均存活率结果图。
具体实施方式
为了让本领域技术人员更加清楚明白本发明所述技术方案,现列举以下实施例进行说明。需要指出的是,以下实施例对本发明要求的保护范围不构成限制作用。
以下实施例中所用的原料、试剂或装置如无特殊说明,均可从常规商业途径得到,或者可以通过现有已知方法得到。
实施例1
一种DNA四面体(包含六段富C序列)
DNA四面体四条单链中共使用六段富C序列,并保证所形成的的DNA四面体的每条边(六边)上均存在一段富C序列,且每条单链的末端预留一段自由序列。DNA四面体四条单链的核苷酸序列1-4如SEQ ID NO.1-4所示。
核苷酸序列SEQ ID NO.1中,第41-71位碱基为长富C序列;第59-71位碱基为自由序列;
核苷酸序列SEQ ID NO.2中,第41-71位碱基为长富C序列;第59-71位碱基为自由序列;
核苷酸序列SEQ ID NO.3中,第41-71位碱基为长富C序列;第59-71位碱基为自由序列;
核苷酸序列SEQ ID NO.4中,第41-79位碱基为长富C序列;第59-79位碱基为自由序列;
其中,短富C序列位于核苷酸序列SEQ ID NO.1中的第1-20位碱基以及位于核苷酸序列SEQ ID NO.2中的第1-20位碱基。
DNA四面体的合成方法:
四条DNA单链采用亚磷酰胺三酯法合成。核苷酸单体先通过偶联反应形成的初始磷酸二酯键与固相支持物相连;之后经过去封闭、活化、偶联、盖帽、氧化循环五个步骤循环完成寡核酸单链的延伸,重复以上步骤直至全部要求合成的碱基按照顺序完成连接;单链合成至所需长度后,通过氨水高温处理,连接在CPG上的引物被切下来,经过纯化后的寡核苷酸用C18浓缩、脱盐、沉淀、悬浮、即完成四条DNA单链的合成。进一步将四条DNA单链分别配制成2uM的溶液(NaCl 50mM、Tris-HCl20mM),分别取等量的四种溶液混合均匀,混合液需要在95℃下加热5分钟,然后迅速将混合溶液放置于冰水中冷却至室温,完成DNA四面体(6C1)的合成。
对比例1
一种DNA四面体(包含四段富C序列)
DNA四面体四条单链中共使用四段富C序列,且每条单链的末端预留一段自由序列。DNA四面体四条单链的核苷酸序列5-8如SEQ ID NO.5-8所示。
DNA四面体(4C1)的合成方法与实施例1相同。
对比例2
一种DNA四面体(包含两段富C序列)
DNA四面体四条单链中共使用两段富C序列,且每条单链的末端预留一段自由序列。DNA四面体四条单链的核苷酸序列9-12如SEQ ID NO.9-12所示。
DNA四面体(2C1)的合成方法与实施例1相同。
对比例3
一种DNA四面体(包含六段富C序列但单链末端不含自由序列)
DNA四面体四条单链中共使用六段富C序列,并保证所形成的的DNA四面体的每条边(六边)上均存在一段富C序列,但每条单链的末端不预留自由序列。DNA四面体四条单链的核苷酸序列13-16如SEQ ID NO.13-16所示。
DNA四面体(6C0)的合成方法与实施例1相同。
对比例4
一种普通DNA四面体(不含富C序列)
普通DNA四面体四条单链中不含富C序列,四条普通单链的长度与实施例1中SEQID NO.1-4相同,确保合成的普通的DNA四面体与实施例1中DNA四面体大小一致。普通DNA四面体四条单链的核苷酸序列17-20如SEQ ID NO.17-20所示。
DNA四面体(0C1)的合成方法与实施例1相同。
检测各DNA四面体性能:
1.分别对6C1、4C1、2C1、6C0、0C1进行胞外环境中模拟DNA四面体在酸性环境下解体的试验。
胞外环境模拟DNA四面体在酸性环境下解体的试验如下:
癌细胞内部的pH值为5.0-6.0,在实验中用pH5.0的磷酸盐缓冲液模拟;正常细胞内部pH在7.3左右,实验中用pH7.3的磷酸盐缓冲液代替。DNA四面体解体前由双链组成,解体后又形成i-motif,这两种结构的变化可以用来表征DNA四面体的顺利解体。已知DNA染色剂噻唑橙(TO)与双链以及i-motif的结合强度不同,同时在荧光分光显微镜下的荧光强度也有较大差别。因此加入适量TO的DNA四面体(6C1、4C1、2C1、6C0、0C1)分成两等份,分别放入相同体积的pH5.0与pH7.3的磷酸盐缓冲液中并混合均与,12小时后测试荧光强度。
结果如图1-5所示,由图1可知,6C1在pH为5.0的液体环境中能够解体,其荧光强度最高值约为67-69,说明6C1在癌细胞内的酸性环境下,能更快解体并释放药物,杀死癌细胞。由图2可知,4C1在pH为5.0的液体环境中能够解体,其荧光强度最高值约为44-46。由图3可知,2C1在pH为5.0的液体环境中能够解体,其荧光强度最高值约为40-42。由图4可知,6C0在酸性条件下无法解体;6C0不含自由序列,即使含有富C序列,但是没有自由序列其四面体的核苷酸单链难以自由卷曲,导致其无法解体,说明有6段富C序列却没有自由粘性末端(自由序列)的DNA四面体在酸性条件无法解体。由图5可知,0C1在酸性条件下无法解体,说明普通DNA四面体在不含富C序列的情况下,结构稳定,难以解体。
综上所述,有粘性末端(自由序列)的情况下,富C序列的段数越多,其在弱酸性条件下解体时荧光强度也越高,其解体的程度也越高。缺少自由序列辅助解体,即使含有6段富C序列的DNA四面体也无法解体。
2.DNA四面体药物载体的细胞毒性试验。
主要试验方法如下:
载药:DNA四面体负载药物。将实施例1合成的DNA四面体6C1配置成10uM的溶液。将购买的粉末药物Dox以25:1的摩尔比与DNA四面体6C1混合,然后将混合溶液放置于避光环境下震荡24h。得到6C1-Dox(10uM),将其稀释5倍得到6C1-Dox(2uM)。样品配置时的浓度要比实验时的实际浓度高20倍,避免培养液浓度改变过大影响细胞培养。
细胞实验:实验中需要用乳腺癌细胞(其表面MUC1蛋白表达异常)。对培养好的细胞进行消化,然后用计数板调整细胞浓度至10000个/mL,接种至96孔板100uL/孔。37℃培养24h后,吸出孔内原培养液,加入配置好的不同浓度药物溶液以及培养液。(实验所用药物DNA-Dox最终浓度为0uM、0.1uM、0.5uM;游离Dox最终浓度为2uM、10uM)。
此实验设置5组实验,分别为:空白1(乳腺癌细胞+培养液)、实验2(乳腺癌细胞+培养液+药物Dox)、实验3(乳腺癌细胞+培养液+药物Dox)、实验4(乳腺癌细胞+培养液+DNA-Dox)、实验5(乳腺癌细胞+培养液+DNA-Dox)。
将加入药物的细胞在37℃条件与PBS共同培养2.5h,进行一次细胞成像。然后清洗,继续培养48h后进行细胞活性测试-MTT法。向每个孔中加入10μL的MTT(5mg·mL-1),于37℃下孵育4h。弃去上清液,向各孔中加入100μL DMSO。记录570nm波长下的吸光值。(细胞成像时在480nm激发,发射波长580nm)。采用过滤除菌(DNA-Dox分子小于50nm),细胞核使用蓝色染料DAPI染色为蓝色。
图6中红色荧光为药物Dox所激发荧光,蓝色荧光为细胞核染料DAPI所激发。由图中红蓝荧光位置重合可知药物Dox与载药DNA四面体DNA-Dox均可以被乳腺癌细胞吸收,更重要的是DNA四面体在乳腺癌细胞内一定发生了解体并释放出其负载的药物Dox(因为Dox镶嵌与DNA双链时不能被激发出红荧光)。
已知一个DNA四面体分子可以负载20个Dox分子,0.1uM的DNA-Dox内部所负载的Dox为2uM,0.5uM的DNA-Dox内部所负载的Dox为10uM,但是图6中可以看出C1的荧光明显强于B1的荧光,E1荧光强于D1。相同的荧光分子但是产生不同强度荧光,这表明DNA四面体可以提高癌细胞对药物摄入效率,这显然提高了药物的利用率以及治疗效果。
从图7中可以看到DNA四面体负载的药物在低浓度时对乳腺癌细胞的抑制率要明显高于近似浓度的游离药物,同时DNA四面体负载的药物在高浓度时对乳腺癌细胞的抑制率要略高于近似浓度的游离药物,这表明DNA四面体可以提高药物Dox对乳腺癌细胞的杀伤效果,使药物疗效得到提升。
实施例2
1.核酸类药物CpGs
药物序列:5’-TCGTCGTTACGTCGTTACGTCGTT-3’
自由序列:5’-CCCCACCCTCCCC-3’
将药物与自由基的互补序列结合5’-TCGTCGTTACGTCGTTACGTCGTT-GGGGAGGGTGGGG-3’(该序列从生工生物工程(上海)股份有限公司处购买)将DNA单链配置成2uM的溶液,再将CpGs与DNA四面体(2uM)按相同体积进行混合,并在37℃下保存4小时,即可成功搭载功能基团。
以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解,本领域的普通技术人员无需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此,凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验所作的任何修改、等同替换、改进等得到的技术方案,皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。
Claims (10)
1.一种DNA四面体,其特征在于,所述DNA四面体由四条含有富C序列的DNA单链组成;所述富C序列中胞嘧啶占比为30%-80%;所述DNA单链的末端为自由序列;所述自由序列位于DNA四面体的四个顶点位置,自由序列的一端固定于DNA四面体的顶点,外侧端延伸至DNA四面体顶点外。
2.根据权利要求1所述的DNA四面体,其特征在于,所述DNA四面体含有六条边;所述富C序列的数量为六段;所述六条边上均设计有富C序列。
3.根据权利要求2所述的DNA四面体,其特征在于,六段所述富C序列均不相同;其中四段富C序列含有自由序列为长富C序列;其中两段富C序列不含有自由序列为短富C序列。
4.根据权利要求1所述的DNA四面体,其特征在于,所述富C序列中胞嘧啶占比为40%-77.4%。
5.根据权利要求3所述的DNA四面体,其特征在于,所述长富C序列的长度为31个核苷酸、39个核苷酸中的任意一种。
6.根据权利要求3所述的DNA四面体,其特征在于,所述短富C序列的长度为18个核苷酸。
7.根据权利要求1所述的DNA四面体,其特征在于,所述自由序列的长度为13-21bp。
8.根据权利要求1所述的DNA四面体,其特征在于,所述自由序列搭载功能基团;所述功能基团包括荧光基团、淬灭基团、光敏基团中的至少一种。
9.根据权利要求1所述的DNA四面体,其特征在于,所述四条含有富C序列的DNA单链的核苷酸序列如SEQ ID NO.1-4所示。
10.如权利要求1-9中任一项所述的DNA四面体在负载抗癌药物中的应用。
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