CN116919980A - 一种积雪草苷、益母草碱和黄精多糖药物组合物及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种积雪草苷、益母草碱和黄精多糖药物组合物及应用，该药物组合物可治疗糖尿病以及糖尿病引起的糖尿病足等伤口愈合困难。经药效学实验表明本组合物能有效降低血糖，对断尾再生与伤口愈合困难等模拟糖尿病足症状的改善有明确疗效与积极意义，并优选了组合物处方比例。本发明的药物组合物具有组方简单、活性成分含量高、安全有效等优点。

Description

一种积雪草苷、益母草碱和黄精多糖药物组合物及其应用

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种药物组合物，具体的涉及积雪草苷、益母草碱和黄精多糖药物组合物以及其在治疗糖尿病以及糖尿病引起的糖尿病足等伤口愈合困难等疾病的应用。

背景技术

糖尿病是一种由遗传和环境因素引起的代谢紊乱、导致胰岛素不敏感、胰岛素缺乏和生物功能受损的疾病。由于糖尿病的高患病率、相关的残疾和死亡率，该病已成为世界范围内的一个严重健康问题。

糖尿病分为Ⅰ型糖尿病(胰岛素依赖型)和Ⅱ型糖尿病(非胰岛素依赖型)，遗传和环境因素在二者发病过程中都发挥一定的作用。糖尿病作为一种流行病，因其高发病率和死亡率已经造成了越来越重的社会和经济负担。前瞻性研究显示胰岛素抵抗是Ⅱ型糖尿病主要发病机制之一，也是最好的预测因子，贯穿于发病的各个阶段。

糖尿病并发症是目前已知并发症最多的一种疾病，有糖尿病肾病、糖尿病眼部疾病和高血糖引发的伤口愈合困难症状如糖尿病足等，而且并发症一旦发生，很难用药物治疗和逆转。其中糖尿病足是糖尿病并发症当中最为常见的一种，足部受伤后伤口难以愈合，可出现伤口感染；之所以出现这种并发症原因有很多，比如糖尿病血管病变、神经病变甚至可能是疾病感染等等，是导致糖尿病足部或者下肢部位出现病变的一种疾病。糖尿病可引起骨再生与修复障碍，这可能与长期慢性高血糖所致代谢紊乱，成骨细胞的增殖分化障碍有关，组织高糖环境也不利于伤口损伤修复，故而引起糖尿病足等并发症。

目前市场上有许多治疗Ⅱ型糖尿病的药物，多以西药为主，如磺脲类和双胍类合成药物，虽然疗效显著，但他们的毒副作用也十分明显，例如，肠胃胀气和腹泻等等，目前市场上尚无疗效确切的治疗糖尿病足等糖尿病损伤的药物。因此，在传统中医药理论的基础上，运用现代科学技术，开发一种有效成分明确、质量可控、毒副作用小的体现中药作用整体观的Ⅱ型糖尿病用药具有重要意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种积雪草苷、益母草碱和黄精多糖药物组合物，该药物组合物是在传统中医药理论基础上运用现代科学技术获得，组方简单、活性成分含量高、安全有效。而且，该药物组合物经药效学试验研究具有降低血糖、促进伤口愈合的作用，具有治疗糖尿病以及糖尿病引起的糖尿病足等伤口愈合困难等疾病的作用。

本发明的另一目的在于提供上述积雪草苷、益母草碱和黄精多糖药物组合物的应用。

本发明的目的可以通过以下技术方案来达到：

一种积雪草苷、益母草碱和黄精多糖药物组合物，包括积雪草苷、益母草碱和黄精多糖，积雪草苷、益母草碱和黄精多糖的重量比值为1∶(1.2～2)∶(1～ 1.8)。

进一步地，所述积雪草苷、益母草碱和黄精多糖的重量比值为1∶1.6∶1.4。

进一步地，所述药物组合物中，药学上可接受的载体可采用各种形式。固体口服给药的情况下，合适的载体包括但不限于：稀释剂，例如淀粉、玉米淀粉、改性淀粉、乳糖、粉状纤维素、微晶纤维素、无水磷酸氢钙、磷酸三钙、甘露醇、山梨醇、糖、麦芽糊精等；另外，载体还可以为无菌水、生理盐水或葡萄糖水溶液；每一种载体必须是可接受的，能与药物组合物配方中的其他成分兼容并且对于病患无害。

进一步地，所述药物组合物可以制成适当的药物制剂形式，可口服或肠胃外施用，包括片剂、胶囊剂、颗粒剂等口服制剂。

一种积雪草苷、益母草碱和黄精多糖药物组合物在制备预防和/或治疗糖尿病相关疾病和/或病症的药物中的应用。

进一步地，所述疾病和/或病症选自糖尿病、糖尿病引起的糖尿病足或高血糖引起的创伤愈合障碍病症。

进一步地，所述药物组合物的给药量为22.5-225mg/日(按照每日750ml给药体积)。

一种积雪草苷、益母草碱和黄精多糖药物组合物在制备降血糖药物中的应用。

本发明的组方依据，是在传统中医药的理论基础上，结合现代研究成果，进一步提取积雪草、益母草和黄精的活性成分，并进行有机结合，从而可开发成一种有效成分含量高、质量可控、毒副作用小且能长期服用的治疗糖尿病以及糖尿病引起的糖尿病足等伤口愈合困难等疾病的中药新药。

积雪草具有清热利湿，解毒消肿的功效，中医药一般用于治疗湿热黄疸、中暑腹泻、石淋血淋、痈肿疮毒、跌扑损伤等。积雪草苷是积雪草的有效组分之一，因其药理学作用广泛，所以用途也广泛，最多的是用于临床上修复烧伤性瘢痕，护肤品化妆品中作为皮肤增白、抗炎抗氧化的成分，甚至还能抗肿瘤，增强记忆等等。现代研究表明，积雪草苷能降低Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病小鼠的血糖，维持胰岛β细胞正常分泌胰岛素，升高HDL，降低TG；在合并症方面，积雪草苷可降低尿微量白蛋白，降低血肌酐和血尿素氮，改善糖尿病肾病，同时发现其能加快糖尿病足小鼠伤口愈合，说明对糖尿病足也有治疗作用。同时，研究还发现，选用荷瘤小鼠进行观察积雪草苷与5-氟尿嘧啶(5-Fu)或环磷酰胺(CTX)联用对人肝癌细胞株(Hep G2)生长的影响时，发现积雪草苷能减弱化疗药物的毒副作用，延长小鼠寿命。这一发现，对减少药物组合物的毒副作用有重要意义。

益母草可降血压、活血调经、清肝明目、养血祛风、祛瘀止痛。益母草碱是益母草中的重要有效成分，现代研究表明，其具有良好的降血糖和抗骨质疏松作用，已通过动物实验证实，益母草碱可降低Ⅱ型糖尿病小鼠的空腹血糖，改良口服葡萄糖耐量，升高空腹血浆胰岛素，同时做出调控机制方面的解释，益母草碱是通过蛋白激酶B(Akt)依赖的方式调节葡萄糖激酶，葡萄糖-6-磷酸酶以及磷酸烯醇式丙酮酸羧基酶的表达，所以益母草碱可作为改善Ⅱ型糖尿病症状的药物。

黄精是一种较为珍贵的中草药，其补气养阴，健脾，润肺，益肾，可用于脾胃气虚，体倦乏力，胃阴不足，口干食少，肺虚燥咳等症状。筛选几十味降糖中药，对比后发现，黄精降血糖效果最佳，再进一步利用现代技术分离黄精活性部位，筛选出具有降血糖活性的部位是黄精多糖，其能强烈抑制α-葡萄糖苷酶活性，被用作降糖药，发挥的降糖效果也很明显。黄精多糖和经其纯化得到PSP-1和 PSP-2两个单一组分，它们都能有效降低糖尿病小鼠的血糖，调节血液中胰岛素水平，并减轻其胰岛素抵抗，显著改善II型糖尿病小鼠的口服糖耐量水平，因此黄精多糖对开发降血糖中药具有重要的现实意义。

综上，将积雪草苷、益母草碱和黄精多糖进行组方，安全有效，优势互补。既能达到显著的降血糖效果，又能促进糖尿病足的治疗，且毒副作用小，有望成为治疗糖尿病以及糖尿病引起的糖尿病足等伤口愈合困难等疾病长期治疗所需的药物。

附图说明

图1为不同浓度同一比例的药物组合物对糖尿病斑马鱼空腹血糖值(FBG) 的影响；

图2为不同浓度同一比例的药物组合物对糖尿病斑马鱼再生尾鳍长度的影响；

图3为不同比例同一浓度药物组合物对糖尿病斑马鱼空腹血糖值(FBG)的影响；

图4为不同比例同一浓度药物组合物对糖尿病斑马鱼再生尾鳍长度的影响；

其中，**P＜0.001，***P＜0.0001，与阴性对照组比较。

具体实施方式

在本发明中所使用的术语，除非有另外说明，一般具有本领域普通技术人员通常理解的含义。

下面结合具体的制备实施例，并参照数据进一步详细地描述本发明，应理解，这些实施例只是为了举例说明本发明，而非以任何方式限制本发明的范围。

在以下的实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法，所用试剂的来源，商品名以及有必要列出其组成成分者，均在首次出现时标明，其后所用相同试剂如无特殊说明，均与首次标明的内容相同。

本发明中的积雪草苷、益母草碱和黄精多糖均为植物提取或合成半合成产品。

其中，积雪草苷提取方法包含但不仅限于煎煮法、浸渍法、渗漉法、回流法、微波法、超声法、闪式法、酶法提取等，选用溶剂为水、不同浓度的乙醇和甲醇。

黄精多糖常提取方法包含但不仅限于溶剂提取法、闪式提取法、微波/超声波辅助提取法、酶提取法等。

益母草碱提取方法包含但不仅限于溶剂回流超声波和微波提取法；益母草碱合成包含但不仅限于：以丁香酸为原料，用氯甲酸乙酯对其活泼的碳基保护和酰化、路易斯酸催化条件下四氢呋喃开环、酰氯的醇解等反应制备羰基化产物(4- 乙氧羰基-氧基-丁香酸-丁酯)，用该盖布瑞尔成胺法制备益母草胺，最后与甲基异硫脲反应制成益母草碱。所得益母草碱为包含但不仅限于益母草碱或益母草碱盐酸盐或益母草碱硫酸盐等。

实施例1：

本发明所述的积雪草苷、益母草碱和黄精多糖的药物组合物制备方法如下：称取积雪草苷10g，益母草碱12g，黄精多糖10g，加适量辅料，制粒制成制剂，制剂形式为颗粒剂或片剂或胶囊。

实施例2：

本发明所述的积雪草苷、益母草碱和黄精多糖的药物组合物制备方法如下：称取积雪草苷10g，益母草碱16g，黄精多糖14g，加适量辅料，制粒制成制剂，制剂形式为颗粒剂或片剂或胶囊。

实施例3：

本发明所述的积雪草苷、益母草碱和黄精多糖的药物组合物制备方法如下：称取积雪草苷10g，益母草碱20g，黄精多糖18g，加适量辅料，制粒制成制剂，制剂形式为颗粒剂或片剂或胶囊。

积雪草苷、益母草碱和黄精多糖的药物组合物具有治疗糖尿病、降低血糖以及治疗糖尿病足等伤口愈合困难的作用，这些药理作用，通过以下药效学试验例得到证实。

一、不同浓度同一比例的药物组合物对糖尿病斑马鱼成鱼断尾再生的治疗作用

斑马鱼成鱼240条，随机分为空白对照组、模型组、阳性药对照组(Met二甲双胍)、60μg/mL药物组合物给药组、120μg/mL药物组合物给药组和240μg/mL 药物组合物给药组，每组各40条。本实验积雪草苷、益母草碱和黄精多糖的重量比值为1∶1.6∶1.4(即选用实施例2中的各成分比例)。各药均采用浸泡给药的方式。除空白组外，其余各组成鱼均以腹腔注射0.3％链脲佐菌素的方式构建糖尿病模型，空白组则注射相同体积的柠檬酸盐缓冲液。3天后检测血糖值，判断造模成功后，对所有成鱼进行断尾处理，以此构建糖尿病成鱼的断尾再生模型。断尾后，空白组和模型组成鱼放置于水中，其余各组放置于对应的含药培养液中。 7天后，检测所有组的血糖值，并在显微镜下观察再生尾鳍的情况，拍照后用软件分析再生尾鳍长度。

对给药组和空白对照组的血糖值进行统计比较，采用组间t检验。结果见表 1和图1。

表1药物组合物对糖尿病斑马鱼空腹血糖值(FBG)的影响

**P＜0.001，***P＜0.0001，与阴性对照组比较。

积雪草苷、益母草碱和黄精多糖都具有良好的降糖效果，血糖值是衡量血糖高低的重要指标。由表1可见，三种药物的组合物降糖效果明显，且浓度越高效果越好，高浓度药物组合物的效果甚至超过了阳性药组。

对给药组和空白对照组再生尾鳍的长度进行统计比较，采用组间t检验。结果见表2和图2。

表2药物组合物对糖尿病斑马鱼再生尾鳍长度的影响

**P＜0.001，***P＜0.0001，与阴性对照组比较。

由表2可知，模型组即糖尿病鱼的尾鳍损伤修复以及再生速度因患病而减慢，而三种药物的组合物以及阳性药都能很好地促进患病鱼的尾鳍损伤修复以及再生速度，中、高浓度组均超过了阳性药组，但高浓度组促进尾鳍再生的速度有所减少。

综上所述，血糖值的下降和药物组合物呈剂量依赖性，而尾鳍再生速度会因为浓度变高而变缓，且低、中浓度组可以观察到血管再生现象，故而低、中浓度更有利于斑马鱼尾鳍的损伤修复及再生长。

二、不同比例同一浓度的药物组合物对糖尿病斑马鱼成鱼断尾再生的治疗作用

斑马鱼成鱼240条，随机分为空白对照组、模型组、阳性药对照组(Met二甲双胍)、1∶1.2∶1药物组合物给药组、1∶1.6∶1.4药物组合物给药组和1∶2∶ 1.8药物组合物给药组，每组各40条。各药均采用浸泡给药的方式。除空白组外，其余各组成鱼均以腹腔注射0.3％链脲佐菌素的方式构建糖尿病模型，空白组则注射相同体积的柠檬酸盐缓冲液。3天后检测血糖值，判断造模成功后，对所有成鱼进行断尾处理，以此构建糖尿病成鱼的断尾再生模型。断尾后，空白组和模型组成鱼放置于水中，其余各组放置于对应的含药培养液中。7天后，检测所有组的血糖值，并在显微镜下观察再生尾鳍的情况，拍照后用软件分析再生尾鳍长度。

对给药组和空白对照组的血糖值进行统计比较，采用组间t检验。结果见表 3和图3。

表3药物组合物对糖尿病斑马鱼空腹血糖值(FBG)的影响

**P＜0.001，***P＜0.0001，与阴性对照组比较。

由表3可知，三种比例的药物组合物均有明显的降糖效果，在同一浓度下降糖效果相近。

对给药组和空白对照组再生尾鳍的长度进行统计比较，采用组间t检验。结果见表4和图4。

表4药物组合物对糖尿病斑马鱼再生尾鳍长度的影响

**P＜0.001，***P＜0.0001，与阴性对照组比较。

由表4可知，在同一浓度下，三种不同比例的药物组合物对斑马鱼尾鳍再生都有一定程度的促进作用，但随着益母草碱和黄精多糖的比例变得过高时，促进作用变缓。

从以上药效学试验可知，积雪草苷、益母草碱和黄精多糖的组合物能有效降低血糖值，并在可控浓度范围内可以显著促进糖尿病足的治疗，说明本品具有显著治疗糖尿病及其并发症糖尿病足等损伤修复的作用，可用于制成治疗糖尿病及其并发症糖尿病足等损伤修复的药物(更具体的，本发明药物组合物适用于一型 /二型糖尿病降血糖以及一型/二型糖尿病合并糖尿病足以及高血糖导致的创伤愈合障碍等症状)。

Claims (6)

1.一种积雪草苷、益母草碱和黄精多糖药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括积雪草苷、益母草碱和黄精多糖，积雪草苷、益母草碱和黄精多糖的重量比值为1∶(1.2～2)∶(1～1.8)。

2.如权利要求1所述的一种积雪草苷、益母草碱和黄精多糖药物组合物，其特征在于，所述积雪草苷、益母草碱和黄精多糖的重量比值为1∶1.6∶1.4。

3.如权利要求1或2所述的一种积雪草苷、益母草碱和黄精多糖药物组合物，其特征在于，所述药物组合物可以制成胶囊剂、片剂或颗粒剂。

4.权利要求1-3任意一项所述的一种积雪草苷、益母草碱和黄精多糖药物组合物在制备预防和/或治疗糖尿病相关疾病和/或病症的药物中的应用。

5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述疾病和/或病症选自糖尿病或糖尿病引起的糖尿病足或高血糖引起的创伤愈合障碍病症。

6.权利要求1-3任意一项所述的一种积雪草苷、益母草碱和黄精多糖药物组合物在制备降血糖药物中的应用。