CN1289144C

CN1289144C - 治疗放射性黏膜损伤、复发性口疮、牙周炎的药物

Info

Publication number: CN1289144C
Application number: CN 200410043894
Authority: CN
Inventors: 刘元华
Original assignee: Harbin Medical University
Current assignee: Harbin Engineering University; Harbin Medical University
Priority date: 2004-09-24
Filing date: 2004-09-24
Publication date: 2006-12-13
Anticipated expiration: 2024-09-24
Also published as: CN1616090A

Abstract

治疗放射性黏膜损伤、复发性口疮、牙周炎的药物，它涉及一种药物。现有技术中，存在缺乏有效的局部用药治疗口、咽、食道黏膜放射损伤的药物。本发明的成分中同时包括超氧化物歧化酶、维生素B₁₂和维生素B₂，当所制产品为喷雾剂时，各成分的用量为：每20000～100000单位的超氧化物歧化酶、所用维生素B₁₂0.001～0.005克，所用维生素B₂0.005～0.015克；所制产品为含片时，各成分的用量为：每1000～4000单位的超氧化物歧化酶，所用维生素B₁₂0.000009～0.00009克，所用维生素B₂0.0002～0.0008克。本发明药物药源充分，价格低廉，制作方便，便于贮存、运输。患者携带和使用方便，少量应用能做口腔及全身保健作用。

Description

治疗放射性黏膜损伤、复发性口疮、牙周炎的药物

技术领域：

本发明涉及一种药物。

背景技术：

癌症病人在放射治疗过程中，由于活性氧的作用，同时可使正常组织发生损伤，引起全身反应，如骨髓抑制导致血中成分下降，白细胞、红细胞、血小板数量降低，恶心、呕吐，体能下降。照射部位局部正常组织可发生损伤，如头颈部放疗可导致口咽黏膜发生糜烂、溃疡，甚至坏死。患者疼痛异常，且可因损伤较重，必须中断放疗，这使癌细胞有喘息机会，发生加速再增殖，这对癌症控制不利。在胸部肿瘤放疗时，患者放射性食道的严重程度有所增加，严重者因疼痛影响进食，甚至需中断放疗，影响疗效，目前尚无有效解决办法。既往治疗放射黏膜损伤有全身用药及局部用药，全身用药多采用抗菌素加皮质激素静脉点滴。放射损伤是无菌性炎性反应，在无合并感染情况下，抗菌素无直接治疗作用。皮质激素抗炎作用是非特异性的，过多应用常会给人体带来诸多不良反应，据我们观察效果并不优于局部用药。对口咽黏膜放射损伤局部用药常采用如下方法：多贝液含漱，它无直接治疗作用；维生素B₁₂局部用药它具有不方便，药量不准的缺点，过去使用VB₁₂或维斯克局部用药，大量VB₁₂进入体内远远超过临床上VB₁₂常用剂量；1998年出现产品维斯克，即复方维生素B₁₂溶液，现用商品名贯新克，其组成为25ml溶液内含VB₁₂12500μg，庆大霉素20000单位。其最初说明书可做喷雾给药，在治疗口咽黏膜放射损伤时VB₁₂进入体内量达2500微克/日，尽管该药无毒，但剂量是平时VB₁₂治疗适应症疾病的五倍。而对于庆大霉素的局部用药，特别是常规用于无菌性炎症我们认为是不合理的。现该药已被国家列为外用药，适应症仅用于放射性皮肤灼伤II～III度，合并创伤感染。复发性口疮，是以口腔黏膜反复出现孤立的圆形或椭圆形浅层小溃疡为特征，发作时常因剧烈疼痛而影响进食与睡眠，病因尚不明确，可能与免疫等诸多因素有关。既往治疗常用维生素类口服，局部用锡类散、冰硼散、西瓜霜、华素片、氢化考地松贴膜等，据我们观察上述药物止痛效果并不明显，缩短病期范围小。口腔局部用药治疗牙周炎的药物很少，更未见有促进口腔术后切口愈合的药物。因此，目前缺乏有效的局部用药治疗口、咽、食道黏膜放射损伤的药物。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种疗效明显的治疗放射性黏膜损伤、复发性口疮、牙周炎的药物，它的成分中同时包括超氧化物歧化酶、维生素B₁₂和维生素B₂，当所制产品为喷雾剂时，各成分的用量为：每20000～100000单位的超氧化物歧化酶，所用维生素B₁₂0.001～0.005克，所用维生素B₂0.005～0.015克；当所制产品为含片时，各成分的用量为：每1000～4000单位的超氧化物歧化酶，所用维生素B₁₂0.000009～0.00009克，所用维生素B₂0.0002～0.0008克。本发明中VB₁₂每日最常应用范围50～150微克/日，为临床常用剂量1/3～1/10，对复发性口疮，牙周炎等疾患，剂量可更低，这样不但使人体更为安全，节约了成本，而且可以取得明显治疗效果；超氧化物歧化酶(SOD)产品实验亦证明，按我国食品毒理学六级分法实属无毒，我们使用的剂量相似于目前许多保健品中SOD摄入量，因此，无论从理论上或实践中都已证明，我们的制剂无任何毒副作用，少量应用可起保健作用。本发明的含片使用方便，有明显缓解疼痛等治疗效果。本发明的药物无论在促进创伤愈合、止痛、缓解症状等方面都优于现有临床上所采取的任何其他方法。且患者经济负担小，对放射黏膜炎或复发性口疮引起的疼痛，用药后5～10分即产生止痛作用。但本制剂决无麻醉止痛药成分，用药后患者口腔内炎性分泌物明显减少。本发明药物药源充分，价格低廉，制作方便，便于贮存、运输。患者携带和使用方便。由于是干燥制剂，保证了SOD的有效期，含片口感好，无异味，少量应用可能做口腔及全身保健作用，因此实用性强。本发明药物对复发性口疮，牙周炎等口腔疾患有见效快，止痛效果明显，促进创伤愈合，对口腔手术切口有促进愈合作用。

具体实施方式：

具体实施方式一：本实施方式的成分中同时包括超氧化物歧化酶、维生素B₁₂和维生素B₂，当所制产品为喷雾剂时，各成分的用量为：每20000～100000单位的超氧化物歧化酶，所用维生素B₁₂0.001～0.005克，所用维生素B₂0.005～0.015克。

具体实施方式二：本实施方式中含有如下成分：蒸馏水75ml、甘油15ml、无水乙醇10ml，共100ml做为辅料，即溶剂；超氧化物歧化酶(SOD)20000～100000单位、维生素B₁₂0.001～0.005克、维生素B₂0.005～0.015克，做为主料，即溶质。上述组分中，辅料不是简单水剂，组分中乙醇起防腐抑菌作用，局部应用促进血循环，有利于药物渗透，发挥药效；甘油成分有利于药物吸附于病变表面，溶液微甜，无异味，口感好。

具体实施方式三：本实施方式中的成分如下：超氧化物歧化酶40000单位、维生素B₁₂ 0.002克、维生素B₂0.012克、蒸馏水75ml、甘油15ml、无水乙醇10ml。

其生产方法为，只需将所有成分按比例进行混合即可。使用时可放入喉头喷雾器内，具体使用方法与下面实施方式四相同。

具体实施方式四：本实施方式为喷雾剂的制备工艺过程：无菌灌装主料入容量为30ml茶色安瓶内，置相应喷雾剂喷头一个，具体剂量为：超氧化物歧化酶(SOD)：10000单位、维生素B₁₂0.0005克、维生素B₂0.003克；25ml辅料无菌灌装入容量为30ml普通白色安瓶内，两瓶并列为一包装。前述包装采用主辅分装，主料装于遮光瓶内，保证了药物活性，解决了酶制剂在水剂中有效期短的问题。使用之前开启两瓶，将辅料倒入主料瓶内摇匀，置喷雾剂喷头于瓶上，对口腔内患处喷雾使用，5～15次/日，每次3～5下。根据病情不同，每瓶可3～7日用完，如病愈药物剩余，可于冰箱冷藏或冷暗处保存。

具体实施方式五：本实施方式所制产品为含片时各成分的具体用量：辅料为蔗糖与乳糖，两者重量比例2∶1；每克辅料中加入如下的主料：1000～4000单位的超氧化物歧化酶、维生素B₁₂0.000009～0.00009克、维生素B₂0.0002～0.0008克。

具体实施方式六：本实施方式成分的具体用量为：辅料为蔗糖与乳糖，两者重量比例2∶1；每克辅料中加入如下的主料：超氧化物歧化酶1000～4000单位、维生素B₁₂0.000009～0.00009克、维生素B₂0.0002～0.0008克、维生素B₆0.0015～0.015克、维生素B₁0.0015～0.015克。

具体实施方式七：本实施方式中，辅料为蔗糖与乳糖，两者重量比例2∶1；每克辅料中加入如下的主料：超氧化物歧化酶2000单位、维生素B₁₂0.000018克、维生素B₂0.0004克。

具体实施方式八：本实施方式中，辅料为蔗糖与乳糖，两者重量比例2∶1；每克辅料中加入如下的主料：超氧化物歧化酶2000单位、维生素B₁₂0.000018克、维生素B₂0.0004克、维生素B₆0.003克、维生素B₁0.003克。

本发明含片的加工方法为公知的：将乳糖与蔗糖粉碎取出过120目筛粉末，两者按比例混均。按剂量要求，主料与辅料倍量稀释完毕，120目筛二次混均匀，加质量浓度10％的适量蔗糖溶液进行制粒，室温干燥后整粒用异型压片机打片，每片重量为0.5克。本发明所述片剂更适用于复发性口疮、牙周炎的患者，可使药物直接贴近病变部位充分发挥药效。

使用方法为：每日根据病情需要间隔含用3～15片，必须使药物或溶液接触到患处，口内分泌物或杂质过多，宜先漱口。

本发明的原理在于：(1)超氧阴离子自由基(O₂ ^-)是一种寿命长，活性极强的活性氧，放疗中产生的O₂ ^-对机体损伤很大。超氧化物歧化酶(SOD)是唯一能消除自由基的酶。SOD在抗衰老，治疗心血管病，糖尿病等方向作用已在研究，这些病亦与体内活性氧存在SOD水平降低有关，研究证明SOD对放射引起的生物膜损伤、骨髓损伤均有保护作用，可降低受辐射小鼠死亡率。外源给予SOD可预防和改善辐射引起炎性反应。SOD单药治疗复发性口疮等口腔疾患已有报道，因此我们采用复方SOD制剂预防和治疗放射性黏膜损伤有充分的理论依据，并已在临床研究中取得明确效果。

(2)组份中维生素B₁₂(VB₁₂)参与体内脂肪和蛋白质的代谢，是合成蛋氨酸的重要辅酶，有助于DNA合成，促进修复。参与脂类代谢，对神经髓鞘中脂质合成，保持中枢和周围髓鞘神经纤维功能完整性非常重要，这是VB₁₂止痛效果的机理。VB₁₂能使巯基酶维持活性状态，而现有的辐射保护剂，多是含巯基化合物，通过递氢作用，代谢自由基和过氧化物。

(3)VB₂是机体内糖、脂肪、蛋白质代谢中黄酶类的辅基，起递氢作用。临床上常用于口角炎、结膜炎、阴囊炎等皮肤黏膜疾患。临床上，医生有时调糊状用于黏膜溃疡。

通过上面论述和我们在实践中的体会SOD、VB₁₂、VB₂是治疗和预防黏膜辐射损伤的极佳组合，而且通过体内对SOD等吸收作用，能够清除体内自由基和氧化产物，起到减轻全身辐射反应的作用，可谓一石双鸟。由于本制剂有抗炎止痛，促进修复作用，用于复发性口疮、牙周炎、促进口腔术后切口愈合，亦有明显效果。我们实践观察亦证明，三药合用是一种协同作用，单独应用任何一种或两种成分其治疗效果明显降低。

本发明有促进创伤愈合作用，因此可用于口腔手术后促进创面愈合，本药还有抗衰老、抗辐射作用，适量使用有保健作用。

药效学实验综述：

一.放射治头颈部肿瘤130例(鼻咽癌92例，其他38例)，随机分为对照组，治疗1组(药物成分为SOD+VB₁₂)，治疗2组(药物成分为SOD+VB₁₂+VB₂)。治疗组均于患者放疗后5～10天口腔黏膜出现I级放射反应时开始用药，对口腔患处用喉头喷雾器每日喷药5～15次，每日用量在5～15ml不等；对照组采用西瓜霜，多贝液含漱，或抗菌素加皮质激素静点，用药后黏膜反应按四级评定情况如下：

组别	I级	II级	III级	IV级
组别	I级	II级	III级	IV级	对照组	0	30	14	0
治疗1组	3	35	6	0	对照组	0	30	14	0
治疗1组	3	35	6	0	治疗2组	9	32	1	0

统计学处理，两两间对比均有显著差别(P＜0.05)。

前述对比实验可以看出，治疗2组的效果明显优于前面两组。

二.SOD含片治疗放射性口腔黏膜损伤16例，每日含4～10片不等，结果如下：

组别	I级	II级	III级	IV级
组别	I级	II级	III级	IV级	治疗前	0	12	4	0
治疗后	8	7	1	0	治疗前	0	12	4	0

4例III级黏膜炎患者中，最重一例治疗前硬腭部黏膜大片脱落，并且少量出血，疼痛严重。静点抗菌药及口咽雾化吸入20天无好转，口服本发明的含片，当日疼痛减轻，第二日，可进面包一个，而不需要用水泡，用药10日患者黏膜反应转为II级。另两例III级反应患者分别转为I和II级。无效一例为齿龈癌术后局部神经麻痹，用药3天，自认为效果不好而停药。我们体会是，早期、持续、适量用药效果好。黏膜损伤重、创面大、深，修复必然慢。

三.用本发明含片治疗因肺癌放疗引起的放射性食道炎10例，每日5～12片不等，含后当日即有3例咽部疼痛减轻，自觉进食顺畅；5例三日内吞咽疼痛明显减轻，但有2例患者食道中段的疼痛一直较明显，究其原因，可能食道照射范围过长综合因素所致，本人亦见一食道放疗患者放后食道较长时间疼痛，但钡透并没见食道有明显病变。

四.用本发明含片治疗复发性口疮8例，每日含3～8片即可，含时药紧贴于患处，止痛效果一般可持续4小时，用药后2～3天可完全止痛。以自身对照溃疡面恢复时间可提前5日左右。有一例患者口痛刚发生即用药，溃疡未形成，我们体会是所有的患者病变越是早期用药效果越是明显。

五.用本发明含片治疗牙周炎患者二例，一例为水剂喷雾，发病时用药，消肿止痛效果明显；另一例为糖尿病患者含后当日消肿，疼痛完全终止，每日仅用2～3片，自述效果不亚于牙周康。

六.用本发明喷雾剂口腔手术切口愈合患者四例，均采用水剂，每日喷药5～10次。一例为唇部黏膜唾液腺囊肿，切除后四十二小时，因吃饭时缝线被咬掉，发现切口完全愈合；另3例为硬腭部肿瘤，两例为混合瘤，一例为恶性黑色素瘤(恶黑)。硬腭部手术切口大，术后需纱布填塞，切口周边部黏膜向内爬行生长，切口愈合一般最小需要半月以上；两例混合瘤患者术后十天愈合。另一恶黑患者手术将硬腭完全切除，创面大，按以往经验，纱布填塞需半月取出，创面愈合最少需一个月，也可能永久不愈合，但用本发明喷雾剂二十天即完全愈合。

Claims

1、一种治疗放射性黏膜损伤、复发性口疮、牙周炎的药物，其特征在于它的成分中同时包括超氧化物歧化酶、维生素B₁₂和维生素B₂，当所制产品为喷雾剂时，各成分的用量为：每20000～100000单位的超氧化物歧化酶，所用维生素B₁₂0.001～0.005克，所用维生素B₂ 0.005～0.015克。

2、根据权利要求1所述的治疗放射性黏膜损伤、复发性口疮、牙周炎的药物，其特征在于它的成分中还包括蒸馏水、甘油和无水乙醇，各成分的用量为：每40000单位的超氧化物歧化酶，所用维生素B₁₂ 0.002克，所用维生素B₂ 0.012克，配合使用蒸馏水75ml，甘油15ml，无水乙醇10ml。

3、一种治疗放射性黏膜损伤、复发性口疮、牙周炎的药物，其特征在于它的成分中同时包括超氧化物歧化酶、维生素B₁₂和维生素B₂，当所制产品为含片时，各成分的用量为：每1000～4000单位的超氧化物歧化酶，所用维生素B₁₂ 0.000009～0.00009克，所用维生素B₂ 0.0002～0.0008克。

4、根据权利要求3所述的治疗放射性黏膜损伤、复发性口疮、牙周炎的药物，其特征在于它的成分中还包括维生素B₆和维生素B₁，各成分的用量为：每2000单位的超氧化物歧化酶，所用维生素B₁₂ 0.000018克，所用维生素B₂ 0.0004克，配合使用维生素B₆ 0.0015～0.015克、维生素B₁ 0.0015～0.015克。