CN116832153A - 一种高浓度皮下注射人免疫球蛋白的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种高浓度皮下注射人免疫球蛋白的制备方法，它是向蛋白浓度低于10％的人免疫球蛋白溶液中加甘氨酸，调pH值4.0～4.5，再超滤浓缩。本发明通过在超滤浓缩前加入0.2～0.3mol/L甘氨酸作为保护剂，并将其pH值调节至4.0～4.5，同时采用具有较大内部流道、低压降的超滤膜进行超滤浓缩，超滤浓缩过程中控制透膜压力不超过0.3MPa，使制备得到的皮下注射人免疫球蛋白中蛋白质较少地受到应激条件(如剪切力)的影响，保护了蛋白质分子的完整性和构象。保障免疫球蛋白制品的质量和疗效，具备实际推广应用价值。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种高浓度皮下注射人免疫球蛋白的制备方法。
背景技术
原发性免疫缺陷病(PID)是一类罕见的免疫系统的遗传性疾病，是机体免疫系统一个或多个要素缺陷所致的一类异质性疾病，分为9类，迄今已发现150种以上的PID。其中70％以上PID患者伴有抗体缺陷，反复感染是其主要临床表现。从20世纪50年代开始，人们就采用免疫球蛋白制品来治疗原发性免疫缺陷病，取得了显著的疗效。目前，静注人免疫球蛋白制品(IVIG)替代疗法已被广泛地用于PID的治疗中。由于PID病人需要每3-4周输注IVIG以预防感染，因此长期的静脉注射对PID病人，特别是儿童是比较痛苦的。为此，从1991年开始，研究者尝试采用皮下注射的方式为病人输注免疫球蛋白制品。如今皮下注射免疫球蛋白制品(SCIG)已广泛用于PID病人的治疗。多项临床研究表明IGSC与IVIG具有同等的疗效。
早期上市的SCIG制品沿用原有IVIG的剂型，蛋白质含量为100g/L，既可用于静脉注射，也可用于皮下注射；而新一代的SCIG将产品的蛋白质含量提升至200g/L，可显著缩短病人输注治疗的时间，减少输注部位，提高病人使用舒适度。目前已上市的20％高浓度SCIG产品有三种，商品名为和/>采用了辛酸盐沉淀+两步阴离子交换层析的生产工艺，产品蛋白浓度为20％，保护剂为L-脯氨酸及微量的吐温80；/>产品采用低温乙醇法结合一步阳离子交换层析和一步阴离子交换层析工艺制备，产品白浓度为20％。/>则以FII+III组分为原料，经辛酸盐沉淀及两步阴离子交换层析，最终浓缩至蛋白浓度为20％，并加入甘氨酸和微量吐温80作为保护剂。以上产品皆未公布采用何种超滤浓缩设备和方法使产品的蛋白浓度达到20％。专利CN112375141B公开了一种皮下注射人免疫球蛋白的制备方法，其中披露了具体超滤浓缩步骤，使终产品浓度达到20％以上，但在纯化浓缩过程中多次超滤浓缩的高切向流速也会带来较高的剪切力，从而使蛋白质分子的完整性和构象受到影响，最终影响免疫球蛋白制品的质量和疗效。
发明内容
为解决上述问题，本发明建立了一种高浓度皮下注射人免疫球蛋白的制备方法，它是向蛋白浓度低于10％的人免疫球蛋白溶液中加甘氨酸，调pH值4.0～4.5，再超滤浓缩。
进一步地，它是蛋白浓度低于10％的人免疫球蛋白溶液中加甘氨酸至其含量为0.2～0.3mol/L，优选0.25mol/L。
进一步地，所述人免疫球蛋白溶液中蛋白浓度为3～7％。
更进一步地，所述人免疫球蛋白溶液中蛋白浓度为4～6％。
进一步地，所述超滤浓缩的透膜压力不超过0.3MPa。
进一步地，所述超滤浓缩的超滤膜为大内部流道、低压降的超滤膜；所述超滤膜包括Pellicon 3D型或Pellicon 2V型。
进一步地，所述超滤浓缩的浓缩液加注射用水、甘氨酸和吐温80混合得到蛋白浓度20％～25％的皮下注射人免疫球蛋白。
更进一步地，所述皮下注射人免疫球蛋白中甘氨酸含量为0.2-0.3mol/L。
更进一步地，所述皮下注射人免疫球蛋白中吐温80含量为25-75ug/mL。
本发明高浓度皮下注射人免疫球蛋白的制备方法，通过在超滤浓缩前加入0.2～0.3mol/L甘氨酸作为保护剂，并将其pH值调节至4.0～4.5，同时采用具有较大内部流道、低压降的超滤膜进行超滤浓缩，超滤浓缩过程中控制透膜压力不超过0.3MPa，使制备得到的皮下注射人免疫球蛋白中蛋白质较少地受到应激条件(如剪切力)的影响，保护了蛋白质分子的完整性和构象。保障免疫球蛋白制品的质量和疗效，具备实际推广应用价值。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1变性温度曲线图
具体实施方式
实施例1本发明高浓度皮下注射人免疫球蛋白的制备
1)5％的免疫球蛋白的制备
检测合格的人血浆中加入20％的乙醇，分离得到I+II+III沉淀。取250kg I+II+III沉淀，加入2500L注射用水溶解，溶解液用辛酸盐沉淀杂质，过滤，滤液经两步阴离子交换层析、一步亲和层析，并经低pH孵放病毒灭活和20nm的纳米过滤去除病毒后，得到330L蛋白浓度5％的免疫球蛋白制品，作为浓缩至高浓度免疫球蛋白产品的原料；
其中，两步阴离子交换层析是将滤液调节pH至5.2，用阴离子交换层析纯化，得到的流穿液用水调节电导率为500-1000us/cm，再调节pH至6.0-7.3，静置1-2h，过滤，得到的滤液调节pH至5.6，再用阴离子交换层析纯化，得流穿液；
一步亲和层析是两步阴离子交换层析所得流穿液通过亲和层析柱层析，得流穿液。
2)20％的免疫球蛋白的制备
取步骤1)所得原料，加入6188g甘氨酸，搅拌溶解，使制品中甘氨酸含量为0.25M，并用盐酸溶液将pH调节至4.2。用安装有Pellicon 3D型超滤膜的超滤器进行超滤浓缩，超滤器事先用0.25M甘氨酸溶液冲洗。超滤浓缩过程中控制超滤器的透膜压力不超过0.3MPa。浓缩完成后，排空制品，并采用少量0.25M甘氨酸溶液冲洗超滤器，回收制品。制品检测蛋白浓度及甘氨酸含量后，采用注射用水及甘氨酸将制品的蛋白浓度调整到200g/L，甘氨酸含量调整到0.25M，并加入微量(25-75ug/mL)的吐温80，经除菌分装，即得到20％高浓度的免疫球蛋白产品。
实施例2本发明高浓度皮下注射人免疫球蛋白的制备
1)采用常规低温乙醇法制备的5％的免疫球蛋白制品作为浓缩至高浓度免疫球蛋白产品的原料，其中常规低温乙醇法是以混合血浆为原料，采用Cohn法或Kistler-Nitschmann法，分步乙醇沉淀制备组分FII，并经纯化得到5％的免疫球蛋白制品。
2)同实施例1的步骤2)
以下通过试验例进一步说明本发明的有益效果
试验例1高浓度人免疫球蛋白的制备研究
一、甘氨酸对超滤浓缩的人免疫球蛋白质量影响
1、方法
1.1超滤前添加/不添加甘氨酸的影响实验
取实施例1中制备的蛋白浓度5％的免疫球蛋白样品，分别加入/不加入甘氨酸使制品中甘氨酸含量为0mM、250mM，并用盐酸溶液将pH调节至4.2，用安装有Pellicon 3D型超滤膜的超滤器进行超滤浓缩，超滤浓缩过程中控制超滤器的透膜压力不超过0.3MPa，收集浓缩液采用凯氏定氮方法测试其蛋白浓度。
1.2超滤前不同甘氨酸浓度对免疫球蛋白的影响实验
取实施例1中制备的蛋白浓度5％的免疫球蛋白样品，分别加入0、50、150、250mM甘氨酸，用安装有Pellicon 3D型超滤膜的超滤器进行超滤浓缩，超滤浓缩过程中控制超滤器的透膜压力不超过0.3MPa，收集浓缩液。采用差示扫描全光谱荧光(DSF)进行检测，测定样品的变性温度(Tm)。
2、结果
2.1测试在超滤前添加/不添加甘氨酸的超滤浓缩试验，结果见表1：
表1超滤前添加/不添加甘氨酸的蛋白浓度
人免疫球蛋白中IgG单体+双体与临床的疗效和副作用息息相关，随着IgG单体+双体含量的降低会增加临床使用副反应的风险，同时降低疗效。在《中国药典》中明确要求静注人免疫球蛋白中单体加双体不低于于95％。由于生物制剂特别是人免疫球蛋白这类大分子的生物制剂，纯化难度高，纯度达到98％就算是高质量级别。
根据试验结果可见，在浓缩步骤前，加入甘氨酸作为稳定剂，可使浓缩产品中的蛋白质较少受到应激条件(如剪切力)的影响，可保护蛋白质分子的完整性和构象，减少分子的聚集，使IgG单体+双体的浓度到达98％以上，达到高质量级别。
2.2不同甘氨酸浓度对免疫球蛋白分子稳定性的影响结果，具体见表2和图1
表2不同甘氨酸浓度对免疫球蛋白稳定性的影响
| 样品编号 | 1 | 2 | 3 | 4 |
| 样品甘氨酸含量(mM) | 0 | 50 | 150 | 250 |
| 变性温度(TM)(℃) | 53.48 | 55.67 | 57.49 | 58.56 |
由结果可见，随着甘氨酸浓度的提高，免疫球蛋白样品的变性温度也随之提高，表明更高的甘氨酸浓度可使免疫球蛋白分子更加稳定，同时经验证甘氨酸浓度在0.25M左右，安全性高。因此选择在超滤前添加250mM甘氨酸以增加免疫球蛋白样品的稳定性，减少因温度、剪切力等不利条件导致分子变性的可能。
二、超滤膜对人免疫球蛋白质量影响
1、方法
取实施例1中的蛋白浓度5％的免疫球蛋白样品，加入甘氨酸使制品中甘氨酸含量为0.25M，并用盐酸溶液将pH调节至4.2。分别用安装有不同型号超滤膜的超滤器进行超滤浓缩，超滤器事先用0.25M甘氨酸溶液冲洗。超滤浓缩过程中控制超滤器的透膜压力不超过0.3MPa。
2、结果
三种型号的超滤膜进行免疫球蛋白浓缩试验，测试其能达到的最高蛋白浓度及压降，结果见表3。
表3超滤膜透膜压力对免疫球蛋白质量影响
根据试验结果发现，具有更大内部流道、低压降的超滤膜，如Pellicon 3D型、Pellicon 2V(Merck Millipore)或Teomax(赛普过滤)等超滤膜，可以将免疫球蛋白制品浓缩至200g/L以上的更高蛋白浓度，并且蛋白完整性不受影响。
综上，本发明通过在超滤浓缩前加入0.2～0.3mol/L甘氨酸作为保护剂，并将其pH值调节至4.0～4.5，同时采用具有较大内部流道、低压降的特定超滤膜进行超滤浓缩，使制备得到的皮下注射人免疫球蛋白中蛋白质较少地受到应激条件(如剪切力)的影响，保护了蛋白质分子的完整性和构象。
Claims (9)
1.一种高浓度皮下注射人免疫球蛋白的制备方法，其特征在于：它是向蛋白浓度低于10％的人免疫球蛋白溶液中加甘氨酸，调pH值4.0～4.5，再超滤浓缩。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：它是向蛋白浓度低于10％的人免疫球蛋白溶液中加甘氨酸至其含量为0.2～0.3mol/L，优选0.25mol/L。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述人免疫球蛋白溶液中蛋白浓度为3～7％。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述人免疫球蛋白溶液中蛋白浓度为4～6％。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述超滤浓缩的透膜压力不超过0.3MPa。
6.根据权利要求1或5所述的制备方法，其特征在于：所述超滤浓缩的超滤膜为大内部流道、低压降的超滤膜；所述超滤膜包括Pellicon 3D型或Pellicon 2V型。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述超滤浓缩的浓缩液加注射用水、甘氨酸和吐温80混合得蛋白浓度20％～25％的皮下注射人免疫球蛋白。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述皮下注射人免疫球蛋白中甘氨酸含量为0.2-0.3mol/L。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述皮下注射人免疫球蛋白中吐温80含量为25-75ug/mL。
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| CN202310815819.2A Pending CN116832153A (zh) | 2023-07-04 | 2023-07-04 | 一种高浓度皮下注射人免疫球蛋白的制备方法 |
Country Status (1)
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-
2023
- 2023-07-04 CN CN202310815819.2A patent/CN116832153A/zh active Pending
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