CN111471101A - 一种去除人免疫球蛋白类制品中残留的IgA的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种去除人免疫球蛋白类制品中残留的IgA的方法，所述的方法包括如下步骤：(1)以人血浆分离组分Ⅱ沉淀(FⅡ沉淀)为原料，以注射用水充分溶解FⅡ沉淀制得FⅡ悬液；(2)调节溶液电导率至1.0～3.0ms/cm，pH至6.00～7.50；(3)使用亲脂性过滤器(一次过滤)过滤杂质，收集一次滤清液；(4)调节一次滤清液电导至1.0～3.0ms/cm，pH至6.50～8.00；(5)使用阴离子交换层析吸附IgA(二次过滤)，收集二次滤清液；(6)调整二次滤清液的pH至4.1±0.3；(7)超滤调整后的二次滤清液，即得所述的低IgA残留的人免疫球蛋白G制品。

Description

一种去除人免疫球蛋白类制品中残留的IgA的方法
技术领域
本发明属于医药生物技术领域，具体的，涉及一种去除人免疫球蛋白类制品中残留的IgA的方法。
背景技术
人免疫球蛋白是一种有免疫活性的动物蛋白，是由淋巴细胞(B细胞)产生的一种糖蛋白，主要存在于血浆中，也见于其他体液、组织和一些分泌液中。人血浆内的免疫球蛋白主要分为五类，即免疫球蛋白G(IgG)，免疫球蛋白A(IgA)，免疫球蛋白M(IgM)，免疫球蛋白D(IgD)和免疫球蛋白E(IgE)。IgG，IgA，IgM还有亚类，IgG，IgD，IgE均为单体。其中IgG是最主要的免疫球蛋白，占人血浆免疫球蛋白的75％左右；IgA在人血清中含量仅次于IgG，占人血浆免疫球蛋白的15％左右。人免疫球蛋白G(IgG)有4个亚类：免疫球蛋白G1、免疫球蛋白G2、免疫球蛋白G3和免疫球蛋白G4。
人免疫球蛋白是治疗原发性免疫缺乏症，继发性免疫缺乏症，自身免疫性疾病(川崎病，特发性血小板减少性紫癜)的有效药物。从1999年至今，人免疫球蛋白治疗范围在不断增加，如皮肤病，神经系统疾病，器官移植等，所以越来越广泛的应用。
目前国内外主要采用低温乙醇法由健康人血浆分离组分Ⅱ，进而以组分Ⅱ制备人免疫球蛋白。制备的人免疫球蛋白IgG亚类齐全，其值与正常人血浆IgG亚类分布相近，并保留IgG的Fc段生物学活性。
前面介绍了，人血浆中IgA含量仅次于IgG，而且血浆中IgA的性质与IgG相似，因此，去除IgA是提高人免疫球蛋白制品纯度的关键。尽管制备工艺的不同，所有人免疫球蛋白类制品均含有一定量的IgA。如果患者存在选择性IgA缺乏，在使用免疫球蛋白类制品时，即使有少量的IgA可能会触发过敏反应，因此患者缺乏IgA是静丙制品禁止的指征。国内虽鲜有IgA过敏反应的报到，但IgA残留量控制不可不重视。
2018年12月经第十一届药典委员会血液制品专业委员会审议，国家药典委员会发布了《中国药典》2020年版(三部)血液制品拟增修订内容，拟在静注球蛋白类血液制品药典标准中新增IgA残留量标准。
综上所述，人免疫球蛋白制品适应症不断增加，在临床上越来越广的应用，其需求量越来越大。随着人免疫球蛋白的用量增加，其安全性引起高度重视，提高人免疫球蛋白质量指标，探讨一种去除人免疫球蛋白类制品IgA残留量的方法是必不可少的。
发明内容
本发明首先涉及一种制备低IgA残留的人免疫球蛋白G制品的方法，所述方法包括如下步骤：
(1)以人血浆分离组分Ⅱ沉淀(FⅡ沉淀)为原料，以注射用水充分溶解FⅡ沉淀制得FⅡ悬液；
(2)调节溶液电导率至1.0～3.0ms/cm，pH至6.00～7.50；
(3)使用亲脂性过滤器(一次过滤)过滤杂质，收集一次滤清液；
(4)调节一次滤清液电导至1.0～3.0ms/cm，pH至6.50～8.00；
(5)使用阴离子交换层析吸附IgA(二次过滤)，收集二次滤清液；
(6)调整二次滤清液的pH至4.1±0.3；
(7)调整后的二次滤清液进行超滤和过滤除菌，即得所述的低IgA残留的人免疫球蛋白G制品。
步骤(1)所述的溶解FⅡ沉淀制得FⅡ悬液为：
用0～4℃注射用水溶解组分Ⅱ沉淀，注射用水用量为组分Ⅱ沉淀重量的3-10倍，搅拌2～4小时，使沉淀充分溶解。
步骤(3)所述的使用亲脂性过滤器过滤杂质的步骤为：
使用Zeta Plus DELP滤器，用注射用水及平衡缓冲液平衡Zeta Plus DELP过滤器；将调节好电导及pH的FⅡ沉淀溶解上样，过滤过程压力小于2.4bar；所述的平衡缓冲液为：用低温注射水及0.5mol/L NaOH调节醋酸缓冲液pH至6.00～7.50，电导率调节至1.0～3.0ms/cm。
步骤(5)所述使用阴离子交换层析吸附IgA(二次过滤)的步骤为：
使用EmphazeTMAEX滤器，用注射用水及平衡缓冲液冲洗EmphazeTMAEX过滤器；将调节好电导及pH的一次过滤液上样，过滤过程压力小于2.4bar；所述的平衡缓冲液为：用低温注射水及0.5mol/L NaOH调节醋酸缓冲液pH至6.00～8.00，电导率调节至1.0～3.0ms/cm。
步骤(7)所述的超滤为：
使用孔径30kD或50kD的超滤膜，用5～10个制品体积的注射用水进行超滤透析，超滤温度为控制在0～15℃，超滤后用注射用水调节蛋白浓度至50～60g/L，同时调节pH至4.1±0.3。
本发明还涉及由所述方法制备获得的低IgA残留的IgG制品，其特征在于，所述的IgG制品中的IgA残留量小于或等于20μg/ml。
包含所述的低IgA残留的IgG制品的药物。
本发明还涉及所述的方法在制备IgG药物中的应用。
本发明还涉及所述的低IgA残留的IgG制品在制备药物中的应用，所述的药物为：以IgG为有效活性成分的药物。
本发明的有益效果在于，公开一种去除人免疫球蛋白类制品中残留的IgA的方法。
本发明根据人免疫球蛋白类制品低温乙醇法制作工艺特点，组分Ⅱ(FⅡ)的深加工步骤采用过滤吸附方式降低制品IgA残留量。本方法以FⅡ溶解悬液为原料，优化选择适当的pH、电导等关键条件，使用EmphazeTM AEX过滤器过滤吸附IgA，以达到降低人免疫球蛋白类制品IgA残留量的目的。
附图说明
图1、本发明方法制备的IgG原液的纯度检测图谱
图2、本发明方法制备的IgG原液中不同状态的IgG含量分析图
图3、本发明所述的方法的工艺流程图
具体实施方式
主要缓冲液配置：
醋酸缓冲液：配制10kg pH4.0的醋酸-醋酸钠溶液，所需醋酸钠量1.089kg；
0.5mol/L NaOH：配制1.0L 0.5mol/L NaOH溶液，所需NaOH 20g；
1.0mol/L HCL：配制10.0L 1.0mol/L HCL，所需HCL量为834ml；
平衡缓冲液A：用低温注射水及0.5mol/L NaOH调节醋酸缓冲液pH至6.00～8.00，电导率调节至1.0～3.0ms/cm；
实施例1、去除IgG成分中的IgA工艺分解流程
采用低温乙醇法由健康人血浆分离组分Ⅱ(FⅡ)得到FⅡ沉淀，随后进行如下处理(工艺流程参见图3)：
1、FⅡ沉淀溶解：
(1)FⅡ沉淀溶解：用0～4℃注射用水溶解组分Ⅱ沉淀，注射用水用量为组分Ⅱ沉淀重量的3-10倍，搅拌2～4小时，使沉淀充分溶解，观察沉淀完全溶解呈悬液状态；
(2)调节pH及电导：用注射用水和醋酸缓冲液调节电导至1.0～3.0ms/cm，pH至6.00～7.50，优选为pH6.00或7.50；
2、Zeta Plus DELP滤器过滤(一次过滤)：
(1)Zeta Plus DELP滤器(3M公司)的平衡：用注射用水及平衡缓冲液A冲洗ZetaPlus DELP过滤器；
(2)上样：将调节好电导及pH的FⅡ沉淀溶解上样，过滤过程压力(小于2.4bar)低于过滤系统最大耐受压力；
(3)冲洗滤器：样品过滤之后，用一个体积的平衡缓冲液A冲洗滤器；
3、样品调节：
收集过滤液并混匀，用低温注射水及平衡缓冲液A调节电导至1.0～3.0ms/cm，pH至6.50～8.00，优选为pH6.50或8.00；
4、EmphazeTMAEX滤器过滤(二次过滤)：
(1)EmphazeTMAEX滤器(3M公司)的平衡：用注射用水及平衡缓冲液A冲洗EmphazeTMAEX过滤器；
(2)上样：将调节好电导及pH的一次过滤液上样，过滤过程压力(小于2.4bar)低于过滤系统最大耐受压力；
(3)冲洗滤器：样品过滤之后，用一个体积的平衡缓冲液A冲洗滤器；
5、pH调节：
收集二次过滤后的滤液，检测滤液pH值，用1.0M HCl调节过滤后样品至pH4.1±0.3；
6、超滤：
(1)超滤膜：选用孔径30kD或50kD的超滤膜(Millipore公司)；
(2)超滤：用5～10个制品体积的注射用水进行超滤透析，超滤温度为控制在0～15℃；
(3)超滤后用注射用水调节蛋白浓度至50～60g/L，用1.0M HCl调节至pH＝4.1±0.3。
小结：
(1)本方法以FⅡ溶解悬液为原料，首先用Zeta Plus DELP深层过滤滤器，在调节合适的pH值(pH为6.00～7.50)后上样，利用机械拦截去除颗粒杂质，收获澄清的过滤液，为后续纯化做准备。
(2)由于IgG与IgA等电点的不同，调节pH值为6.50～8.00，使其所带电荷不同。接着，采用EmphazeTMAEX混合滤器，通过阴离子交换吸附带负电荷的IgA，收集过滤液，此步骤可以显著降低IgA的残留量。
(3)超滤主要进一步纯化作用，去除蛋白中小分子物质残留乙醇等。超滤前调节pH至4.1±0.3的主要是为，降低IgG环境pH，远离其等电点，增加蛋白质结构的稳定性。
7、除菌过滤：
超滤后的蛋白原液用不超过0.22微米的微孔滤膜(绝对孔径)除菌过滤，除菌过滤后制品即为原液，即完成人免疫球蛋白(IgG)制品原液制备。除菌过滤压力：0.05～0.15MPa。
实施例2、制品质量检测
1、IgA残留量检测
表1数据显示，采用实施例1的工艺流程制备的人免疫球蛋白原液，与目前国内主要血液制剂厂家市售的IgG产品相比，IgA残留量显著降低(酶联免疫吸附测定IgA残留量)，说明本方法能达到降低人免疫球蛋白类制品IgA残留量的目的。
表1IgA残留量结果
Figure BDA0002448084120000031
Figure BDA0002448084120000041
2、人免疫球蛋白纯度及分子大小分布
蛋白纯度、分子大小分布是评价人免疫球蛋白类制品蛋白质量的关键性指标。采用实施例1工艺流程制备人免疫球蛋白原液，检测原液中IgG纯度和分子大小分布，检测结果如图1、图2所示。
图1为IgG原液的醋酸纤维素薄膜电泳结果，结果显示，采用本方法制备的人免疫球蛋白原液，蛋白纯度为98.4％；
图2为IgG原液的HPLC图谱，结果显示，原液中，IgG单体与二聚体含量之和为99.9％，均符合国家药典标准。
综上，本发明所述的方法制备得到的IgG原液产品，降低人免疫球蛋白类制品IgA残留量的同时，各关键质量指标也是符合国家药典标准。
最后需要说明的是，以上实施例仅用作帮助本领域技术人员理解本发明的实质，不用做限定本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种制备低IgA残留的人免疫球蛋白G制品的方法，所述方法包括如下步骤：
(1)以人血浆分离组分Ⅱ沉淀(FⅡ沉淀)为原料，以注射用水充分溶解FⅡ沉淀制得FⅡ悬液；
(2)调节溶液电导率至1.0～3.0ms/cm，pH至6.00～7.50；
(3)使用亲脂性过滤器(一次过滤)过滤杂质，收集一次滤清液；
(4)调节一次滤清液电导至1.0～3.0ms/cm，pH至6.50～8.00；
(5)使用阴离子交换层析吸附IgA(二次过滤)，收集二次滤清液；
(6)调整二次滤清液的pH至4.1±0.3；
(7)对调整后的二次滤清液进行超滤并过滤除菌，即得所述的低IgA残留的人免疫球蛋白G制品。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)所述的溶解FⅡ沉淀制得FⅡ悬液为：
用0～4℃注射用水溶解组分Ⅱ沉淀，注射用水用量为组分Ⅱ沉淀重量的3-10倍，搅拌2～4小时，使沉淀充分溶解。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤(3)所述的使用亲脂性过滤器(一次过滤)过滤杂质的步骤为：
使用Zeta Plus DELP滤器，用注射用水及平衡缓冲液平衡Zeta Plus DELP过滤器；
将调节好电导及pH的FⅡ沉淀溶解上样，过滤过程压力小于2.4bar；
所述的平衡缓冲液为：用低温注射水及0.5mol/L NaOH调节醋酸缓冲液pH至6.00～7.50，电导率调节至1.0～3.0ms/cm。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤(5)所述使用阴离子交换层析吸附IgA(二次过滤)的步骤为：
使用EmphazeTM AEX滤器，用注射用水及平衡缓冲液冲洗EmphazeTM AEX过滤器；
将调节好电导及pH的一次过滤液上样，过滤过程压力小于2.4bar；
所述的平衡缓冲液为：用低温注射水及0.5mol/L NaOH调节醋酸缓冲液pH至6.50～8.00，电导率调节至1.0～3.0ms/cm。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤(7)所述的超滤为：
使用孔径30kD或50kD的超滤膜，用5～10个制品体积的注射用水进行超滤透析，超滤温度为控制在0～15℃，超滤后用注射用水调节蛋白浓度至50～60g/L，同时调节pH至4.1±0.3。
6.由权利要求1-5任一所述方法制备获得的低IgA残留的IgG制品，其特征在于，所述的IgG制品中的IgA残留量小于或等于20μg/ml。
7.包含权利要求6所述的低IgA残留的IgG制品的药物。
8.权利要求1-5任一所述的方法在制备IgG药物中的应用。
9.权利要求6所述的低IgA残留的IgG制品在制备药物中的应用，所述的药物为：以IgG为有效活性成分的药物。
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