CN101306200B - 静脉注射用乙型肝炎人免疫球蛋白的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及静脉注射用乙型肝炎人免疫球蛋白的制备方法，属于血液制品领域。本发明所解决的技术问题是提供了一种静脉注射用乙型肝炎人免疫球蛋白的制备方法。该方法包括融化血浆、组分分离、过滤、沉淀溶解、滤液沉淀、层析、超滤、病毒灭活、成品配制及分装等步骤。本发明方法制备的注射用乙型肝炎人免疫球蛋白的质量好、收率与纯度高(对生产的10批产品进行检测，IgG的纯度均≥99％，IgG单体与二聚体的含量≥97％)、病毒安全性高，具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及静脉注射用乙型肝炎人免疫球蛋白的制备方法，属于血液制品领域。
背景技术
我国是乙型肝炎(HBV)感染的高发地区，1992年全国病毒性肝炎血清流行病学调查证实：人群中乙肝表面抗原(HBsAg)阳性率为9.75％，由此推算HBsAg携带者达1亿2千万人；在HBV携带者中，约四分之一会发展为慢性肝病，因此全国慢性乙肝肝病可能不小于3千万。目前，国内外对乙型肝炎的治疗，尚无十分有效的方法，从而使许多病人最终发展为肝纤维化、肝硬化甚至肝癌。
肝移植(LT)是目前能够延长终末期肝病患者生命的唯一方法。在我国，与肝炎病毒感染有关的急慢性肝病是LT的主要适应症。患者肝移植后的存活率受多种因素影响，乙肝的复发为主要因素之一。有研究发现，乙型肝炎肝硬化的病人，如果术前HBsAg阳性伴有HBV复制(HBeAg或HBV DNA阳性)，术后一年乙型肝炎复发率为80-90％，如果术前HBsAg阳性而病毒没有复制，其术后一年内的复发率也高达为40-50％。由于使用免疫抑制剂，肝移植后乙型肝炎复发的病人预后很差，可在短期(一般2～3年)内再次肝硬化，且急性重症肝炎的发生率也很高。因此有效预防乙型肝炎的复发是此类病人术后存活的关键。
国外文献报道，使用高效价乙肝免疫球蛋白可使LT后HBsAg阳性率降至17％～29％。欧洲多中心临床研究证实长期应用人乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)可减少乙肝肝硬化LT后的HBV复发率，可延长生存期。因此在发达国家IV-HBIG已成为预防肝移植后HBV再感染的常规治疗方法。有研究表明，乙型肝炎表面抗体(Hepatitis B surface Antibody，HBsAb)必须保持在100～500IU/ml才能有效预防肝移植后HBV的再感染。乙肝相关肝移植病人HBIG使用剂量为术中、术后连续7天每天2000IU-10000IU，以后HBIG保持在500IU/L以上，即使在与拉米夫定联合应用的情况下，要达到有效保护水平的血浓度所需注射的剂量也较大。目前，已有HBIG肌肉注射产品上市，但肌肉注射在使用上很不方便，移植时4000、移植后每天2000IU连续使用7天，每天40或20ml的注射体积需要不断变换部位多点注射病人十分痛苦。申请号为200710144634.4的发明专利申请，公开了一种静脉注射乙型肝炎免疫球蛋白制备方法，但该方法IgG的收率偏低，且纯度不够高(为98％)，该方法采用纳米膜过滤病毒，但滤膜孔径≤20纳米时，胶状液体(蛋白溶液)难以过滤，滤膜孔径为50纳米时人细小病毒B19又无法去除，使制备的产品存在安全隐患。因此，本领域目前迫切需求一种纯度高、安全性好的制备静脉注射用乙型肝炎人免疫球蛋白的方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对上述不足提供一种制备静脉注射用乙型肝炎人免疫球蛋白的方法。
本发明静脉注射用乙型肝炎人免疫球蛋白的制备方法，包括如下步骤：
a、融化血浆：将乙型肝炎表面抗体效价≥8IU/ml的原料血浆于0～4℃融化；
b、组分分离：用质量百分含量为0.9％的氯化钠溶液稀释血浆至蛋白质含量为45～55g/L，调节pH值至7.0±0.4，加入95％乙醇至反应液乙醇浓度为8％，反应过程温度控制在2.5±0.5℃，离心分离上清液，即得FI反应液；
c、过滤：将FI反应液调节pH值至6.80±0.10，加入95％乙醇至乙醇终浓度为20％，将反应液温度控制在5.0±0.5℃，加入硅藻土吸附杂质，搅拌、静置、过滤，所得沉淀即为FII+III沉淀；
d、沉淀溶解：将FII+III沉淀用0.01mol/L的氯化钠溶液溶解，调节溶液pH值至5.10±0.05，调节溶液离子强度为0.01，加入95％乙醇至溶液中乙醇浓度为17％，控制溶液温度为-4.5±0.5℃，搅拌、静置、过滤，所得滤液即为FII滤液；
e、滤液沉淀：FII滤液中加入氯化钠溶液，调节溶液离子强度为0.05，调节溶液pH值至6.90±0.05，加入95％乙醇至溶液中乙醇浓度为25％，每升乙醇补加1mol/L氯化钠溶液0.05L，控制最终反应液温度为-7.5±0.5℃，搅拌、静置、过滤，即得FII沉淀；
f、层析：FII沉淀用注射用水溶解后过滤，滤液用注射用水透析脱醇，然后用阴离子交换凝胶层析纯化，得到IgG溶液；
g、超滤：将IgG溶液超滤，所得超滤液4倍浓缩，然后用注射用水调节超滤液中蛋白浓度为15±5g/L，用0.5mol/L的盐酸调节超滤液pH值至4.8±0.1、电导率不超过350uS/cm；
h、巴氏灭活病毒：将g步骤所得溶液于60±0.5℃水浴中连续加温10小时；
i：低pH孵放灭活病毒：将h步骤灭活病毒后的蛋白溶液过滤、澄清、再次超滤，然后用0.5mol/L的盐酸调整蛋白溶液pH值为3.8～4.4、乙型肝炎表面抗体效价≥50IU/ml，补加麦芽糖至麦芽糖质量浓度为10％，过滤除菌，然后于23～25℃放置21天；
j：成品分装：按所需规格分装、即得。
其中，a步骤中所用的原料血浆应采用国家批准的诊断试剂进行传染性病原微生物标志物如：乙型肝炎表面抗原(HBsAg)、HCV抗体、HIV(1+2)抗体、梅毒、ALT等复核检查，结果应为阴性。剔除不符合要求的血浆，严格防止在融浆操作过程中不符合要求的血浆袋与正常血浆交叉污染。装血浆的血浆袋表面应消毒，然后破袋、融化血浆。
其中，b步骤用质量百分含量为0.9％的氯化钠溶液稀释血浆蛋白的目的是增加c步骤沉淀中IgG的含量。
其中，b、c、d步骤中调节pH值所用的pH值调节剂可以为常规的静脉注射液pH值调节剂，优选为pH4.0的乙酸-乙酸钠缓冲液。
其中，为了c步骤中硅藻土的吸附效果最好且不浪费硅藻土以节约成本，硅藻土加入量优选为每升溶液18g。
其中，d步骤为了使沉淀中的组分IgG充分溶解，沉淀溶解选用用6-12倍W/V的0.01mol/L氯化钠溶液溶解。
其中，e步骤加入1mol/L氯化钠溶液，并调整pH值至6.90±0.05，加95％的乙醇至终浓度为25％，其目的是提高高纯度IgG的收率。e步骤中调节pH值所用的pH值调节剂为1mol/L的NaHCO3溶液
其中，f步骤透析脱醇所用透析袋的截留分子量为30KD，f步骤层析时，采用PS370型阴离子交换凝胶柱，以pH值为6.7±0.3的磷酸盐缓冲液平衡层析柱，调整蛋白质浓度为15～45g/L、pH值为6.7±0.3，上样，流速控制为40～120cm/h，收集IgG，上样结束后，用磷酸盐缓冲液洗涤层析柱上的残余IgG，与收集的IgG液合并。凝胶层析去除了溶液中绝大部分的杂蛋白与IgA，使流出液IgG的纯度≥99％，IgG单体与二聚体的含量≥97％。
其中，h步骤处理中间品时未加保护IgG的稳定剂，目的是强化灭活病毒效果；巴氏加热方法可灭活脂包膜与非脂包膜病毒，常规巴氏加热方法灭活产品的pH值为7.0，本发明中采用巴氏加热方法灭火病毒时溶液的pH值为4.8±0.1，可以提高灭活速率，其灭活病毒种类谱显著较单纯的低pH孵放法广泛(对非脂包膜病毒有效)。h步骤灭活病毒结果：灭活HIV、VSV、Sindbis与Polio-1病毒数量均≥4Log。
其中，i步骤中所述的再次超滤所用的超滤膜截留分子量为10KD。为了确保病毒灭活完全，i步骤进行低pH孵放灭活病毒，低pH孵放灭活病毒对HAV(甲型肝炎病毒，Hepatitis AVirus)与人细小病毒B19(human parvovirus B19)等非脂包膜病毒灭活效果好。
其中，j步骤所述的规格为50IU/ml，40ml。
本发明方法制备的注射用乙型肝炎人免疫球蛋白和现有技术相比，质量更好、收率与纯度更高(对生产的10批产品进行检测，IgG的纯度均≥99％，IgG单体与二聚体的含量≥97％)、病毒安全性更高，为注射用乙型肝炎人免疫球蛋白的制备提供了一种更好的选择，具有广阔的应用前景。
附图说明
图1 是巴氏方法灭活指示病毒的动力曲线图，图中横坐标为灭活时间(h)；纵坐标为滴度，其中新德比斯病毒(Sindbis)的滴度用LgPFU/ml表示，水疱性口炎病毒(VSV)、脊髓灰质炎病毒(Polio-1)的滴度用LgTCID50/0.1ml表示。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的具体实施方式做进一步的描述。
实施例1 静脉注射用乙型肝炎人免疫球蛋白的制备
1、生产前每袋血浆采用国家批准的诊断试剂进行传染性病原微生物标志物如乙型肝炎表面抗原(HBsAg)、HCV抗体、HIV(1+2)抗体、梅毒、ALT等复核检查，结果应为阴性。剔除不符合要求的血浆，严格防止在融浆操作过程中不符合要求的血浆袋与正常血浆交叉污染。
2、血浆袋表面消毒、破袋、融化血浆温度至0～4℃，按低温乙醇蛋白分离法进行组分分离：
以9g/L氯化钠溶液稀释血浆蛋白质含量至45～55g/L，调节pH值7.0±0.4，加入95％乙醇至反应液乙醇浓度为8％。将反应液温度控制在-2.5±0.5℃。
3、将FI反应液调节pH值6.80±0.10，加入95％乙醇至反应液乙醇浓度为20％。将反应液温度控制在5.0±0.5℃，加入硅藻土，搅拌后过滤，收集的沉淀立即于-30℃以下存放。
4、FI+II+III沉淀物溶解后，调节pH值5.10±0.05，加入95％乙醇至反应液乙醇浓度为17％，控制反应液温度在-4.5±0.5℃。搅拌、静置后过滤。
5、每升滤过液加入1mol/L氯化钠溶液0.04L，调节反应液pH值6.90±0.05，加入95％乙醇至反应液乙醇浓度为25％，每升乙醇补加1mol/L氯化钠溶液0.05L最终反应液温度控制在-7.5±0.5℃，搅拌静置后过滤，收集沉淀。
6、FII沉淀物以注射用水溶解后过滤，滤过液以注射用水透析脱醇。采用阴离子交换凝胶层析，以pH6.7±0.3磷酸盐缓冲液平衡层析柱，调整蛋白质浓度15～45g/L、pH6.7±0.3，上样，流速40～120cm/h，使FII溶液流穿过层析柱，收集IgG。上样结束后，用磷酸盐缓冲液洗涤层析柱上的残余IgG，与流穿液合并转入下工序。用1～2mol/L氯化钠溶液洗脱吸附在层析柱上的杂蛋白，用0.2～1mol/L氢氧化钠溶液再生。填充料满载时，再生使用不超过400个循环。
7、层析后超滤，调整蛋白质浓度15±5g/L、pH4.8±0.1、电导率不超过350uS/cm后输入巴氏灭活罐。
8、制品在60±0.5℃水浴中连续加温10小时，以灭活可能残留的污染病毒。
9、灭活后再次超滤，调整pH3.8～4.4、HBsAb效价不低于50IU/ml，除菌过滤，将制品于23～25℃，放置21天，进行低pH孵放灭活病毒。灭活结束将制品转入2～8℃冷库存放。
原液经纯化、超滤、除菌过滤后即为免疫球蛋白原液。
10、按成品规格配制，使成品中IgG含量不低于50g/L、HBsAB效价不低于50IU/ml，并补加入麦芽糖至10％。
11、在万级局部一百级洁净间进行分装，每瓶分装2000IU(50IU/ml，40ml)/瓶，含人血来源HBsAb抗体2000IU，效价不低于50IU/ml，装量40ml。
试验例1 静脉注射用乙型肝炎人免疫球蛋白的病毒灭活方法验证
1.验证样品
实施例1制备的静注乙肝人免疫球蛋白，蛋白含量12-13g/L、pH4.9，批号：20050602、20050603、20050604。
2.指示病毒及其培养
2.1水疱性口炎病毒(VSV)
滴度8.38LgTCID50/0.1ml、培养用细胞Vero细胞、滴定方法96孔细胞病变法。
2.2新德比斯病毒(Sindbis)
滴度7.24LgPFU/ml、培养用细胞BHK-21细胞、滴定方法6孔盘噬斑法。
2.3脊髓灰质炎病毒(Polio-1)
滴度9.25LgTCID50/0.1ml、培养用细胞Hep-2细胞、滴定方法96孔细胞病变法。
3.病毒灭活验证步骤
3.1.预测酸性样本调至中性条件：5.5ml酸性样本加入16.5微升浓度为1M的NaOH，调至中性。
3.2样品除菌过滤。
3.3取样
3.3.1三批样品各取36ml，分别加入病毒液，混匀。
3.3.2将样品病毒混合液分装7支试管，每管5.5ml，留取1管作为零时样品。其余进行59.8-60.0℃恒温水浴加热处理，分别于15、30分、1、2、4、10小时取样。
3.3.3各样品取出后立刻以1Mol NaOH调整至中性，分装，冷冻于-70℃备测。
4.病毒滴定方法
96孔细胞病变法，按Karber法计算。每批样品须至少重复测定2次。
5.验证结果
5.1判断标准：巴氏方法灭活指示病毒数量均≥4个对数，判定该方法有效。
病毒灭活结果见表1。
表1 HBIG巴氏灭活病毒结果
5.2巴氏方法灭活指示病毒的动力曲线见附图1。
从表1和图1可以看出本发明方法中采用的病毒灭活方法的病毒灭活效果很好。
试验例2 静脉注射用乙型肝炎人免疫球蛋白的质量检测及结果
静脉注射用乙型肝炎人免疫球蛋白，规格：2000IU(50IU/ml，40ml)/瓶，产品批号200804001，代表数量：7841瓶，抽检数量：26瓶，检验依据：国家注册标准YBS00102008。注射用乙型肝炎人免疫球蛋白的质量检测及结果见表2。
表2 注射用乙型肝炎人免疫球蛋白的质量检测及结果
Claims (9)
1.静脉注射用乙型肝炎人免疫球蛋白的制备方法，包括如下步骤：
a、融化血浆：将乙型肝炎表面抗体效价≥8IU/ml的原料血浆于0～4℃融化；
b、组分分离：用质量百分含量为0.9％的氯化钠溶液稀释血浆至蛋白质含量为45～55g/L，调节pH值至7.0±0.4，加入95％乙醇至反应液乙醇浓度为8％，反应过程温度控制在-2.5±0.5℃，离心分离上清液，即得FI反应液；
c、过滤：将FI反应液调节pH值至6.80±0.10，加入95％乙醇至乙醇终浓度为20％，将反应液温度控制在5.0±0.5℃，加入硅藻土吸附杂质，搅拌、静置、过滤，所得沉淀即为FII+III沉淀；
d、沉淀溶解：将FII+III沉淀用0.01mol/L的氯化钠溶液溶解，调节溶液pH值至5.10±0.05，调节溶液离子强度为0.01，加入95％乙醇至溶液中乙醇浓度为17％，控制溶液温度为-4.5±0.5℃，搅拌、静置、过滤，所得滤液即为FII滤液；
e、滤液沉淀：FII滤液中加入氯化钠溶液，调节溶液离子强度为0.05，调节溶液pH值至6.90±0.05，加入95％乙醇至溶液中乙醇浓度为25％，每升乙醇补加1mol/L氯化钠溶液0.05L，控制最终反应液温度为-7.5±0.5℃，搅拌、静置、过滤，即得FII沉淀；
f、层析：FII沉淀用注射用水溶解后过滤，滤液用注射用水透析脱醇，然后用阴离子交换凝胶层析纯化，得到IgG溶液；
g、超滤：将IgG溶液超滤，所得超滤液4倍浓缩，然后用注射用水调节超滤液中蛋白浓度为15±5g/L，用0.5mol/L的盐酸调节超滤液pH值至4.8±0.1、电导率不超过350 uS/cm；
h、巴氏灭活病毒：将g步骤所得溶液于60±0.5℃水浴中连续加温10小时；
i：低pH孵放灭活病毒：将h步骤灭活病毒后的蛋白溶液过滤、澄清、再次超滤，然后用0.5mol/L的盐酸调整蛋白溶液pH值为3.8～4.4、乙型肝炎表面抗体效价≥50IU/ml，补加麦芽糖至麦芽糖质量浓度为10％，过滤除菌，然后于23～25℃放置21天；
j：成品分装：按所需规格分装、即得。
2.根据权利要求1所述的静脉注射用乙型肝炎人免疫球蛋白的制备方 法，其特征在于：b、c、d步骤中调节pH值所用的pH值调节剂为pH4.0的乙酸-乙酸钠缓冲液。
3.根据权利要求1所述的静脉注射用乙型肝炎人免疫球蛋白的制备方法，其特征在于：c步骤中硅藻土的加入量为每升溶液18g。
4.根据权利要求1所述的静脉注射用乙型肝炎人免疫球蛋白的制备方法，其特征在于：d步骤沉淀溶解是用6-12倍W/V的0.01mol/L氯化钠溶液溶解。
5.根据权利要求1所述的静脉注射用乙型肝炎人免疫球蛋白的制备方法，其特征在于：e步骤中调节pH值所用的pH值调节剂为1mol/L的NaHCO3溶液。
6.根据权利要求1所述的静脉注射用乙型肝炎人免疫球蛋白的制备方法，其特征在于：f步骤透析脱醇所用透析袋的截留分子量为30KD。
7.根据权利要求6所述的静脉注射用乙型肝炎人免疫球蛋白的制备方法，其特征在于：f步骤阴离子交换凝胶层析所用凝胶柱为PS370型。
8.根据权利要求1所述的静脉注射用乙型肝炎人免疫球蛋白的制备方法，其特征在于：i步骤中所述的再次超滤所用的超滤膜截留分子量为10KD。
9.根据权利要求1所述的静脉注射用乙型肝炎人免疫球蛋白的制备方法，其特征在于：j步骤所述的规格为50IU/ml，40ml。
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