CN116672380B - 一种治疗痤疮的药物组合 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种预防和/或治疗痤疮的组合，其组成包括黄连总生物碱和川木香挥发油，所述黄连总生物碱和川木香挥发油的质量百分比为1～4:1～2。本发明通过将抑制痤疮丙酸杆菌，以及消炎效果较差的川木香挥发油，与黄连总生物碱以特定比例混合，外用于皮肤痤疮部位，能显著改善肿胀，减轻表皮层角化程度，降低炎症反应，对痤疮的预防和治疗效果突出，具备临床推广价值。

Description

一种治疗痤疮的药物组合
技术领域
本发明具体涉及一种治疗痤疮的药物组合。
背景技术
痤疮俗称青春痘、暗疮等，中医称“风刺”、“酒刺”、“肺风粉刺”等，是一种毛囊、皮脂腺的慢性炎症性皮肤病。其特点是对称分布在面、胸、背部,常伴皮脂溢出，呈散在性黑头粉刺、丘疹、脓疱、结节及囊肿，进一步还会发展成为瘢痕，有一定损容性。多发于青年男女，发病率高且易复发，不仅会对容貌造成影响，还会影响患者的身心健康。因此，如何有效地防治痤疮仍是全球亟待解决的问题。
痤疮发生发展的影响因素较多，国内外学者从诸多领域入手对痤疮的病因和发病机理进行了大量研究。现代医学研究发现，痤疮的发生可能与微生物稳态失调、炎症因子、雄性激素、毛囊皮脂腺导管异常角化、遗传因素等有关。此外，环境因素、精神紧张、心理压力、生活饮食习惯不良以及化妆品的不规范使用等都会引起痤疮的发生或加重痤疮患者的病情。目前现代医学治疗痤疮的方法包括口服抗生素、维A酸类药物、性激素类、过氧化苯甲酰等。维A酸作为一线药物，其抗角化、抗炎的作用已被证实。但目前该类药物存在不宜长期使用，不良反应多样，且易产生耐药等弊端。
中医药治疗痤疮具有显著优势，具有刺激性小、副作用少、有效性高的特点，可降低因长期使用激素引发的感染及严重并发症发生率，同时中医药对人体的免疫功能有着良好的调节作用。因此研究中医药防治痤疮为现代治疗药物的发现提供了新的方向。黄连性味苦寒，具有清热燥湿，泻火解毒的功效，在治疗皮肤性疾病方面具有一定的疗效。现代研究发现，黄连主要活性成分为生物碱类化合物，具有抗炎、抗菌、抗氧化、免疫调节等多种药理活性。黄连总生物碱中主要活性成分小檗碱具有调控TLRs表达，抑制炎症因子释放的作用。川木香挥发油是川木香的重要生物活性成分，亦具有抗炎、抗菌等作用。目前黄连、川木香的抗炎、抗菌作用多集中在消化系统疾病的治疗上，尚未见有黄连总生物碱配伍川木香挥发油在治疗痤疮方面的相关研究和报道，深入黄连总生物碱、川木香挥发油配伍治疗痤疮的抗菌抗炎作用及其机制研究，以期为临床研发治疗痤疮的药物提供新的选择。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供了一种预防和/或治疗痤疮的组合物，其组成包括黄连总生物碱和川木香挥发油，所述黄连总生物碱和川木香挥发油的质量百分比为1～4:1～2。
进一步地，所述黄连总生物碱和川木香挥发油的质量百分比为4:1。
进一步地，它是由黄连总生物碱和川木香挥发油为活性成分，加上药品上可接受的辅料制备而成的外用制剂。
更进一步地，所述外用制剂为溶液剂、喷雾剂、气雾剂、膏剂或乳剂。
进一步地，所述黄连总生物碱以小檗碱计含量大于70％；所述川木香挥发油是川木香通过水蒸气蒸馏法提取得到的挥发油。
本发明还提供了一种前述的组合物的制备方法，它包括如下步骤：
按配比称取黄连总生物碱和川木香挥发油，混合，加上药品上可接受的辅料，即得。
本发明最后提供了一种前述的组合物在制备预防和/或治疗痤疮的药物中的用途。
进一步地，所述药物具有抑制炎症反应的作用。
更进一步地，所述药物具有降低炎症因子水平的作用。
更进一步地，所述炎症因子包括IL-6、IL-1β、IFN-γ。
进一步地，所述药物具有抑制痤疮丙酸杆菌的作用。
本发明预防和/或治疗痤疮的组合物，通过将抑制痤疮丙酸杆菌，以及消炎效果较差的川木香挥发油，与黄连总生物碱以特定比例混合，外用于皮肤痤疮部位，能显著改善肿胀，减轻表皮层角化程度，降低炎症反应，对痤疮的预防和治疗效果突出，具备临床推广价值。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1各组小鼠耳廓皮损及肿胀情况(A空白组B模型组C阿达帕林凝胶组D低剂量组E中剂量组F高剂量组)；
图2各组小鼠耳廓组织病理改变(A空白组B模型组C阿达帕林凝胶组D低剂量组E中剂量组F高剂量组)；
图3黄连总生物碱与川木香挥发油4:1组合对细菌生长曲线的影响；
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，可通过购买市售产品获得。由本发明组合物制成的溶液剂、喷雾剂、气雾剂、膏剂或乳剂的制备工艺成熟，参照现有技术常规方法即可制成。
实施例1本发明组合物制备
取黄连总生物碱和川木香挥发油，按质量比4:1混合，加上药品上可接受的辅料混匀即得。
实施例2本发明组合物制备
取黄连总生物碱和川木香挥发油，按质量比2:1混合，加上药品上可接受的辅料混匀即得。
实施例3本发明组合物制备
取黄连总生物碱和川木香挥发油，按质量比1:2混合，加上药品上可接受的辅料混匀即得。
实施例4本发明组合物制备
取黄连总生物碱和川木香挥发油，按质量比1:1混合，加上药品上可接受的辅料混匀即得。
以下通过试验例来说明本发明的有益效果。
试验例1：黄连总生物碱和川木香挥发油不同比例组合的抗炎活性评价1实验材料
1.1动物
SPF级雄性KM小鼠112只，体质量(20±1)g，由成都达硕实验动物有限公司提供，实验动物生产许可证号SCXK(川)2020-030。
1.2药物及试剂
黄连、川木香均购于四川省中药饮片有限责任公司；黄连通过提取纯化制备总生物碱，方法具体为取黄连药材打成粗粉，以8倍量的80％乙醇回流提取3次，每次1h，以D101树脂柱色谱对黄连提取物(0.25g/ml的生药量)进行纯化，用5％ HCl和5％的NaOH调节pH至5-6分散溶解上样，以4倍量60％乙醇洗脱，浓缩即得。以小檗碱计生物碱含量为71.72％，提取得率为34.45％。川木香采用水蒸气蒸馏法提取得到川木香挥发油，方法具体为药材粉碎度为80-100目，提取时间9h，加水量10倍，提取得率为4‰。
黄连水煎液、川木香水煎液、黄连总生物碱、川木香挥发油均有成都中医药大学化学实验室提供；二甲苯(成都市科隆化学品有限公司，批号：2022012101)；复方醋酸地塞米松乳膏(湖北科田药业有限公司，批号：211203)；羧甲基纤维素钠(上海源叶生物科技有限公司，批号：J07HS180136)；甘油(成都市科隆化学品有限公司，批号：2022011101)。。
1.3仪器
KQ5200DE型数控超声波清洗器(昆山市超声仪器有限公司)；纯水仪(四川优普超纯科技有限公司)；ME204E电子天平(梅特勒-托利多仪器有限公司)。
2实验方法
2.1药物配制方法
称取1g羧甲基纤维素钠，倒入3g甘油，快速搅拌溶解后少量多次加入生理盐水，充分搅拌混匀，制成20g的空白基质，同理制备空白基质，常温存放备用。分别按比例称取药物，取空白基质加热至50℃，分别少量多次加入称取的药物，使药物与空白基质混合均匀，充分溶解，最终配置成以下浓度的药物，25℃存放备用，每次涂抹30mg，并计算给药剂量。见表1
表1药物浓度及给药剂量
2.2造模及给药
按体重将SPF级KM小鼠随机分为14组，每组8只，空白组、模型组、阳性组(地塞米松组)、黄连水煎液组、川木香水煎液组、黄连总生物碱组、川木香挥发油组、水煎液1:1组、碱:油1:1、1:2、2:1以及4:1高、中、低剂量组。除空白组和模型组外，其余各组在小鼠右耳内侧面约1cm×1cm范围内涂抹相应药物，30mg/次，早晚各1次，连续3d，最后一天给药后1h。除空白组小鼠外，其余各组用移液枪吸取20μL二甲苯涂于每只小鼠右耳致炎，30min后脱颈椎处死小鼠，分别将各只小鼠的左、右耳剪下，用直径8mm的打孔器打下放置重叠两耳的相同面积的两耳后，于分析天平称重，记录各只小鼠两耳的重量，两耳重量差为耳肿胀度，并计算耳肿胀度。耳廓肿胀度＝右耳重-左耳重。
3统计学方法
采用SPSS 26.0统计软件进行数据分析；计量资料以均数±标准差表示；采用单因素方差分析(One-way ANOVA)，以P＜0.01表示两组差异具有统计学意义。
4实验结果
与模型组比较，阳性组与黄连水煎液及生物碱的耳肿胀度均明显降低，差异有统计学意义(P<0.01)，且黄连总生物碱的抗炎效果优于黄连水煎液；川木香水煎液及挥发油的耳肿胀度亦明显降低，差异有统计学意义(P<0.01)，且川木香挥发油的抗炎效果优于川木香水煎液。
黄连及川木香组合后对炎症的抑制效果比单独使用更好，其中黄连总生物碱与川木香挥发油(4:1)具有较好的抗二甲苯所致的炎性反应，其抑制作用呈剂量依赖相关性。表明黄连总生物碱与川木香挥发油组合后对二甲苯引起的耳部炎症有更好的抑制作用。在抗炎方面起到了协同增效的作用，具体实验结果见表2～4。
表2药物及组合对二甲苯所致的耳片肿胀度的影响(n＝8，)
与模型组比较，**P<0.01
表3不同比例药物组合对二甲苯所致的耳片肿胀度的影响(n＝8，)
与模型组比较，**P<0.01
表4药物组合不同剂量对二甲苯所致的耳片肿胀度的影响(n＝8，)
与模型组比较，**P<0.01
实施例2：黄连总生物碱和川木香挥发油配伍对小鼠痤疮炎症模型的作用研究
1实验材料
1.1动物
SPF级雄性ICR小鼠48只，体质量(30±2)g，由成都达硕实验动物有限公司提供，实验动物生产许可证号SCXK(川)2020-030。以标准鼠饲料常规饲养，同一环境下自由进食水。实验动物伦理批准号：2022-67。
1.2药物、细菌及试剂
黄连总生物碱和川木香挥发油均有成都中医药大学化学实验室提供；痤疮丙酸杆菌(ATCC 11827)购自于广东省微生物菌种保藏中心；阿达帕林凝胶(武汉诺安药业有限公司，批号：H20173406)；羧甲基纤维素钠(上海源叶生物科技有限公司，批号：J07HS180136)；苏木素染液(武汉塞维尔生物科技有限公司，批号：CR22002071)；伊红染液(合肥博美生物科技有限责任公司，批号：YE2080)；甘油(成都市科隆化学品有限公司，批号：2022011101)；小鼠IL-1β、IL-6、IFN-γ细胞因子检测试剂盒(厂家：成都诺和生物科技有限公司，试剂盒货号：R0204批号：MR220928)。
1.3仪器
HR40-ⅡA2超净台(青岛海尔生物医疗股份有限公司)；DH124L电热恒温培养箱(天津市泰斯特仪器有限公司)；ME204E电子天平(梅特勒-托利多仪器有限公司)；KQ5200DE型数控超声波清洗器(昆山市超声仪器有限公司)；纯水仪(四川优普超纯科技有限公司)；Allegra X-30R离心机(BeckMan公司)
2实验方法
2.1药物配制方法
称取1g羧甲基纤维素钠，倒入3g甘油，快速搅拌溶解后少量多次加入生理盐水，充分搅拌混匀，制成20mg的空白基质，同理制备四份空白基质，常温存放备用。分别称取100mg、200mg、400mg的药物(黄连总生物碱、川木香挥发油的比例为4:1)，取三份空白基质加热至50℃，分别少量多次加入以上称取的药物，使药物与空白基质混合均匀，充分溶解，最终配置成浓度为0.5％、1％、2％的低、中、高剂量，25℃存放备用。每次涂抹30mg，计算小鼠低、中、高浓度用量分别为0.3mg/(cm2·d)、0.6mg/(cm2·d)、1.2mg/(cm2·d)。
2.2分组、造模及给药
取1株P.acnes菌株于脑心浸液(BHI)培养基中37℃转种活化并厌氧培养增殖，并配制浓度为5×106CFU/μL菌液，备用。将SPF级ICR小鼠按体重随机分为6组：空白组，模型组，阿达帕林凝胶组，黄连总生物碱与川川木香挥发油配伍低、中、高剂量治疗组，每组8只。除空白组注射20μL生理盐水外，在其余各组每只小鼠的右耳内侧面注射制备好的P.acnes菌液20μL，连续5天，发现小鼠右耳皮肤出现红斑，耳廓明显增厚、粗糙，毛孔明显扩大，挤压后有白色内容物，可见P.acnes导致的囊肿与临床炎症性痤疮极为相似。空白组与模型组小鼠右耳涂抹空白基质，以排除空白基质的影响，其余各组在小鼠右耳内侧面约1cm×1cm范围内涂抹相应药物，30mg/次，早晚各1次，连续给药7天。于末次给药后禁食不禁水24h，称取小鼠体重，进行小鼠眼眶取血，室温静置待凝，低温4℃3500r/min离心15min，取上清液，-80℃冰箱保存备用。剪取各组小鼠右耳组织，以4％多聚甲醛溶液固定备用。
2.3标本采集
于末次给药后禁食不禁水24h，称取小鼠体重，进行小鼠眼眶取血，室温静置待凝，低温4℃3500r/min离心15min，取上清液，-80℃冰箱保存备用。剪取各组小鼠右耳组织，以4％多聚甲醛溶液固定备用。
2.4检测指标
2.4.1肉眼观察小鼠耳廓皮损及肿胀情况
肉眼观察并拍照记录各组小鼠造模及给药前后小鼠右耳耳廓的炎症、红肿及丘疹等皮损情况。
2.4.2测量小鼠耳廓厚度变化
利用游标卡尺测量并记录造模前后及治疗期间小鼠右耳耳廓厚度，测量时均选择皮损处同一位置同一力度进行测量，重复3次。
2.4.3HE染色观察小鼠耳廓组织病理学变化。
将4％多聚甲醛固定的耳廓组织常规脱水处理、石蜡包埋、切片，HE染色，显微镜下观察耳廓组织病理形态学变化。
2.4.4免疫荧光法检测小鼠血清IL-6、IL-1β、IFN-γ含量
使用流式荧光法检测小鼠血清IL-6、IL-1β、IFN-γ含量，具体操作步骤严格按照说明书进行。
3统计学方法
采用SPSS 26.0统计软件进行数据分析；计量资料以均数±标准差表示；采用单因素方差分析(One-way ANOVA)，以P<0.05或P<0.01表示两组差异具有统计学意义。
4实验结果
4.1小鼠耳部痤疮模型建立及肿胀情况
空白组小鼠右耳耳廓薄而光滑，呈半透明状，毛细血管清晰可见。其余各组注射P.acnes菌液后，耳廓部位出现明显皮损，表皮出现红斑且粗糙增厚，毛孔增大，并伴有丘疹状隆起。模型组造模7天后耳廓仍然持续肿胀，且部分表面脱屑结痂；阿达帕林凝胶组给药7天后耳廓炎症相较模型组明显减轻，耳廓囊肿及丘疹等大部分吸收；黄连总生物碱与川木香挥发油配伍低、中、高剂量组治疗后红斑、肿胀及囊肿均有不同程度减轻，内耳耳廓逐渐恢复光滑，且配伍组以高剂量组肿胀改善相对明显。具体实验结果见图1。
4.2各组小鼠耳廓厚度改变
注射P.acnes菌液5天后，各组小鼠右耳耳廓均出现明显的增厚，其中模型组小鼠耳廓平均厚度下降较为缓慢，阿达帕林凝胶组及不同剂量的配伍组耳廓平均厚度下降更明显，较模型组均有不同程度的减轻，配伍组中以高剂量组疗效最显著。具体实验结果见表5。
表5药物组合对小鼠耳廓厚度的影响(7天)(n＝8，)
与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01。
4.3各组小鼠耳廓组织病理改变
耳部组织石蜡切片后行HE染色，光镜下可见空白组耳廓组织表皮较薄，鳞状上皮细胞排列整齐，血管、神经、脂肪组织、毛囊及皮脂腺等清晰可见，无明显病理改变。模型组表皮增厚明显，棘层细胞数量明显增加，周围角质层角化过度，真皮及皮下组织坏死，纤维组织增生，大量炎性细胞浸润，局部区域水肿充血。阿达帕林凝胶组和配伍低、中、高剂量组表皮层角化程度均有不同程度的减轻，炎性细胞及纤维坏死也较模型组减少。其中配伍高剂量组结构较为清晰，表皮轻微增厚，纤维组织轻微增生，仅有轻微炎症细胞浸润。具体实验结果见图2。
4.4对小鼠痤疮模型炎症因子的影响
与空白组相比，模型组痤疮小鼠的血清中IL-1β、IL-6含量显著上调，IFN-γ水平显著降低，具有统计学意义(P<0.01)。与模型组比较，阿达帕林凝胶组，配伍高、中、低剂量组IL-1β、IL-6表达降低，IFN-γ水平升高，具有统计学意义(P<0.01)。具体实验结果见表6。
表6药物组合对小鼠血清炎性因子IL-6、IL-1β、IFN-γ表达的影响(n＝8，)
与模型组比较，**P<0.01。
试验例3：黄连总生物碱和川木香挥发油4:1组合对痤疮丙酸杆菌的抑制作用
1实验材料
1.1药物及试剂
黄连总生物碱、川木香挥发油均由成都中医药大学化学实验室提供；痤疮丙酸杆菌(ATCC 11827)购自于广东省微生物菌种保藏中心；Anaero Pack-Anaero厌氧产气袋(日本三菱瓦斯化学株式会社，批号：2014LH-1)；脑心浸出液(BHI)培养基(北京索莱宝科技有限公司，批号：510V031)；琼脂粉(北京索莱宝科技有限公司，批号：507V021)；二甲基亚砜(成都市科隆化学品有限公司，批号：2022101401)。
1.2仪器
DH124L电热恒温培养箱(天津市泰斯特仪器有限公司)；ME204E电子天平(梅特勒-托利多仪器有限公司)；纯水仪(四川优普超纯科技有限公司)；HR40-ⅡA2超净台(青岛海尔生物医疗股份有限公司)；BCD-190WDPT冰箱(青岛海尔电冰箱有限公司)；GR85DA高压灭菌锅(致微仪器有限公司)。
2实验方法
2.1菌液配制
脑心浸出液(BHI)肉汤培养基在37℃下厌氧静置培养痤疮丙酸杆菌72h。使用前，挑取适量菌落用生理盐水调整菌液浓度为1×108CFU/mL。
2.2最小抑菌浓度(MIC)测定
取无菌96孔板，第1～12孔每孔依次加入100μL脑心浸出液肉汤(BHI)培养基，分别在每排的第一个孔加入已稀释中药药液100μL，充分混匀，用排枪从第1孔中取100μL组合药液至第2列孔，充分混匀，依此类推进行倍比稀释至第10孔，弃去100μL，第1～11孔分别加入100μL痤疮丙酸杆菌菌液(浓度为1×108CFU/mL)，第12孔补充100μLBHI培养基，第11孔为阳性对照，第12孔为阴性对照，将96孔板置于37℃厌氧环境培养72h。观察每孔澄清程度，将澄清完全无菌生长的最低稀释液浓度作为MIC。
2.4生长曲线
黄连总生物碱与川木香挥发油按照4:1组合后，加入96孔板中，用培养基梯度稀释，充分混匀，以不加药物的孔为空白对照孔，加入痤疮丙酸杆菌标准菌液(浓度为1×108CFU/mL)，使其最终浓度分别0.25MIC、0.5MIC、MIC、2MIC，混匀后置于37℃厌氧条件下培养，每间隔4小时，在600nm处测定一次吸光值，直至72小时。
3实验结果
3.1黄连总生物碱与川木香挥发油4:1配伍的MIC
试验结果显示：黄连总生物碱：川木香挥发油4:1的MIC为19.54μg/mL。
3.2黄连总生物碱与川木香挥发油4:1组合对细菌生长曲线的影响
空白组生长曲线呈S型，不同浓度药物作用下菌落生长缓慢或受到抑制。通过细菌生长曲线进一步证实黄连总生物碱与川木香挥发油组合对痤疮丙酸杆菌具有较好的抑制作用。具体实验结果见图3。
综上，本发明将川木香挥发油与黄连总生物碱以特定比例混合，外用于皮肤痤疮部位，能显著改善肿胀，减轻表皮层角化程度，降低炎症反应，对痤疮的预防和治疗效果突出，具备临床推广价值。

Claims (8)

1.一种预防和/或治疗痤疮的组合物，其特征在于：它是由黄连总生物碱和川木香挥发油为活性成分，加上药品上可接受的辅料制备而成的外用制剂；所述黄连总生物碱和川木香挥发油的质量百分比为4:1。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述外用制剂为溶液剂、喷雾剂、气雾剂、膏剂或乳剂。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于：所述黄连总生物碱以小檗碱计含量大于70％；所述川木香挥发油是川木香通过水蒸气蒸馏法提取得到的挥发油。
4.一种权利要求1～3任一项所述的组合物的制备方法，其特征在于：它包括如下步骤：
按配比称取黄连总生物碱和川木香挥发油，混合，加上药品上可接受的辅料，即得。
5.权利要求1～3任一项所述的组合物在制备预防和/或治疗痤疮的药物中的用途。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：所述药物具有抑制炎症反应的作用。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于：所述药物具有降低炎症因子水平的作用；所述炎症因子包括IL-6、IL-1β、IFN-γ。
8.根据权利要求6所述的用途，其特征在于：所述药物具有抑制痤疮丙酸杆菌的作用。
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