CN116554178A - 一种亚氨基二苄衍生物大环化合物的合成方法 - Google Patents
一种亚氨基二苄衍生物大环化合物的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116554178A CN116554178A CN202210098709.4A CN202210098709A CN116554178A CN 116554178 A CN116554178 A CN 116554178A CN 202210098709 A CN202210098709 A CN 202210098709A CN 116554178 A CN116554178 A CN 116554178A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- iminodibenzyl
- compound
- derivative
- formula
- integer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- ZSMRRZONCYIFNB-UHFFFAOYSA-N 6,11-dihydro-5h-benzo[b][1]benzazepine Chemical class C1CC2=CC=CC=C2NC2=CC=CC=C12 ZSMRRZONCYIFNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 27
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 27
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 claims abstract description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 claims abstract description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 23
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 10
- NQXWGWZJXJUMQB-UHFFFAOYSA-K iron trichloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Cl-].Cl[Fe+]Cl NQXWGWZJXJUMQB-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 238000005557 chiral recognition Methods 0.000 claims description 5
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical group [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 4
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229940032296 ferric chloride Drugs 0.000 claims description 2
- 229940044631 ferric chloride hexahydrate Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 claims 4
- 150000001350 alkyl halides Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 15
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 7
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 2
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 2
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 2
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 2
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000005311 nuclear magnetism Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- VTJUKNSKBAOEHE-UHFFFAOYSA-N calixarene Chemical class COC(=O)COC1=C(CC=2C(=C(CC=3C(=C(C4)C=C(C=3)C(C)(C)C)OCC(=O)OC)C=C(C=2)C(C)(C)C)OCC(=O)OC)C=C(C(C)(C)C)C=C1CC1=C(OCC(=O)OC)C4=CC(C(C)(C)C)=C1 VTJUKNSKBAOEHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- -1 hydroxypropyl Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000005374 membrane filtration Methods 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明提供了式I所示的亚氨基二苄衍生物大环化合物的合成方法，包括单体化合物与多聚甲醛在催化剂的作用下，合成得到式I所示亚氨基二苄衍生物大环化合物的步骤。本发明简单快速，采用一锅法可合成得到一系列重复单元数不同的，易于衍生修饰的大环化合物，具有很好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种亚氨基二苄衍生物大环化合物的合成方法。
背景技术
超分子化学作为一种研究分子间非共价键作用的学科，近年来得到了广泛的发展。大环超分子与客体的包结作用则是超分子化学研究的一个主要方向，现已开发设计出以冠醚、环糊精、杯芳烃、葫芦脲、柱芳烃为代表的五代超分子主体。大环超分子与客体的主客体作用已在药物递送、手性识别、荧光成像、分子机器等领域有着广泛应用。
然而，但是很多大环主体分子的合成存在局限，例如，专利CN1003787B公开的冠醚的合成条件颇为苛刻，需要升温加压以促反应进行；另一方面，大环主体分子的衍生化，往往是在既成的环状结构基础上进一步进行反应修饰而成，例如专利申请CN107793497A、CN101519460A等公开了对β环糊精进一步进行乳糖或羟丙基修饰的方法，但是，如果要制备得到不同大小环状分子(例如α-环糊精、β-环糊精和γ环糊精)的衍生物，需要分别以不同大小的环状分子为原料，分别多次进行反应制备，步骤极为繁琐。这些大环主体分子合成步骤繁琐、衍生化困难等局限，对主客体作用的发展造成了限制。
因此，提供简单、易于修饰的新型主体分子的合成研究显得尤为重要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型的大环化合物：亚氨基二苄衍生物大环化合物的合成方法。
具体地，本发明提供了一种亚氨基二苄衍生物大环化合物的合成方法，包括如下步骤：
单体化合物S1与多聚甲醛在催化剂的作用下，在有机溶剂中反应合成得到式I所示亚氨基二苄衍生物大环化合物；反应式如下：
其中，q为1～3的整数，n为1～4的整数；
R为含有酯基、羧基、酰胺基、烷基、季铵盐结构和/或甘醇链结构的基团。
进一步地，上述催化剂是：氯化铁或其水合物，优选为六水合氯化铁。
进一步地，上述有机溶剂是卤代烷烃，优选为二氯甲烷。
进一步地，上述单体化合物S1与多聚甲醛的摩尔比为1:(1.5～3)，优选为1:2。
进一步地，上述反应条件为20～30℃反应10～15h；优选为20～30℃反应12h。
进一步地，q为2，n为1、2、3或4；
所述单体化合物S1的结构为：
所述式I所示亚氨基二苄衍生物大环化合物是如下任意一种结构或任意多种结构的混合物：
优选地，R为
进一步地，上述单体化合物S1是亚氨基二苄和碱作用后，加入X-R反应制得，反应式如下：
其中，X为卤素，优选为溴。
进一步地，上述碱为氢化钠或正丁基锂，优选为氢化钠；
和/或，所述亚氨基二苄、X-R和碱的摩尔比为：1:(1～2):(1～2)，优选为1:1.5:1.5。
进一步地，上述亚氨基二苄和碱作用的条件为：在有机溶剂中，0～5℃作用2～4h；优选为在N,N-二甲基甲酰胺中，0℃作用3h；
和/或所述加入X-R反应的条件为：在有机溶剂中，50～70℃反应5～7h；优选为在N,N-二甲基甲酰胺中，60℃反应6h。
本发明还提供了一种亚氨基二苄衍生物大环化合物，或其溶剂合物，或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式I所示结构：
其中，q为1～3的整数，n为1～4的整数；R为含有酯基、羧基、酰胺基、烷基、季铵盐结构和/或甘醇链结构的基团；
优选地，q为2，n为1～4的整数，R为
即，式I化合物具有如下任意一种结构：
进一步地，所述的药学上可接受的盐是：式I化合物的阳离子盐，优选为式I化合物的铵盐、钠盐或钾盐，更优选为式I化合物的铵盐。
本发明还提供了上述的亚氨基二苄衍生物大环化合物，或其溶剂合物，或其药学上可接受的盐在药物载体、手性识别试剂、荧光成像试剂、分子机器中的应用。
本发明的有益效果：本发明方法简单快速，通过对单体本身的不同衍生修饰，采用一锅法可合成得到一系列重复单元数不同的大环化合物或其衍生物；同时，不同重复单元数的大环化合物或其衍生物易于纯化分离，作为不同大小的环状超分子主体，在主客体作用的研究，以及药物递送、手性识别、荧光成像、分子机器等领域具有很好的应用前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为S1的核磁共振氢谱图。
图2为H1的核磁共振氢谱图。
图3为H1的基质辅助激光解析电离飞行时间质谱MALDI-TOF-MS图。
图4为H2的核磁共振氢谱图。
图5为H2的基质辅助激光解析电离飞行时间质谱MALDI-TOF-MS图。
图6为H3的核磁共振氢谱图。
图7为H3的基质辅助激光解析电离飞行时间质谱MALDI-TOF-MS图。
图8为H4的核磁共振氢谱图。
图9为H4的基质辅助激光解析电离飞行时间质谱MALDI-TOF-MS图。
图10为W1的核磁共振氢谱图。
图11为W1的基质辅助激光解析电离飞行时间质谱MALDI-TOF-MS图。
图12为NH4-W1的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
本发明所用的多聚甲醛(CH2O)m，其聚合度m介于8-100之间，通过购买市售产品所得，除另有说明外，本发明所用原料与设备均为已知产品，均通过购买市售产品所得。
实施例1、亚氨基二苄衍生物S1的合成
称取亚氨基二苄(5.0g,25.63mmol)和NaH(922mg,38.44mmol)于100mL单口烧瓶，加入25mL N,N-二甲基甲酰胺，0℃搅拌3小时，随后逐滴加入溴乙酸乙酯(6.42g,38.44mmol),60℃条件下反应6小时。反应结束后，待混合物冷却后，除去溶剂，残留物用DCM溶解，水洗3次，收集有机相，无水Na2SO4干燥，过硅胶柱(洗脱剂：纯PE—PE/DCM＝3:1)。得浅黄色油状液体1.23g，产率：17.11％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.15–6.89(m,8H),4.54(s,2H),4.11(q,J＝7.1Hz,2H),3.22(s,4H),1.14(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例2、亚氨基二苄衍生物大环化合物H1、H2、H3、H4的合成
称取S1(421.71mg,1.5mmol)和六水合三氯化铁(270.30mg,1.0mmol)于500mL单口烧瓶，加入350mL二氯甲烷，搅拌均匀后，加入多聚甲醛(30.14mg,3.0mmol)，室温搅拌12小时，反应结束后，加水猝灭反应，水洗3次，收集有机相，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，过硅胶柱分离(洗脱剂：石油醚/二氯甲烷＝2:1—石油醚/二氯甲烷＝1:2)得到四种产物。
得白色粉末固体H1:73.50mg，产率：16.74％。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ6.97(dd,J＝8.2,2.0Hz,6H),6.85(d,J＝8.2Hz,6H),6.73(d,J＝1.9Hz,6H),4.45(s,6H),4.07(q,J＝7.1Hz,6H),3.67(s,6H),2.95(s,12H),1.15(t,J＝7.1Hz,9H).MALDI-TOF-MS:calcd for[M+Na]+([C57H58N3O6]+):880.4326,found:880.4560.
得白色粉末固体H2:47.46mg,产率：10.81％。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ6.85(d,J＝32.9Hz,24H),4.44(s,8H),4.08(q,J＝7.1Hz,8H),3.77(s,8H),3.03(s,16H),1.14(t,J＝7.1Hz,12H).MALDI-TOF-MS:calcd for[M+H]+([C76H77N4O8]+):1173.5741,found:1173.7287.[M+Na]+([C76H76N4O8Na]+):1195.5561,found:1195.8301.
得白色粉末固体H3:22.85mg,产率：5.20％。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ6.86(d,J＝7.2Hz,30H),4.43(s,10H),4.06(q,J＝7.1Hz,11H),3.74(s,10H),3.06(s,20H),1.12(t,J＝7.1Hz,15H).MALDI-TOF-MS:calcd for[M+H]+([C95H96N5O10]+):1466.7157,found:1466.8047.
得白色粉末固体H4:16.33mg,产率：3.71％。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ6.86(d,J＝7.3Hz,36H),4.43(s,12H),4.06(dd,J＝14.2,7.1Hz,12H),3.74(s,12H),3.06(s,24H),1.12(t,J＝7.1Hz,18H).MALDI-TOF-MS:calcd for[M+H]+([C114H115N6O12]+):1758.8495,found:1758.8205.[M+Na]+([C114H114N6O12Na]+):1781.8392,found:1782.8862.
从H1～H4的核磁和质谱结果可以看出，本发明方法制得的大环化合物成功合成，且具有较高纯度；说明本发明通过一锅法成功制备得到了系列大环化合物，且不同的大环化合物易于纯化分离。
实施例3、亚氨基二苄衍生物水溶性大环NH4-W1的合成
W1的合成：称取H1(30mg,0.034mmol)溶于烧瓶，加入5mL四氢呋喃和20mL 40％氢氧化钠溶液，100℃条件下反应12小时。反应结束后，待混合物冷却后，加盐酸调pH至3～4，离心过滤出固体，干燥后，固体加二氯甲烷溶解，过滤收集固体。得白色固体9.19mg，产率：34.07％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.41(s,3H),7.00(dd,J＝8.3,1.8Hz,6H),6.86(d,J＝8.2Hz,6H),6.75(s,6H),4.38(s,6H),3.59(s,6H),2.90(s,12H).
NH4-W1的合成：称取W1(10mg,0.012mmol)于烧瓶，加入20mL氨水，室温搅拌12小时，反应结束后，膜过滤，蒸干溶剂，得白色固体10.11mg，产率：95.11％。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.13(d,J＝8.3Hz,6H),6.97(d,J＝8.3Hz,6H),6.91(s,6H),4.26(s,6H),3.73(s,6H),2.97(s,12H).MALDI-TOF-MS:calcd for[M+H]+([C51H46N3O6]+):797.3387,found:797.3374.[M+Na]+([C51H45N3O6Na]+):819.3206,found:819.3620.
从上述的核磁和质谱结果可以看出，制得的大环NH4-W1化合物成功合成，且具有较高纯度。
以下通过实验例证明本发明的有益效果：
实验例1、本发明反应条件的筛选
分别以三氟化硼乙醚(BF3·Et2O)、AlCl3以及六水合三氯化铁(FeCl3·6H2O)作为催化剂，其余条件按照实施例1的方法进行反应，结果发现除六水合三氯化铁(FeCl3·6H2O)外其余两种在室温条件下均未发生明显反应(表1)。
此外，在以六水合三氯化铁(FeCl3·6H2O)作为催化剂的条件下，改变反应溶剂，在二氯甲烷(DCM)里的产率显著高于在1,2-二氯乙烷(CH2ClCH2Cl)中的产率(表1)。
表1不同反应条件的反应结果
综上，本发明提供了一种亚氨基二苄衍生物大环化合物的合成方法，在本发明特定的反应原料和条件下，采用一锅法可合成得到一系列重复单元数不同的大环化合物，且不同重复单元数的大环化合物易于纯化分离，作为不同大小的环状超分子主体，在主客体作用的研究，以及药物递送、手性识别、荧光成像、分子机器等领域具有很好的应用前景。
Claims (10)
1.一种亚氨基二苄衍生物大环化合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
单体化合物S1与多聚甲醛在催化剂的作用下，在有机溶剂中反应合成得到式I所示亚氨基二苄衍生物大环化合物；反应式如下：
其中，q为1～3的整数，n为1～4的整数；
R为含有酯基、羧基、酰胺基、烷基、季铵盐结构和/或甘醇链结构的基团。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述催化剂是：氯化铁或其水合物，优选为六水合氯化铁。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂是卤代烷烃，优选为二氯甲烷。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述单体化合物S1与多聚甲醛的摩尔比为1:(1.5～3)，优选为1:2；
和/或所述反应条件为20～30℃反应10～15h；优选为20～30℃反应12h。
5.如权利要求1～4任一项所述的合成方法，其特征在于，q为2，n为1、2、3或4；
所述单体化合物S1的结构为：
所述式I所示亚氨基二苄衍生物大环化合物是如下任意一种结构或任意多种结构的混合物：
优选地，R为
6.如权利要求1～4任一项所述的合成方法，其特征在于，所述单体化合物S1是亚氨基二苄和碱作用后，加入X-R反应制得，反应式如下：
其中，X为卤素。
7.如权利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述碱为氢化钠或正丁基锂，优选为氢化钠；
和/或，所述亚氨基二苄、X-R和碱的摩尔比为：1:(1～2):(1～2)，优选为1:1.5:1.5。
8.如权利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述亚氨基二苄和碱作用的条件为：在有机溶剂中，0～5℃作用2～4h；优选为在N,N-二甲基甲酰胺中，0℃作用3h；
和/或所述加入X-R反应的条件为：在有机溶剂中，50～70℃反应5～7h；优选为在N,N-二甲基甲酰胺中，60℃反应6h。
9.一种亚氨基二苄衍生物大环化合物，或其溶剂合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物具有式I所示结构：
其中，q为1～3的整数，n为1～4的整数；R为含有酯基、羧基、酰胺基、烷基、季铵盐结构和/或甘醇链结构的基团；
优选地，q为2，n为1～4的整数，R为
10.权利要求所述的亚氨基二苄衍生物大环化合物，或其溶剂合物，或其药学上可接受的盐在药物载体、手性识别试剂、荧光成像试剂、分子机器中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210098709.4A CN116554178A (zh) | 2022-01-27 | 2022-01-27 | 一种亚氨基二苄衍生物大环化合物的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210098709.4A CN116554178A (zh) | 2022-01-27 | 2022-01-27 | 一种亚氨基二苄衍生物大环化合物的合成方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN116554178A true CN116554178A (zh) | 2023-08-08 |
Family
ID=87490259
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202210098709.4A Pending CN116554178A (zh) | 2022-01-27 | 2022-01-27 | 一种亚氨基二苄衍生物大环化合物的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN116554178A (zh) |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106279185A (zh) * | 2015-06-08 | 2017-01-04 | 沈阳药科大学 | 新型环状寡聚咔唑衍生物及其制备方法与应用 |
| CN107459485A (zh) * | 2017-07-01 | 2017-12-12 | 台州学院 | 一种镍催化的亚氨基二苄衍生物胺化反应的新方法 |
| CN107459484A (zh) * | 2017-07-01 | 2017-12-12 | 台州学院 | 一种铜催化的有机发光二极管材料单元胺化反应的新方法 |
| CN107663211A (zh) * | 2016-07-29 | 2018-02-06 | 沈阳药科大学 | 咔唑杯芳烃四环衍生物及其制备方法和应用 |
| CN113754669A (zh) * | 2020-06-01 | 2021-12-07 | 沈阳药科大学 | 杯[3]咔唑衍生物及其合成和应用 |
| CN113831340A (zh) * | 2021-10-18 | 2021-12-24 | 中国科学院化学研究所 | 一种杯[n]二氢吖啶大环及其制备方法 |
-
2022
- 2022-01-27 CN CN202210098709.4A patent/CN116554178A/zh active Pending
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106279185A (zh) * | 2015-06-08 | 2017-01-04 | 沈阳药科大学 | 新型环状寡聚咔唑衍生物及其制备方法与应用 |
| CN107663211A (zh) * | 2016-07-29 | 2018-02-06 | 沈阳药科大学 | 咔唑杯芳烃四环衍生物及其制备方法和应用 |
| CN107459485A (zh) * | 2017-07-01 | 2017-12-12 | 台州学院 | 一种镍催化的亚氨基二苄衍生物胺化反应的新方法 |
| CN107459484A (zh) * | 2017-07-01 | 2017-12-12 | 台州学院 | 一种铜催化的有机发光二极管材料单元胺化反应的新方法 |
| CN113754669A (zh) * | 2020-06-01 | 2021-12-07 | 沈阳药科大学 | 杯[3]咔唑衍生物及其合成和应用 |
| CN113831340A (zh) * | 2021-10-18 | 2021-12-24 | 中国科学院化学研究所 | 一种杯[n]二氢吖啶大环及其制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111253409B (zh) | 含咔唑单元的大环扩展卟啉化合物及其制备方法 | |
| CN114106029B (zh) | 一种含硼氮配位键的有机分子及其制备方法 | |
| WO2012005762A1 (en) | Process and method for the efficient preparation of fullerynes | |
| CN107935860B (zh) | 一种制备烯丙基胺类化合物的方法 | |
| CN113061077B (zh) | α,α-二氘代醇类化合物、氘代药物及其制备方法 | |
| Bykov et al. | Reactions of sodium tetrahydroborate with alkyl and aryl halides: A new approach to the synthesis of B 3 H 8− and B 12 H 12 2− anions | |
| CN113354513A (zh) | 一种α,α-二氘代苄醇类化合物、氘代药物及一种苯甲酸酯类化合物的还原氘化方法 | |
| CN116554178A (zh) | 一种亚氨基二苄衍生物大环化合物的合成方法 | |
| CN112279772A (zh) | 一种α,α-二氘代胺类化合物、氘代药物及其制备方法 | |
| CN107954918B (zh) | 一种n-氘代甲基吲哚类化合物的合成方法 | |
| CN111620808A (zh) | 一种2-醛基吲哚类化合物及其制备方法 | |
| CN111362815A (zh) | 一种化合物及其制备的共价有机框架结构及制备方法 | |
| CN109232586B (zh) | 一种三维多咪唑盐笼状化合物的合成方法 | |
| CN113443950B (zh) | 一种光照下羰基还原为亚甲基的方法 | |
| Safronov et al. | Synthesis of closo-and nido-biscarboranes with rigid unsaturated linkers as precursors to linear metallacarborane-based molecular rods | |
| CN111217847B (zh) | 一种硫代硅烷配体及其制备方法和在芳基硼化催化反应中的应用 | |
| CN109111392B (zh) | 一种环丁烷衍生物的合成方法 | |
| CN115286637B (zh) | 三氮杂桥环化合物及其中间体化合物、制备方法和应用 | |
| CN110526862B (zh) | 一类分子笼化合物及其制备方法与应用 | |
| CN112939751A (zh) | 一种新型芴[n]芳烃大环及其制备方法与在功能共轭带状化合物构建中的应用 | |
| CN112679312A (zh) | 一种α,α-二氘代醇类化合物及其制备方法 | |
| CN115894185B (zh) | 一种含有长碳氟链的人造漆酚单体及其制备方法 | |
| Bluemel et al. | Bis (2, 3, 4, 6, 7-. eta. 5-bicyclo [3.2. 2] nona-2, 6, 8-trien-4-yl) iron, a ferrocene analog with separated allyl and olefin systems | |
| CN114805231B (zh) | 一种p-NH2-Bn-NOTA的合成方法 | |
| CN117886841A (zh) | 四嗪桥联的环八四噻吩大环分子及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |