CN1164856A - 作为σ2选择性配体的新的烷基氨基衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)新的烷基氨基衍生物，这些化合物表现出对σ2受体有高选择性和高亲和力，因此，可用于治疗与这种受体有关的中枢神经系统疾病以及其它疾病。

Description

作为σ2选择性配体的新的烷基氨基衍生物
技术领域
本发明涉及新的烷基氨基衍生物，含有这类化合物的药物组合物和这种化合物在治疗中枢神经系统疾病以及几种其它疾病方面的用途。本发明药学活性化合物是高选择性和高亲和力σ2配体。
背景技术
近来，识别大脑σ受体/结合部位是开发目前使用的没有多巴胺能D2精神抑制药副作用的精神抑制药的潜在目的[J.M.Walker，W.D.Bowen，F.O.Walker，R.R.Matsumoto，B.de Costa和K.C.Rice，药理学综述(Pharmacological Reviews)，1990，42，355-402；G.Debonnel，J.Psychiatr.精神病神经学杂志(Neurosci.)，1993，18，4，157-172]。这里所用术语“受体”指膜结合受体及其它结合部位。已经证实σ受体至少存在两个亚型，σ1和σ2，并且人们建议将σ结合部位分类[R.Quirion，W.D.Bowen，Y.Itzhak，J.L.Junien，J.M.Musacchio，R.B.Rothman，T.P.Su，W.Tam和D.P.Taylor，TiPS，1992，13，85-86]。
σ1结合部位是用对氟哌啶醇，邻二甲苯基胍(DTG)和(+)苯并马吩烷如(+)镇痛新的高亲和力来表征的。σ2结合部位是用对氟哌啶醇和DTG的高亲和力和对(+)苯并马吩烷低亲和力来表征的。σ1配体已经显示具有胃肠作用；而且，σ1部位表现了介导由毒蕈碱乙酰胆碱受体磷酸肌醇响应的σ配体抑制作用。σ1结合部位不仅存在于大脑中，而且存在于脾细胞上。这种σ配体有时可能会抑制免疫系统[H.H.Garza，S.Mayo，W.D.Bowen，B.R.DeCosta和D.J.J.Carr，免疫学杂志(J.of Immunology)，1993，151，9，4672-4680]。σ2结合部位大量存在于肝脏[A.E.Bruce，S.B.Hellewell和W.D.Bowen，神经学学会摘要(Soc.Neurosci.Abstr.)，1990，16，370；A.S.Basile，I.A.Paul和B.DeCosta，(欧洲药物学杂志，分子药理学分部)  (Eur.J.Pharmacol.Mol.Pharm.Sect.)，1992，227，95-98]，肾脏[W.D.Bowen，G.Feinstein和J.S.Orringer，神经学学会摘要(Soc.Neurosci.Abstr.)，1992，18，456，摘要195.8]和心脏[M.Dumont和S.Lemaire，欧洲药理学杂志(Eur.J.Pharmacol.)，1991，209，245-248]。
在大脑中，σ2结合部位存在于下丘脑，小脑和脑桥髓质中。在小鼠大脑中，σ2结合部位在海马，大脑前和后皮层中大大多于σ1部位[D.J.Mc Cann，A.D.Weissmann和T.P.Su，神经学学会摘要(Soc.Neurosci Abstr.)，1992，18，22，摘要16.5]。豚鼠海马膜也具有σ2结合部位，该结合部位被[3H]BIMU选择性地标记[D.W.Bonhaus，D.N.Loury，L.B.Jakerman，Z.To，A.DeSouza，R.M.Eglen和E.H.F.Wong，药理学实验与治疗杂志(J.Pharmacol.Exp.Ther.)，1993，267，2，961-970]。σ2结合部位与皮层和缘区域结合使得这类化合物有利于治疗精神病学疾病[D.C.Mash和C.P.Zabetian，《突触》(Synapse)，1992，12，195-205]。人们已经怀疑σ2结合部位具有传导运动原作用特别是肌张力障碍[R.R.Matsumoto，M.K.Hemstreet，N.L.Lai，A.Thurkauf，B.R.DeCosta，K.C.Rice，S.B.Hellewell，W.D.Bowen和J.M.Walker，(药理学，生物化学性质)(Pharmacol.Biochem.Behav.)，1990，36，151-155]；但是，在灵长类锥体束外机能障碍模型中没有这种作用的迹象[L.T.Meltzer，C.L.Christoffersen，K.A.Serpa，T.A.Pugsley，A.Razmpour和T.G.Heffner，神经药理学(Neuropharmacology)，1992，31，9，961-967]。临床有效的多巴胺能神经抑制药氟哌啶醇显示对两个σ亚型具有高亲和力；但是，氟哌啶醇CNS活性减少代谢显示σ2受体对多巴胺能D2受体比对氟哌啶醇具有更好的亲和力和选择性[J.C.Jaen，B.W.Caprathe.T.A.Pugsley，L.D.Wise和H.Akunne，药物化学杂志(J.Med.Chem.)，1993，36，3929-3936]。事实上，从药理学角度理解，由于选择性药物的缺乏，已经妨碍了σ2结合部位的分布和功能。
没有几种药物对σ2结合部位有高亲和力[M.AbouGharbia，S.Y.Ablordeppey和R.A.Glennon，药物化学年度报告(Annual Reportsin Medicina Chemistry)，1993，28，1-10]。苄哌酚醇对σ2部位具有显著的选择性，但是它也结合多胺和α-1受体[K.Hashimoto，C.R.Mantione，M.R.Spada，J.L.Neumayer和E.D.London，(欧洲药理学杂志，分子药物学分部)(Eur.J.Pharmacol.Mol.Pharm.Sect.)，1994，266，66-77]。[3H]BIMU已经被建议作为选择性σ2配体，其Ki＝32nM[D.W.Bonhaus，D.N.Loury，L.B.Jakeman，Z.To，A.DeSouza，R.M.Eglen和E.H.F.Wang，药理学实验与治疗杂志(J.Pharmacol.Exp.Ther.)，1993，267，2，961-970]；然而，尽管该化合物对σ2有好的选择性，但是它也是高效的5-HT3和5-HT4的5-羟色胺配体。WO93/00313涉及σ受体配体及其σ1/σ2选择性；三个化合物具有有利的σ2选择性，它们属于苯基哌嗪类，并且也是高亲和力5-HT1A5-羟色胺配体[R.A.Glennon，N.A.Naiman，R.A.Lyon和M.Titeler，药物化学杂志(J.Med.Chem.)，1988，31，1968-1971]。人们已将亚纳摩尔亲和力σ结合部位配体作为σ2配体[J.Perregaard，E.K.Moltzen，E.Meier，C.Sanchez和J.Hyttel，神经学学会摘要(Soc.Neurosci.Abstr.)，1993，19，1868，摘要763.16]，但是没有数据显示它们对σ的选择性，并且它们对α1受体具有中等亲和力。已经确认5，6，7，8，9，10-六氢-7，10-亚氨基环庚并[b]吲哚类是具有中等亲和力的选择性σ2配体[R.E.Mewshaw，R.G.Sherrill，R.M.Mathew，C.Kaiser，M.A.Bailey和E.W.Karbon，药物化学杂志(J.Med.Chem.)，1993，36，343-352]。最近已经公开了一类新的σ2配体：所公开的多氨基σ2配体对σ2部位是中等效力和选择性的[B.R.DeCosta，X.S.He，C.Deminguez，J.Cutts，W.Williams和W.D.Bowen，药物化学杂志(J.Med.Chem.)，1994，37，314-321]。
大量的文献涉及杂芳基烷基氨基衍生物；但是有关杂芳基类如萘磺内酰胺环的几乎没有数据。EP546388公开了色原烷的杂芳基甲基哌啶子基衍生物，其中没有萘磺内酰胺化合物的实施例。EP352613中的实施例描述了烷基氨基萘磺内酰胺衍生物，这些化合物作为5-HT1A配体要求保护。EP350403，EP429341和WO91/16323公开了一系列作为5-HT2拮抗剂和5-HT重摄取抑制剂的萘磺内酰胺衍生物。
本发明涉及取代的(优选金刚烷基，环烷基)羟基-氨基和二氨基衍生物。许多苯基乙醇氨基衍生物显示了重要的药理性质[药物化学，第1卷：药物合成(Pharmaceutical Chemistry Vol.1：drugsynthesis)，H.J.Roth，A.Kleemann和T.Beisswenger，EllisHorwood Limited，Chichester England，37-69]。例如，苄基-哌啶子基衍生物如苄哌酚醇及其衍生物属于这类化合物并且已知它们可与σ，肾上腺素能和谷氨酸能(glutamatergic)受体作用[B.L.Chenard，I.A.Shalaby，B.K.Koe，R.T.Ronau，T.W.Butler，M.A.Prochniak，A.W.Schmidt和C.B.Fox，药物化学杂志(J.Med.Chem.)，1991，34，3085-3090]。令人惊奇地，本发明环烷基和金刚烷基乙醇氨基衍生物具有完全不同的和选择性的结合分布。
EP518216公开了某些用于CNS疾病的N-[芳乙基]-N-烷基-2-(1-吡咯烷基)乙胺化合物。WO93/22279公开了对σ受体具有选择性亲和力的3-苯基-1，2-丙二胺衍生物。这些化合物是非常有效的σ1配体；杂芳族衍生物没有在文献中描述，而且它们不是在环烷基位置被取代。WO93/10073涉及作为物质P受体拮抗剂的1，2-乙二胺衍生物；其通式为仲氨基化合物。US5039706描述了具有磷脂酶A2抑制性质的苄胺衍生物，其中给出了一些苯基-丙二胺化合物的实施例。
上述化合物都没有显示本发明化合物表现出的σ2受体选择性和亲和力。
本发明发现了一组对σ2结合部位具有选择性和高亲和力的配体。其对σ2结合部位的抑制常数Ki至少为50nM，并且这些新配体对σ2结合部位的亲和力至少比对σ1结合部位和多巴胺能(D1和D2)，5-羟色胺(5-HT1A，5-HT2，5-HT3)，肾上腺素能(α和β)及苯环己哌啶(PCP)受体的亲和力高5倍。这种结合选择性使本发明化合物优于现有技术中的化合物。本发明公开
下式代表本发明新的烷基氨基衍生物，
当X代表环烷基烷基或金刚烷基时，Y代表氢，烷基，烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，金刚烷基，芳基，芳烷基，杂芳基或杂芳基烷基；其中每个芳基和杂芳基可任意被一个或多个取代基取代，每个取代基独立地选自卤素，硝基，环烷基，烯基，任意被1-3个氟原子取代的烷基，羟基，任意被1-3个氟原子取代的烷氧基，苯基，氨基，烷基氨基，氨基甲酰基，氨磺酰基，羧基烷基，氰基或炔基。
当X代表环烷基时，Y代表氢，烷基，烯基或环烷基。
A代表基团-O-R9，其中R9代表氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，烯基，芳基，芳烷基，羟基烷基，羧基烷基或羧基芳基；
或A代表基团
Figure A9519555200222
R10和R11独立地代表氢，烷基，烯基，炔基，环烷基，羟基烷基，羧基烷基，卤代烷基，卤代烷氧基烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基或杂芳基烷基；每个芳基和杂芳基可任意被一个或多个取代基取代，每个所述取代基独立地选自卤素，硝基，环烷基，烯基，任意被1-3个氟原子取代的烷基，羟基，任意被1-3个氟原子取代的烷氧基，苯基，氨基，烷基氨基，羧基，氨基甲酰基，氨磺酰基，羧基烷基，氰基或炔基。
R10和R11可一起形成相应于下式的环：
-(CH2)m-D-(CH2)m-
其中D代表单键，氧，硫或被氢，烷基，环烷基，烯基，环烷基烷基，芳基或芳烷基取代的氮原子；
m为1-3的数；
R10和R11可与氮原子一起形成任意含有另外1-4个选自氧，氮和硫杂原子的3-10元不饱和杂环；这种杂环可任意被一个或多个取代基取代，每个取代基独立地选自卤素，硝基，环烷基，烯基，任意被1-3个氟原子取代的烷基，羟基，任意被1-3个氟原子取代的烷氧基，苯基，氨基，烷基氨基，氨基甲酰基，氨磺酰基，羧基，羧基烷基，氰基或炔基。
或Y和A一起形成氧或肟基。
R1和R2可以相同或不同，代表氢，烷基，环烷基，羟基烷基或烯基。
R3代表烷基，环烷基，羟基烷基或烯基；
R4代表基团-(CH2)p-B，其中p为3-8的数；
或R3和R4与居中的氮原子一起代表下式(II)所示的取代的哌啶环：
其中R5和R6独立地代表氢或烷基；
或R5和R6与居中的原子一起代表5-7元杂环。
B是下式杂芳基
Figure A9519555200242
或
R7和R8独立地选自氢，卤素，硝基，环烷基，烯基，任意被1-3个氟原子取代的烷基，羟基，任意被1-3个氟原子取代的烷氧基，苯基，氨基，烷基氨基，氨基甲酰基，氨磺酰基，羧基烷基，氰基或炔基。
R12选自氢或烷基。
X′代表单键，-CH2-，-CH＝CH-，-CH2-CH2-，S，-S-CH2-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)-CH2-，-S(O)2-CH2-，O，-O-CH2-，N(R13)，-N(R13)-CH2-，-N(R13)-S(O)2-，C(＝O)，-C(＝O)-CH2-，-C(＝O)-O-或-C(＝O)-N(R13)-。
Y′代表-CH2-或C(＝O)；
W和W′独立地代表苯环或含有一个氧原子，一个硫原子或一个或两个氮原子的5-7元杂芳基，条件是至少W和W′之一为杂芳基。
R13代表氢或烷基。
在上述定义中，“烷基”包括C1-C6烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，叔戊基，己基等。
“环烷基”包括C3-C6环烷基，如环丙基，环丁基，环戊基，环己基等。
“环烷基烷基”包括C3-C6环烷基-C1-C3烷基，如环丙基甲基，环丙基乙基，环丙基丙基，环丁基甲基，环丁基乙基，环戊基甲基，环己基甲基等。
“烯基”包括C3-C6烯基，如1-丙烯基，烯丙基，异丙烯基，1-丁烯基，3-丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，1-己烯基，2-己烯基等。
“炔基”包括C3-C6炔基，如2-丙炔基，3-丁炔基，4-戊炔基，5-己炔基等。
“烷氧基”包括C1-C6烷氧基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，己氧基等。
“卤素”包括氟原子，氯原子，溴原子，碘原子等。
“烷基氨基”包括C1-C6烷基氨基，如甲氨基，乙氨基，丙氨基，丁氨基，戊氨基，己氨基，二甲氨基，甲基乙氨基，二乙氨基，二丙氨基等。
“羧基烷基”包括羧基-C1-C6烷基，如羧甲基，2-羧乙基，3-羧丙基，4-羧丁基，5-羧戊基，6-羧己基等。
“羟基烷基”包括羟基-C2-C6烷基，如2-羟基乙基，3-羟基丙基，4-羟基丁基，5-羟基戊基，6-羟基己基等。
“卤代烷基”包括卤代-C1-C3烷基，如氯甲基，二氯甲基，三氯甲基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，溴甲基，1-氯乙基，1，1-二氯乙基，2-氯乙基，2，2-二氯乙基，2，2，2-三氯乙基，1-氟乙基，1，1-二氟乙基，2-氟乙基，2，2-二氟乙基，2，2，2-三氟乙基，2-溴乙基，3-氯丙基，3-氟丙基，3-溴丙基等。
“卤代烷氧基烷基”包括卤代-C1-C3烷氧基-C1-C3烷基，如氯甲氧基甲基，氯甲氧基乙基，氯甲氧基丙基，氟甲氧基甲基，氟甲氧基乙基，三氟甲氧基甲基，三氟甲氧基乙基，三氟甲氧基丙基，溴甲氧基甲基，溴甲氧基乙基，溴甲氧基丙基，1-氯乙氧基甲基，2-氯乙氧基甲基，2-氯乙氧基乙基，2-氯乙氧基丙基，2-氟乙氧基甲基，2-氟乙氧基乙基，2-氟乙氧基丙基，2，2，2-三氟乙氧基甲基，3-氯丙氧基甲基，3-氟丙氧基甲基等。
“芳基”包括C6-C10芳基，如苯基，1-萘基，2-萘基等。
“芳烷基”包括C6-C10芳基-C1-C3烷基，如苄基，1-苯基乙基，2-苯基乙基，1-苯基丙基，2-苯基丙基，3-苯基丙基，1-萘基甲基，2-萘基甲基等。
“羧基芳基”包括羧基-C6-C10芳基，如2-羧基苯基，3-羧基苯基，4-羧基苯基，2，6-二羧基苯基，2，4，6＝三羧基苯基，2-羧基-1-萘基，3-羧基-1-萘基，4-羧基-1-萘基，1-羧基-2-萘基，3-羧基-2-萘基，4-羧基-2-萘基，1，5-二羧基-2-萘基等。
“杂芳基”包括含有1-4个选自氧原子，硫原子和氮原子的杂原子并形成环的5-10元杂环基，如呋喃基(呋喃环)，苯并呋喃基(苯并呋喃环)，异苯并呋喃基(异苯并呋喃环)，噻吩基(噻吩环)，苯并噻吩基(苯并噻吩环)，吡咯基(吡咯环)，咪唑基(咪唑环)，吡唑基(吡唑环)，噻唑基(噻唑环)，异噻唑基(异噻唑环)，三唑基(三唑环)，四唑基(四唑环)，吡啶基(吡啶环)，吡嗪基(pyrazynyl)(吡嗪环)，嘧啶基(嘧啶环)，哒嗪基(哒嗪环)，吲哚基(吲哚环)，异吲哚基(异吲哚环)，苯并咪唑基(苯并咪唑环)，嘌呤基(嘌呤环)，喹啉基(喹啉环)，2，3-二氮杂萘基(2，3-二氮杂萘环)，1，5-二氮杂萘基(1，5-二氮杂萘环)，喹喔啉基(喹喔啉环)，口曾啉基(口曾啉环)，蝶啶基(蝶啶环)，噁唑基(噁唑环)，异噁唑基(异噁唑环)，苯并噁唑基(苯并噁唑环)，呋咱基(呋咱环)等。
“杂芳基烷基”包括杂芳基-C1-C3烷基，其中杂芳基的例子与上述定义相同，如2-呋喃基甲基，3-呋喃基甲基，2-噻吩基甲基，3，-噻吩基甲基，1-咪唑基甲基，2-咪唑基甲基，2-噻唑基甲基，1-吡啶基甲基，2-吡啶基甲基，3-吡啶基甲基，4-吡啶基甲基，1-喹啉基甲基，2-喹啉基甲基等。
本发明优选的化合物是有下列条件的式(I)化合物，其中：
当X代表C3-C6环烷基-C1-C3-烷基或金刚烷基时，Y代表氢，C1-C6烷基，C3-C6烯基，C3-C6炔基，C3-C6环烷基，C3-C6环烷基-C1-C3烷基，金刚烷基，选自苯基和萘基的芳基，芳基-C1-C3烷基；其中每个所说芳基可任意被1-3个取代基取代，每个所述取代基独立地选自卤素，硝基，C3-C6环烷基，C3-C6烯基，任意被1-3个氟原子取代的C1-C6烷基，羟基，任意被1-3个氟原子取代的C1-C6烷氧基，苯基，氨基，C1-C6烷基氨基，氨基甲酰基，氨磺酰基，羧基-C1-C6-烷基，氰基或C3-C6炔基。
当X代表C3-C6环烷基时，Y代表氢，C1-C6烷基，C3-C6烯基或C3-C6环烷基。
A代表基团-O-R9，其中R9代表氢，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，C3-C6环烷基-C1-C3-烷基，C3-C6烯基，苯基，苯基-C1-C3-烷基，羟基-C2-C6-烷基，羧基-C1-C3-烷基或羧基苯基；
或A代表基团
Figure A9519555200271
R10和R11独立地代表氢，C1-C6烷基，C3-C6烯基，C3-C6炔基，C3-C6环烷基，苯基或苯基-C1-C3-烷基；其中苯基可以任意被1-3个取代基取代，每个取代基独立地选自卤素，硝基，C1-C6烷基，羟基，氨基，羧基或氰基；
R10和R11可一起形成相应于下式的环：
-(CH2)m-D-(CH2)m-
其中D代表单键，氧，硫或被氢或C1-C6烷基取代的氮原子；
m为1-3的数；
或Y和A一起形成氧或肟基。
R1和R2可以相同或不同，代表氢，C1-C3烷基，C3-C6环烷基，羟基-C2-C3烷基或C3-C6烯基。
R3代表C1-C3烷基，C3-C6环烷基，羟基-C2-C3-烷基或C3-C6烯基；
R4代表基团-(CH2)p-B，其中p为3-6的数；
或R3和R4与居中的氮原子一起代表下式(II)所示的取代的哌啶环：
其中R5和R6独立地代表氢或C1-C3烷基；
B是下式杂芳基
Figure A9519555200291
或
Figure A9519555200293
R7和R8独立地选自氢，卤素，硝基，任意被1-3个氟原子取代的C1-C6烷基，羟基或任意被1-3个氟原子取代的C1-C6烷氧基。
R12选自氢或C1-C6烷基。
X′代表单键，-CH2-，-CH＝CH-，-CH2-CH2-，S，-S-CH2-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)-CH2-，-S(O)2-CH2-，O，-O-CH2-，N(R13)，-N(R13)-CH2-，-N(R13)-S(O)2-，C(＝O)，-C(＝O)-CH2-，-C(＝O)-O-或-C(＝O)-N(R13)-。
Y′代表-CH2-或C(＝O)；
W和W′独立地代表苯环或含有一个氧原子，一个硫原子或一或两个氮原子的5-7元杂芳基，条件是至少W和W′之一为杂芳基。
R13代表氢或C1-C6烷基。
本发明特别优选的化合物是下列式(I)化合物，其中：
当X代表C3-C6环烷基-C1-C3-烷基，金刚烷基或C3-C6环烷基时，Y代表氢，C1-C6烷基，C3-C6烯基或C3-C6环烷基。
A代表基团-O-R9，其中R9代表氢，C1-C4烷基，C3-C6烯基或羟基-C2-C4-烷基；或A代表氨基，C1-C3烷基氨基，苯基-C1-C3-烷基氨基，C3-C6烯基氨基，C2-C6二烷基氨基，C4-C5环烷基氨基，C4-C7烷基烯基氨基，哌啶子基，哌嗪子基(piperazino)，C1-C3烷基哌嗪子基或吗啉代；
或Y和A一起形成氧或肟基。
R1和R2可以相同或不同，代表氢，C1-C3烷基。
R3代表C1-C3烷基；
R4代表基团-(CH2)p-B，其中p为3-6的数；
或R3和R4与居中的氮原子一起代表下式(II)所示的取代的哌啶环：
其中R5和R6代表氢；
B是下式杂芳基
Figure A9519555200302
Figure A9519555200311
或
Figure A9519555200313
R7和R8独立地选自氢，卤素，硝基，任意被1-3个氟原子取代的C1-C6烷基，羟基或任意被1-3个氟原子取代的C1-C6烷氧基。
R12选自氢或C1-C6烷基；
X′代表单键，-CH2-，-CH＝CH-，-CH2-CH2-， S，-S-CH2-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)-CH2-，-S(O)2-CH2-，O，-O-CH2-，N(R13)，-N(R13)-CH2-，-N(R13)-S(O)2-，C(＝O)，-C(＝O)-CH2-，-C(＝O)-O-或-C(＝O)-N(R13)-；
Y′代表-CH2-或C(＝O)；
W和W′独立地代表苯环或含有一个氧原子，一个硫原子或一或两个氮原子的5-7元杂芳基，条件是至少W和W′之一为杂芳基。
R13代表氢或C1-C6烷基。
优选的B是
Figure A9519555200321
或
R7和R8独立地选自氢，卤素，硝基，任意被1-3个氟原子取代的C1-C6烷基，羟基或任意被1-3个氟原子取代的C1-C6烷氧基。
X′代表单键，-CH2-，-CH＝CH-，-CH2-CH2-，S，-S-CH2-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)-CH2-，-S(O)2-CH2-，O，-O-CH2-，N(R13)，-N(R13)-CH2-，-N(R13)-S(O)2-，C(＝O)，-C(＝O)-CH2-，-C(＝O)-O-或-C(＝O)-N(R13)-；
Y′代表-CH2-或C(＝O)；
R13代表氢或C1-C6烷基。
本发明化合物的实例列于表I-IV。表1
Figure A9519555200331
表1(续)表1(续)
Figure A9519555200351
表1(续)表1(续)
Figure A9519555200371
表1(续)表1(续)
Figure A9519555200391
表1(续)表1(续)表1(续)
Figure A9519555200421
表1(续)表1(续)表1(续)表1(续)
Figure A9519555200461
表1(续)
Figure A9519555200471
表1(续)
Figure A9519555200481
表1(续)表1(续)
Figure A9519555200501
表1(续)
Figure A9519555200511
表1(续)表1(续)
Figure A9519555200531
表1(续)
Figure A9519555200541
表1(续)
Figure A9519555200551
表1(续)
Figure A9519555200561
表1(续)
Figure A9519555200571
表1(续)表1(续)
Figure A9519555200591
表1(续)表1(续)表1(续)表1(续)表1(续)表1(续)表1(续)
Figure A9519555200661
表1(续)
Figure A9519555200671
表1(续)
Figure A9519555200681
表1(续)表1(续)表II
Figure A9519555200711
Figure A9519555200712
表II(续)
Figure A9519555200721
表III
Figure A9519555200732
表III(续)表III(续)
Figure A9519555200751
表III(续)表III(续)表III(续)
Figure A9519555200781
表III(续)
Figure A9519555200791
表III(续)表III(续)
Figure A9519555200811
表III(续)表III(续)
Figure A9519555200831
表III(续)表III(续)表III(续)表III(续)
Figure A9519555200871
表III(续)表III(续)
Figure A9519555200891
表III(续)表III(续)表III(续)
Figure A9519555200921
表III(续)
Figure A9519555200931
表III(续)表III(续)
Figure A9519555200951
表III(续)表III(续)
Figure A9519555200971
表III(续)
Figure A9519555200981
表III(续)
Figure A9519555200991
表III(续)
Figure A9519555201001
表III(续)表III(续)表III(续)表III(续)
Figure A9519555201041
表III(续)
Figure A9519555201051
表III(续)表III(续)表III(续)
Figure A9519555201081
表III(续)
Figure A9519555201091
表IV
Figure A9519555201101
表IV(续)
Figure A9519555201111
表IV(续)表IV(续)
Figure A9519555201131
表IV(续)
Figure A9519555201141
特别优选的化合物是：1-(1-金刚烷基)-2-[N-甲基-N-[4-(2H-萘并[1，8-cd]异噻唑-2-基)丁基]氨基]乙醇S，S-二氧化物；2-[[1-[2-(1-金刚烷基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基]甲基]-2H-萘并[1，8-cd]异噻唑1，1-二氧化物；2-[[1-[2-(1-金刚烷基)-2-肟基乙基]-4-哌啶基]甲基]-2H-萘并[1，8-cd]异噻唑1，1-二氧化物；1-(1-金刚烷基)-2-[4-(2H-萘并[1，8-cd]异噻唑-2-基甲基)哌啶-1-基]乙醇S，S-二氧化物；1-(1-金刚烷基)-2-[4-(9-咔唑基)甲基哌啶-1-基]乙醇；1-(1-金刚烷基)-2-[N-甲基-N-[4-(2H-萘并[1，8-cd]异噻唑-2-基)丁基]氨基]乙胺S，S-二氧化物；1-(1-金刚烷基)-N-甲基-2-[N-甲基-N-[4-(2H-萘并[1，8-cd]异噻唑-2-基)丁基]氨基]乙胺S，S-二氧化物；2-(1-金刚烷基)-N-甲基-N-[4-(2 H-萘并[1，8-cd]异噻唑-2-基)丁基]-2-吡咯烷-1-基乙胺S，S-二氧化物；2-[4-[N-[2-(1-金刚烷基)-2-甲氧基乙基]-N-甲基氨基]丁基]-2H-萘并[1，8-cd]异噻唑1，1-二氧化物；1-(1-金刚烷基)-2-[N-甲基-N-[4-[5H-菲啶-6-氧代-5-基]丁基]氨基]乙醇；1-(1-金刚烷基)-2-[N-甲基-N-[4-(6H-二苯并[ce][1，2]噻嗪-6-基)丁基]氨基]乙醇S，S-二氧化物；1-(1-金刚烷基)-2-[4-(2H-萘并[1，8-cd]异噻唑-2-基甲基)哌啶-1-基]乙胺S，S-二氧化物；1-(1-金刚烷基)-N-甲基-2-[4-(2H-萘并[1，8-cd]异噻唑-2-基甲基)哌啶-1-基]乙胺S，S-二氧化物；2-[1-[2-(1-金刚烷基)-2-吗啉-4-基乙基]哌啶-4-基甲基]-2H-萘并[1，8-cd]异噻唑1，1-二氧化物；2-[1-[2-(1-金刚烷基)-2-吡咯烷-1-基乙基]哌啶-4-基甲基]-2H-萘并[1，8-cd]异噻唑1，1-二氧化物；2-[1-[2-(1-金刚烷基)-2-(4-甲基)哌嗪-1-基乙基]哌啶-4-基甲基]-2H-萘并[1，8-cd]异噻唑1，1-二氧化物；1-(1-金刚烷基)-N，N-二乙基-2-[4-(2H-萘并[1，8-cd]异噻唑-2-基甲基)哌啶-1-基]乙胺S，S-二氧化物；1-(1-金刚烷基)-N-烯丙基-N-甲基-2-[4-(2H-萘并[1，8-cd]异噻唑-2-基甲基)哌啶-1-基]乙胺S，S-二氧化物；2-[1-[2-(1-金刚烷基)-2-甲氧基乙基]哌啶-4-基甲基]-2H-萘并[1，8-cd]异噻唑1，1-二氧化物；2-[1-[2-(1-金刚烷基)-2-乙氧基乙基]哌啶-4-基甲基]-2 H-萘并[1，8-cd]异噻唑1，1-二氧化物；1-(1-金刚烷基)-1-甲基-2-[4-(2H-萘并[1，8-cd]异噻唑-2-基甲基)哌啶-1-基]乙醇S，S-二氧化物；1-环己基-2-[4-(2H-萘并[1，8-cd]异噻唑-2-基甲基)哌啶-1-基]乙醇S，S-二氧化物；1-(1-金刚烷基)-2-[4-(2-氯吩噻嗪-10-基甲基)哌啶-1-基]乙醇；1-(1-金刚烷基)-2-[4-.(吩噻嗪-10-基甲基)哌啶-1-基]乙醇；1-(1-金刚烷基)-2-[4-(吩噁嗪-10-基甲基)哌啶-1-基]乙醇；1-(1-金刚烷基)-2-[4-(5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基甲基)哌啶-1-基]乙醇；1-(1-金刚烷基)-2-[4-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基甲基)哌啶-1-基]乙醇；1-(1-金刚烷基)-2-[4-(5H-菲啶-6-氧代-5-基甲基)哌啶-1-基]乙醇；1-(1-金刚烷基)-2-[4-(10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-11-氧代-10-基甲基)哌啶-1-基]乙醇；1-(1-金刚烷基)-2-[4-(10，11-二氢二苯并[b，e][1，4]二氮杂-11-氧代-10-基甲基)哌啶-1-基]乙醇；1-(1-金刚烷基)-2-[4-(10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂-11-氧代-10-基甲基)哌啶-1-基]乙醇；1-(1-金刚烷基)-2-[4-(5，6，11，12-四氢二苯并[b，f]吖辛因-6-氧代-5-基甲基)哌啶-1-基]乙醇；1-(1-金刚烷基)-2-[4-(5，6，11，12-四氢二苯并[b，f]吖辛因-5-基甲基)哌啶-1-基]乙醇；1-(1-金刚烷基)-2-[4-(6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪-6-基甲基)哌啶-1-基]乙醇S，S-二氧化物；6-[1-[2-(1-金刚烷基)-2-甲氧基乙基]哌啶-4-基甲基]-6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪5，5-二氧化物；1-(1-金刚烷基)-2-[4-(7-氟-6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪-6-基甲基)哌啶-1-基]乙醇S，S-二氧化物；1-(1-金刚烷基)-2-[4-(8-氟-6 H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪-6-基甲基)哌啶-1-基]乙醇S，S-二氧化物；1-(1-金刚烷基)-2-[4-(9-氟-6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪-6-基甲基)哌啶-1-基]乙醇S，S-二氧化物；1-(1-金刚烷基)-2-[N-甲基-N-[4-(10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]-氧杂氮杂-11-氧代-10-基)丁基]氨基]乙醇；10-[4-[N-[2-(1-金刚烷基)-2-甲氧基乙基]-N-甲基氨基]丁基]-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-11-酮；1-(1-金刚烷基)-2-[N-甲基-N-[4-(10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂-11-氧代-10-基)丁基]氨基]乙醇；10-[4-[N-[2-(1-金刚烷基)-2-甲氧基乙基]-N-甲基氨基]丁基]-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂-11-酮；5-[4-[N-[2-(1-金刚烷基)-2-甲氧基乙基]-N-甲基氨基]丁基]-5H-菲啶-6-酮；1-(1-金刚烷基)-2-[4-(8-氯-6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪-6-基甲基)哌啶-1-基]乙醇S，S-二氧化物；1-(1-金刚烷基)-2-[4-(8-甲氧基-6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪-6-基甲基)哌啶-1-基]乙醇S，S-二氧化物；
其中所述化合物可以是外消旋混合物或者单一光学异构体。
本发明化合物可以以光学异构体存在，该异构体的外消旋混合物以及单一的光学异构体都在本发明的范围之内。外消旋混合物可以通过本领域技术人员公知的方法分离成它们的单一异构体。
本发明还涉及式(I)化合物的可药用酸加成盐或可药用载体或稀释剂。
本发明涉及治疗或预防哺乳动物，包括人类的疾病的方法，即治疗或预防受σ2配体神经调节(neuromodulatory)作用影响或促进的疾病。
本发明涉及治疗或预防下列疾病的方法，这些疾病是焦虑，抑郁或精神抑郁症，精神病，疼痛，运动障碍症，局部缺血诱发的脑疾病，惊厥，中风，癫痫，痴呆，帕金森神经机能障碍神经病理学疾病和记忆力减弱，高血压，心律失常和咽峡炎。
本发明涉及药物组合物，该组合物每个单位剂量提供了约0.01-100毫克的活性成分。该组合物可以通过任何适当的途径给药。例如以片剂或胶囊剂等形式口服，以注射溶液剂形式非肠道给药，以onguents或洗剂形式经表面给药，以洗眼剂形式眼部给药。可以使用本领域公知的方法制备该类组合物；使用的药物组合物的性质取决于所需的给药途径。通常每天的总剂量范围是约0.05-500毫克。
式(I)化合物可以通过下列方法中公开的通用合成路线制备。方法A
路线A1说明式(I)化合物的制备。
将其中Q包括卤素如Cl、Br、I或甲苯磺酸酯、甲磺酸酯的式III化合物与亲核氨基衍生物反应得到相应的化合物V。反应通常在碱如三乙胺或碳酸钾存在下在极性溶剂如二甲基甲酰胺、乙腈中进行。路线A1
Figure A9519555201191
氨基-酮衍生物可以被还原得到本发明式(I)的羟基衍生物，其中A＝OH和Y＝H。该还原通常在乙醇、甲醇或四氢呋喃中在室温下使用硼氢化钠完成。
氨基-酮衍生物通过与有机金属试剂如Y-MgBr或Y-Li的反应转化成氨基醇得到其中A＝OH和Y如在式(I)的描述中所定义的本发明化合物。
烷氧基分子可以通过本领域技术人员熟悉的通过转化游离羟基衍生物的标准方法制备；O-烷基衍生物可以通过磺酰酯中间体的溶剂分解作用进行[高等有机化学(Advanced Organic Chemistry)，J.March，John Wiley＆sons，New Yark，1985，264-317]；上面的其中A＝OH的通式结构(I)的乙醇胺系列中的手性磺酰基酯的溶剂分解作用得到手性醚。
酮衍生物V的肟根据在《有机官能团的制备》(Organic FuntionalGroup Preparation)Vol.III[S.R.Sandler and W.Karo，AcademicPress，London，1989，430-481]中描述的肟化方法制备。
酮衍生物V可以是其中Y＝H和A＝-N(R10，R11)的式(I)氨基衍生物经过还原胺化作用[Comprehensive organictransformation，R.C.Larock，VCH Publishers，New York，1989，421-425]或经过Leuckart反应[M.L.Moore，有机反应(Org.Reactions)，1949，5，7，301]的前体。这种氨基衍生物可以从其中A＝OH的式(I)化合物的羟基衍生物经过Mitsunobu反应[O.Mitsunobu，《合成杂志》(Synthesis)，1981，1-28]制备。通过标准的方法将羟基转化成离去基团如Q(例如卤素，甲磺酸酯)，然后用氨基取代得到氨基衍生物也是通常的合成方法。
可以用叠氮化钠进行取代反应得到叠氮化物。可以将叠氮基衍生物还原成伯胺[Comprehensive organic transformation，R.C.Larock，VCH Publishers，New York，1989，409-410]。
也可以通过标准的还原方法如用氧化铂或碳载钯的催化氢化或用氢化铝锂的化学还原将如上面所描述制备的肟基衍生物还原得到游离氨基衍生物。路线A2
Figure A9519555201201
路线A1中出现的起始氨基化合物IV的合成在路线A2中被描述。
目标氨基衍生物VIII被选定为哌啶子基系列，但是，根据相同的方法可以得到无环氨基衍生物。在式VI和VIII化合物中的P取代基表示如在《有机合成中的保护基团》[T.W.Greene and P.G.M.Wuts，JohnWiley&Sons，New York，1991]中描述的那些保护基。该保护基容易被除去得到式IV的哌啶子基类似物。N-烷基化反应优选在二甲基甲酰胺中在氢化钠作为碱存在下和在高于50℃温度下进行。该反应也可以使用甲苯作为溶剂，氢氧化钠或氢氧化钾作为碱，在催化量的硫酸氢四丁基铵盐或其他适当的盐存在下用相转移方法进行。该合成途径可以扩展至本发明所描述的式B的其他杂芳环中。
式B的杂芳环可以从商业来源购买或用已知方法制备。取代的6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪S，S-二氧化物环的合成可以通过采用由F.Ullmann和C.Grob在《(德国化学会志》(Chem.Ber.)1910，43，2694中描述的合成非取代的磺内酰胺的方法完成。
起始氨基化合物IV的其他合成途径在路线A3中说明。萘-1，8-磺酸内酰胺VII的N-烷基化可以根据J.L.Malleron，M.T.Comte，C.Gueremy，J.F.Peyronel，A.Truchon，J.C.Blanchard，A.Doble，O.Piot，J.L.Zundel，C.Huon，B.Martin，P.Moutin，A.Viroulaud，D.Allam和J.Betschart在[药物化学杂志(J.Med.Chem.)1991，34，2477-2483]中描述的方法进行。该合成途径可以扩展至本发明所描述的式B的其他杂芳环中。
Q′通常是另一个亲电基团，其可以与Q相互转换和与N-保护的氨基衍生物XI反应得到XII。从氨基前体VIII和XII除去保护基通过标准的方法进行得到胺IV。路线A3
Figure A9519555201221
方法B
其中A＝OH的式(I)化合物的另一制备途径在路线B1中提出。环氧衍生物的氨解是经典的反应，该反应通常在溶剂如乙醇中加热反应物进行[N.S.lsaacs和R.E.Parker，J.，1960，3497-3504]；氨解反应可以通过使用金属盐作为催化剂进行[M.Chini，P.Crotti和F.Macchia，四面体通讯(Tetrahedron Letters)，1990，31，32，4661-4664]。
环氧衍生物XIII可以根据各种通常的方法：链烯基衍生物的氧化，卤代醇的脱卤化氢或从羰基醛开始合成得到。路线B1
当起始环氧衍生物XIII以光活性形式使用时，得到的最后的氨基醇(I)是以光活性形式。
在上面提到的方法中的有关的原料可以以外消旋形式或以所需的光学活性形式，以得到外消旋或光活性化合物。
所需的光学活性对映异构体也可以根据常规技术通过拆分得到。
碱性的式(I)化合物可以与各种无机和有机酸形成各种不同的可药用盐。这些盐容易通过将该碱性化合物与基本上等当量的所选择的无机或有机酸在适当的有机溶剂如甲醇，乙醇或异丙醇中处理制备。
进行本发明的最佳方式
下面用实施例进一步说明本发明，但是，这些实施例不能被认为是对本发明的限制。(i)柱色谱在Merck Kieselgel(Art9335)上进行；薄层色谱(TLC)在Merck0.2毫米硅胶60F254板(Art1.05735)上进行；(ii)通常，反应过程用TLC跟踪，给出的反应时间仅仅是举例说明。(iii)熔点(m.p.)未校正，(dec)表示分解；(iv)溶剂比以体积：体积比给出；(v)1H-NMR：200MHz，δ以ppm为单位计。实施例1(R，S)-1-(1-金刚烷基)-2-[N-甲基-N-[4-(2H-萘并[1，8-cd]异噻唑-2-基)丁基]氨基]乙醇S，S-二氧化物富马酸盐a)2-(4-碘代丁基)-2H-萘并[1，8-cd]异噻唑1，1-二氧化物
将2-(4-氯代丁基)-2H-萘并[1，8-cd]异噻唑1，1-二氧化物(62.9克，212.8毫摩尔)[如J.L.Malleron，M.T.Comte，C.Gueremy，J.F.Peyronel，A.Truchon，J.C.Blanchard，A.Doble，O.Piot，J.L.Zundel，C.Huon，B.Martin，P.Moutin，A.Viroulaud，D.Allam和J.Betschart在《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)1991，34，2477-2483中所描述制备]加入含有碘化钠(64.5克，430毫摩尔)的甲乙酮(400毫升)中。将非均相混合物加热回流4小时。冷却后，过滤溶液并真空浓缩。得到的浆液倒入水(500毫升)中并用乙酸乙酯提取3次。将合并的有机提取液用硫酸钠干燥，蒸发溶剂。然后用乙醚-己烷混合物(3∶7)洗涤固体剩余物得到标题碘化物1(a)(67克，81％)黄色粉末，熔点：82-84℃。b)2-(4-N-甲基氨基丁基)-2H-萘并[1，8-cd]异噻唑1，1-二氧化物
向N-甲基三氟乙酰胺(7.6克，60毫摩尔)在二甲基甲酰胺(50毫升)中的溶液中分小批量加入氢化钠(在油中的60％分散体)(2.0克，50毫摩尔)。在氮气和室温下搅拌溶液20分钟。然后用20分钟慢慢滴加在二甲基甲酰胺(50毫升)中的碘代衍生物1(a)(19.4克，50毫摩尔)。将得到的混合物搅拌2小时，然后倒入水中。用乙酸乙酯提取和标准处理后得到棕色半固体，该半固体经过快速色谱(硅胶，乙酸乙酯/己烷3∶7)得到相应的三氟乙酰胺(9.3克，40％)白色粉末，熔点：83-85℃，TLC：Rf＝0.5(乙酸乙酯/二氯甲烷5∶95)。
将该酰胺(9.3克，24毫摩尔)在甲醇(210毫升)中的溶液用在甲醇/水(7∶3)(75毫升)中的10％碳酸钾溶液处理，反应混合物搅拌2小时。蒸发甲醇，剩余物用乙酸乙酯提取。经标准处理后得到胺1(b)(5.3克，76％)绿色油。c)(R，S)-2-[4-[2-(1-金刚烷基)-2-氧代乙基]甲基氨基]丁基]-2H-萘并[1，8-cd]异噻唑1，1-二氧化物
将胺1(b)(4.4克，15毫摩尔)，1-(溴乙酰基)金刚烷(4.11克，16毫摩尔)和无水碳酸钾(2.16克，15.6毫摩尔)在乙腈(60毫升)中的溶液加热回流3小时。冷却后，混合物用水稀释并用二氯甲烷提取。有机溶液用硫酸钠干燥，蒸发溶剂。剩余物经过色谱提纯(硅胶，乙酸乙酯/二氯甲烷1∶1，Rf＝0.4)得到氨基酮1(c)(4.0克，57％)橙色油。d)(R，S)-1-(1-金刚烷基)-2-[N-甲基-N-[4-(2H-萘并[1，8-cd]异噻唑-2-基)丁基]氨基]乙醇S，S-二氧化物富马酸盐
将氨基酮1(c)(4.0克，8.6毫摩尔)在乙醇(100毫升)中的溶液用硼氢化钠(1.2克，30毫摩尔)处理。将混合物在室温下搅拌4小时，然后在减压下浓缩。加入水，产物用二氯甲烷提取。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次并用硫酸钠干燥。真空下除去溶剂剩下标题氨基醇1(d)(3.4克，85％)油状物。TLC：Rf＝0.3(甲醇/二氯甲烷5∶95)。氨基醇1(d)(3.4克，7.3毫摩尔)用富马酸(1.16克，10毫摩尔)在异丙醇中处理转化成其富马酸盐(3.1克，73％)，熔点：166-168℃。MS：468(M+)。C33H40N2O7S的计算值：C，63.68；H，6.90；N，4.79。测定值：C，63.48；H，6.98；N，4.74。实施例2(R，S)-2-[[1-[2-(1-金刚烷基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基]甲基]-2H-萘并[1，8-cd]异噻唑1，1-二氧化物盐酸盐a)N-叔丁氧羰基六氢异烟酸
将二碳酸二叔丁基酯(101.1克，464毫摩尔)滴入六氢异烟酸(60克，464毫摩尔)和氢氧化钠(37.6克，940毫摩尔)在水(86毫升)和叔丁醇(176毫升)中的搅拌着的溶液中。加完后，加入叔丁醇(100毫升)，混合物在室温下搅拌3小时。溶液用水(200毫升)稀释并用戊烷(150毫升)提取两次。水相冷却并用硫酸氢钾(70克)酸化，用乙酸乙酯提取。经标准处理后得到N-Boc-保护的异-3-哌啶甲酸2(a)(102.3克，96％)白色粉末，熔点：144-146℃。b)N-叔丁氧羰基-4-羟甲基哌啶
向2(a)(13.74克，60毫摩尔)在1，2-二甲氧基乙烷(60毫升)中的冷却的溶液(-15℃)中加入N-甲基吗啉(6.66毫升，60毫摩尔)，接着加入氯甲酸异丁基酯(8.16毫升，60毫摩尔)。搅拌10分钟之后，过滤沉淀并用1，2-二甲氧基乙烷(60毫升)洗涤。向冷却的(冰盐浴)滤液中慢慢加入在水(30毫升)中的硼氢化钠(3.42克，90毫摩尔)溶液。搅拌混合物45分钟，然后用水(800毫升)稀释，用乙酸乙酯(400毫升)提取。有机溶液用0.05N盐酸，水和最后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。干燥溶液，蒸发溶剂得到醇2(b)(9.8克，75％)无色油状物，其在室温下放置后结晶，熔点：74-76℃。c)N-叔丁氧羰基-4-[2-(2H-萘并[1，8-cd]异噻唑基)甲基]哌啶S，S-二氧化物
向醇2(b)(26.8克，125毫摩尔)和三乙胺(19.1毫升，137.5毫摩尔)在干燥的四氢呋喃(350毫升)中的冰冷却的溶液中，滴加甲磺酰氯(11.3毫升，137.5毫摩尔)。搅拌20分钟后，加入水，反应混合物用乙酸乙酯提取。合并的有机提取液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥，蒸发溶剂后以定量产率得到N-叔丁氧羰基-4-(甲磺酰氧基甲基)哌啶(36.6克)白色固体，熔点：72-74℃。
向氢化钠(在油中的60％分散体)(5.94克，148.5毫摩尔)在干燥的二甲基甲酰胺(60毫升)中的悬浮液中加入1，8-萘磺酸内酰胺(27.7克，135毫摩尔)在二甲基甲酰胺(80毫升)中的溶液，反应混合物在室温下在氮气下搅拌20分钟。然后加入碘化钠(6.00克，40毫摩尔)，接着加入上面的甲磺酰氧基甲基-N-Boc-哌啶(36.6克，125毫摩尔)在二甲基甲酰胺(80毫升)中的溶液，反应在80℃下进行4小时。冷却后，将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯提取。经标准处理后得到棕色油，将其经过柱色谱提纯(硅胶，二氯甲烷)得到标题化合物2(c)(43.5克)，产率80％，熔点：112-114℃。TLC：Rf＝0.3(乙酸乙酯/己烷3∶7)。d)4-[2-(2H-萘并[1，8-cd]异噻唑基)甲基]哌啶S，S-二氧化物
将在乙酸乙酯(400毫升)中的N-Boc衍生物2(c)(36.0克，83.1毫摩尔)用在二氧杂环己烷(83毫升)中的4N盐酸溶液在室温下处理过夜。将得到的2(d)盐酸盐白色沉淀过滤，用乙酸乙酯细心洗涤。产率定量，熔点：＞280℃。
通过用0.5N氢氧化钠水溶液处理和然后用二氯甲烷提取将该盐酸盐定量地转化成游离哌啶2(d)。得到一绿色油状物，其经冷却放置后结晶，熔点：188-190℃。e)(R，S)-2-[[1-[2-(1-金刚烷基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基]甲基]-2H-萘并[1，8-cd]异噻唑1，1-二氧化物盐酸盐
根据在实施例1(c)中描述的方法从哌啶2(d)(11.2克，37毫摩尔)和1-(溴乙酰基)金刚烷(10.28克，40毫摩尔)合成得到氨基酮2(e)。粗产物作为油状物被分离，其在室温下放置后结晶。得到的橙色粉末用乙醇洗涤，过滤收集得到纯氨基酮2(e)(13.6克，75％)，熔点：168-170℃。TLC：Rf＝0.4(乙酸乙酯/二氯甲烷1∶1)。
向在乙醇(50毫升)中氨基酮2(e)(1.5克，3.1毫摩尔)中加入在二氧杂环己烷(1.55毫升)中的4N盐酸中。得到的溶液用干燥的乙醚稀释并放置结晶。过滤沉淀并真空干燥。得到盐酸盐2(e)(1.1克，69％)灰色粉末，熔点：261-263℃。MS：479(M+1)。C28H35ClN2O3S的计算值：C，65.29；H，6.85；N，5.44；Cl，6.88。测定值：C，64.69；H，7.03；N，5.41；Cl，6.69。实施例3(R，S)-2-[[1-[2-(1-金刚烷基)-2-肟基乙基]-4-哌啶基]甲基]-2H-萘并[1，8-cd]异噻唑1，1-二氧化物盐酸盐
将溶于甲醇(15毫升)和四氢呋喃(5毫升)的混合物中的氨基酮2(e)(1.46克，3毫摩尔)与羟基胺硫酸盐(0.540克，3.3毫摩尔)在乙酸钠(0.540克，6.6毫摩尔)存在下回流反应4小时，然后在室温下反应48小时。形成单一的肟产物；TLC：Rf＝0.6(乙酸乙酯/二氯甲烷1∶1)。将反应混合物用乙醇(30毫升)稀释，过滤，滤液用在二氧杂环己烷(2.5毫升)中的4M氯化氢溶液处理。过滤沉淀，从乙醇/乙醚(90∶10)中重结晶得到标题盐酸盐3(0.950克，57％)白色结晶粉末，熔点：196-198℃。
MS：494(M+1).计算值C28H36ClN3O3S+1.2H2O：C，60.95；H，7.02；N，7.62；Cl，6.43.测定值：C，60.94；H，7.20；N，7.40；Cl，6.81.实施例4(R，S)-1-(1-金刚烷基)-2-[4-(2H-萘并[1，8-cd]异噻唑-2-基甲基)哌啶-1-基]乙醇S，S-二氧化物盐酸盐
根据实施例1(d)中描述的方法还原氨基酮2(e)(3.0克，6.1毫摩尔)得到氨基醇4(2.2克，74％)白色粉末，熔点：207-209℃。TLC：Rf＝0.5(甲醇/二氯甲烷5∶95)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ(ppm)：8.05(d，1H)；7.9(d，1H)；7.75(dd，1H)；7.6-7.4(m，2H)；6.74(d，1H)；3.7(d，2H)；3.2(dd，1H)；3.1 5-2.8(m，4H)；2.4(m，3H)；2.15-1.2(m，20H).
根据实施例2(e)中描述的方法从氨基醇4(2.0克，4.15毫摩尔)制备标题盐酸盐。从甲醇重结晶得到纯产物(1.2克，56％)白色结晶固体，熔点：280℃(分解)。
MS：315(M-165).计算值C28H37ClN2O3S：C，65.03；H，7.21；N，5.42；Cl，6.86.测定值C，64.79；H，7.1 8；N，5.38；Cl，7.08.实施例5(R，S)-1-(1-金刚烷基)-2-[4-(9-咔唑基)甲基哌啶-1-基]乙醇盐酸盐a)N-叔丁氧羰基-4-[9-(咔唑基)甲基]哌啶
根据实施例2(c)中描述的方法，从咔唑(8.35克，50毫摩尔)和N-叔丁氧羰基-4-(甲磺酰氧基甲基)哌啶(15.0克，50毫摩尔)制备得到标题化合物5(a)。将反应混合物常规处理得到一固体，将其从乙酸乙酯/己烷重结晶得到纯产物5(a)(7.16克，39％)，熔点：165-167℃。TLC：Rf＝0.2(乙醚/己烷2∶8)。b)4-[9-(咔唑基)甲基]哌啶
进行如实施例2(d)中描述的方法从5(a)除去叔丁氧羰基保护基。得到标题化合物5(b)白色浆液，该浆液不用提纯即可用于下一步骤。c)9-[[1-[(1-金刚烷基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基]甲基]咔唑
根据实施例1(c)中描述的方法，将胺5(b)(3.6克，13.6毫摩尔)和1-(溴乙酰基)金刚烷(3.85克，15毫摩尔)在含有碳酸钾的乙腈中一起反应。经分离得到氨基酮5(c)(3.5克，59％)白色粉末，熔点：170-172℃。TLC：Rf＝0.6(乙酸乙酯/二氯甲烷1∶1)。d)(R，S)-1-(1-金刚烷基)-2-[4-(9-咔唑基)甲基哌啶-1-基]乙醇盐酸盐
根据实施例1(d)中描述的方法还原氨基酮5(c)，定量得到氨基醇5(d)白色固体，熔点：197-199℃。TLC：Rf＝0.3(乙酸乙酯/二氯甲烷1∶1)。根据实施例2(e)中描述的方法从氨基醇5(d)(2.7克，6.1毫摩尔)开始制备得到标题盐酸盐。从异丙醇/乙醚重结晶得到该盐(1.7克，58％)白色粉末，熔点：268-270℃。
                                                     MS：442(M+).计算值C30H39ClN2OS：C，75.21；H，8.20；N，5.85；Cl，7.40.测定值：C，75.26；H，8.18；N，5.99：Cl，7.63.实施例6(R，S)-1-(1-金刚烷基)-2-[N-甲基-N-[4-(2H-萘并[1，8-cd]异噻唑-2-基)丁基]氨基]乙胺S，S-二氧化物酒石酸盐a)2-[N-甲基-N-4-[(2-(1-金刚烷基)-2-甲磺酰氧基乙基)氨基]丁基]-2H-萘并[1，8-cd]异噻唑1，1-二氧化物
向在冰水浴中冷却的氨基醇1(d)(9.33克，20毫摩尔)在四氢呋喃(200毫升)中的溶液中加入三乙胺(2.23克，22毫摩尔)，接着加入甲磺酰氯(1.8毫升，22毫摩尔)。搅拌30分钟后，混合物用水骤冷并用二氯甲烷提取。合并的有机提取液用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后干燥和蒸发溶剂。以定量产率得到甲磺酸酯6(a)无色粘性油状物。TLC：Rf＝0.21(乙酸乙酯/己烷3∶7)。b)(R，S)-1-(1-金刚烷基)-1-叠氮基-2-[N-甲基-N-[4-(2H-萘并[1，8-cd]异噻唑-2-基)丁基]氨基]乙胺S，S-二氧化物
在氮气和室温下，将甲磺酸酯6(a)(5.18克，9.5毫摩尔)和叠氮化钠(0.690克，10.6毫摩尔)在干燥的二甲基甲酰胺(100毫升)中的混合物搅拌过夜。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯提取。合并的有机提取液用水洗涤，干燥，真空浓缩。通过快速色谱(硅胶，乙酸乙酯/己烷3∶7)纯化剩余物得到标题叠氮化物6(b)(4.02克，86％)油状物，其经冷却放置结晶成白色固体，熔点：24℃。TLC：Rf＝0.5(乙酸乙酯/己烷1∶1)。
                                                    IR(KBr)：2095cm-1.MS：494(M+1).  计算值C27H35N5O2S：C，65.69；H，7.15；N，14.19.测定值C，65.41；H，7.23；N，13.95.c)(R，S)-1-(1-金刚烷基)-2-[N-甲基-N-[4-(2H-萘并[1，8-cd]异噻唑-2-基)丁基]氨基]乙胺S，S-二氧化物酒石酸盐
在室温下，将叠氮化物6(b)(1.85克，3.7毫摩尔)在乙醇(100毫升)和四氢呋喃(20毫升)中的溶液在2kPa压力下在10％Pd/C(2.2克)上摇荡3小时进行氢化。浆液通过硅藻土过滤并蒸发溶剂得到游离的二胺6(c)(1.15克，65％)，为浅黄色泡沫。TLC：Rf＝0.2(甲醇/二氯甲烷1∶9)。
将二胺6(c)用在乙醇中的(R，S)酒石酸(2.2当量)处理转化成标题酒石酸盐6(c)(产率54％)，熔点：215-217℃。
  计算值C31H43N3O8S+H2O：C，58.56；H，7.13；N，6.61测定值C，58.37；H，6.89；N，6.61.实施例7(R，S)-1-(1-金刚烷基)-N-甲基-2-[N-甲基-N-[4-(2 H-萘并[1，8-cd]异噻唑-2-基)丁基]氨基]乙胺S，S-二氧化物富马酸盐a)1-(1-金刚烷基)-N-甲基-N-三氟乙酰氨基-2-[N-甲基-N-[4-(2 H-萘并[1，8-cd]异噻唑-2-基)丁基]氨基]乙胺S，S-二氧化物
将甲磺酸酯6(a)(3.79克，6.9毫摩尔)在干燥的二甲基甲酰胺(10毫升)中的溶液加入预反应20分钟的N-甲基三氟乙酰胺(1.09克，8.4毫摩尔)和氢化钠(在油中的60％分散体)(0.280克，7毫摩尔)在干燥的二甲基甲酰胺(10毫升)中的混合物中，然后在氮气和80℃下加热过夜。冷却后，将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯提取。将有机相干燥和蒸发。剩余物经过色谱(硅胶，乙酸乙酯/己烷1∶3)得到标题化合物7(a)(2.89克，74％)油状物。TLC：R＝0.8(乙酸乙酯/己烷1∶1)。b)(R，S)-1-(1-金刚烷基)-N-甲基-2-[N-甲基-N-[4-(2H-萘并[1，8-cd]异噻唑-2-基)丁基]氨基]乙胺S，S-二氧化物富马酸盐
在含水甲醇中在碳酸钾(1.64克，11.9毫摩尔)存在下进行如在实施例1(b)中描述的方法水解在7(a)(2.89克，5.16毫摩尔)中的三氟乙酰氨基。在室温下搅拌过夜后，反应混合物用二氯甲烷提取，常规处理后得到游离的二胺7(b)(1.76克，71％)油状物，TLC：Rf＝0.3(甲醇/二氯甲烷1∶9)。
根据常规的方法(实施例1(d)和6(c))，将标题富马酸盐从乙醇中以42％的产率结晶。熔点：168-170℃。计算值C32H43N3O6S：C，64.30；H，7.25；N，7.03.测定值C，64.03；H，7.30；N，7.08.实施例8(R，S)-2-(1-金刚烷基)-N-甲基-N-[4-(2H-萘并[1，8-cd]异噻唑-2-基)丁基]-2-吡咯烷-1-基乙胺S，S-二氧化物富马酸盐
在氮气下，将甲磺酸酯6(a)(2.72克，5毫摩尔)，吡咯烷(0.83毫升，10毫摩尔)，无水碳酸钾(1.14克，8.2毫摩尔)，和碘化钠(0.225克，1.5毫摩尔)的混合物搅拌并加热回流2小时。冷却后，混合物用水稀释并用二氯甲烷提取。经过标准处理后得到游离二胺8(1.9克，73％)黄色油状物，TLC：Rf＝0.2(甲醇/二氯甲烷1∶9)。
根据常规的方法(实施例1(d)和6(c))，将富马酸盐8从乙醇中以44％的产率结晶。熔点：190-191℃。
计算值C35H47N3O6S：C，65.91；H，7.43；N，6.59.测定值C，65.79；H，7.48；N，6.67.实施例9(R，S)-2-[4-[N-[2-(1-金刚烷基)-2-甲氧基乙基]-N-甲基氨基]丁基]-2H-萘并[1，8-cd]异噻唑1，1-二氧化物酒石酸盐
在沸腾的甲醇(70毫升)中进行甲磺酸酯6(a)(2.72克，4.8毫摩尔)的甲醇解5小时。蒸发溶剂之后，将剩余物加入二氯甲烷中，得到的溶液用0.025M氢氧化钠水溶液、水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机相干燥和浓缩，剩余物通过色谱提纯(硅胶，乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇10∶10∶1)得到甲基醚9(0.770克，33％)油状物。TLC：Rf＝0.3(二氯甲烷/甲醇95∶5)。
根据标准的方法(实施例1(d)和6(c))，将酒石酸盐从乙醇中结晶得到白色固体，熔点：124-126℃。
                                            MS：303(M-179).计算值C32H44N2O9S+1/3H2O：C，60.14；H，6.99；N，4.38.测定值C，60.14；H，7.18；N，4.59.实施例10(R，S)-1-(1-金刚烷基)-2-[N-甲基-N-[4-[5H-菲啶-6-氧代-5-基]丁基]氨基]乙醇盐酸盐a)4-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)丁酸
根据实施例2(a)中描述的方法，从4-(N-甲基氨基)丁酸盐酸盐(23克，150毫摩尔)和二碳酸二叔丁基酯(32.7克，150毫摩尔)制备该化合物。得到的该产物10(a)(31克，95％)是油状物。b)N-叔丁氧羰基-N-甲基-4-羟基丁胺
根据实施例2(b)中描述的方法，由羧酸10(a)(31克，142毫摩尔)通过其混合羧基-碳酸酐的还原制备得到醇10(b)(19.5克，64％)油状物。c)N-甲基-N-[(5H-菲啶-6-氧代-5-基]丁基]胺
根据实施例2(c)中描述的方法，首先将醇10(b)以98％的产率转化成其甲磺酸酯。上面的甲磺酸酯(5.6克，20毫摩尔)与二氢(5H)-菲啶酮(4.3克，22毫摩尔)在氢化钠存在下在二甲基甲酰胺中反应得到N-叔丁氧羰基-N-甲基-N-[(5H-菲啶-6-氧代-5-基]丁基]胺(4.5克，59％)，TLC：Rf＝0.35(乙酸乙酯/己烷3∶7)。根据实施例2(d)中的方法从上面的N-Boc衍生物(4.4克，11.4毫摩尔)除去N-叔丁氧羰基保护基。得到标题胺10(c)(2.8克，88％)无色油状物。d)5-[4-[2-(1-金刚烷基)-2-氧代乙基]甲基氨基]丁基]-6(5H)-菲啶酮
根据实施例1(c)中描述的方法，将胺10(c)(2.8克，10毫摩尔)和1-(溴乙酰基)金刚烷(2.83克，11毫摩尔)一起反应制备得到标题酮10(d)(3.31克，73％)黄色油状物。TLC：Rf＝0.5(乙酸乙酯/二氯甲烷1∶1)。e)(R，S)-1-(1-金刚烷基)-2-[N-甲基-N-[4-[5H-菲啶-6-氧代-5-基]丁基]氨基]乙醇盐酸盐
根据实施例1(d)中描述的方法，在乙醇中用硼氢化钠还原酮10(d)(3.2克，7.0毫摩尔)得到游离的氨基醇10(e)(3.0克，94％)油状物。TLC：Rf＝0.3(甲醇/二氯甲烷1∶9)。
根据实施例2(e)中描述的方法制备标题盐酸盐。从氨基醇10(e)(2克，4.3毫摩尔)开始，从乙醇/乙醚重结晶后，得到盐10(e)(1.4克，63％)白色吸湿性粉末；熔点：127-129℃。
                                                     MS：293(M-165).
计算值C30H39ClN2O2+H2O：C，70.22；H，8.05；N，5.46；Cl，6.91.测定值C，70.48；H，7.95；N，5.59；Cl，7.27.实施例11(R，S)-1-(1-金刚烷基)-2-[N-甲基-N-[4-(6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪-6-基)丁基]氨基]乙醇S，S-二氧化物a)N-甲基-N-[4-[6-(6H-二苯并[ce][1，2]噻嗪)]丁基]胺S，S-二氧化物
根据实施例10(c)中描述的反应顺序合成胺11(a)。6H-二苯并[ce]-1，2-噻嗪-5，5-二氧化物(4.16克，18毫摩尔)与甲磺酸酯10(b)(5.06克，18毫摩尔)的烷基化得到N-叔丁氧羰基-N-甲基-N-[4-[6-(6H-二苯并[ce][1，2]噻嗪)丁基]胺S，S-二氧化物(6.45克，77％)粘性油状物。TLC：Rf＝0.3(乙酸乙酯/己烷3∶7)。然后，除去N-叔丁氧羰基和碱处理得到标题胺11(a)(4.3克，总产率76％)黄色油状物。b)(R，S)-1-(1-金刚烷基)-2-[N-甲基-N-[4-(6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪-6-基)丁基]氨基]乙醇S，S-二氧化物
向胺11(a)(0.886克，2.8毫摩尔)在乙醇(15毫升)中的热溶液中加入(1-金刚烷基)环氧乙烷(0.500克，2.8毫摩尔)。混合物在氮气下回流48小时。冷却后，蒸发溶剂，剩余物经过柱色谱(硅胶，甲醇/二氯甲烷1∶20)提纯得到标题氨基醇11(b)(1克，72％)白色泡沫状物。TLC：Rf＝0.25(甲醇/二氯甲烷1∶20)。
                      计算值C29H38N2O3S+0.5H2O：C，69.09；H，7.74；N，5.55.测定值C，68.79；H，7.70；N，5.50.(1-金刚烷基)环氧乙烷根据Shiryaev A.K.etal.，Khim.Farm.Zh.，1990，24，23-25的方法制备。实施例12(R，S)-1-(1-金刚烷基)-2-[4-(2H-萘并[1，8-cd]异噻唑-2-基甲基)哌啶-1-基]乙胺S，S-二氧化物酒石酸盐a)1-(1-金刚烷基)-1-甲磺酰氧基-2-[4-(2H-萘并[1，8-cd]异噻唑-2-基甲基)哌啶-1-基]乙烷S，S-二氧化物
根据实施例6(a)中描述的方法，将甲磺酰氯与氨基醇4反应以96％的产率制备得到标题甲磺酸酯12(a)白色固体，熔点：175.5-176.5℃。TLC：Rf＝0.21(乙酸乙酯/己烷3∶7)。b)1-(1-金刚烷基)-1-叠氮基-2-[4-(2H-萘并[1，8-cd]异噻唑-2-基甲基)哌啶-1-基]乙烷S，S-二氧化物
根据类似于实施例6(b)中描述的方法进行甲磺酸酯12(a)与叠氮化钠在二甲基甲酰胺中的反应以45％的产率得到叠氮化物12(b)白色固体。熔点：170.5-170.6℃。TLC：Rf＝0.7(乙酸乙酯/己烷1∶1)。IR(KBr)：2096cm-1。c)(R，S)-1-(1-金刚烷基)-2-[4-(2H-萘并[1，8-cd]异噻唑-2-基甲基)哌啶-1-基]乙胺S，S-二氧化物酒石酸盐
根据实施例6(c)中描述的方法还原叠氮化物12(b)以36％的产率得到二氨基化合物12(c)粘性油状物。TLC：Rf＝0.2(甲醇/二氯甲烷1∶9)。
根据常用的方式(实施例1(d)和6(c))将标题酒石酸盐12从乙醇中以40％的产率结晶得到白色粉末，熔点：189-190℃。计算值C32H43N3O8S+1.2H2O：C，59.01；H，7.03；N，6.45.测定值C，58.74；H，6.66；N.6.40.实施例13(R，S)-1-(1-金刚烷基)-N-甲基-2-[4-(2H-萘并[1，8-cd]异噻唑-2-基甲基)哌啶-1-基]乙胺S，S-二氧化物马来酸盐a)1-(1-金刚烷基)-N-甲基-N-三氟乙酰氨基-2-[4-(2 H-萘并[1，8-cd]异噻唑-2-基甲基)哌啶-1-基]乙胺S，S-二氧化物
根据实施例7(a)中描述的方法进行N-甲基三氟乙酰胺与甲磺酸酯12(a)的反应以65％的产率制备得到化合物13(a)的油状物。b)(R，S)-1-(1-金刚烷基)-N-甲基-2-[4-(2H-萘并[1，8-cd]异噻唑-2-基甲基)哌啶-1-基]乙胺S，S-二氧化物马来酸盐
根据在前面的实施例7(b)中描述的方法进行三氟乙酰胺13(a)的水解以65％的产率得到标题的游离二胺固化泡沫。TLC：Rf＝0.5(甲醇/二氯甲烷1∶9)。根据常规处理方法在乙醇/乙醚中用过量的马来酸将二胺13(b)以50％的产率转化成其马来酸盐。该盐为白色粉末，熔点：191-193℃。
                                   计算值C33H43N3O6S+0.5 H2O：C，64.08；H，7.11；N，6.80.测定值C，64.08；H，7.11；N，6.90.实施例14(R，S)-2-[1-[2-(1-金刚烷基)-2-吡咯烷-1-基乙基]哌啶-4-基甲基]-2H-萘并[1，8-cd]异噻唑1，1-二氧化物富马酸盐
根据在实施例8中描述的方法进行甲磺酸酯12(a)与吡咯烷的反应，以70％的产率得到二胺14白色固化泡沫。TLC：Rf＝0.3(甲醇/二氯甲烷1∶9)。根据常规处理方法在乙醇中以68％的产率制备得到富马酸盐浅棕色粉末，熔点：194-196℃。
                                                                 计算值
C36H47N3O6S+0.25H2O：C，66.05；H，7.26；N，6.42.测定值C，65.92；H，7.31；
N，6.49.实施例15(R，S)-2-[1-[2-(1-金刚烷基)-2-吗啉-4-基乙基]哌啶-4-基甲基]-2H-萘并[1，8-cd]异噻唑1，1-二氧化物二盐酸盐
根据在实施例8中描述的方法进行甲磺酸酯12(a)与吗啉的反应，以71％的产率得到二胺15白色固化泡沫。TLC：Rf＝0.3(甲醇/二氯甲烷1∶9)。根据方法2(e)以61％的产率制备得到二盐酸盐，其为白色吸湿性固体，熔点：182-184℃。
                                                            计算值C32H45Cl2N3O3S+H2O：C，59.99；H，7.39；N，6.56.测定值C，60.41；H，7.74；N，6.64.实施例16(R，S)-2-[1-[2-(1-金刚烷基)-2-(4-甲基)哌嗪-1-基乙基]哌啶-4-基甲基]-2H-萘并[1，8-cd]异噻唑1，1-二氧化物盐酸盐
在类似于实施例8的条件下将甲磺酸酯12(a)与N-甲基哌嗪反应，以86％的产率得到标题三胺16白色固体，熔点：114.9-115.5℃。TLC：Rf＝0.3(甲醇/二氯甲烷1∶9)。
根据方法2(e)以4 8％的产率制备得到盐酸盐，其为白色固体，熔点：213.5-214.3℃。
                                             计算值      C33H46N4O2S+2.8HCl+1.5H2O：C，57.19；H，7.58；N，8.09；Cl，14.35.测定值：C，57.26；H，7.73；N，8.07；Cl，14.23.实施例17(R，S)-1-(1-金刚烷基)-N，N-二乙基-2-[4-(2H-萘并[1，8-cd]异噻唑-2-基甲基)哌啶-1-基]乙胺S，S-二氧化物富马酸盐
在实施例8中描述的条件下将甲磺酸酯12(a)与二乙胺反应，以46％的产率得到二胺17油状物。TLC：Rf＝0.3(甲醇/二氯甲烷1∶9)。
根据通常的方法以48％的产率从乙醇中结晶得到富马酸盐，其为白色固体，熔点：221.5-222.3℃。
                                                                计算值
C36H49N3O6S+1/3H2O：C，65.75；H，7.55；N，6.39.测定值C，65.77；H，7.66；
N.6.39.实施例18(R，S)-1-(1-金刚烷基)-N-烯丙基-N-甲基-2-[4-(2H-萘并[1，8-cd]异噻唑-2-基甲基)哌啶-1-基]乙胺S，S-二氧化物富马酸盐
根据典型的方法(实施例8)，将甲磺酸酯12(a)与N-甲基烯丙基胺反应以20％的产率得到二氨基化合物18白色固化泡沫。TLC：Rf＝0.5(乙酸乙酯)。
将二胺18在乙醇中用富马酸常规处理以49％的产率得到标题盐18白色固体。熔点：191.7-192.8℃。
                                                                 计算值C36H47N3O6S+H2O：C，64.74；H，7.40；N，6.29.测定值C，64.61；H，7.26；N，6.14.实施例19(+)-(S)-1-(1-金刚烷基)-2-[4-(2H-萘并[1，8-cd]异噻唑-2-基甲基)哌啶-1-基]乙醇S，S-二氧化物
根据实施例11(b)中描述的方法进行4-[2-(2H-萘并[1，8-cd]异噻唑-1，1-二氧化物)甲基]哌啶2(d)(0.151克，0.5毫摩尔)与(+)-(S)-(1-金刚烷基)环氧乙烷(0.089克，0.5毫摩尔)的反应，但反应进行72小时。经柱色谱分离(硅胶，二氯甲烷/甲醇20∶1)得到纯氨基醇19(0.155克，65％)固化泡沫，熔点：202.5-204.5℃。[a]D 20＝+24.7°(c1.3，CHCl3)。1H-NMR(CDCl3)：与外消旋氨基醇4的相同。
根据De Ninno M.P.等的方法《有机化学杂志(J.Org.Chem.)，1992，57，7115-7118，但用催化剂相反的对映体开始，制备(+)-(S)-(1-金刚烷基)环氧乙烷([a]D 20＝+13.3°(c1.6，CHCl3))。实施例20(-)-(R)-1-(1-金刚烷基)-2-[4-(2H-萘并[1，8-cd]异噻唑-2-基甲基)哌啶-1-基]乙醇S，S-二氧化物
根据实施例11(b)的方法，将(-)-R-(1-金刚烷基)环氧乙烷(0.500克，2.8毫摩尔)与哌啶2(d)(0.845克，2.8毫摩尔)反应，但反应进行54小时。通过柱色谱分离纯化得到氨基醇20(0.710克，55％)白色固体，熔点：204.5-205.5℃。[a]D 20＝-29.3°(c1，CHCl3)。1H-NMR(CDCl3)：与氨基醇4的相同。
根据De Ninno M.P.等的方法《有机化学杂志(J.Org.Chem.)，1992，57，7115-7118》，制备(-)-R-(1-金刚烷基)环氧乙烷([a]D 20＝-14.7°(c1，CHCl3))。实施例21(R，S)-2-[1-[2-(1-金刚烷基)-2-甲氧基乙基]哌啶-4-基甲基]-2H-萘并[1，8-cd]异噻唑1，1-二氧化物盐酸盐
在室温和氮气下将氢化钠(在油中的60％分散体)(0.6克，14毫摩尔)加入氨基醇4(3.0克，2.7毫摩尔)在无水四氢呋喃(60毫升)中的溶液中，得到的混合物搅拌20分钟。然后，加入硫酸二甲酯(0.6毫升，2.7毫摩尔)并继续搅拌过夜。用水(50毫升)停止反应，用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取液干燥并蒸发。剩余物经色谱分离(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯6∶4，然后1∶1)得到甲基醚21(1.0克，30％)白色固体，熔点：169-171℃。TLC：Rf＝0.65(二氯甲烷/乙酸乙酯7∶3)。
                                                                 1H-NMR(CDCl3)：8.06(d，1H)；7.97(d，1H)；7.75(dd，1H)；7.53(dd，1H)；7.45(d，1H)；6.74(d，1H)；3.68(d，2H)；3.48(s，3H)；3.04-2.95(m，2H)；2.73(dd，1H)；2.49-2.33(m，2H)；2.10-1.34(m，22H).MS：315(M-179).计算值C29H38N2O3S：C，70.41；H，7.74；N，5.66.测定值C，70.1 7；H，7.84；N，5.60.
根据方法2(e)制备得到盐酸盐白色固体，熔点：198-205℃。
计算值C29H38N2O3S+HCl+0.5H2O：C，64.44；H，7.41；N，5.1 8；Cl，6.57.测定值C，64.09；H，7.35；N，4.96；Cl，6.38.实施例22(+)-(S)-2-[1-[2-(1-金刚烷基)-2-甲氧基乙基]哌啶-4-基甲基]-2 H-萘并[1，8-cd]异噻唑1，1-二氧化物盐酸盐
如实施例21中的描述那样进行(+)-S-氨基醇19的O-甲基化。以42％的产率得到甲基醚22。1H-NMR(CDCl3)：与外消旋甲基醚21的相同。
根据方法2(e)制备得到盐酸盐白色吸湿性泡沫。
计算值C29H38N2O3S+HCl+0.5H2O：C，64.44；H，7.41；N，5.18；Cl，6.57.测定值C，64.29；H，7.61；N，5.11；Cl，6.56.[a]D 20＝+13.2°(c1，CHCl3).实施例23(-)-(R)-2-[1-[2-(1-金刚烷基)-2-甲氧基乙基]哌啶-4-基甲基]-2H-萘并[1，8-cd]异噻唑1，1-二氧化物盐酸盐
如实施例21中的描述那样进行(-)-R-氨基醇20的O-甲基化。以55％的产率得到甲基醚23。1H-NMR(CDCl3)：与外消旋甲基醚21的相同。
根据方法2(e)制备得到盐酸盐白色吸湿性泡沫。
计算值C29H38N2O3S+HCl+H2O：C，63.38；H，7.47；N.5.10；Cl，6.47.测定值C，63.60；H，7.51；N，5.13；Cl，6.55.[a]D 20＝-17.3°(c1，CHCl3).实施例24(R，S)-2-[1-[2-(1-金刚烷基)-2-乙氧基乙基]哌啶-4-基甲基]-2H-萘并[1，8-cd]异噻唑1，1-二氧化物富马酸盐
将甲磺酸酯12(a)(2.5克，4.5毫摩尔)在乙醇(50毫升)中的溶液加热回流2小时。溶剂蒸发后，剩余物用二氯甲烷稀释并依次用0.025M氢氧化钠水溶液、水和饱和碳酸氢钠水溶液处理。将有机相干燥和浓缩。剩余物用色谱分离(硅胶，二氯甲烷/甲醇95∶5)得到白色固体(0.76克)，该固体从乙酸乙酯重结晶得到乙基醚24(0.55克，31％)。熔点：162.3-163.3℃。TLC：Rf＝0.2(乙酸乙酯/己烷3∶7)。1H-NMR(CDCl3)：8.06(d，1H)；7.97(d，1H)；7.75(dd，1H)；7.53(dd，1H)；7.45(d，1H)；6.74(d，1H)；3.8(m，1H)；3.68(d，2H)；3.5(m，1H)；3.1(m，2H)；2.5(m，2H)；2.05-1.5(m，24H)；1.2(t，3H).
用常规的方法从乙醇中以64％的产率将富马酸盐24结晶得到白色固体，熔点：206.7-207.4℃。
                      计算值C34H44N2O7S：C，65.36；H，7.10；N，4.48.测定值C，65.25；H，6.99；N，4.59.实施例25(-)-2-[1-[2-(1-金刚烷基)-2-乙氧基乙基]哌啶-4-基甲基]-2H-萘并[1，8-cd]异噻唑1，1-二氧化物a)(-)-1-(1-金刚烷基)-1-樟脑磺酰氧基-2-[4-(2H-萘并[1，8-cd]异噻唑-2-基甲基)哌啶-1-基]乙烷S，S-二氧化物
在四氢呋喃(180毫升)中在三乙胺(2.52毫升，18毫摩尔)存在下进行外消旋氨基醇4(5.8克，12.08毫摩尔)与(1S)-(+)-10-樟脑磺酰氯(4.54克，18毫摩尔)的磺酰化。常规处理后，通过色谱分离非对映异构体的混合物(硅胶，乙酸乙酯/己烷2∶8)。将樟脑磺酸酯(-)-25(a)(1.18克，14.2％)先洗脱(Rf＝0.46)，然后结晶得到白色固体，熔点：201-203℃。[a]D 20＝-40°(c1，CHCl3)  。b)(-)-2-[1-[2-(1-金刚烷基)-2-乙氧基乙基]哌啶-4-基甲基]-2H-萘并[1，8-cd]异噻唑1，1-二氧化物
将(-)-樟脑磺酸酯25(a)(0.500克，0.72毫摩尔)在乙醇(50毫升)中的溶液加热回流3小时。溶剂蒸发后，剩余物用二氯甲烷稀释并依次用0.025M氢氧化钠水溶液、水和饱和碳酸氢钠水溶液处理。将有机相干燥，真空浓缩，得到的固体通过硅胶色谱提纯(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇95∶5)得到200毫克(54.5％)白色固体。熔点：159.3-161℃。TLC：Rf＝0.2(乙酸乙酯/己烷3∶7)。
1H-NMR(CDCl3)：与实施例24的相同。
[a]D 24＝27°(c1，CHCl3)。实施例26(R，S)-1-(1-金刚烷基)-1-甲基-2-[4-(2H-萘并[1，8-cd]异噻唑-2-基甲基)哌啶-1-基]乙醇S，S-二氧化物盐酸盐
在0℃下将甲基锂(1.4M在乙醚中，6.0毫升，8.4毫摩尔)慢慢滴入氨基酮2(e)(4.0克，8.4毫摩尔)在四氢呋喃(80毫升)中的搅拌着的悬浮液中。悬浮液逐渐变成桃红色溶液。再加入甲基锂(1.4M在乙醚中，2.0毫升，2.8毫摩尔)。将得到的红色溶液搅拌3小时，与此同时红色消失。用水(20毫升)接着用乙酸乙酯(100毫升)和盐水(30毫升)停止反应。将液层分离，水相用二氯甲烷(50毫升)萃取。将合并的有机相干燥和浓缩。剩余物通过柱色谱提纯(硅胶，己烷/乙酸乙酯6∶4，然后二氯甲烷/乙酸乙酯1∶1)得到氨基醇26(0.5克，12％)白色固体，熔点：78-81℃。TLC：Rf＝0.66(己烷/乙酸乙酯6∶4)。
                                               MS：315(M-179).
计算值C29H38N2O3S：C，70.41；H，7.74；N，5.66.测定值C，70.14；H，7.75；N，5.66.
根据通用方法2(e)制备得到盐酸盐白色固体，熔点：271.2-272℃。
                                              计算值C29H38N2O3S+HCl+1.1H2O：C，63.22；H，7.54；N，5.08；Cl，6.43.测定值C，63.26；H，7.48；N，5.01；Cl，6.25.实施例27(R，S)-1-环己基-2-[4-(2H-萘并[1，8-cd]异噻唑-2-基甲基)哌啶-1-基]乙醇S，S-二氧化物盐酸盐a)1-环己基-2-氯乙烷-1-酮
在室温下用30分钟将环己烷甲酰氯(2.0毫升，15毫摩尔)在乙醚(6毫升)中的溶液慢慢加入重氮甲烷(根据Hudlicky M.在有机化学杂志(J.Org.Chem.)，1980，45，5377-5378中的方法，从二甲基亚硝基苯磺酰胺(Aldrich)制备得到(10.0克，46.7毫摩尔))的醚溶液中。反应进行1小时。然后，在0℃向反应混合物中吹入氯化氢气体20分钟。然后加入水(50毫升)，将液层分离，醚层用饱和碳酸钠水溶液洗涤。将有机溶液干燥并蒸发。剩余的液体用饱和碳酸氢钠水溶液处理并搅拌2小时。混合物用乙醚萃取，合并的萃取液经干燥并蒸发得到相当纯的氯甲基酮27(a)(1.1克，46％)黄色液体。b)2-[(1-(2-环己基-2-氧代乙基)-4-哌啶基)甲基]-2H-萘并[1，8-cd]异噻唑1，1-二氧化物
将氯甲基酮27(a)(1.4克，8.3毫摩尔)，盐酸盐2(d)(2.5克，7.3毫摩尔)，无水碳酸钾(1.2克，8.3毫摩尔)和碘化钠(1.4克，8.3毫摩尔)在30毫升乙腈中的混合物在回流下剧烈搅拌3小时。冷却后，加入水(60毫升)，得到的混合物搅拌20分钟，然后用二氯甲烷(100毫升)萃取两次。合并的有机层经干燥和蒸发得到粗氨基酮27(b)(3.0克，100％)，该产物的纯度足够用于下一步。c)(R，S)-1-环己基-2-[4-(2H-萘并[1，8-cd]异噻唑-2-基甲基)哌啶-1-基]乙醇S，S-二氧化物盐酸盐
根据实施例1(d)中描述的方法还原氨基酮27(b)(3.0克，7毫摩尔)，接着通过柱色谱提纯(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯7∶3，然后1∶1)得到氨基醇27(c)(1.9克，63％)白色固体，熔点：148-150℃。TLC：Rf＝0.12(二氯甲烷/乙酸乙酯(98∶2))。
                                                    MS：429(M+1).计算值C24H32N2O3S：C，67.26；H，7.53；N，6.54.测定值C，67.11；H，7.57；N.6.40.
根据常规的方法2(e)制备得到盐酸盐白色固体，熔点：262.7-264℃。
                                                   计算值C24H32N2O3S+1.75HCl：C，58.54；H，6.91；N，5.69；Cl，12.60.测定值C，58.38；H，6.89；N，5.64；Cl，12.69.实施例28(R，S)-1-(1-金刚烷基)-2-[4-(2-氯吩噻嗪-10-基甲基)哌啶-1-基]乙醇盐酸盐a)N-叔丁氧羰基-4-[10-(2-氯代吩噻嗪基)甲基]哌啶
根据实施例2(c)中描述的方法从2-氯代苯并噻嗪(5克，21.4毫摩尔)和N-叔丁氧羰基-4-(甲磺酰氧基甲基)哌啶(15.0克，50毫摩尔)制备化合物28(a)，但反应在沸腾的对-二甲苯中进行40小时并且不加入碘化钠。反应混合物经过常规的萃取处理后得到粗产物，将其经过色谱分离(硅胶，乙酸乙酯/己烷1∶9)得到28(a)(3.5克，38％)，为浅黄色泡沫。b)4-[10-(2-氯代吩噻嗪基)甲基]哌啶盐酸盐
如实施例2(d)中描述那样在氯化氢存在下从28(a)中除去N-叔丁氧羰基保护基。以96％的产率得到标题哌啶盐酸盐28(b)，其为白色固体，熔点：248-250℃。c)10-[(1-(2-(1-金刚烷基)-2-氧代乙基)-4-哌啶基)甲基]-2-氯代吩噻嗪
根据实施例1(c)中描述的方法，将盐酸盐28(b)(3.19克，8.69毫摩尔)和1-(溴乙酰基)金刚烷(2.38克，9.25毫摩尔)在沸腾的乙腈(35毫升)中在无水碳酸钾(1.25克，9.04毫摩尔)存在下进行反应，得到氨基酮27(c)(3.4克，77％)奶黄色固体。熔点：178-181℃。d)(R，S)-1-(1-金刚烷基)-2-[4-(2-氯吩噻嗪-10-基甲基)哌啶-1-基]乙醇盐酸盐
根据实施例1(d)中描述的方法还原氨基酮28(c)。通过柱色谱提纯(硅胶，乙酸乙酯/二氯甲烷5∶95，然后10∶90)以90％的产率得到氨基醇28(d)白色固体，熔点：215-217℃。TLC：Rf＝0.5(乙酸乙酯/己烷1∶1)。
                         MS：343(M-165).计算值C30H37ClN2OS：C，70.77；H，7.32；N，5.50.测定值C，71.07；H，7.54；N，5.45.
根据常规的方法2(e)制备得到标题盐酸盐白色固体，熔点：256-258℃。
                                                      计算值C30H37ClN2O1S+HCl：C，66.04；H，7.02；N，5.13；Cl，13.00测定值C，65.86；H，6.97；N，5.10；Cl，13.02.实施例29(R，S)-1-(1-金刚烷基)-2-[4-(吩噻嗪-10-基甲基)哌啶-1-基]乙醇盐酸盐a)N-叔丁氧羰基-4-[10-(吩噻嗪基)甲基]哌啶
根据实施例2(c)中描述的方法从苯并噻嗪(4.4克，22毫摩尔)和N-叔丁氧羰基-4-(甲磺酰氧基甲基)哌啶(6.0克，20毫摩尔)制备化合物29(a)。产物经过柱色谱分离(硅胶，乙酸乙酯/己烷15∶85，Rf＝0.3)得到29(a)(8克，97％)棕色固体，熔点：104-106℃。b)4-[10-(吩噻嗪基)甲基]哌啶
如实施例2(d)中描述那样用氯化氢从29(a)中除去N-叔丁氧羰基保护基，以87％的产率制备盐酸盐29(b)，其为白色固体，熔点：137-139℃。
用碱处理后以95％的产率得到标题游离胺29(b)白色固体，熔点：83-85℃。c)10-[[1-(2-(1-金刚烷基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基]甲基]吩噻嗪
根据实施例1(c)中描述的方法，将胺29(b)(4.7克，15毫摩尔)和1-(溴乙酰基)金刚烷(4.8克，18毫摩尔)转化成氨基酮29(c)(5.9克，83％)。得到奶黄色固体，熔点：177-179℃。TLC：Rf＝0.5(乙酸乙酯/二氯甲烷1∶1)d)(R，S)-1-(1-金刚烷基)-2-[4-(2-吩噻嗪-10-基甲基)哌啶-1-基]乙醇盐酸盐
根据实施例1(d)中描述的方法还原氨基酮29(c)。粗产物通过从氯仿/乙醚重结晶以73％的产率得到纯氨基醇29(d)白色固体，熔点：254-256℃。TLC：Rf＝0.2(乙酸乙酯/二氯甲烷1∶1)。
根据方法2(e)，经过从乙醇/乙醚重结晶后以50％的产率制备得到盐酸盐29(d)白色固体，熔点：266-268℃。
MS：474(M+)。计算值C30H39ClN2OS：C，70.49；H，7.69；N，5.48；Cl，6.94.测定值C，70.39；H，7.70；N，5.57；Cl，6.82.实施例30(R，S)-1-(1-金刚烷基)-2-[4-(吩噁嗪-10-基甲基)哌啶-1-基]乙醇富马酸盐a)N-叔丁氧羰基-4-[10-(吩噁嗪基)甲基]哌啶。
根据实施例2(c)中描述的方法从吩噁嗪(2.91克，15.9毫摩尔)和N-叔丁氧羰基-4-(甲磺酰氧基甲基)哌啶(4.16克，14毫摩尔)制备化合物30(a)。粗产物经过色谱分离(硅胶，乙酸乙酯/己烷15∶85，Rf＝0.3)得到30(a)(3.0克，54％)灰色固体，熔点：156-158℃。b)4-[10-(吩噁嗪基)甲基]哌啶
如实施例2(d)中描述那样用氯化氢从30(a)中除去N-叔丁氧羰基保护基，以77％的产率制备盐酸盐30(b)，其为白色固体，熔点：252-254℃。
用常规方法以定量产率得到游离胺30(b)白色固体，熔点：131-133℃。c)10-[[1-(2-(1-金刚烷基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基]甲基]吩噁嗪
如实施例1(c)中描述的那样，将胺30(b)(1.6克，5.5毫摩尔)和1-(溴乙酰基)金刚烷(1.6克，6.05毫摩尔)转化成氨基酮30(c)(2克，88％)。得到着色固体，熔点：166-168℃。TLC：Rf＝0.6(乙酸乙酯/二氯甲烷1∶1)。d)(R，S)-1-(1-金刚烷基)-2-[4-(吩噁嗪-10-基甲基)哌啶-1-基]乙醇富马酸盐
根据实施例1(d)中描述的方法还原氨基酮30(c)。产物通过色谱提纯(硅胶，乙酸乙酯/二氯甲烷3∶7)以87％的产率得到氨基醇30(d)固体，熔点：180-182℃。TLC：Rf＝0.3(乙酸乙酯/二氯甲烷3∶7)。
根据常规的方法(实施例1(d))从乙醇中以37％的产率结晶得到富马酸盐，其为黄色粉末，熔点：134.5-135.5℃。
                                                  MS：459(M+1).计算值C34H42N2O6：C，71.06；H，7.37；N，4.87.测定值C，71.38；H，7.87；N，4.96.
富马酸盐30(d)含有约5％的乙醇(基于1H-NMR)。该盐见光后慢慢分解。实施例31(R，S)-1-(1-金刚烷基)-2-[4-(5 H-二苯并[b，f]氮杂-5-基甲基)哌啶-1-基]乙醇富马酸盐a)N-叔丁氧羰基-4-[5-(5 H-二苯并[b，f]氮杂基)甲基]哌啶。
根据实施例2(c)中描述的方法从5H-二苯并[b，f]氮杂(4.25克，22毫摩尔)和N-叔丁氧羰基-4-(甲磺酰氧基甲基)哌啶(6.54克，22毫摩尔)制备化合物31(a)。粗产物经过色谱分离(硅胶，二氯甲烷/己烷7∶3)得到31(a)(3.9克，45％)粘性油状物。b)4-[5-(5H-二苯并[b，f]氮杂基)甲基]哌啶
如实施例2(d)中描述那样用氯化氢从31(a)中除去N-叔丁氧羰基保护基，以定量产率得到盐酸盐31(b)粘性固体。
经过常规碱处理后以79％的产率得到游离胺31(b)黄色油状物。c)(R，S)-1-(1-金刚烷基)-2-[4-(5H-二苯并[b，f]杂基-5-基甲基)哌啶-1-基]乙醇富马酸盐
根据实施例11(b)中描述的方法，进行(1-金刚烷基)环氧乙烷(0.865克，4.8毫摩尔)与哌啶31(b)(1.4克，4.8毫摩尔)的反应，但反应超过5小时。产物通过柱色谱提纯(硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1)得到氨基醇31(c)(0.630克，28％)黄色结晶，熔点：216-218℃。TLC：Rf＝0.5(二氯甲烷/甲醇9∶1)。
根据常规的方法1(d)从乙醇中以66％的产率结晶得到富马酸盐31(c)，其为黄色粉末，熔点：225-227℃。
                                                       MS：468(M+).计算值C36H44N2O5：C，73.94；H，7.58；N，4.79.测定值：C，73.66；H，7.65；N，5.05.实施例32(R，S)-1-(1-金刚烷基)-2-[4-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基甲基)哌啶-1-基]乙醇富马酸盐a)N-叔丁氧羰基-4-[5-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂基)甲基]哌啶
根据实施例2(c)中描述的方法从10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂(4.43克，22毫摩尔)和N-叔丁氧羰基-4-(甲磺酰氧基甲基)哌啶(6克，20毫摩尔)制备化合物32(a)。粗产物经过色谱分离(硅胶，二氯甲烷/己烷8∶2，Rf＝0.3)得到32(a)(6.6克，76％)。b)4-[5-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂基)甲基]哌啶
如实施例2(d)中描述那样用氯化氢从32(a)中除去N-叔丁氧羰基保护基，以79％的产率得到哌啶32(b)粘性固体。经过碱处理后以78％的产率得到标题游离胺32(b)棕色油状物。c)(R，S)-1-(1-金刚烷基)-2-[4-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基甲基)哌啶-1-基]乙醇富马酸盐
根据实施例11(b)中描述的方法，进行(1-金刚烷基)环氧乙烷(0.980克，5毫摩尔)与哌啶32(b)(1.46克，5毫摩尔)的反应，但反应时间超过7小时。产物通过柱色谱提纯(硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1)得到标题氨基醇32(c)(1.2克，51％)白色固体，熔点：172-175℃。TLC：Rf＝0.55(二氯甲烷/甲醇9∶1)。
根据典型的方法1(d)从乙醇中以61％的产率结晶得到富马酸盐32(c)，其为白色固体，熔点：192-194℃。
                                             MS：471(M+1).计算值C36H46N2O5+H2O：C，71.50；H，8.00；N，4.63.测定值：C，71.70；H，7.91；N，4.95.实施例33(R，S)-1-(1-金刚烷基)-2-[4-(5H-菲啶-6-氧代-5-基甲基)哌啶-1-基]乙醇盐酸盐a)N-叔丁氧羰基-4-[5H-菲啶-6-氧代-5-基甲基]哌啶
根据实施例2(c)中描述的方法从6-(5 H)-菲啶酮(4.3克，22毫摩尔)和N-叔丁氧羰基-4-(甲磺酰氧基甲基)哌啶(6.0克，20毫摩尔)制备化合物33(a)。粗产物经过色谱分离(硅胶，乙酸乙酯/己烷3∶7，Rf＝0.25)得到33(a)(4.5克，57％)白色固体，熔点：76-79℃。b)4-[5H-菲啶-6-氧代-5-基甲基]哌啶
如实施例2(d)中描述那样用氯化氢从33(a)中除去N-叔丁氧羰基保护基，以93％的产率制备哌啶盐酸盐33(b)，其为白色固体，熔点：＞250℃(分解)。
用碱处理后以89％的产率得到游离胺33(b)白色固体。c)5-[[1-[2-(1-金刚烷基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基]甲基]-6-(5 H)-菲啶酮
根据方法1(c)，将胺33(b)盐酸盐(3.7克，11.3毫摩尔)和1-(溴乙酰基)金刚烷(3.4克，13毫摩尔)在含有碳酸钾(1.7克，12毫摩尔)的乙腈中一起反应，产物经过柱色谱提纯(硅胶，己烷/乙酸乙酯/三乙胺12∶8∶1)得到氨基酮33(c)(3.1克，59％)浅桃红色固体，熔点：98-100℃。d)(R，S)-1-(1-金刚烷基)-2-[4-(5H-菲啶-6-氧代-5-基甲基)哌啶-1-基]乙醇盐酸盐
根据实施例1(d)中描述的方法还原氨基酮33(c)。产物通过柱色谱提纯(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇50∶50∶1)以64％的产率得到氨基醇33(d)白色固体，熔点：202-203℃。TLC：Rf＝0.2(乙酸乙酯/二氯甲烷1∶1)。
                                   MS：305(M-165).1H-NMR(CDCl3)：8.54(dd，1H)；8.31-8.26(m，2H)；7.78-7.76(m，1H)；7.73-7.57(m，2H)；7.39(d，1H)；7.31(t，1H)；4.34(bd，2H)；3.15(dd，1H)；3.02(d，1H)；2.76(d，1H)；2.38-2.19(m，3H)；2.04-1.5(m，21H).计算值C31H38N2O2：C，79.11；H，8.14；N，5.95.测定值C，79.28；H，8.28；N，5.77.
根据实施例2(e)以50％的产率制备得到标题盐酸盐白色固体，熔点：193.5-194.5℃。
                                                               计算值C31H38N2O2+(HCl)1.75：C，69.67；H，7.50；N，5.24；Cl，11.61.测定值C，69.67；H，7.57；N，5.23；Cl.11.56.1H-NMR(CDCl3)：10.55(bs，1H)；8.45(dd，1H)；8.25(m，2H)；7.75(t，1H)；7.60-7.40(m，3H)；7.30(t，1H)；5.65(bs，2H)；4.35(bs，2H)；3.75-3.69(m，3H)；3.20-3.00(m，2H)；3.00-2.60(m，2H)；2.35(bs，3H)；1.95(bs，4H)；1.75-1.40(m，12H).实施例34(+)-(S)-1-(1-金刚烷基)-2-[4-(5H-菲啶-6-氧代-5-基甲基)哌啶-1-基]乙醇盐酸盐
根据实施例11(b)中描述的方法进行(+)-S-(1-金刚烷基)环氧乙烷(0.500克，2.8毫摩尔)与哌啶33(b)(0.818克，2.8毫摩尔)的反应，但反应时间超过72小时。产物通过柱色谱提纯(硅胶，二氯甲烷/甲醇20∶1)得到氨基醇34(0.980克，75％)泡沫状物。[a]D 20＝28.8°(c1.1，CHCl3)。TLC：Rf＝0.2(二氯甲烷/甲醇20∶1)。
1H-NMR(CDCl3)：与外消旋氨基醇33(d)的相同。
根据常规的方法2(e)以9 0％的产率制备得到盐酸盐34，其为白色粉末，熔点：195-197℃。[a]D 20＝+14.2°(c1，CHCl3)。1H-NMR(CDCl3)：与盐酸盐33(d)的相同。
计算值C31H38N2O2+HCl+H2O：C，70.90；H，7.87；N，5.33；Cl，6.75.测定值：C，70.59；H，7.82；N，5.26；Cl，6.81.实施例35(-)-(R)-1-(1-金刚烷基)-2-[4-(5H-菲啶-6-氧代-5-基甲基)哌啶-1-基]乙醇盐酸盐
根据实施例11(b)中描述的方法进行(-)-R-(1-金刚烷基)环氧乙烷(0.500克，2.8毫摩尔)与哌啶33(b)(0.818克，2.8毫摩尔)的反应，但反应时间超过35小时。粗产物通过柱色谱提纯(硅胶，二氯甲烷/甲醇20∶1)得到氨基醇35(0.980克，74％)白色粉末。熔点：101-103℃。[a]D 20＝-30.5°(c1，CHCl3)。TLC：Rf＝0.2(二氯甲烷/甲醇20∶1)。1H-NMR(CDCl3)：与氨基醇33(d)的相同。
根据常规的方法2(e)以90％的产率制备得到盐酸盐35，其为白色粉末，熔点：269-271℃。[a]D 20＝-18.5°(c1，CHC13)。1H-NMR(CDCl3)：与盐酸盐33(d)的相同。
计算值C31H38N2O2+HCl+1.3H2O：C，70.20；H，7.79；N，5.28；Cl，6.70.测定值：C，70.20；H，7.66；N，5.19；Cl，6.69.实施例36(R，S)-1-(1-金刚烷基)-2-[4-(10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-11-氧代-10-基甲基)哌啶-1-基]乙醇半酒石酸盐a)N-叔丁氧羰基-4-[(10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-11-氧代-10-基)甲基]哌啶
根据实施例2(c)中描述的方法，从10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-11-酮(4.3克，22毫摩尔)和N-叔丁氧羰基-4-(甲磺酰氧基甲基)哌啶(6.0克，20毫摩尔)制备化合物36(a)。粗产物经过色谱分离(硅胶，乙酸乙酯/二氯甲烷1∶9)得到36(a)(6克，74％)橙色油状物。TLC：Rf＝0.3(乙酸乙酯/二氯甲烷1∶9)。b)4-[(10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-11-氧代-10-基)甲基]哌啶
如实施例2(d)中描述那样用氯化氢从36(a)中除去N-叔丁氧羰基保护基，以53％的产率制备哌啶36(b)盐酸盐，其为白色粉末，熔点：＞250℃。常规碱处理后以90％的产率得到游离胺36(b)泡沫状物。c)10-[[1-[2-(1-金刚烷基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基]甲基]-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-11-酮
如实施例1(c)中的描述那样，将哌啶36(b)(2.7克，8.8毫摩尔)和1-(溴乙酰基)金刚烷(2.83克，11毫摩尔)转化成氨基酮36(c)(3克，70％)，经过色谱提纯后(硅胶，己烷/乙酸乙酯1∶1)得到纯产物浅黄色油状物。TLC：Rf＝0.2(己烷/乙酸乙酯1∶1)。d)(R，S)-1-(1-金刚烷基)-2-[4-(10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-11-氧代-10-基甲基)哌啶-1-基]乙醇半酒石酸盐。
根据实施例1(d)中描述的方法还原氨基酮36(c)(3克，6毫摩尔)。产物通过柱色谱提纯(硅胶，二氯甲烷/甲醇95∶5)得到氨基醇(1.7克，58％)泡沫状物。TLC：Rf＝0.5(二氯甲烷/甲醇9∶1)。
根据常规方法以69％的产率从乙醇结晶得到半酒石酸盐36(d)白色固体，熔点：221.1-223.4℃。
                                               MS：321(M-165).计算值C33H41N2O6+1.25H2O：C，67.78；H，7.45；N，4.81.测定值C，67.70；H，7.29；N，4.81.实施例37(R，S)-1-(1-金刚烷基)-2-[4-(10，11-二氢二苯并[b，e][1，4]二氮杂-11-氧代-10-基甲基)哌啶-1-基]乙醇盐酸盐a)N-叔丁氧羰基-4-[(10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]二氮杂-11-氧代-10-基)甲基]哌啶
根据实施例2(c)中描述的方法，从10，11-二氢二苯并[b，e][1，4]二氮杂-11-酮(4.6克，2 2毫摩尔)和N-叔丁氧羰基-4-(甲磺酰氧基甲基)哌啶(6.0克，20毫摩尔)制备化合物37(a)。粗产物经过色谱分离(硅胶，乙酸乙酯/二氯甲烷1∶9)得到37(a)(3.2克，39％)油状物。TLC：Rf＝0.4(乙醚/二氯甲烷2∶8)。
原料10，11-二氢二苯并[b，e][1，4]二氮杂-11-酮根据Monro A.M.等[药物化学杂志(J.Med.Chem.)，1963，255-261]的方法制备。b)4-[(10，11-二氢二苯并[b，e][1，4]二氮杂-11-氧代-10-基)甲基]哌啶
如实施例2(d)中描述那样用氯化氢从37(a)中除去N-叔丁氧羰基保护基，以定量产率得到哌啶37(b)盐酸盐粉末，熔点：＞250℃。
用常规方法以定量产率得到游离胺37(b)泡沫状物。c)(R，S)-1-(1-金刚烷基)-2-[4-(10，11-二氢二苯并[b，e][1，4]二氮杂-11-氧代-10-基甲基)哌啶-1-基]乙醇盐酸盐
根据实施例11(b)中描述的方法，进行(1-金刚烷基)环氧乙烷(0.500克，2.8毫摩尔)与哌啶37(b)(0.860克，5毫摩尔)的反应，但反应时间超过48小时。产物通过柱色谱提纯(硅胶，二氯甲烷/甲醇20∶1)得到氨基醇37(c)(1.04克，77％)白色泡沫。TLC：Rf＝0.44(二氯甲烷/甲醇20∶1)。
根据通常的方法2(e)以69％的产率制备得到盐酸盐37(c)，其为白色固体，熔点：196-198℃。
                                            MS：320(M-165).计算值C31H39N3O2+HCl+0.5H2O：C，70.06；H，7.72；N，7.90；Cl，6.68.测定值：C，70.07；H，7.94；N，7.76；Cl，6.77.实施例38(R，S)-1-(1-金刚烷基)-2-[4-(10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂-11-氧代-10-基甲基)哌啶-1-基]乙醇富马酸盐a)N-叔丁氧羰基-4-[(10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂-11-氧代-10-基)甲基]哌啶
根据实施例2(c)中描述的方法，从10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂-11-酮(2.27克，10毫摩尔)和N-叔丁氧羰基-4-(甲磺酰氧基甲基)哌啶(2.93克，10毫摩尔)制备化合物38(a)。粗产物经过柱色谱分离(硅胶，乙酸乙酯/己烷3∶7，Rf＝0.25)得到38(a)(2.92克，69％)白色固体。
原料10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂-11-酮根据JAQUES等[瑞士化学会志(Helv.Chim.Acta)，1959，1265]的方法制备。b)4-[(10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂-11-氧代-10-基)甲基]哌啶
如实施例2(d)中描述那样用氯化氢从38(a)中除去N-叔丁氧羰基保护基，以84％的产率得到哌啶38(b)盐酸盐白色粉末，熔点：248.2-250.2℃。
用常规碱处理以定量产率得到游离胺38(b)油状物。c)(R，S)-1-(1-金刚烷基)-2-[4-(10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂-11-氧代-10-基甲基)哌啶-1-基]乙醇富马酸盐
根据实施例11(b)中描述的方法，进行(1-金刚烷基)环氧乙烷(0.470克，2.6毫摩尔)与哌啶38(b)(0.860克，2.6毫摩尔)的反应，但反应时间超过72小时。产物通过柱色谱提纯(硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1)得到氨基醇38(c)(0.800克，61％)白色固体。熔点：217-220℃。TLC：Rf＝0.2(二氯甲烷/甲醇20∶1)。
根据通常的方法以72％的产率从乙醇中结晶得到富马酸盐38(c)，其为白色固体，熔点：207-209℃。
                                              MS：337(M-165).
计算值C35H42N2O6S：C，67.94；H，6.84；N，4.53.测定值C，67.73；H，6.85；N，4.43.实施例39(R，S)-1-(1-金刚烷基)-2-[4-(5，6，11，12-四氢二苯并[b，f]吖辛因-6-氧代-5-基甲基)哌啶-1-基]乙醇马来酸盐a)N-叔丁氧羰基-4-[(5，6，11，12-四氢二苯并[b，f]吖辛因-6-氧代-5-基)甲基]哌啶
根据实施例2(c)中描述的方法，从5，6，11，12-四氢二苯并[b，f]吖辛因-6-酮(5克，22毫摩尔)和N-叔丁氧羰基-4-(甲磺酰氧基甲基)哌啶(6.0克，20毫摩尔)制备化合物39(a)。粗产物经过色谱分离(硅胶，乙酸乙酯/二氯甲烷1∶9)得到39(a)(7.8克，90％)白色固体，熔点：122-124℃。TLC：Rf＝0.7(乙酸乙酯/二氯甲烷1∶9)。b)4-[(5，6，11，12-四氢二苯并[b，f]吖辛因-6-氧代-5-基)甲基]哌啶
如实施例2(d)中描述那样用氯化氢从39(a)中除去N-叔丁氧羰基保护基，得到哌啶39(b)盐酸盐，其为白色固体粉末，熔点：154-156℃。
常规碱处理后得到游离胺39(b)(4克，67％)白色固体，熔点：114-116℃。c)5-[[1-[2-(1-金刚烷基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基]甲基]-5，6，11，12-四氢二苯并[b，f]吖辛因-6-酮
根据方法1(c)，将哌啶39(b)(3.9克，11.7毫摩尔)和1-(溴乙酰基)金刚烷(3.6克，14毫摩尔)转化成氨基酮39(c)(3.1克，53％)，经过色谱提纯后(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯1∶1)得到纯产物浅黄色油状物。TLC：Rf＝0.15(己烷/乙酸乙酯1∶1)。d)(R，S)-1-(1-金刚烷基)-2-[4-(5，6，11，12-四氢二苯并[b，f]辛因-6-氧代-5-基甲基)哌啶-1-基]乙醇马来酸盐
根据方法1(d)，还原氨基酮39(c)(3克，6毫摩尔)。产物通过柱色谱提纯(硅胶，甲醇/二氯甲烷5∶95)以定量产率得到氨基醇39(d)白色固体，熔点：162.5-164.4℃。TLC：Rf＝0.5(二氯甲烷/甲醇9∶1)。
根据常规方法以81％的产率从乙醇/乙醚中结晶得到马来酸盐39(d)白色固体，熔点：224.5-225.5℃。
                                                  MS：333(M-165).计算值C37H46N2O6+0.25H2O：C，71.84；H，7.54；N，4.56.测定值C，71.80；H，7.65；N，4.68.实施例40(R，S)-1-(1-金刚烷基)-2-[4-(5，6，11，12-四氢二苯并[b，f]吖辛因-5-基甲基)哌啶-1-基]乙醇富马酸盐a)N-叔丁氧羰基-4-[(5，6，11，12-四氢二苯并[b，f]吖辛因-5-基)甲基]哌啶
根据实施例2(c)中描述的方法，从5，6，11，12-四氢二苯并[b，f]吖辛因(3.81克，18毫摩尔)和N-叔丁氧羰基-4-(甲磺酰氧基甲基)哌啶(5.41克，20毫摩尔)制备化合物40(a)。产物经过柱色谱分离(硅胶，乙酸乙酯/二氯甲烷1∶9)得到40(a)(产率80％)。b)4-[(5，6，11，12-四氢二苯并[b，f]吖辛因-5-基)甲基]哌啶
如实施例2(d)中描述那样用氯化氢从39(a)中除去N-叔丁氧羰基保护基，得到哌啶40(b)盐酸盐油状物。常规碱处理后以总产率80％得到游离胺40(b)泡沫状物。c)5-[[1-[2-(1-金刚烷基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基]甲基]-5，6，11，12-四氢二苯并[b，f]吖辛因
根据方法1(c)，将哌啶40(b)(3.49克，11.4毫摩尔)和1-(溴乙酰基)金刚烷(3.2克，12.5毫摩尔)反应。经过柱色谱提纯后(硅胶，二氯甲烷/甲醇97∶3)得到氨基酮40(c)(1.4克，25％)橙色油状物。TLC：Rf＝0.3(二氯甲烷/甲醇97∶3)。d)  (R，S)-1-(1-金刚烷基)-2-[4-(5，6，11，12-四氢二苯并[b，f]吖辛因-5-基甲基)哌啶-1-基]乙醇富马酸盐
根据实施例1(d)中描述的方法还原氨基酮40(c)(1.36克，2.8毫摩尔)，产物接着通过柱色谱提纯(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯5∶1)得到氨基醇(0.57克，42％)白色固体，熔点：153.7-154.8℃。TLC：Rf＝0.6(二氯甲烷/甲醇9∶1)。
根据常规方法以52％的产率从乙醇中结晶得到富马酸盐40(d)白色固体，熔点：182.0-183.4℃。
                                               MS：319(M-165).计算值
C37H48N2O5+H2O：C，71.82；H，8.14；N，4.53.测定值C，71.80；H，8.20；N，4.46.实施例41(R，S)-1-(1-金刚烷基)-2-[4-(6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪-6-基甲基)哌啶-1-基]乙醇S，S-二氧化物盐酸盐a)N-叔丁氧羰基-4-[6-(6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪)甲基]哌啶S，S-二氧化物
根据实施例2(c)中描述的方法，从6-(6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪5，5-二氧化物(4.62克，20毫摩尔)和N-叔丁氧羰基-4-(甲磺酰氧基甲基)哌啶(6.0克，20毫摩尔)制备化合物41(a)。产物经过柱色谱分离(硅胶，乙酸乙酯/己烷3∶7，TLC：Rf＝0.2)得到41(a)5.21克，61％)白色固体。
6-(6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪5，5-二氧化物根据Ullmann F.，Grob C.，德国化学会志(Chem.Ber.)，1910，43，2694的方法制备。b)4-[6-(6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪)甲基]哌啶S，S-二氧化物
如实施例2(d)中描述那样用氯化氢从41(a)中除去N-叔丁氧羰基保护基，以定量产率得到哌啶41(b)盐酸盐白色固体，熔点：128-130℃。
常规碱处理后以92％的产率分离得到游离胺41(b)固化泡沫。c)6-[[1-[2-(1-金刚烷基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基]甲基]-6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪5，5-二氧化物
如实施例1(c)中的描述那样，进行胺41(b)(2.4克，7.4毫摩尔)与1-(溴乙酰基)金刚烷(2.1克，8.1毫摩尔)的反应。经过柱色谱提纯(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯1∶1，TLC：Rf＝0.27)得到氨基酮41(c)(2.7克，72％)白色固化泡沫。d)(R，S)-1-(1-金刚烷基)-2-[4-(6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪-6-基甲基)哌啶-1-基]乙醇S，S-二氧化物盐酸盐
根据实施例1(d)中描述的方法还原氨基酮41(c)(2.6克，5.1毫摩尔)，产物接着通过柱色谱提纯(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯1∶1)得到氨基醇41(d)(1.8克，70％)固化泡沫。TLC：Rf＝0.3(乙酸乙酯/二氯甲烷1∶1)。
1H-NMR(CDCl3)：8.00(m，3H)；7.70(t，1H)；7.55(t，1H)；7.45(d，1H)；7.35(m，2H)；3.85(d，2H)；3.15(dd，1H)；3.00(bd，1H)；2.7(bd，1H)；2.4-1.2(m，24H).
根据方法2(e)，以62％的产率制备得到标题盐酸盐41(d)白色固体，熔点：242-244℃。
                                                               计算值C30H39ClN2O3S：
C，66.34；H，7.24；N，5.16；Cl，6.53.测定值C，66.21；H，7.24；N，5.10；Cl，6.69.MS：
341(M-165).1H-NMR(CDCl3)：10.3(bs，1H)；8.00(m，3H)；7.75(m，1H)；7.60-
7.30(m，4H)；4.00(d，1H)；3.65(m，4H)；3.30(bm，1H)；3.0(bm，3H)；2.65(bm，
2H)；2.2-1.4(m，19H).实施例42(+)-(S)-1-(1-金刚烷基)-2-[4-(6 H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪-6-基甲基)哌啶-1-基]乙醇S，S-二氧化物盐酸盐
根据实施例11(b)中描述的方法进行(+)-S-(1-金刚烷基)环氧乙烷(0.500克，2.8毫摩尔)与哌啶41(b)(0.923克，2.8毫摩尔)的反应，但反应时间超过72小时。产物通过柱色谱提纯(硅胶，甲醇/二氯甲烷20∶1)得到氨基醇42(1.13克，80％)固化泡沫。[a]D 20＝+22.8°(c1.1，CHCl3)。TLC：Rf＝0.3(甲醇/二氯甲烷1∶20)。1H-NMR(CDCl3)：与外消旋氨基醇41(d)的相同。
根据常规的方法2(e)制备得到盐酸盐42，其为白色固体，熔点：209.3-210.6℃。[a]D 20＝+12.5°(c0.7，CHCl3)。1H-NMR(CDCl3)：与盐酸盐41(d)的相同。
计算值C30H39ClN2O3S：C，66.34；H，7.24；N，5.1 6；Cl，6.53.测定值：C，66.17；H，7.25；N，5.12；Cl，6.50.实施例43(-)-(R)-1-(1-金刚烷基)-2-[4-(6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪-6-基甲基)哌啶-1-基]乙醇S，S-二氧化物盐酸盐
根据实施例11(b)中描述的方法进行(-)-R-(1-金刚烷基)环氧乙烷(0.500克，2.8毫摩尔)与哌啶41(b)(0.923克，2.8毫摩尔)的反应，但反应时间超过60小时。产物通过柱色谱提纯(硅胶，甲醇/二氯甲烷20∶1)得到氨基醇43(0.970克，68％)固化泡沫。[a]D 20＝-27.4°(c1，CHCl3)。TLC：Rf＝0.3(甲醇/二氯甲烷1∶20)。1H-NMR(CDCl3)：与氨基醇41(d)的相同。
根据常规的方法2(e)制备得到盐酸盐43，其为白色吸湿性固体，熔点：209-210℃。[a]D 20＝-15.3°(c1.1，CHCl3)。1H-NMR(CDCl3)：与盐酸盐41(d)的相同。
计算值C30H38N2O3S+HCl+0.3H2O：C，65.57；H，7.21；N，5.10；Cl，6.47.测定值C，65.64；H，7.29；N，5.11；Cl，6.44.实施例44(+)-(S)-6-[1-[2-(1-金刚烷基)-2-甲氧基乙基]哌啶-4-基甲基]-6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪5，5-二氧化物盐酸盐
如实施例21中描述的那样进行(+)-S-氨基醇42(0.450克，0.89毫摩尔)的O-甲基化。通过柱色谱提纯后(硅胶，乙酸乙酯/二氯甲烷2∶3，TLC：Rf＝0.2)得到标题甲基醚44(0.200克，44％)白色固化泡沫。
                                                 1H-NMR(CDCl3)：8.00(m，3H)；7.70(t，1H)；7.55(t，1H)；7.45(d，1H)；7.35(m，2H)；3.85(d，2H)；3.4(s，3H)；2.7-2.2(m，5H)；2.0-12(m，22H).
根据常规的方法2(e)制备得到盐酸盐44，其为白色泡沫。[a]D 20＝+12.1°(c1，CHCl3)。
计算值C31H40N2O3S+HCl+1.3H2O：C，64.03；H，7.51；N，4.82；Cl，6.11.测定值C，64.06；H，7.59；N，4.54；Cl，6.12.实施例45(-)-(R)-6-[1-[2-(1-金刚烷基)-2-甲氧基乙基]哌啶-4-基甲基]-6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪5，5-二氧化物盐酸盐
如实施例21中描述的那样进行(-)-R-氨基醇43(0.450克，0.89毫摩尔)的O-甲基化。通过柱色谱提纯后(硅胶，乙酸乙酯/二氯甲烷2∶3，TLC：Rf＝0.2)得到标题甲基醚45(0.170克，37％)白色泡沫。1H-NMR(CDCl3)：与甲基醚44的相同。
根据常规的方法2(e)制备得到盐酸盐4 5泡沫状物。[a]D 20＝-15.0°(c1，CHCl3)。
计算值C31H40N2O3S+HCl+1.3H2O：C，64.03；H，7.51；N，4.82；Cl，6.11.测定值C，63.85；H，7.48；N，4.74；Cl，6.31.实施例46(R，S)-1-(1-金刚烷基)-2-[4-(8-氟-6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪-6-基甲基)哌啶-1-基]乙醇S，S-二氧化物富马酸盐a)8-氟-6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪5，5-二氧化物
向3-氟苯胺(11.11克，100毫摩尔)在乙酸乙酯(40毫升)和吡啶(8.2毫升，100毫摩尔)中的搅拌好的溶液中慢慢滴加2-硝基苯磺酰氯(22.16克，100毫摩尔)在乙酸乙酯(60毫升)中的溶液。混合物在室温下搅拌5小时，然后在80℃加热15分钟。冷却后，将反应混合物过滤，固体用乙酸乙酯洗涤。有机溶液用2N盐酸洗涤，然后干燥并蒸发。剩余物通过硅胶填料过滤提纯(己烷/乙酸乙酯1∶1)。蒸发溶剂，从甲苯-己烷中重结晶得到2-硝基苯磺酰-3’-氟苯胺(23.5克，79％)桃红色结晶，熔点：130.2-132℃。
向上述邻-硝基苯磺酰胺(22.2克，75毫摩尔)在乙酸乙酯(200毫升)中的溶液中加入氯化锡(II)二水合物(84.5克，375毫摩尔)，得到的混合物在80℃加热2小时。冷却后，将反应混合物倒入水(400毫升)中，溶液用2N氢氧化钠碱化，用乙酸乙酯萃取。合并有机萃取液，干燥和蒸发，得到2-氨基苯磺酰-3’-氟苯胺(19.97克，100％)蜡状固体，该固体不用进一步提纯即可用于下一步。
向上述邻-氨基苯磺酰胺(10.65克，40毫摩尔)在乙酸(30毫升)中的溶液中加入浓盐酸(60毫升)。然后在10℃以下冷却，慢慢滴加亚硝酸钠(3.04克，44毫摩尔)在水(15毫升)中的溶液。将反应混合物剧烈搅拌45分钟，然后用水(50毫升)稀释，过滤，滤液在100℃加热45分钟。冷却后，混合物用乙酸乙酯萃取，合并的有机萃取液用水洗涤，干燥并蒸发。剩余的固体通过硅胶填料过滤提纯(己烷/乙酸乙酯1∶2)，从乙醇/己烷重结晶得到氟-磺内酰胺46(a)(1.74克，18％)橙色结晶固体，熔点：205.8-206.8℃。TLC：Rf＝0.43(己烷/乙酸乙酯1∶1)。1H-NMR(DMSO-D6)：11.67(bs，1H)，8.30(dd，1H-C10)；8.22(dd，1H-C4)；7.96(dd，1H-C1)；7.81(dt，1H-C3)；7.65(dt，1H-C2)；7.18(dt，1H-C9)；7.00(dd，1H-C7).
质子信号借助于H，H-COSY实验确定。b)4-(8-氟-6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪-6-基甲基)哌啶S，S-二氧化物
从氟-磺内酰胺46(a)和N-叔丁氧羰基-4-(甲磺酰氧基甲基)哌啶开始，根据实施例2(c)和2(d)中描述的常规方法，以51％的产率合成得到哌啶盐酸盐46(b)桃红色吸湿性固体。
常规碱处理后得到游离胺46(b)油状物。c)(R，S)-1-(1-金刚烷基)-2-[4-(8-氟-6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪-6-基甲基)哌啶-1-基]乙醇S，S-二氧化物富马酸盐
根据实施例11(b)中描述的方法，进行(1-金刚烷基)环氧乙烷(0.890克，5毫摩尔)与哌啶46(b)(1.75克，5毫摩尔)的反应，但反应时间超过12小时。产物通过柱色谱提纯(硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1，TLC：Rf＝0.54)得到标题氨基醇46(c)(0.75克，28％)白色固体，熔点：247.2-247.8℃。
根据通常的方法从乙醇/乙醚中结晶得到富马酸盐46(c)，其为白色吸湿性固体，熔点：138.7-140.2℃。MS：359(M-165).计算值C34H41FN2O7S+1/2H2O：C，62.77；H，6.46；N，4.31.测定值C，62.65；H，6.65；N，4.31.实施例47(R，S)-1-(1-金刚烷基)-2-[4-(9-氟-6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪-6-基甲基)哌啶-1-基]乙醇S，S-二氧化物盐酸盐a)9-氟-6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪5，5-二氧化物
根据在实施例46(a)中描述的反应顺序从4-氟代苯胺合成标题氟-磺内酰胺47(a)。用该苯胺与2-硝基苯磺酰氯的反应以66％的产率得到2-硝基苯磺酰-4’-氟代苯胺固体，熔点：104.7-105.9℃。然后，还原硝基以88％的产率得到粗2-氨基苯磺酰-4’-氟代苯胺。最后，分解重氮盐和从乙酸乙酯/己烷重结晶以25％的产率得到氟-磺内酰胺47(a)橙色结晶固体，熔点：214.7-215.7℃。TLC：Rf＝0.55(乙酸乙酯/己烷1∶1)。b)4-(9-氟-6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪-6-基甲基)哌啶S，S-二氧化物
从氟-磺内酰胺47(a)和N-叔丁氧羰基-4-(甲磺酰氧基甲基)哌啶开始，根据实施例2(c)和2(d)中描述的常规方法，以70％的产率得到哌啶47(b)盐酸盐白色固体，熔点：186-190℃。
常规碱处理后得到游离胺47(b)油状物。c)(R，S)-1-(1-金刚烷基)-2-[4-(9-氟-6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪-6-基甲基)哌啶-1-基]乙醇S，S-二氧化物盐酸盐
根据实施例11(b)中描述的方法，进行(1-金刚烷基)环氧乙烷(1.33克，7.5毫摩尔)与哌啶47(b)(2.6克，7.5毫摩尔)的反应，但反应时间超过18小时。产物通过柱色谱提纯(硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1，TLC：Rf＝0.56)得到氨基醇47(c)(1.4克，35％)白色固体，熔点：198-199℃ 。
根据在实施例2(e)中描述的常规方法制备得到盐酸盐47(c)，其为白色固体，熔点：214.5-216.5℃。
                                                MS：359 (M-165).计算值C30H38ClFN2O3S：C，64.21；H，6.83；N，4.99；Cl，6.32.测定值：C，63.91；H，6.87；N，4.97；Cl，6.36.实施例48(R，S)-1-(1-金刚烷基)-2-[4-(7-氟-6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪-6-基甲基)哌啶-1-基]乙醇S，S-二氧化物盐酸盐a)7-氟-6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪5，5-二氧化物
根据在实施例46(a)中描述的反应顺序从2-氟代苯胺合成标题氟-磺内酰胺48(a)。用该苯胺与2-硝基苯磺酰氯的反应以54％的产率得到2-硝基苯磺酰-2’-氟代苯胺桃红色固体，熔点：110.3-112.6℃。然后，还原硝基以88％的产率得到粗2-氨基苯磺酰-2’-氟代苯胺。最后，分解重氮盐和从乙酸乙酯/己烷(3∶7)重结晶以26％的产率得到氟代磺内酰胺48(a)橙色固体，熔点：206.0-210.3℃。TLC：Rf＝0.25(乙酸乙酯/己烷3∶7)。b)4-(7-氟-6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪-6-基甲基)哌啶S，S-二氧化物
从氟-磺内酰胺48(a)和N-叔丁氧羰基-4-(甲磺酰氧基甲基)哌啶开始，根据实施例2(c)和2(d)中描述的方法，以72％的产率得到哌啶48(b)盐酸盐白色固体，熔点：＞250℃。
常规碱处理后定量得到游离胺48(b)油状物。c)(R，S)-1-(1-金刚烷基)-2-[4-(7-氟-6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪-6-基甲基)哌啶-1-基]乙醇S，S-二氧化物盐酸盐
根据实施例11(b)中描述的方法，进行(1-金刚烷基)环氧乙烷(0.566克，3.2毫摩尔)与哌啶48(b)(1.10克，3.2毫摩尔)的反应，但反应时间超过67小时。产物通过柱色谱提纯(硅胶，二氯甲烷/甲醇20∶1，TLC：Rf＝0.32)得到氨基醇48(c)(1.34克，80％)固化泡沫。
根据在实施例2(e)中描述的方法制备得到盐酸盐48(c)，其为白色固体，熔点：228.2-230.1℃。
                                                MS：359(M-165).计算值C30H38ClFN2O3S：C，64.21；H，6.83；N，4.99；Cl，6.32.测定值C，63.96；H，6.94；N，4.83；Cl，6.40.实施例49(R，S)-1-(1-金刚烷基)-2-[4-(8-氯-6 H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪-6-基甲基)哌啶-1-基]乙醇S，S-二氧化物盐酸盐a)8-氯-6 H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪5，5-二氧化物
根据在实施例4 6(a)中描述的反应顺序从3-氯代苯胺合成标题氯-磺内酰胺49(a)。用该苯胺与2-硝基苯磺酰氯反应以52％的产率得到2-硝基苯磺酰-3’-氯代苯胺黄色粉末，熔点：122-123℃。然后，还原硝基以67％的产率得到粗2-氨基苯磺酰-3’-氯代苯胺。最后，分解重氮盐和从二氯甲烷/己烷重结晶以27％的产率得到氯代磺内酰胺49(a)白色结晶固体，熔点：219-220℃。TLC：Rf＝0.51(乙酸乙酯/己烷1∶1)。1H-NMR(DMSO-D6)：11.6(bs，1H)，8.13(dd，1H-C4)；8.12(dd，1H-C10)；7.95(dd，1H-C1)；7.82(dt，1H-C3)；7.68(dt，1H-C2)；7.35(dd，1H-C9)；7.21(d，1H-C7).b)4-(8-氯-6 H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪-6-基甲基)哌啶S，S-二氧化物
从氯-磺内酰胺49(a)和N-叔丁氧羰基-4-(甲磺酰氧基甲基)哌啶开始，根据实施例2(c)和2(d)中描述的常规方法，以63％的产率得到哌啶49(b)盐酸盐白色固体，熔点：＞250℃。
常规碱处理后得到游离胺49(b)油状物。c)(R，S)-1-(1-金刚烷基)-2-[4-(8-氯-6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪-6-基甲基)哌啶-1-基]乙醇S，S-二氧化物
根据实施例11(b)中描述的方法，进行(1-金刚烷基)环氧乙烷(0.5克，2.8毫摩尔)与哌啶49(b)(1.016克，2.8毫摩尔)的反应，但反应时间超过68小时。产物通过柱色谱提纯(硅胶，二氯甲烷/甲醇20∶1，TLC：Rf＝0.39)得到标题氨基醇49(c)(0.910克，60％)白色固化泡沫。
根据在实施例2(d)中描述的方法制备得到盐酸盐49(c)，其为白色固体，熔点：176-177℃。
                                                     MS：375(M-165).
计算值C30H38Cl2N2O3S+2/3H2O：C，61.01；H，6.66；N，4.74；Cl，12.03.
实测值：C，61.03；H，6.98；N，4.62；Cl，12.16.
 实施例50
(R，S)-1-(1-金刚烷基)-2-[4-(8-甲氧基-6H-
二苯并[c，e][1，2]噻嗪-6-基甲基)哌啶-1-基]乙醇S，S
-二氧化物盐酸盐
a)8-甲氧基-6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪5，5-二氧化物
根据在实施例46(a)中描述的反应顺序从3-甲氧基苯胺合成标题甲氧基-磺内酰胺50(a)。用该苯胺与2-硝基苯磺酰氯反应以75％的产率得到2-硝基苯磺酰-3’-甲氧基苯胺黄色粉末，熔点：105.5-106.6℃。然后，还原硝基以97％的产率得到粗2-氨基苯磺酰-3’-甲氧基苯胺。最后，分解重氮盐和从乙酸乙酯/己烷重结晶以28％的产率得到甲氧基磺内酰胺50(a)白色结晶固体，熔点：168.9-170℃。TLC：Rf＝0.65(乙酸乙酯/己烷1∶1)。
1H-NMR(DMSO-D6)：11.32(bs，1H)，8.13(dd，1H-C4)；8.12(dd，1H-C10)；7.88
(dd，1H-C1)；7.77(dt，1H-C3)；7.58(dt，1H-C2)；6.90(dd，1H-C9)；6.71(d，1H-C7)；
3.81(s，3H).b)4-(8-甲氧基-6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪-6-基甲基)哌啶S，S-二氧化物
从甲氧基-磺内酰胺50(a)和N-叔丁氧羰基-4-(甲磺酰氧基甲基)哌啶开始，根据实施例2(c)和2(d)中描述的典型方法，以86％的产率得到哌啶50(b)盐酸盐白色固体。
常规碱处理后得到游离胺50(b)浅黄色糊状物。c)  (R，S)-1-(1-金刚烷基)-2-[4-(8-甲氧基-6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪-6-基甲基)哌啶-1-基]乙醇S，S-二氧化物盐酸盐
根据实施例11(b)中描述的方法，进行(1-金刚烷基)环氧乙烷(0.890克，5毫摩尔)与哌啶50(b)(1.9克，5.3毫摩尔)的反应，但反应时间超过48小时。产物通过柱色谱提纯(硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1，TLC：Rf＝0.63)得到标题氨基醇(1.36克，51％)桃红色固体，熔点：193-194℃。
根据在实施例2(d)中描述的常规方法制备得到盐酸盐50(c)，其为白色固体，熔点：216-219℃。
                                                  MS：371(M-165).
计算值C31H41ClN2O4S+2/3H2O：C，63.58；H，7.23；N，4.79；Cl，6.07.测定值C，63.72；H，7.32；N，4.76；Cl，6.15.实施例51(R，S)-5-[4-[N-[2-(1-金刚烷基)-2-甲氧基乙基]-N-甲基氨基]丁基]-5H-菲啶-6-酮盐酸盐
根据实施例2 1中描述的方法进行氨基醇10(e)(1.05克，2.3毫摩尔)的O-甲基化。通过柱色谱提纯(硅胶，二氯甲烷/甲醇10∶90，TLC：Rf＝0.2)得到标题甲基醚(0.400克，40％)粘性油。
根据在实施例2(d)中描述的方法制备得到盐酸盐白色吸湿性泡沫。
MS：293(M-179).计算值C31H40N2O2+1.1HCl+1.5H2O：C，68.98；H，8.24；N，5.19；Cl，7.22.测定值C，69.14；H，8.30；N，5.20；Cl，7.17.实施例52(R，S)-1-(1-金刚烷基)-2-[N-甲基-N-[4-(10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]-氧杂氮杂-11-氧代-10-基)丁基]氨基]乙醇盐酸盐a)N-甲基-N-4-[10-(10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-11-氧代)]丁基胺
根据在实施例10(c)中描述的方法，进行10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-11-酮(4.22克，20毫摩尔)和醇10(b)的甲磺酸酯(5.6克，20毫摩尔)的反应，得到N-叔丁氧羰基-N-甲基-N-4-[10-(10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-11-氧代)]丁基胺(5.8克，73％)油状物。TLC：Rf＝0.3(乙酸乙酯/己烷3∶7)。然后除去N-Boc保护基得到胺52(a)盐酸盐白色粉末，熔点：182-184℃。常规碱处理后以87％的总产率得到游离胺无色油状物。b)1-(1-金刚烷基)-2-[N-甲基-N-[4-(10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]-氧杂氮杂-11-氧代-10-基)丁基]氨基]甲基酮
根据实施例1(c)中描述的方法，将胺52(a)(2.0克，6.7毫摩尔)与1-(溴乙酰基)金刚烷(1.85克，7.2毫摩尔)一起反应，得到氨基酮52(b)(2.85克，90％)橙色油状物。TLC：Rf＝0.6(甲醇/二氯甲烷1∶9)。c)1-(1-金刚烷基)-2-[N-甲基-N-[4-(10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]-氧杂氮杂-11-氧代-10-基)丁基]氨基]乙醇盐酸盐
根据实施例1(d)中描述的方法还原氨基酮52(b)，以95％的产率得到标题氨基醇52(c)油状物。TLC：Rf＝0.3(甲醇/二氯甲烷1∶9)。
根据实施例2(e)，但是在二氯甲烷/乙醚中制备得到盐酸盐52(c)，其为白色吸湿性泡沫。
MS：309(M-165).计算值C30H39ClN2O3+2/3H2O：C，68.83；H，7.71；
N，5.29；Cl，6.79.测定值C，68.78；H，7.91；N，5.35；Cl，6.96.实施例53(R，S)-10-[4-[N-[2-(1-金刚烷基)-2-甲氧基乙基]-N-甲基氨基]丁基]-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]-氧杂氮杂-11-酮盐酸盐
如实施例6(a)中描述的那样进行氨基醇52(c)与甲磺酰氯的反应，接着进行柱色谱提纯(硅胶，己烷/乙酸乙酯7∶3，TLC：Rf＝0.3)，以5 3％的产率得到相应的甲磺酸酯无色粘性油状物。
如实施例9描述的那样进行上述甲磺酸酯的甲醇分解。经过柱色谱提纯(硅胶，二氯甲烷/甲醇9∶1，TLC；Rf＝0.4)以31％的产率得到甲基醚53泡沫状物。根据实施例2(d)中描述的通常方法制备得到标题甲基醚53盐酸盐，其为白色吸湿性泡沫。MS：309(M-179).计算值C31H41ClN2O3+H2O：C，68.55；H，7.98；N，5.16；Cl，6.53.测定值C，68.52；H，8.05；N，5.21；Cl，6.53.实施例54(R，S)-1-(1-金刚烷基)-2-[N-甲基-N-[4-(10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]-硫杂氮杂-11-氧代-10-基)丁基]氨基]乙醇盐酸盐a)N-甲基-N-4-[10-(10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂-11-氧代)]丁基胺
根据在实施例10(c)中描述的方法，进行10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂-11-酮(7.49克，33毫摩尔)和醇10(b)的甲磺酸酯衍生物(8.43克，30毫摩尔)的反应，得到N-叔丁氧羰基-N-甲基-N-4-[10-(10，11-二氢二苯并[b，N[1，4]硫杂氮杂-11-氧代)]丁基胺(10.33克，83％)油状物。TLC：Rf＝0.3(乙酸乙酯/己烷3∶7)。
然后除去N-Boc保护基得到胺5 4(a)盐酸盐白色粉末。常规处理后以82％的总产率得到游离胺无色油状物。b)1-(1-金刚烷基)-2-[N-甲基-N-[4-(10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]-硫杂氮杂-11-氧代-10-基)丁基]氨基]甲基酮
根据实施例1(c)中描述的方法，将胺54(a)(6.3克，20.5毫摩尔)与1-(溴乙酰基)金刚烷(5.66克，22毫摩尔)一起反应，得到氨基酮54(b)(9.67克，96％)黄色油状物。TLC：Rf＝0.7(甲醇/二氯甲烷1∶9)。c)(R，S)-1-(1-金刚烷基)-2-[N-甲基-N-[4-(10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]-硫杂氮杂-11-氧代-10-基)丁基]氨基]乙醇盐酸盐
根据实施例1(d)中描述的方法还原氨基酮54(b)，以52％的产率得到标题氨基醇54(c)油状物。TLC：Rf＝0.15(甲醇/二氯甲烷1∶12)。
根据实施例2(e)中描述的方法，但是在二氯甲烷/乙醚中制备得到盐酸盐，其为白色吸湿性泡沫。
MS：325(M-165).计算值C30H39ClN2O2S+2/3H2O：C，66.79；H，7.48；
N，5.19；Cl，6.58.测定值C，66.91；H，7.78；N，5.06；Cl，6.66.实施例55(R，S)-10-[4-[N-[2-(1-金刚烷基)-2-甲氧基乙基]-N-甲基氨基]丁基]-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂-11-酮盐酸盐
根据实施例6(a)中描述的方法，以定量产率制备氨基醇54(c)的甲磺酸酯无色粘性油；TLC：Rf＝0.2(己烷/乙酸乙酯7∶3)。
如实施例9描述的那样进行上述甲磺酸酯的甲醇解。经过柱色谱提纯(硅胶，二氯甲烷/甲醇20∶1，TLC；Rf＝0.3)以37％的产率得到甲基醚55泡沫状物。根据实施例2(e)中描述的通常方法制备得到标题盐酸盐55，其为吸湿性泡沫。
MS：325(M-180).计算值C31H41ClN2O2S+2/3H2O：C，67.27；H，7.65；N，5.06；Cl，6.42.测定值C，67.22；H，7.96；N，5.13；Cl，6.31.药理
根据下列方法试验式I的一些化合物。σ受体结合试验
根据D.L DeHaven-Hudkins，L.C.Fleissner和F.Y.Ford Rice(欧洲药理学杂志，分子药理学分部(European Journal ofPharmacology-Molecular Pharmacology Section)1992，227，371-378)所述方法，用[3H]-(+)镇痛新(3nM最终浓度，35Ci/mmol，New England Nuclear，Dupont de Nemours)作放射性配体进行σ1选择性结合试验。从豚鼠脑制备粗P2膜部分，整个膜的制备如E.Weber，M.Sonders，S.Quarum，S.McLean，S.Pou和J.F.keana(全国学术科学学报(Proc.Natl.Acad.Sci.)1986，83，8784-8788)所述。将膜部分(0.4ml)在各种浓度的参考化合物(氟哌啶醇10-10-10-6M)或试验配体(10-10-10-5M)和放射性配体的存在下，在最终体积为0.5ml的50mM Tris-HCl，pH为7.4和37℃培养150分钟。用Whatman GF/B滤纸通过快速过滤终止试验。使用前，将滤纸用0.5％的聚乙烯亚胺浸泡1小时。过滤后用Brandell细胞收集器，用冰冷培养缓冲液洗涤滤纸4次。用1μM的氟哌啶醇测定非特定结合。通过用式989(New England Nuclear，Dupont de Nemours)作闪烁液体和用LS6000TA(Beckmann)作计数器的闪烁谱仪测定滤纸上的放射性。用曲线拟合程序Ligand(G.A.Mc Pherson，ComputerPrograms in Biomedicine，1983，17，107)作出竞争曲线分析。计算Ki和IC50值。[3H]-(+)镇痛新的Kd值是3nM。试验值为三次实验的平均值±SEM，每次实验进行一式两份。
用[3H]-邻二甲苯基-胍(DTG)(1nM最终浓度，37Ci/mmol，New England Nuclear，Dupont de Nemours)作放射性配体进行σ2选择性结合试验。根据X.He，W.D.Bowen，K.S.Lee，W.Williams，D.R.Weinberger和B.R.deCosta(药物化学杂志(J.Med.Chem.)1993，36，566-571)所述方法，从雄性Sprague-Dawley鼠的肝脏制备粗P2膜部分。将膜部分(0.4ml)在500nM镇痛新和各种浓度的参考化合物(氟哌啶醇10-10-10-6M)或试验配体(10-10-10-5M)和放射性配体的存在下，在最终体积为0.5ml的50mM Tris-HCl，pH为7.4和25℃培养2小时。用Whatman GF/B滤纸通过快速过滤终止试验。使用前，将滤纸用0.5％的聚乙烯亚胺浸泡1小时。过滤后用Brandekll细胞收集器，用冰冷培养缓冲液洗涤滤纸4次。用1μM的氟哌啶醇测定非特定结合。如前所述进行闪烁计数和曲线分析。预测定[3H]-DTG的Kd值为6.9nM。表V：
实施例号     σ1Ki(nM±SEM)     σ2Ki(nM±SEM)   S2/S1放射性
氟哌啶醇12345910111920212223     1.5±0.1740±11640±6957±65230±581900±3511400±587333±20001933±203153±15240±15167±17154±79380±137      36±110±15.8±0.745±72.4±0.44.8±0.63.7±0.67.2±0.51 9±81.7±0.51 4±0.26.6±0.82.9±0.83.6±0.8     240.010.140.050.010.0020.0030.0010.010.010.010.040.020.01
表V：(续)
实施例号     σ1Ki(nM±SEM)     σ2Ki(nM±SEM)   S2/S1放射性
    2425262728293031323334353637383940414243444546474849505152535455      200±21637±126615±7416±51197±257370±471107±1101613±387753±371097±2111767±2191173±4742600±351300±1052533±674250±15200±15913±671150±161923±390877±3201900±4511423±345957±225210±464200±23001290±2749833±11023900±13002900±7002100±5007200±1900     4.5±0.84.5±0.225±52±0.530±1 04.5±0.76.3±1.94.6±2.04.9±1.31.5±0.21.6±0.52.9±0.72.2±0.53.7±0.64.2±0.72.3±0.36.9±0.40.85±0.161±0.23.1±0.94.9±1.84.3±0.23.1±0.54.1±0.32.5±0.34.6±1.23.2±0.66.2±0.810.7±1.35.1±0.917.0±4.69.9±0.6     0.020.010.040.120.020.010.010.0030.010.0010.0010.0020.0010.010.0020.010.030.0010.0010.0030.0060.0020.0020.0040.010.0010.0020.0010.0030.0020.0080.001
上表中的至少以3次测定为依据的结合数据显示本发明的分子是中等至高效σ2配体，并且表现出对该结合部位的高选择性。
本发明化合物对多巴胺能受体的结合能力是根据M.Terai，K.Hidaka和Y.Nakamura(欧洲药理学杂志(Eur.J.Pharmacol.)1989，173，177)所述方法用鼠纹状体测定的。这些化合物对5-羟色胺能5-HT2受体的亲和力也是按照J.E.Leysen，C.J.E.Niemegeers，J.M.Van Nueten和P.M.Laduron(分子药理学(Molecular Pharmacology)1982，21，301-314)所述方法用鼠额皮质测定的。其结果列于表VI。表VI：
实施例号   多巴胺D2IC50(nM)   5-HT2IC50(nM)
    12345910111920212223242526   ＞10000＞10000＞100007200＞10000＞10000＞10000＞10000＞100003300220017004200410064006600   62002500＞100001750600070005100320094034004400310039005500810010000
表VI：(续)
实施例号   多巴胺D2IC50(nM)   5-HT2IC50(nM)
  2728293031323334353637383940414243444546474849505152535455     660094012004800850800590039003500690063007300350069044003300920011009000＞100005100400030003500＞10000＞10000＞10000＞10000＞10000     180036024064010080176022001200410130480047002104005503101403103003105006615082001700150046006900
另外，用本发明一些化合物还对α1肾上腺素能，β1和2肾上腺素能，D1，5-HT1，5-HT1A，5-HT3和苯环己哌啶受体进行了试验。对于大多数化合物，它们的选择性是很高的：IC50X/IC50σ2＞100。其中X为D1，D2，5-HT1，5-HT1A，5-HT2，5-HT3，α1肾上腺素能，β1和2肾上腺素能及苯环己哌啶受体。体内药理学
本发明化合物的生理特性由一些测试多巴胺能，5-羟色胺能和谷氨酸能机理(都涉及精神分裂症发病机理)的标准试验测定。麦斯卡林引起的鼠抓伤
这是对Cook L.，Tam S.W.和Rohrbach K.M.(药理学实验与治疗杂志(J.Pharmacol.Exp.Ther.)1992，263，1159-1166)所述方法修改后的试验。给小鼠在以10mg/kg腹膜内注射麦斯卡林前每60分钟口服一次本发明化合物(10只小鼠/剂)。施用麦斯卡林10分钟后每10分钟观察一次小鼠，记录抓伤小鼠的数量。ED50定义为使50％小鼠未被抓伤的试验化合物的剂量。表VII：
实施例号 小鼠抗麦斯卡林性能ED50(mg/kg，每次口服)
    1     0.3
    4     0.2
表VII表示本发明化合物对小鼠的抓伤行为有很强的抵抗能力。试验中，这些化合物有极好的口服影响精神活性。毒性
对本发明产品毒性的研究是通过对口服给药后的小鼠的LD50的近似测定来确定的。已经观察到，本发明产品通常具有急性毒性或LD50大于1000mg/kg。没有观察到这些化合物有僵住症作用。制剂实施例
本发明药物制剂可以用现有技术中常规方法制备。
本发明制剂的具体配方实例如下：1)  片剂实施例2化合物  5-50mg磷酸二钙       20mg乳糖           30mg滑石           10mg硬脂酸镁       5mg马铃薯淀粉     加至200mg
上例中，化合物2可以被相同量的实施例1-55所述的任一化合物代替。2)  悬浮剂
口服给药的水性悬浮剂是每1毫升中含有1-5mg各实施例化合物之一种，50mg羧甲基纤维素钠，1mg苯甲酸钠，500mg山梨糖醇，并用水加至1ml制备。3)  注射液
胃肠外用组合物是将1.5％重量的活性组分在10％体积的丙二醇和水中搅拌而成的。4)  软膏实施例2化合物    5-1000mg十八烷醇         3g羊毛脂           5g白矿脂           15g水               加至100g
上例中，化合物2可以被相同量的实施例1-55所述的任一化合物代替。
显然，合理的改变并不超出本发明范围。对于本领域普通技术人员本发明所述的可以多种方式变化。工业实用性
本发明化合物展示出对σ2受体有高选择性和高亲和力，因此可用于治疗由这种受体引起的中枢神经系统疾病以及其它疾病。

Claims (15)

1.一种通式I的化合物，或这些化合物的可药用盐，水合物或溶剂化物：
Figure A9519555200021
当X代表环烷基烷基或金刚烷基时，Y代表氢，烷基，烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，金刚烷基，芳基，芳烷基，杂芳基或杂芳基烷基；其中每个芳基和杂芳基可任意被一个或多个取代基取代，每个取代基独立地选自卤素，硝基，环烷基，烯基，任意被1-3个氟原子取代的烷基，羟基，任意被1-3个氟原子取代的烷氧基，苯基，氨基，烷基氨基，氨基甲酰基，氨磺酰基，羧基烷基，氰基或炔基；
当X代表环烷基时，Y代表氢，烷基，烯基或环烷基；
A代表基团-O-R9，其中R9代表氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，烯基，芳基，芳烷基，羟基烷基，羧基烷基或羧基芳基；
或A代表基团
Figure A9519555200022
R10和R11独立地代表氢，烷基，烯基，炔基，环烷基，羟基烷基，羧基烷基，卤代烷基，卤代烷氧基烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基或杂芳基烷基；每个芳基和杂芳基可任意被一个或多个取代基取代，每个所述取代基独立地选自卤素，硝基，环烷基，烯基，任意被1-3个氟原子取代的烷基，羟基，任意被1-3个氟原子取代的烷氧基，苯基，氨基，烷基氨基，羧基，氨基甲酰基，氨磺酰基，羧基烷基，氰基或炔基；
R10和R11可一起形成相应于下式的环：
-(CH2)m-D-(CH2)m-
其中D代表单键，氧，硫或被氢，烷基，环烷基，烯基，环烷基烷基，芳基或芳烷基取代的氮原子；
m为1-3的数；
R10和R11可与氮原子一起形成任意含有另外1-4个选自氧，氮和硫杂原子的3-10元不饱和杂环；这种杂环可任意被一个或多个取代基取代，每个所述取代基独立地选自卤素，硝基，环烷基，烯基，任意被1-3个氟原子取代的烷基，羟基，任意被1-3个氟原子取代的烷氧基，苯基，氨基，烷基氨基，氨基甲酰基，氨磺酰基，羧基，羧基烷基，氰基或炔基；
或Y和A一起形成氧或肟基；
R1和R2可以相同或不同，代表氢，烷基，环烷基，羟基烷基或烯基；
R3代表烷基，环烷基，羟基烷基或烯基；
R4代表基团-(CH2)p-B，其中p为3-8的数；
或R3和R4与居中的氮原子一起代表下式(II)表示的取代的哌啶环：
Figure A9519555200031
其中R5和R6独立地代表氢或烷基；
或R5和R6与居中的原子一起代表5-7元杂环；
B是下式杂芳基 或
Figure A9519555200043
R7和R8独立地选自氢，卤素，硝基，环烷基，烯基，任意被1-3个氟原子取代的烷基，羟基，任意被1-3个氟原子取代的烷氧基，苯基，氨基，烷基氨基，氨基甲酰基，氨磺酰基，羧基烷基，氰基或炔基；
R12选自氢或烷基；
X′代表单键，-CH2-，-CH＝CH-，-CH2-CH2-，S，-S-CH2-，-S(O)-，-S(O)2-，- S(O)-CH2-，-S(O)2-CH2-，O，-O-CH2-，N(R13)，-N(R13)-CH2-，-N(R13)-S(O)2-，C(＝O)，-C(＝O)-CH2-，-C(＝O)-O-或-C(＝O)-N(R13)-；
Y′代表-CH2-或C(＝O)；
W和W′独立地代表苯环或含有一个氧原子，一个硫原子或一个或两个氮原子的5-7元杂芳基，条件是至少W和W′之一为杂芳基。
R13代表氢或烷基。
2.权利要求1的化合物，或这些化合物的可药用盐，水合物或溶剂化物，其中：
当X代表C3-C6环烷基-C1-C3-烷基或金刚烷基时，Y代表氢，C1-C6烷基，C3-C6烯基，C3-C6炔基，C3-C6环烷基，C3-C6环烷基-C1-C3-烷基，金刚烷基，选自苯基和萘基的芳基，芳基-C1-C3-烷基；其中每个所说芳基可任意被1-3个取代基取代，每个所述取代基独立地选自卤素，硝基，C3-C6环烷基，C3-C6烯基，任意被1-3个氟原子取代的C1-C6烷基，羟基，任意被1-3个氟原子取代的C1-C6烷氧基，苯基，氨基，C1-C6烷基氨基，氨基甲酰基，氨磺酰基，羧基-C1-C6-烷基，氰基或C3-C6炔基；
当X代表C3-C6环烷基时，Y代表氢，C1-C6烷基，C3-C6烯基或C3-C6环烷基；
A代表基团-O-R9，其中R9代表氢，C1-C6烷基，C3-C6环烷基，C3-C6环烷基-C1-C3-烷基，C3-C6烯基，苯基，苯基-C1-C3-烷基，羟基-C2-C6-烷基，羧基-C1-C3-烷基或羧基苯基；
或A代表基团
R10和R11独立地代表氢，C1-C6烷基，C3-C6烯基，C3-C6炔基，C3-C6环烷基，苯基或苯基-C1-C3-烷基；其中苯基可以任意被1-3个取代基取代，每个所述取代基独立地选自卤素，硝基，C1-C6烷基，羟基，氨基，羧基或氰基；
R10和R11可一起形成相应于下式的环：
-(CH2)m-D-(CH2)m-
其中D代表单键，氧，硫或被氢或C1-C6烷基取代的氮原子；
m为1-3的数；
或Y和A一起形成氧或肟基；
R1和R2可以相同或不同，代表氢，C1-C3烷基，C3-C6环烷基，羟基-C2-C3烷基或C3-C6烯基；
R3代表C1-C3烷基，C3-C6环烷基，羟基-C2-C3-烷基或C3-C6烯基；
R4代表基团-(CH2)p-B，其中p为3-6的数；
或R3和R4与居中的氮原子一起代表下式(II)表示的取代的哌啶环：
Figure A9519555200062
其中R5和R6独立地代表氢或C1-C3烷基；
B是下式杂芳基
Figure A9519555200071
或
Figure A9519555200073
R7和R8独立地选自氢，卤素，硝基，任意被1-3个氟原子取代的C1-C6烷基，羟基或任意被1-3个氟原子取代的C1-C6烷氧基；
R12选自氢或C1-C6烷基；
X′代表单键，-CH2-，-CH＝CH-，-CH2-CH2-，S，-S-CH2-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)-CH2-，-S(O)2-CH2-，O，-O-CH2-，N(R13)，-N(R13)-CH2-，-N(R13)-S(O)2-，C(＝O)，-C(＝O)-CH2-，-C(＝O)-O-或-C(＝O)-N(R13)-。
Y′代表-CH2-或C(＝O)；
W和W′独立地代表苯环或含有一个氧原子，一个硫原子或一或两个氮原子的5-7元杂芳基，条件是至少W和W′之一为杂芳基；
R13代表氢或C1-C6烷基。
3.权利要求1或2的化合物，或这些化合物的可药用盐，水合物或溶剂化物，其中：
当X代表C3-C6环烷基-C1-C3-烷基，金刚烷基或C3-C6环烷基时，Y代表氢，C1-C6烷基，C3-C6烯基或C3-C6环烷基；
A代表基团-O-R9，其中R9代表氢，C1-C4烷基，C3-C6烯基或羟基-C2-C4-烷基；
或Y和A一起形成氧或肟基；
R1和R2可以相同或不同，代表氢，C1-C3烷基；
R3代表C1-C3烷基或C3-C6烯基；
R4代表基团-(CH2)p-B，其中p为3-6的数；
或R3和R4与居中的氮原子一起代表下式(II)表示的取代的哌啶环：
Figure A9519555200081
其中R5和R6代表氢或甲基；
B是下式杂芳基
Figure A9519555200091
Figure A9519555200092
或
Figure A9519555200093
R7和R8独立地选自氢，卤素，硝基，任意被1-3个氟原子取代的C1-C6烷基，羟基或任意被1-3个氟原子取代的C1-C6烷氧基；
R12选自氢或C1-C6烷基；
X′代表单键，-CH2-，-CH＝CH-，-CH2-CH2-，S，-S-CH2-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)-CH2-，-S(O)2-CH2-，O，-O-CH2-，N(R13)，-N(R13)-CH2-，-N(R13)-S(O)2-，C(＝O)，-C(＝O)-CH2-，-C(＝O)
-O-或-C(＝O)-N(R13)-；
Y′代表-CH2-或C(＝O)；
W和W′独立地代表苯环或含有一个氧原子，一个硫原子或一或两个氮原子的5-7元杂芳基，条件是至少W和W′之一为杂芳基；
R13代表氢或C1-C6烷基。
4.权利要求1或2的化合物，或这些化合物的可药用盐，水合物或溶剂化物，其中：
当X代表C3-C6环烷基-C1-C3-烷基，金刚烷基或C3-C6环烷基时，Y代表氢，C1-C6烷基，C3-C6烯基或C3-C6环烷基；
A代表氨基，C1-C3烷基氨基，苯基-C1-C3-烷基氨基，C3-C6烯基氨基，C2-C6二烷基氨基，C4-C5环烷基氨基，C4-C7烷基烯基氨基，哌啶子基，哌嗪子基，C1-C3烷基哌嗪子基或吗啉代；
R1和R2可以相同或不同，代表氢或C1-C3烷基；
R3代表C1-C3烷基或C3-C6烯基；
R4代表基团-(CH2)p-B，其中p为3-6的数；
或R3和R4与居中的氮原子一起代表下式(II)表示的取代的哌啶环：
其中R5和R6代表氢或甲基；
B是下式杂芳基 或
Figure A9519555200113
R7和R8独立地选自氢，卤素，硝基，任意被1-3个氟原子取代的C1-C6烷基，羟基或任意被1-3个氟原子取代的C1-C6烷氧基。
R12选自氢或C1-C6烷基；
X′代表单键，-CH2-，-CH＝CH-，-CH2-CH2-，S，-S-CH2-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)-CH2-，-S(O)2-CH2-，O，-O-CH2-，N(R13)，-N(R13)-CH2-，-N(R13)-S(O)2-，C(＝O)，-C(＝O)-CH2-，-C(＝O)
-O-或-C(＝O)-N(R13)-；
Y′代表-CH2-或C(＝O)；
W和W′独立地代表苯环或含有一个氧原子，一个硫原子或一或两个氮原子的5-7元杂芳基，条件是至少W和W′之一为杂芳基；
R13代表氢或C1-C6烷基。
5.权利要求1，2，3或4的化合物，其可以光学异构体形式存在，其中所说化合物既可以是外消旋混合物，也可以是单独的光学异构体。
6.权利要求1-5的化合物，其中所说化合物选自：(R，S)-1-(1-金刚烷基)-2-[N-甲基-N-[4-(2H-萘并[1，8-cd]异噻唑-2-基)丁基]氨基]乙醇S，S-二氧化物；(R，S)-2-[[1-[2-(1-金刚烷基)-2-氧乙基]-4-哌啶基]甲基]-2 H-萘并[1，8-cd]异噻唑1，1-二氧化物；(R，S)-2-[[1-[2-(1-金刚烷基)-2-肟基乙基]-4-哌啶基]甲基]-2 H-萘并[1，8-cd]异噻唑1，1-二氧化物；(R，S)-1-(1-金刚烷基)-2-[4-(2H-萘并[1，8-cd]异噻唑-2-基甲基)哌啶-1-基]乙醇S，S-二氧化物；(R，S)-1-(1-金刚烷基)-2-[4-(9-咔唑基)甲基哌啶-1-基]乙醇；(R，S)-1-(1-金刚烷基)-2-[N-甲基-N-[4-(2H-萘并[1，8-cd]异噻唑-2-基)丁基]氨基]乙胺S，S-二氧化物；(R，S)-1-(1-金刚烷基)-N-甲基-2-[N-甲基-N-[4-(2 H-萘并[1，8-cd]异噻唑-2-基)丁基]氨基]乙胺S，S-二氧化物；(R，S)-2-(1-金刚烷基)-N-甲基-N-[4-(2H-萘并[1，8-cd]异噻唑-2-基)丁基]-2-吡咯烷-1-基乙胺S，S-二氧化物；(R，S)-2-[4-[N-[2-(1-金刚烷基)-2-甲氧基乙基]-N-甲氨基]丁基]-2 H-萘并[1，8-cd]异噻唑1，1-二氧化物；(R，S)-1-(1-金刚烷基)-2-[N-甲基-N-[5H-菲啶-6-氧代-5-基]丁基]氨基]乙醇；(R，S)-1-(1-金刚烷基)-2-[N-甲基-N-[4-(6H-二苯并[ce][1，2]噻嗪-6-基)丁基]氨基]乙醇S，S-二氧化物；(R，S)-1-(1-金刚烷基)-2-[4-(2H-萘并[1，8-cd]异噻唑-2-基甲基)哌啶-1-基]乙胺S，S-二氧化物；(R，S)-1-(1-金刚烷基)-N-甲基-2-[4-(2H-萘并[1，8-cd]异噻唑-2-基甲基)哌啶-1-基]乙胺S，S-二氧化物；(R，S)-2-[1-[2-(1-金刚烷基)-2-吗啉-4-基乙基]哌啶-4-基甲基]-2 H-萘并[1，8-cd]异噻唑1，1-二氧化物；(R，S)-2-[1-[2-(1-金刚烷基)-2-吡咯烷-1-基乙基]哌啶-4-基甲基]-2H-萘并[1，8-cd]异噻唑1，1-二氧化物；(R，S)-2-[1-[2-(1-金刚烷基)-2-(4-甲基)哌嗪-1-基乙基]哌啶-4-基甲基]-2H-萘并[1，8-cd]异噻唑1，1-二氧化物；(R，S)-1-(1-金刚烷基)-N，N-二乙基-2-[4-(2H-萘并[1，8-cd]异噻唑-2-基甲基)哌啶-1-基]乙胺S，S-二氧化物；(R，S)-1-(1-金刚烷基)-N-烯丙基-N-甲基-2-[4-(2H-萘并[1，8-cd]异噻唑-2-基甲基)哌啶-1-基]乙胺S，S-二氧化物；(R，S)-2-[1-[2-(1-金刚烷基)-2-甲氧基乙基]哌啶-4-基甲基]-2H-萘并[1，8-cd]异噻唑1，1-二氧化物；(R，S)-2-[1-[2-(1-金刚烷基)-2-乙氧基乙基]哌啶-4-基甲基]-2H-萘并[1，8-cd]异噻唑1，1-二氧化物；(R，S)-1-(1-金刚烷基)-1-甲基-2-[4-(2H-萘并[1，8-cd]异噻唑-2-基甲基)哌啶-1-基]乙醇S，S-二氧化物；(R，S)-1-环己基-2-[4-(2H-萘并[1，8-cd]异噻唑-2-基甲基)哌啶-1-基]乙醇S，S-二氧化物；(R，S)-1-(1-金刚烷基)-2-[4-(2-氯吩噻嗪-10-基甲基)哌啶-1-基]乙醇；(R，S)-1-(1-金刚烷基)-2-[4-(吩噻嗪-10-基甲基)哌啶-1-基]乙醇；(R，S)-1-(1-金刚烷基)-2-[4-(吩噁嗪-10-基甲基)哌啶-1-基]乙醇；(R，S)-1-(1-金刚烷基)-2-[4-(5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基甲基)哌啶-1-基]乙醇；(R，S)-1-(1-金刚烷基)-2-[4-(10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂-5-基甲基)哌啶-1-基]乙醇；(R，S)-1-(1-金刚烷基)-2-[4-(5H-菲啶-6-氧代-5-基甲基)哌啶-1-基]乙醇；(R，S)-1-(1-金刚烷基)-2-[4-(10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-11-氧代-10-基甲基)哌啶-1-基]乙醇；(R，S)-1-(1-金刚烷基)-2-[4-(10，11-二氢二苯并[b，e][1，4]二氮杂-11-氧代-10-基甲基)哌啶-1-基]乙醇；(R，S)-1-(1-金刚烷基)-2-[4-(10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂-11-氧代-10-基甲基)哌啶-1-基]乙醇；(R，S)-1-(1-金刚烷基)-2-[4-(5，6，11，12-四氢二苯并[b，f]吖辛因-6-氧代-5-基甲基)哌啶-1-基]乙醇；(R，S)-1-(1-金刚烷基)-2-[4-(5，6，11，12-四氢二苯并[b，f]吖辛因-5-基甲基)哌啶-1-基]乙醇；(R，S)-1-(1-金刚烷基)-2-[4-(6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪-6-基甲基)哌啶-1-基]乙醇S，S-二氧化物；(S)-6-[1-[2-(1-金刚烷基)-2-甲氧基乙基]哌啶-4-基甲基]-6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪5，5-二氧化物；(R)-6-[1-[2-(1-金刚烷基)-2-甲氧基乙基]哌啶-4-基甲基]-6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪5，5-二氧化物；(R，S)-1-(1-金刚烷基)-2-[4-(7-氟-6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪-6-基甲基)哌啶-1-基]乙醇S，S-二氧化物；(R，S)-1-(1-金刚烷基)-2-[4-(8-氟-6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪-6-基甲基)哌啶-1-基]乙醇S，S-二氧化物；(R，S)-1-(1-金刚烷基)-2-[4-(9-氟-6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪-6-基甲基)哌啶-1-基]乙醇S，S-二氧化物；(R，S)-1-(1-金刚烷基)-2-[N-甲基-N-[4-(10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-11-氧代-10-基)丁基]氨基]乙醇；(R，S)-10-[4-[N-[2-(1-金刚烷基)-2-甲氧基乙基]-N-甲氨基]丁基]-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]氧杂氮杂-11-酮；(R，S)-1-(1-金刚烷基)-2-[N-甲基-N-[4-(10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂-11-氧代-10-基)丁基]氨基]乙醇；(R，S)-10-[4-[N-[2-(1-金刚烷基)-2-甲氧基乙基]-N-甲氨基]丁基]-10，11-二氢二苯并[b，f][1，4]硫杂氮杂-11-酮；(R，S)-5-[4-[N-[2-(1-金刚烷基)-2-甲氧基乙基]-N-甲氨基]丁基]-5H-菲啶-6-酮；(R，S)-1-(1-金刚烷基)-2-[4-(8-氯-6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪-6-基甲基)哌啶-1-基]乙醇S，S-二氧化物；(R，S)-1-(1-金刚烷基)-2-[4-(8-甲氧基-6H-二苯并[c，e][1，2]噻嗪-6-基甲基)哌啶-1-基]乙醇S，S-二氧化物。
7.一种药物组合物，它含有有效治疗量的权利要求1-6的化合物和可药用载体和/或赋形剂。
8.一种治疗或预防，包括人类的哺乳动物疾病的方法，该治疗或预防是通过σ2配体的神经调节作用来影响和促进的，所述方法包括给需要这种治疗或预防的哺乳动物使用有效量的权利要求1-6的化合物。
9.一种用于治疗或预防中枢神经系统疾病和心血管疾病的方法，这些疾病包括：焦虑，抑郁或精神抑郁症，精神病，疼痛，运动障碍，局部缺血引起的大脑疾病，惊厥，中风，癫痫，痴呆，帕金森神经机能障碍，神经病，记忆衰退，高血压，心律不齐和心绞痛，所述方法包括施用有效量的权利要求1-6的化合物。
10.权利要求8的方法，其中σ2受体配体对σ2受体具有至少50nM的抑制常数Ki，而且对σ2受体的亲和力比对σ1受体和多巴胺能，5-羟色胺能，PCP和肾上腺素能受体大至少5倍。
11.权利要求8-10的方法，其中所说疾病是精神病。
12.权利要求8-10的方法，其中所说疾病是焦虑。
13.一种治疗哺乳动物滥用安非他明或安非他明成瘾的方法，该方法包括给需要这种治疗的哺乳动物施用有效量的权利要求1-6的化合物。
14.权利要求8-10的方法，其中所说疾病是局部缺血引起的大脑疾病。
15.权利要求8-10的方法，其中所说疾病是心血管疾病如高血压，心律不齐或心绞痛。
CN95195552A 1994-08-16 1995-08-10 作为σ2选择性配体的新的烷基氨基衍生物 Pending CN1164856A (zh)

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