CN116482239A - 一种分离测定阿立哌唑中间体及有关物质的分析方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属分析化学领域，本发明公开了一种分离测定阿立哌唑中间体‑2及有关物质的液相分析方法，该方法以苯基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱，以一定比例的缓冲盐溶液‑有机相为流动相，可以定量测定阿立哌唑中间体‑2及其有关物质，包括同分异构体的含量，从而有效控制阿立哌唑中间体‑2的质量，从而保证阿立哌唑的质量可控。本发明方法专属性强，准确度高，操作简便。
Description
技术领域
本发明属于分析化学领域，具体涉及液相色谱法分离测定阿立哌唑平中间体-2及有关物质的方法。
背景技术
阿立哌唑是一种新型的非典型抗精神分裂症药物，对精神分裂症的阳性和阴性症状均有明显疗效。阿立哌唑中间体-2，是阿立哌唑成品的重要组成片段，化学名为1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐，结构式为：
阿立哌唑中间体-2的杂质去除不完全，将会引入到阿立哌唑终产品中，从而影响药物的纯度和质量。在合成中间体-2时用到的2,3-二氯苯胺具有同分异构体，会引入中间体-2的同分异构体，另中间体-2在反应过程中还会发生自聚合；因此要对中间体-2进行质量控制，需对以上涉及杂质进行有效的分离及含量测定。中间体-2主要控制的有关物质为起始物料、起始物料的异构体、同分异构体及二聚体共6个，有关物质1：3,4-二氯苯胺，有关物质2：2,5-二氯苯胺，有关物质3：2,3-二氯苯胺，有关物质4：1-(3,4-二氯苯基)哌嗪盐酸盐，有关物质5：1-(2,5-二氯苯基)哌嗪盐酸盐，有关物质6：哌嗪二聚体杂质，其结构式分别为：
本发明采用苯基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱，以一定比例的缓冲盐溶液-有机相为流动相，实现了阿立哌唑中间体-2与2,3-二氯苯胺及同分异构体、自身同分异构体及其二聚体的分离和定量测定，技术方案具有显著的创造性，在阿立哌唑的生产及其质量控制方面具有重要的现实意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种分析阿立哌唑中间体-2有关物质的方法，从而实现阿立哌唑中间体-2与其有关物质的分离和测定，实现阿立哌唑的质量控制。
本发明所述的用液相色谱法分析阿立哌唑中间体-2化学纯度的方法，是采用苯基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱，以一定比例的缓冲盐溶液-有机相为流动相。
上述所说的有机相选自以下化合物：甲醇、乙腈、丙醇，优选甲醇。
上述所说的方法，其流动相缓冲盐溶液-有机相采用等度洗脱。
上述所说的方法中，缓冲盐溶液选自磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、高氯酸盐，优选磷酸盐。
其中缓冲盐溶液的浓度优选0.02mol/L；所说的缓冲盐溶液pH优选3.0。
本发明所述的分离测定方法，可按照以下方法实现：
1) 取阿立哌唑中间体-2样品适量，用流动相溶解样品，配制成每1 mL含阿立哌唑中间体-2 约0.5mg的供试品溶液；分别取各有关物质对照品10mg，精密称定，分置于20ml量瓶中，作为有关物质的储备液；另取阿立哌唑中间体-2样品及各有关物质储备液适量，用流动相溶解品，配制成每1 mL含阿立哌唑中间体-2 约0.5mg及其有关物质约0.25~0.5μg的系统适用性溶液；
2) 取1)的样品溶液，注入液相色谱仪，完成阿立哌唑中间体-2及其有关物质分离测定。
高效液相色谱仪的型号，无特别要求，本发明采用的色谱仪为岛津高效液相色谱仪：
色谱柱：苯基硅烷键合硅胶为填充剂（Ultimate PFP 250×4.6mm, 5µm）
流动相：以0.02mol/L磷酸二氢钾缓冲液（稀磷酸调节pH至3.0）-甲醇（45：55）
流速：1.0 mL/min
检测波长：254 nm
柱温：30 ℃
进样体积：20 μL
本发明采用苯基硅烷键合硅胶为填充剂（Ultimate PFP 250×4.6mm, 5µm）色谱柱，能够有效的分离阿立哌唑中间体-2及其有关物质。本发明解决了阿立哌唑中间体-2及其有关物质的分离测定问题，从而确保了阿立哌唑中体-2的质量，实现阿立哌唑原料药的质量可控。
附图说明
图1为对比例1中系统适用性溶液HPLC色谱图；
图2为对比例1中阿立哌唑中间体-2溶液HPLC色谱图；
图3为实施例1中系统适用性溶液HPLC色谱图；
图4为实施例1中阿立哌唑中间体-2溶液HPLC色谱图；
图5为实施例2中系统适用性溶液HPLC色谱图。
（以上色谱图中 1：有关物质5，2：中间体-2，3：有关物质4， 4：有关物质1，5：有关物质2，6：有关物质3，7：有关物质6）
具体实施方式：
本发明通过以下实施例对本发明的内容作进一步的详细说明，但不限于本发明的保护范围。
对比实施例
仪器与条件
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（Agilent C18 250×4.6mm, 5µm）
流动相：以0.02mol/L磷酸盐缓冲液（稀磷酸调节pH至3.0）-甲醇（45：55）
流速：1.0 mL/min
检测波长：254 nm
柱温：30 ℃
进样体积：20 μL
实验步骤
取阿立哌唑中间体-2样品适量，用流动相溶解样品，配制成每1 mL含阿立哌唑中间体-2 约0.5mg的供试品溶液；分别取各有关物质对照品10mg，精密称定，分置于20ml量瓶中，作为有关物质的储备液；另取阿立哌唑中间体-2样品及各有关物质储备液适量，用流动相溶解品，配制成每1 mL含阿立哌唑中间体-2 约0.5mg及其有关物质约0.25~0.5μg的系统适用性溶液；按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图。结果见附图1～2，其中，图2为阿立哌唑中间体-2定位色谱图；图1为系统适用性溶液色谱图；由图1可知，阿立哌唑中间
ltimate PFP 250×4.6体-2及有关物质5色谱峰重合，不能实现分离，且阿立哌唑中间体-2及有关物质4色谱峰未能完全分离；不能满足分析方法的要求，该方法不能有效的分离检测阿立哌唑中间体-2的有关物质。
实施例1
仪器与条件
高效液相色谱仪：岛津：LC-20AT，CBM-20A，SIL-20AC，SPD-M20A，CTO-10ASvp；
色谱柱：苯基硅烷键合硅胶为填充剂（Umm, 5µm）
流动相：以0.02mol/L磷酸盐缓冲液（稀磷酸调节pH至3.0）-甲醇（45：55）
流速：1.0 mL/min
检测波长：254 nm
柱温：30 ℃
进样体积：20 μL
取阿立哌唑中间体-2样品适量，用流动相溶解样品，配制成每1 mL含阿立哌唑中间体-2 约0.5mg的供试品溶液；分别取各有关物质对照品10mg，精密称定，分置于20ml量瓶中，作为有关物质的储备液；另取阿立哌唑中间体-2样品及各有关物质储备液适量，用流动相溶解品，配制成每1 mL含阿立哌唑中间体-2 约0.5mg及其有关物质约0.25~0.5μg的系统适用性溶液；按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图。结果见附图3～4，其中，图4为阿立哌唑中间体-2定位色谱图；图4为系统适用性溶液色谱图，阿立哌唑中间体-2与各有关物质均能完全分离；满足分析方法的要求，该方法可有效的分离检测阿立哌唑中间体-2的有关物质。
实施例2
仪器与条件
高效液相色谱仪：岛津：LC-20AT，CBM-20A，SIL-20AC，SPD-M20A，CTO-10ASvp；
色谱柱：苯基硅烷键合硅胶为填充剂（Ultimate PFP 250×4.6mm, 5µm）
流动相：以0.01mol/L磷酸盐缓冲液（稀磷酸调节pH至2.0）-甲醇（50：50）
流速：1.0 mL/min
检测波长：254 nm
柱温：30 ℃
进样体积：20 μL
取实施例2中的供试品溶液及系统适用性溶液，按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图。结果见附图5，结果表明，阿立哌唑中间体-2与各有关物质均能完全分离；满足分析方法的要求，说明在本发明最优色谱条件微调时，仍可有效的分离检测阿立哌唑中间体-2的有关物质。
对上述阿立哌唑中间体-2及其有关物质分析方法进行了验证。
检测限
取阿立哌唑中间体-2及其有关物质各适量，精密称定，分别用甲醇溶解各样品配成相应的贮备液，再精密量取供试液适量，逐级稀释，进样考察。各物质定量限和检测限数据如下表所示：
进样重复性
取阿立哌唑中间体-2及其有关物质的系统适用性溶液，采用实施例1中的方法，系统适用性溶液重复进样6次，中间体-2和各有关物质峰面积RSD≤2.0%，主成分与相邻杂质及各已知杂质间分离度均大于2.0，进样重复性良好。
溶液稳定性
取阿立哌唑中间体-2及其有关物质的系统适用性溶液，采用实施例1中的方法，分别于0h、4h、8h、12h、16h、20h、24h、32h小时进样，考察样品定量测定时溶液的稳定性，结果标明本溶液在32小时内稳定。
耐用性
由于上述确定的色谱条件为等度洗脱，并确定了相应的流速、柱温、流动相pH和色谱柱型号，故将这些条件作相应的微调，考察色谱条件的耐用性。
流速变化在±0.1mL/min范围内，阿立哌唑中间体-2其有关物质的峰形没有变化，但保留时间有相应的前移和后移；柱温变化在±5℃范围内，各物质的峰形和保留时间均无较大变化；流动相的pH变化在±0.2范围内，各物质的峰形和保留时间也无较大变化；色谱柱的耐用性考察中，各物质保留时间和分离度无明显变化，各物质色谱峰纯度和分离度均符合要求。
Claims (7)
1.一种分离测定阿立哌唑中间体-2及其有关物质的分析方法，其特征在于：采用苯基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱，以一定比例的缓冲盐溶液-有机相为流动相。
2.根据权利要求1所述的分离测定方法，所说的有机相选自以下化合物中的一种：甲醇、乙腈、丙醇，优选甲醇。
3.根据权利要求1所述的分离测定方法，所说的缓冲盐溶液选自以下缓冲盐：磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、高氯酸盐等，优选磷酸盐。
4.根据权利要求3所述的分离测定方法，所说的缓冲盐溶液的浓度为0.01～0.05 mol/L，优选0.02 mol/L。
5.根据权利要求1所述的分离测定方法，所说的一定比例的缓冲盐溶液-有机相为30~55：70~45，优选45：55。
6.根据权利要求1所述的分离测定方法，所说的缓冲盐溶液pH为2.0～4.0，优选3.0。
7.根据权利要求1所述的分离测定方法，其特征在于，包括以下几个步骤：
1)取阿立哌唑中间体-2样品适量，用流动相溶解样品，配制成每1 mL含阿立哌唑中间体-2 约0.1~1mg的供试品溶液；分别取各有关物质对照品10mg，精密称定，分置于20ml量瓶中，作为有关物质的储备液；另取阿立哌唑中间体-2样品及各有关物质储备液适量，用流动相溶解品，配制成每1 mL含阿立哌唑中间体-2 约0.5mg及其有关物质约0.25μg~0.5μg的系统适用性溶液；
2)设置检验波长254nm，流速1.0 mL/min；
3）取1）的样品溶液10～50μL，注入液相色谱仪，完成阿立哌唑中间体-2与有关物质分离及含量测定。
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