CN116478033A - 一种卡隆酸及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种卡隆酸及其制备方法，具体涉及医药技术领域。所述方法包括：催化剂H2WO4/C与过氧化氢搅拌后加入二氯菊酸乙酯；油浴加热，控制反应温度，反复回流，进行氧化反应；将反应后的均相透明的溶液静置后过滤、萃取、经减压蒸馏即得卡隆酸产品。本发明中在催化氧化二氯菊酸乙酯时，采用了高活性的H2WO4/C杂多酸作为催化剂的催化方法，优化了反应方案，使得反应的选择性得到了大幅度提高，反应催化剂循环使用次数得到增加，新型催化剂历经20次循环之后，催化剂活性并没有发生明显降低。并且因为选择性大幅度的提高，减少了产品的损失，提高了收率。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种卡隆酸及其制备方法。
背景技术
卡隆酸是生产丙肝蛋白酶抑制剂(boceprevir)的重要中间体，同时也广泛应用与农药和其他有机合成领域。卡隆酸是通过催化二氯菊酸乙酯合成而来，传统的工艺方法是采用高锰酸钾作为氧化剂。
但是传统的工艺方法中存在一些问题，高锰酸钾由于反应后以更低的价态存在于反应体系中，不仅增加了产物分离提纯的难度，而且这些废物(液)的排放也给环境带来了恶劣的影响。这些因素不仅提高了成本，还给人和环境带了不可避免的灾害。因此流程中关键的步骤需要得到改进和优化。
发明内容
为此，本发明提供一种卡隆酸及其制备方法，以解决现有采用高锰酸钾作为催化剂纯度低、分离困难等问题。
为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
根据本发明一方面提供的一种卡隆酸的制备方法，所述方法包括：
催化剂H2WO4/C与过氧化氢搅拌后加入二氯菊酸乙酯；
油浴加热，控制反应温度，反复回流，进行氧化反应；
将反应后的均相透明的溶液静置后过滤、萃取、经减压蒸馏即得卡隆酸产品。
进一步的，所述过氧化氢的浓度为30％。
进一步的，过氧化氢：二氯菊酸乙酯的摩尔比为4～5。
进一步的，油浴的温度为110-130℃。
进一步的，所述反应温度为初期为75～80℃,后期为95～100℃。
进一步的，静置条件为0℃下静置12h。
根据本发明另一方面提供的一种卡隆酸，由权利要求1-6任一方法制备而成。
本发明具有如下优点：
本发明中在催化氧化二氯菊酸乙酯时，采用了高活性的H2WO4/C杂多酸作为催化剂的催化方法，优化了反应方案，使得反应的选择性得到了大幅度提高，反应催化剂循环使用次数得到增加，新型催化剂历经20次循环之后，催化剂活性并没有发生明显降低。并且因为选择性大幅度的提高，减少了产品的损失，提高了收率。
本发明利用过氧化氢替代了高锰酸钾进行氧化反应，极大地提高了操作安全性、降低了合成成本反应危险系数低。减少了废物(液)的排放带来的环境污染、后处理的难度和操作危险等问题。优化后的反应方案，产率得到提高，成本降低，环境友好，符合绿色现代化生产要求。
具体实施方式
以下由特定的具体实施例说明本发明的实施方式，熟悉此技术的人士可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点及功效，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
本实施例提供一种卡隆酸的制备方法：
向100mL反应瓶中加入0.625g(H2WO4/C 2.5)，44.5mL 30％过氧化氢；室温下磁力搅拌10min，再加入10.5mL二氯菊酸乙酯(约100mmol，过氧化氢/二氯菊酸乙酯的摩尔比约为4.4),控制油浴加热温度在120℃,使反应温度初期为75℃,后期为95～100℃,反应物始终处在回流状态.将反应后得到的均相透明的溶液于0℃下静置12h,过滤、萃取、经减压蒸馏,无需进一步精制。
收率为99.3％；纯度(HPLC)大于99.8％。
实施例2
本实施例提供一种卡隆酸的制备方法：
向100mL反应瓶中加入0.626g(H2WO4/C 2.5)，44.5mL 30％过氧化氢；室温下磁力搅拌10min，再加入10.5mL二氯菊酸乙酯(约100mmol，过氧化氢/二氯菊酸乙酯的摩尔比约为4.4),控制油浴加热温度在120℃,使反应温度初期为80℃,后期为95～100℃,反应物始终处在回流状态.将反应后得到的均相透明的溶液于0℃下静置12h,过滤、萃取、经减压蒸馏，无需进一步精制。
收率为99.3％；纯度(HPLC)大于99.9％。
实施例3
本实施例提供一种卡隆酸的制备方法：
向100mL反应瓶中加入0.624g(H2WO4/C 2.5)，44.5mL 30％过氧化氢；室温下磁力搅拌10min，再加入10.5mL二氯菊酸乙酯(约100mmol，过氧化氢/二氯菊酸乙酯的摩尔比约为4.4),控制油浴加热温度在120℃,使反应温度初期为78℃,后期为95～100℃,反应物始终处在回流状态.将反应后得到的均相透明的溶液于0℃下静置12h，过滤、萃取、经减压蒸馏，无需进一步精制。
收率为99.3％；纯度(HPLC)大于99.8％。
对比例1
专利CN202210144740.7，实施例1的制备方法：
a、将功夫酸(200.00g，1.00eq.)，氢氧化钾(138.75g，3.00eq.)和水(2L，10.0V)加入3000mL反应瓶中，搅拌至固体溶解，将内温降至10℃～20℃。分批加入高锰酸钾(390.81g，3.00eq.)，该高锰酸钾的加入时间控制在2小时以为，加完后控制反应温度在30℃～40℃搅拌反应3小时以上。
b、将反应体系降温至20℃～30℃，过滤，滤饼用水(400mL*2)淋洗两次，收集滤液，滤液中加入固体亚硫酸钠(103.90g，1.00eq.)进行淬灭，控制淬灭温度在40℃以下，淬灭完后至20℃～30℃搅拌30min后，用6M盐酸调节pH至1～2，至20℃～30℃搅拌30～40分钟后加入氯化钠(700.00g)后再加入乙酸乙酯(2L*2)萃取两次，收集有机层减压浓缩完，加入甲基叔丁基醚(400mL)至20～30℃下打浆3～4小时后，缓慢降温至0℃～5℃打浆3～4小时，抽滤，收集滤饼，滤饼烘干得到白色固体100.00g，收率：76.70％，纯度：99％。HNMR(300MHz，D2O)1.23(s，3H)，1.31(s，3H)，2.08(s，2H)。
与对比例1相比，本发明利用过氧化氢替代了高锰酸钾进行氧化反应，极大地提高了操作安全性、降低了合成成本反应危险系数低。减少了废物(液)的排放带来的环境污染、后处理的难度和操作危险等问题。优化后的反应方案，产率得到提高，成本降低，环境友好，符合绿色现代化生产要求。
试验例1
反复使用催化剂，并对其催化活性检测，结果见表1。
表1
| 5次 | 10次 | 20次 | |
| H3PMo12O40/C | 99 | 98.7 | 98.3 |
本发明使用的催化剂循环使用次数得到增加，新型催化剂历经20次循环之后，催化剂活性并没有发生明显降低
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施例对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (7)
1.一种卡隆酸的制备方法，其特征在于，所述方法包括：
催化剂H2WO4/C与过氧化氢搅拌后加入二氯菊酸乙酯；
油浴加热，控制反应温度，反复回流，进行氧化反应；
将反应后的均相透明的溶液静置后过滤、萃取、经减压蒸馏即得卡隆酸产品。
2.根据权利要求1所述一种卡隆酸的制备方法，其特征在于，所述过氧化氢的浓度为30％。
3.根据权利要求1所述一种卡隆酸的制备方法，其特征在于，过氧化氢：二氯菊酸乙酯的摩尔比为4～5。
4.根据权利要求1所述一种卡隆酸的制备方法，其特征在于，油浴的温度为110-130℃。
5.根据权利要求1所述一种卡隆酸的制备方法，其特征在于，所述反应温度为初期为75～80℃,后期为95～100℃。
6.根据权利要求1所述一种卡隆酸的制备方法，其特征在于，静置条件为0℃下静置12h。
7.一种卡隆酸，其特征在于，由权利要求1-6任一方法制备而成。
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