CN116462644A - 一种2-(呋喃-2-基亚甲基)-4-硝基丁酸酯化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种2‑(呋喃‑2‑基亚甲基)‑4‑硝基丁酸酯化合物及其制备方法和应用，所述2‑(呋喃‑2‑基亚甲基)‑4‑硝基丁酸酯化合物具有如下式I所示结构。本发明提供的2‑(呋喃‑2‑基亚甲基)‑4‑硝基丁酸酯化合物在制备过程中，所有物料均价廉易得，所有的反应步骤均采用常规的反应条件，不涉及超低温和超高温。且合成的成本低，易于工业化生产。本发明提供的2‑(呋喃‑2‑基亚甲基)‑4‑硝基丁酸酯化合物使得制备治疗干眼病药物立菲斯特中间体苯并呋喃‑6‑羧酸的步骤更加便捷。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种2-(呋喃-2-基亚甲基)-4-硝基丁酸酯化合物及其制备方法和应用。
背景技术
立菲斯特的化学结构由A、B、C三个部分组成，立菲斯特(Lifitegrast)的化学结构如下所示：
通常A片段所对应的结构是苯并呋喃-6-羧酸(化合物F)，苯并呋喃-6-羧酸的化学结构如下所示：
WO2014018748A1公开了由苯并呋喃-6-羧酸制备立菲斯特的步骤。
WO2014018748A1第35页公开了一种苯并呋喃-6-羧酸的合成方法，反应式如下所示：
该方法具有以下缺点缺点：(1)起始原料2-(2-溴乙基)-1,3-二氧戊环的生产工艺特殊，生产厂家极少，价格波动较大；(2)第一步需要在160℃的高温条件下实施，属于需要独立配置加热系统的反应装置，不适宜一般的集约化供热的工厂生产模式；(3)第二步需要用到LDA，价格高，且需要在超低温下进行，综合的实施成本很高；(4)第二步采用的LDA，虽然也可以尝试用其他类型的金属试剂替代，如丁基锂、NaHMDS、LiHMDS，但同样价格高，也同样需要超低温下才可实施，实施的成本很高。
文献ACS Medicinal Chemistry Letters(2012),3(3),203-206详细公开了一种合成苯并呋喃-6-羧酸的方法(如下反应式所示)：
该方法具有以下缺点：(1)第一步的原料6-羟基-2H-苯并呋喃-3-酮、叔丁基二甲基氯硅烷，第三步原料N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺、醋酸钯，这些原料都价格昂贵；(2)第三步需要用到一氧化碳，属于有毒气体，且反应条件需要在加热高压条件下进行，实施难度大。结合以上两点，此路线的总成本非常高，没有商业化的价值。
因此，如何提供一种中间体化合物，使得其可以更加便捷地合成苯并呋喃-6-羧酸成为目前亟待解决的问题。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种2-(呋喃-2-基亚甲基)-4-硝基丁酸酯化合物及其制备方法和应用。本发明提供的2-(呋喃-2-基亚甲基)-4-硝基丁酸酯化合物使得制备干眼病药物立菲斯特(Lifitegrast)中间体苯并呋喃-6-羧酸的步骤更加便捷。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供一种2-(呋喃-2-基亚甲基)-4-硝基丁酸酯化合物，所述2-(呋喃-2-基亚甲基)-4-硝基丁酸酯化合物具有如下式I所示结构：
其中，R1选自C1-C6(例如可以是C1、C2、C3、C4、C5、C6等)直链烷基或C1-C6(例如可以是C1、C2、C3、C4、C5、C6等)支链烷基。
第二方面，本发明提供一种根据第一方面所述的2-(呋喃-2-基亚甲基)-4-硝基丁酸酯化合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
(1)将式II所示化合物与糠醛在催化剂存在下反应，生成式III所示化合物，反应式如下所示：
(2)将式III所示化合物与Boc酸酐在催化剂存在下反应，生成式IV所示化合物，反应式如下所示：
(3)将式IV所示化合物与硝基甲烷在碱存在下反应，生成式I所示化合物，反应式如下所示：
其中，以上各步骤结构式中的R1选自C1-C6直链烷基或C1-C6支链烷基。
在本发明中，步骤(1)中，所述式II所示化合物与糠醛的摩尔比为(1-4):1(其中，“1-4”可以是1.2、1.4、1.6、1.8、2、2.2、2.4、2.6、2.8、3、3.2、3.4、3.6、3.8、4等)。
优选地，步骤(1)中，所述催化剂与糠醛的摩尔比为(0.5-1.8):1(其中，“0.5-1.8”可以是0.5、0.7、0.9、1.1、1.3、1.5、1.7、1.8等)。
优选地，步骤(1)中，所述催化剂包括叔胺和/或三烷基膦。
优选地，所述叔胺包括DABCO、喹啉环或如下式V所示结构中的任意一种或至少两种的组合：
其中，Ra、Rb各自独立地选自氢、取代或未取代的C1-C6(例如可以是C1、C2、C3、C4、C5、C6等)烷基、取代或未取代的C6-C12(例如可以是C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12等)烷基芳基、取代或未取代的C6-C12(例如可以是C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12)芳基羰基中的任意一种；
Rc选自氢、取代或未取代的C1-C6(例如可以是C1、C2、C3、C4、C5、C6等)烷基、取代或未取代的C1-C6(例如可以是C1、C2、C3、C4、C5、C6等)烷氧基或卤素中的任意一种；n选自1-5之间的整数(例如可以是1、2、3、4、5等)。
优选地，步骤(1)中，所述催化剂为DABCO(三乙烯二胺)。
优选地，所述三烷基膦包括三乙基膦、三丁基膦、三环己基膦或三苯基膦中任意一种。
在本发明中，步骤(1)中，所述反应在溶剂存在下进行，所述溶剂包括非质子溶剂。
优选地，所述非质子溶剂包括二氯甲烷、氯仿、甲基叔丁基醚、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、甲苯、石油醚、正己烷、正庚烷、乙腈、乙二醇二甲醚、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，步骤(1)中，所述反应的温度为10-30℃(例如可以是10℃、12℃、14℃、16℃、18℃、20℃、22℃、24℃、26℃、28℃、30℃)，反应的时间为40-60h(例如可以是40h、42h、44h、46h、48h、50h、52h、54h、56h、58h、60h等)。
在本发明中，步骤(2)中，所述式III所示化合物与Boc酸酐的摩尔比为(0.8-1.2):1(其中，“0.8-1.2”可以是0.8、0.9、1、1.1、1.1、1.2等)。
优选地，步骤(2)中，所述式III所示化合物与催化剂的摩尔比为(8-20):1(其中，“8-20”可以是8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20等)。
优选地，步骤(2)中，所述催化剂包括DMAP或如下式VI所示化合物中的任意一种：
其中，Rd选自氢、氨基、硝基、羟基、卤素、取代或未取代的C1-C6(例如可以是C1、C2、C3、C4、C5、C6等)烷基、取代或未取代的C1-C6(例如可以是C1、C2、C3、C4、C5、C6等)烷氧基中的任意一种，m选自1-5之间的整数(例如可以是1、2、3、4、5等)。
在本发明中，步骤(2)中，所述反应在溶剂存在下进行，所述溶剂包括非质子溶剂。
优选地，所述非质子溶剂包括二氯甲烷、氯仿、甲基叔丁基醚、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、甲苯、石油醚、正己烷、正庚烷、乙腈、乙二醇二甲醚、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，步骤(2)中，所述反应的温度为0-30℃(例如可以是0℃、3℃、6℃、8℃、12℃、15℃、18℃、21℃、24℃、27℃、30℃等)，反应的时间为6-15h(例如可以是6h、7h、8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h等)。
在本发明中，步骤(3)中，所述式IV所示化合物与硝基甲烷的摩尔比为1:(4-6)(其中，“4-6”可以是4、4.2、4.4、4.6、4.8、5、5.2、5.4、5.6、5.8、6等)。
优选地，步骤(3)中，所述式IV所示化合物与碱的摩尔比为(8-12):1(其中，“8-12”可以是8、9、10、11、12等)。
优选地，步骤(3)中，所述碱包括碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾中的任意一种或至少两种的组合。
在本发明中，步骤(3)中，所述反应在溶剂存在下进行，所述溶剂包括非质子溶剂。
优选地，所述非质子溶剂包括1,4-二氧六环、二氯甲烷、氯仿、甲基叔丁基醚、1,2-二氯乙烷、甲苯、石油醚、正己烷、正庚烷或乙二醇二甲醚中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，步骤(3)中，所述反应的温度为40-60℃(例如可以是40℃、42℃、44℃、46℃、48℃、50℃、52℃、54℃、56℃、58℃、60℃等)，反应的时间为6-15h(例如可以是6h、7h、8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h等)。
第三方面，本发明提供一种根据第一方面所述的2-(呋喃-2-基亚甲基)-4-硝基丁酸酯化合物在制备治疗干眼病药物立菲斯特中的应用。
第四方面，本发明提供一种根据第一方面所述的2-(呋喃-2-基亚甲基)-4-硝基丁酸酯化合物在制备治疗干眼病药物立菲斯特中间体苯并呋喃-6-羧酸中的应用。
在本发明中，所述2-(呋喃-2-基亚甲基)-4-硝基丁酸酯化合物先制备得到2-(呋喃-2-基亚甲基)-4,4-二烷氧基丁酸酯化合物，然后在制备得到苯并呋喃-6-羧酸。
优选地，所述2-(呋喃-2-基亚甲基)-4,4-二烷氧基丁酸酯化合物的结构如式a-1所示：
式中，R1具有和上述相同的限定范围，R2选自C1-C6直链烷基或C1-C6支链烷基。
在本发明中，苯并呋喃-6-羧酸的制备方法包括以下步骤：
(1)将式I所示化合物和碱在醇溶剂中反应，得到混合物；
所述醇溶剂选自C1-C6直链烷基醇或C1-C6支链烷基醇；所述式I所示化合物和碱的摩尔比为1:(1.5-2.5)；所述碱包括有机碱和/或无机碱；所述有机碱包括甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾中的任意一种或至少两种的组合；所述无机碱包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化锂、氢化钠或氢化钾中的任意一种或至少两种的组合；所述反应的温度为-5～5℃，反应的时间为20-90min；
(2)将步骤(1)得到的混合物和酸在醇溶剂中反应，得到式a-1所示化合物，步骤(1)和步骤(2)的反应式如下所示：
所述醇溶剂选自C1-C6直链烷基醇或C1-C6支链烷基醇；式I所示化合物与酸的摩尔比为1:(2-8)；所述酸包括盐酸、硫酸、磷酸或多聚磷酸中的任意一种或至少两种的组合；所述反应的温度为-5～5℃，反应的时间为20-90min；R2与R2之间独立存在或相连成环；
(3)将式a-1所示化合物在酸催化剂存在下反应，生成式a-2所示化合物，反应式如下所示：
所述式a-1所示化合物与酸催化剂的摩尔比为1:(5-25)；所述酸催化剂包括质子酸和/或金属离子路易斯酸；所述金属离子路易斯酸包括三卤代铝、三氯化铁或氯化锌中的任意一种或至少两种的组合；所述三卤代铝包括三氯化铝；所述质子酸包括磷酸、硫酸或多聚磷酸中的任意一种或至少两种的组合；所述反应的温度为为20-100℃，反应的时间为12-48h；
(4)将步骤(3)得到的式a-2所示化合物在碱性条件下水解，得到苯并呋喃-6-羧酸，反应式如下所示：
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明提供的2-(呋喃-2-基亚甲基)-4-硝基丁酸酯化合物在制备过程中，所有物料均价廉易得，所有的反应步骤均采用常规的反应条件，不涉及超低温和超高温。且合成的成本低，易于工业化生产。本发明提供的2-(呋喃-2-基亚甲基)-4-硝基丁酸酯化合物使得制备治疗干眼病药物立菲斯特中间体苯并呋喃-6-羧酸的步骤更加便捷。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
以下实施例和应用例中室温均为25℃，反应过夜的时间均为16h。
实施例1
本实施例提供一种2-(呋喃-2-基亚甲基)-4-硝基丁酸甲酯化合物(C1)，所述2-(呋喃-2-基亚甲基)-4-硝基丁酸甲酯化合物(C1)的制备方法包括以下步骤：
(1)将丙烯酸甲酯(2.58g，30mmol)加入到糠醛(0.96g，10mmol)和二氯甲烷(20mL)中，搅拌下加入DABCO(三乙烯二胺)作为催化剂(1.12g，10mmol)，室温搅拌48小时，点板检测糠醛原料消失，加入乙酸乙酯10mL，稀盐酸(1N,10mL)，搅拌，分液，干燥，旋干得到1.6g化合物A1，收率88％；
结构鉴定：MS(ESI+):183.2；
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ3.12(s,1H),3.82(s,3H),5.64(s,1H),6.00(s,1H),6.31(d,J＝3.2Hz,1H),6.39(q,J＝1.6Hz,1H),6.44(s,1H),7.43(q,J＝0.8Hz,1H)。
(2)将化合物A1(7.06g，38.75mmol)溶于二氯甲烷49毫升，搅拌，加入催化剂DMAP(0.47g，3.87mmol)，冰水浴滴加Boc酸酐(8.87g，40.69mmol)。滴加完毕自然升温至室温，搅拌过夜。加水25毫升，搅拌分液，干燥，浓缩过柱得到8.97g化合物B1，收率82％；
结构鉴定：MS(ESI+):227.3；
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ1.52(s,9H),3.79(s,3H),6.10(s,1H),6.35-6.39(m,2H),6.53(s,1H),6.60(s,1H),7.43(q,J＝0.8Hz,1H)。
(3)将化合物B1(2.82g，10mmol)溶于5毫升1,4-二氧六环，搅拌下加入硝基甲烷(3.05g，50mmol)、碳酸铯(0.326g，1mmol)，升温至50℃搅拌过夜。旋掉溶剂，过柱得到1.67g化合物C1，收率74％；
结构鉴定：MS(ESI+):226.3；
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ3.54(t,J＝8.0Hz,2H),3.87(s,3H),4.60(t,J＝8.0Hz,2H),6.58(q,J＝1.6Hz,1H),6.76(d,J＝3.2Hz,1H),7.57(s,1H),7.63(q,J＝0.8Hz,1H)。
实施例2
本实施例提供一种2-(呋喃-2-基亚甲基)-4-硝基丁酸乙酯化合物(C2)，所述2-(呋喃-2-基亚甲基)-4-硝基丁酸乙酯化合物(C2)的制备方法包括以下步骤：
(1)将丙烯酸乙酯(3g，30mmol)加入到糠醛(0.77g，8mmol)和氯仿(18mL)中，搅拌下加入喹啉环作为催化剂(1.33g，12mmol)，室温搅拌50小时，点板检测糠醛原料消失，加入乙酸乙酯10mL，稀盐酸(1N,10mL)，搅拌，分液，干燥，旋干得到1.26g化合物A2，收率80％；
结构鉴定：MS(ESI+):197.1；
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ1.31(t,J＝7.2Hz,3H),3.21(s,1H),4.27(qd,J1＝7.2Hz,J2＝0.4Hz,2H),5.62(s,1H),5.96(s,1H),6.30(d,J＝0.8Hz,1H),6.37(q,J＝1.6Hz,1H),6.42(s,1H),7.41(q,J＝0.8Hz,1H)。
(2)将化合物A2(6.86g，35mmol)溶于氯仿45毫升，搅拌，加入催化剂吡啶(0.25g，3.2mmol)，冰水浴滴加Boc酸酐(8.4g，38.5mmol)。滴加完毕自然升温至室温，搅拌过夜。加水25毫升，搅拌分液，干燥，浓缩过柱得到7.9g化合物B2，收率76％；
结构鉴定：MS(ESI+):241.2；
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ1.41(t,J＝7.2Hz,3H),1.58(s,9H),4.38(qd,J1＝7.2Hz,J2＝0.4Hz,2H),5.33-5.36(m,2H),6.55(q,J＝1.6Hz,1H),6.64(d,J＝3.2Hz,1H),7.65(d,J＝1.6Hz,1H),7.68(s,1H)。
(3)将化合物B2(2.96g，10mmol)溶于5.5毫升二氯甲烷，搅拌下加入硝基甲烷(3.17g，52mmol)、碳酸钠(0.12g，1.1mmol)，升温至55℃搅拌过夜。旋掉溶剂，过柱得到1.9g化合物C2，收率80％；
结构鉴定：MS(ESI+):240.2；
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ1.38(t,J＝7.2Hz,3H),3.54(t,J＝8.0Hz,2H),4.32(q,J＝7.2Hz,2H),4.60(t,J＝8.0Hz,2H),6.57(q,J＝1.6Hz,1H),6.75(d,J＝3.2Hz,1H),7.56(s,1H),7.64(q,J＝0.8Hz,1H)。
实施例3
本实施例提供一种2-(呋喃-2-基亚甲基)-4-硝基丁酸异丙酯化合物(C3)，所述2-(呋喃-2-基亚甲基)-4-硝基丁酸异丙酯化合物(C3)的制备方法包括以下步骤：
(1)将丙烯酸异丙酯(3.4g，30mmol)加入到糠醛(1.15g，12mmol)和甲基叔丁基醚(22mL)中，搅拌下加入三丁基膦作为催化剂(1.82g，9mmol)，室温搅拌46小时，点板检测糠醛原料消失，加入乙酸乙酯10mL，稀盐酸(1N,10mL)，搅拌，分液，干燥，旋干得到1.85g化合物A3，收率88％；
结构鉴定：MS(ESI+):211.2；
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ1.27(d,J＝6.4Hz,3H),1.29(d,J＝6.4Hz,3H),3.20(s,1H),5.12(septet,J＝6.4Hz,1H),5.61(s,1H),5.93(s,1H),6.30(d,J＝3.2Hz,1H),6.38(q,J＝1.6Hz,1H),6.40(s,1H),7.42(q,J＝0.8Hz,1H)。
(2)将化合物A3(7.84g，35mmol)溶于甲基叔丁基醚55毫升，搅拌，加入催化剂2-甲基吡啶(0.33g，3.5mmol)，冰水浴滴加Boc酸酐(9.16g，42mmol)。滴加完毕自然升温至室温，搅拌过夜。加水25毫升，搅拌分液，干燥，浓缩过柱得到10.3g化合物B3，收率95％；
结构鉴定：MS(ESI+):255.2；
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ1.34(d,J＝6.4Hz,6H),1.54(s,9H),5.12-5.22(septet,J＝6.4Hz,1H),5.30(s,2H),6.55(q,J＝1.6Hz,1H),6.78(d,J＝3.2Hz,1H),7.60(d,J＝1.6Hz,1H),7.62(s,1H)。
(3)将化合物B3(3.24g，10mmol)溶于5毫升1,2-二氯乙烷，搅拌下加入硝基甲烷(2.93g，48mmol)、碳酸铯(0.293g，0.9mmol)，升温至45℃搅拌过夜。旋掉溶剂，过柱得到1.93g化合物C3，收率76％；
结构鉴定：MS(ESI+):254.2；
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ1.37(d,J＝6.4Hz,6H),3.54(t,J＝8.0Hz,2H),4.60(t,J＝8.0Hz,2H),5.13-5.21(septet,J＝6.4Hz,1H),6.58(q,J＝1.6Hz,1H),6.75(d,J＝3.2Hz,1H),7.54(s,1H),7.63(q,J＝0.8Hz,1H)。
实施例4
本实施例提供一种2-(呋喃-2-基亚甲基)-4-硝基丁酸甲酯化合物(C1)，与实施例1的区别仅在于，步骤(1)中，将催化剂DABCO替换为同等摩尔量的金鸡纳碱，其他制备方法同实施例1。
实施例5
本实施例提供一种2-(呋喃-2-基亚甲基)-4-硝基丁酸甲酯化合物(C1)，与实施例1的区别仅在于，步骤(1)中，将反应的温度提高至45℃，反应时间仍为48小时，其他制备方法同实施例1。
实施例6
本实施例提供一种2-(呋喃-2-基亚甲基)-4-硝基丁酸甲酯化合物(C1)，与实施例1的区别仅在于，步骤(1)中，将催化剂DABCO的摩尔量增加至20mmol，其他制备方法同实施例1。
实施例7
本实施例提供一种2-(呋喃-2-基亚甲基)-4-硝基丁酸甲酯化合物(C1)，与实施例1的区别仅在于，步骤(1)中，将催化剂DABCO的摩尔量减少至4.5mmol，其他制备方法同实施例1。
实施例8
本实施例提供一种2-(呋喃-2-基亚甲基)-4-硝基丁酸甲酯化合物(C1)，与实施例1的区别仅在于，步骤(1)中，将溶剂替换为正己烷，其他制备方法同实施例1。
实施例9
本实施例提供一种2-(呋喃-2-基亚甲基)-4-硝基丁酸甲酯化合物(C1)，与实施例1的区别仅在于，步骤(1)中，将丙烯酸甲酯的摩尔量增加至42mmol，其他制备方法同实施例1。
实施例10
本实施例提供一种2-(呋喃-2-基亚甲基)-4-硝基丁酸甲酯化合物(C1)，与实施例1的区别仅在于，步骤(1)中，将丙烯酸甲酯的摩尔量减少至10mmol，其他制备方法同实施例1。
实施例11
本实施例提供一种2-(呋喃-2-基亚甲基)-4-硝基丁酸甲酯化合物(C1)，与实施例1的区别仅在于，步骤(3)中，将反应的温度增加至70℃，反应时间不变，其他制备方法同实施例1。
实施例12
本实施例提供一种2-(呋喃-2-基亚甲基)-4-硝基丁酸甲酯化合物(C1)，与实施例1的区别仅在于，步骤(3)中，将反应的温度降低至35℃，反应时间增加至20h，其他制备方法同实施例1。
实施例13
本实施例提供一种2-(呋喃-2-基亚甲基)-4-硝基丁酸甲酯化合物(C1)，与实施例1的区别仅在于，步骤(3)中，将溶剂替换为乙二醇二甲醚，其他制备方法同实施例1。
实施例14
本实施例提供一种2-(呋喃-2-基亚甲基)-4-硝基丁酸甲酯化合物(C1)，与实施例1的区别仅在于，步骤(3)中，将硝基甲烷的摩尔量减少至35mmol，其他制备方法同实施例1。
实施例15
本实施例提供一种2-(呋喃-2-基亚甲基)-4-硝基丁酸甲酯化合物(C1)，与实施例1的区别仅在于，步骤(3)中，将硝基甲烷的摩尔量增加至65mmol，其他制备方法同实施例1。
实施例16
本实施例提供一种2-(呋喃-2-基亚甲基)-4-硝基丁酸甲酯化合物(C1)，与实施例1的区别仅在于，步骤(3)中，将碳酸铯的摩尔量增加至1.4mmol，其他制备方法同实施例1。
实施例17
本实施例提供一种2-(呋喃-2-基亚甲基)-4-硝基丁酸甲酯化合物(C1)，与实施例1的区别仅在于，步骤(3)中，将碳酸铯的摩尔量减少至0.8mmol，其他制备方法同实施例1。
应用例1
本应用例提供一种立菲斯特中间体苯并呋喃-6-羧酸，所述立菲斯特中间体苯并呋喃-6-羧酸的制备方法包括以下步骤：
(1)化合物C1(22.5g，0.1mol)溶于甲醇(11mL)，置于滴液漏斗，0℃下，缓慢滴加至甲醇钠(11.2g，0.2mol)与甲醇(50mL)的混合液中，搅拌30分钟，得到混合液。然后将此混合液置于滴液漏斗，0℃下，缓慢滴加至预先配置好的硫酸甲醇溶液中(浓硫酸(29.4g，0.3mol)+甲醇(150mL))，搅拌30分钟。反应结束后，依次加入200mL二氯甲烷、400mL水，充分搅拌，分液。水相再用二氯甲烷(100mL)萃取一次。合并有机相，用饱和NaHCO3洗一次，干燥，旋干，过柱得到2-(呋喃-2-基亚甲基)-4,4-二甲氧基丁酸甲酯化合物D1(10.8g，收率45％)。
结构鉴定：MS(ESI+)241.1；
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ3.15(d,J＝5.6Hz,2H),3.39(s,6H),3.84(s,3H),4.67(t,J＝5.6Hz,1H),6.52(q,J＝1.6Hz,1H),6.76(d,J＝3.2Hz,1H),7.34(d,J＝4.0Hz,1H),7.52(s,1H),7.58(s,1H)。
(2)将化合物D1(24g，0.1mol)溶于甲醇(24mL)中，滴加磷酸(85wt％,92.2g,0.8mol)，滴完后室温搅拌24h，加水240mL、乙酸乙酯120mL，搅拌分液。水相再用乙酸乙酯(100mL)萃取一次。有机相合并，用水(100mL)、饱和碳酸氢钠(200mL)各洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩，过柱得到苯并呋喃-6-羧酸甲酯化合物E1(16克，91％)；
结构鉴定：MS(ESI+)177.1；
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ3.99(s,3H),6.86(dd,J1＝2.0Hz,J2＝1.0Hz,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.80(d,J＝2.0Hz,1H),8.00(dd,J1＝8.0Hz,J2＝1.4Hz,1H),8.25(s,1H)。
随后将化合物E1(17.6g，0.1mol)溶于甲醇中，加入氢氧化钠(8g，0.2mol)水解，即得到用于制备干眼病药物的中间体苯并呋喃-6-羧酸。
结构鉴定：MS(ESI-):161.3；
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ6.86(dd,J1＝1.6Hz,J2＝0.8Hz,1H),7.67(d,J＝6.4Hz,1H),7.80(d,J＝2.0Hz,1H),8.00(dd,J1＝8.4Hz,J2＝0.8Hz,1H),8.30(s,1H)。
应用例2
本应用例提供一种立菲斯特中间体苯并呋喃-6-羧酸，所述立菲斯特中间体苯并呋喃-6-羧酸的制备方法包括以下步骤：
(1)化合物C1(22.5g，0.1mol)溶于乙醇(20mL)，置于滴液漏斗，0℃下，缓慢滴加至乙醇钠(13.6g，0.2mol)与乙醇(50mL)的混合液中，搅拌30分钟，得到混合液。然后将此混合液置于滴液漏斗，0℃下，缓慢滴加至预先配置好的硫酸乙醇溶液中(浓硫酸(29.4g，0.3mol)+乙醇(150mL))，搅拌30分钟。反应结束后，依次加入200mL二氯甲烷、400mL水，充分搅拌，分液。水相再用二氯甲烷(100mL)萃取一次。合并有机相，用饱和NaHCO3洗一次，干燥，旋干，过柱得到2-(呋喃-2-基亚甲基)-4,4-二乙氧基丁酸甲酯化合物D1a(11.8g，收率44％)。
结构鉴定：MS(ESI+)269.4；
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ1.17(t,J＝7.2Hz,6H),3.13(d,J＝6.0Hz,2H),3.51(q,J＝7.2Hz,2H),3.71(q,J＝7.2Hz,2H),3.81(s,3H),4.74(t,6.0Hz,1H),6.50(q,J＝1.6Hz,1H),6.79(d,3.2Hz,1H),7.50(s,1H),7.55(d,J＝1.6Hz,1H)。
(2)将化合物D1a(26.8g，0.1mol)溶于甲醇(24mL)中，滴加磷酸(85wt％,92.2g,0.8mol)，滴完后室温搅拌24h，加水240mL、乙酸乙酯120mL，搅拌分液。水相再用乙酸乙酯(100mL)萃取一次。有机相合并，用水(100mL)、饱和碳酸氢钠(200mL)各洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩，过柱得到苯并呋喃-6-羧酸甲酯化合物E1(13克，74％)；
随后将化合物E1(17.6g，0.1mol)溶于甲醇中，加入氢氧化钠(8g，0.2mol)水解，即得到用于制备干眼病药物的中间体苯并呋喃-6-羧酸。
应用例3
本应用例提供一种立菲斯特中间体苯并呋喃-6-羧酸，所述立菲斯特中间体苯并呋喃-6-羧酸的制备方法包括以下步骤：
(1)加入乙二醇(80mL)，冰水浴下，分批加入氢化钠(8g，0.2mol，60％矿物油分散)，控温0-10℃，30分钟加完。化合物C1(22.5g，0.1mol)溶于乙二醇(20mL)，置于滴液漏斗，0℃下，缓慢滴加以上溶液中，搅拌30分钟，得到混合液。然后将此混合液置于滴液漏斗，0℃下，缓慢滴加至预先配置好的硫酸乙二醇溶液中(浓硫酸(29.4g，0.3mol)+乙二醇(150mL))，搅拌30分钟。反应结束后，依次加入200mL二氯甲烷、600mL水，充分搅拌，分液。水相再用二氯甲烷(100mL)萃取一次。合并有机相，用饱和NaHCO3洗一次，干燥，旋干，过柱得到2-(呋喃-2-基亚甲基)-3-(1,3-二氧戊环-2-基)-丙酸甲酯化合物D1b(10.0g，收率42％)。
结构鉴定：MS(ESI+)239.4；
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ3.19(d,J＝5.2Hz,2H),3.85(s,3H),3.90(m,2H),4.05(m,2H),5.21(t,5.2Hz,1H),6.52(q,J＝1.6Hz,1H),6.79(d,3.2Hz,1H),7.56(s,1H),7.58(d,J＝1.6Hz,1H)。
(2)将化合物D1b(23.8g，0.1mol)溶于甲醇(24mL)中，滴加磷酸(85wt％,92.2g,0.8mol)，滴完后室温搅拌24h，加水240mL、乙酸乙酯120mL，搅拌分液。水相再用乙酸乙酯(100mL)萃取一次。有机相合并，用水(100mL)、饱和碳酸氢钠(200mL)各洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩，过柱得到苯并呋喃-6-羧酸甲酯化合物E1(15.0克，85％)；
随后将化合物E1(17.6g，0.1mol)溶于乙醇中，加入氢氧化钠(8g，0.2mol)水解，即得到用于制备干眼病药物的中间体苯并呋喃-6-羧酸。
应用例4
本应用例提供一种立菲斯特中间体苯并呋喃-6-羧酸，所述立菲斯特中间体苯并呋喃-6-羧酸的制备方法包括以下步骤：
(1)将化合物C2(23.9g，0.1mol)溶于甲醇(8mL)，置于滴液漏斗，0℃下，缓慢滴加至氢氧化锂(4.3g，0.18mol)与甲醇(45mL)的混合液中，搅拌35分钟，得到混合液；将此混合液置于滴液漏斗，0℃下，缓慢滴加至预先配置好的硫酸甲醇溶液中(浓硫酸(24.5g，0.25mol)+甲醇(145mL))，搅拌28分钟。反应结束后，依次加入200mL二氯甲烷、400mL水，充分搅拌，分液。水相再用二氯甲烷(100mL)萃取一次。合并有机相，用饱和NaHCO3洗一次，干燥，旋干，过柱得到2-(呋喃-2-基亚甲基)-4,4-二甲氧基丁酸乙酯化合物D2(11.4g，收率45％)。
结构鉴定：MS(ESI+):255.2；
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ1.37(t,J＝7.2Hz,3H),3.15(d,J＝6.0Hz,2H),3.39(s,6H),4.30(d,J＝7.2Hz,2H),4.67(t,J＝6.0Hz,1H),6.52(q,J＝1.6Hz,1H),6.76(d,J＝3.2Hz,1H),7.52(s,1H),7.57(d,J＝1.6Hz,1H)。
(2)将化合物D2(25.5g，0.1mol)溶于乙醇(24mL)中，滴加硫酸(78.4g,0.8mol)，滴完后室温搅拌22h，加水240mL、乙酸乙酯120mL，搅拌分液。水相再用乙酸乙酯(100mL)萃取一次。有机相合并，用水(100mL)、饱和碳酸氢钠(200mL)各洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩，过柱得到苯并呋喃-6-羧酸乙酯化合物E2(15.6克，82％)。
结构鉴定：MS(ESI+)191.1。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ1.47(t,3H),4.45(q,J＝7.2Hz,2H),6.86(dd,J1＝2.0Hz,J2＝1.0Hz,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.80(d,J＝2.0Hz,1H),8.00(dd,J1＝8.0Hz,J2＝1.2Hz,1H),8.26(s,1H)。
随后将化合物E2(19.0g，0.1mol)溶于乙中，加入氢氧化钾(11.2g，0.2mol)水解，即得到用于制备干眼病药物的中间体苯并呋喃-6-羧酸。
应用例5：
本应用例提供一种立菲斯特中间体苯并呋喃-6-羧酸，所述立菲斯特中间体苯并呋喃-6-羧酸的制备方法包括以下步骤：
(1)化合物C2(23.9g，0.1mol)溶于乙醇(20mL)，置于滴液漏斗，0℃下，缓慢滴加至乙醇钠(13.6g，0.2mol)与乙醇(50mL)的混合液中，搅拌30分钟，得到混合液。然后将此混合液置于滴液漏斗，0℃下，缓慢滴加至预先配置好的硫酸乙醇溶液中(浓硫酸(29.4g，0.3mol)+乙醇(150mL))，搅拌30分钟。反应结束后，依次加入200mL二氯甲烷、400mL水，充分搅拌，分液。水相再用二氯甲烷(100mL)萃取一次。合并有机相，用饱和NaHCO3洗一次，干燥，旋干，过柱得到2-(呋喃-2-基亚甲基)-4,4-二乙氧基丁酸乙酯化合物D2a(11.9g，收率42％)。
结构鉴定：MS(ESI+)283.2；
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ1.19(t,J＝7.2Hz,6H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H),3.15(d,J＝5.6Hz,2H),3.54(m,2H),3.73(m,2H),4.30(q,J＝7.2Hz,2H),4.76(t,J＝5.6Hz,3H),6.52(q,J＝1.6Hz,1H),6.81(d,J＝3.2Hz,1H),7.52(s,1H),7.56(d,J＝1.6Hz,1H).
(2)将化合物D2a(28.2g，0.1mol)溶于乙醇(30mL)中，滴加磷酸(85wt％,92.2g,0.8mol)，滴完后室温搅拌24h，加水240mL、乙酸乙酯120mL，搅拌分液。水相再用乙酸乙酯(100mL)萃取一次。有机相合并，用水(100mL)、饱和碳酸氢钠(200mL)各洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩，过柱得到苯并呋喃-6-羧酸乙酯化合物E2(15.2克，80％)；
随后将化合物E2(19g，0.1mol)溶于甲醇中，加入氢氧化钠(8g，0.2mol)水解，即得到用于制备干眼病药物的中间体苯并呋喃-6-羧酸。
应用例6：
本应用例提供一种立菲斯特中间体苯并呋喃-6-羧酸，所述立菲斯特中间体苯并呋喃-6-羧酸的制备方法包括以下步骤：
(1)加入乙二醇(80mL)，冰水浴下，分批加入氢化钠(8g，0.2mol，60％矿物油分散)，控温0-10℃，30分钟加完。化合物C2(23.9g，0.1mol)溶于乙二醇(20mL)，置于滴液漏斗，0℃下，缓慢滴加以上溶液中，搅拌30分钟，得到混合液。然后将此混合液置于滴液漏斗，0℃下，缓慢滴加至预先配置好的硫酸乙二醇溶液中(浓硫酸(29.4g，0.3mol)+乙二醇(150mL))，搅拌30分钟。反应结束后，依次加入200mL二氯甲烷、200mL水，充分搅拌，分液。水相再用二氯甲烷(100mL)萃取一次。合并有机相，用饱和NaHCO3洗一次，干燥，旋干，过柱得到2-(呋喃-2-基亚甲基)-3-(1,3-二氧戊环-2-基)-丙酸乙酯化合物D2b(9.1g，收率36％)。
结构鉴定：MS(ESI+)253.2；
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ1.37(t,J＝7.2Hz,3H),3.19(d,J＝5.2Hz,2H),3.88(m,2H),4.05(m,2H),4.31(q,J＝7.2Hz,2H),5.22(t,5.2Hz,1H),6.52(q,J＝1.6Hz,1H),6.76(d,3.6Hz,1H),7.55(s,1H),7.57(d,J＝1.2Hz,1H)。
(2)将化合物D2b(25.3g，0.1mol)溶于乙醇(24mL)中，滴加磷酸(85wt％,92.2g,0.8mol)，滴完后室温搅拌22h，加水240mL、乙酸乙酯120mL，搅拌分液。水相再用乙酸乙酯(100mL)萃取一次。有机相合并，用水(100mL)、饱和碳酸氢钠(200mL)各洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩，过柱得到苯并呋喃-6-羧酸乙酯化合物E2(15.6克，82％)；
随后将化合物E2(19.0g，0.1mol)溶于乙醇中，加入氢氧化钾(11.2g，0.2mol)水解，即得到用于制备干眼病药物的中间体苯并呋喃-6-羧酸。
应用例7
本应用例提供一种立菲斯特中间体苯并呋喃-6-羧酸，所述立菲斯特中间体苯并呋喃-6-羧酸的制备方法包括以下步骤：
(1)将化合物C3(25.3g，0.1mol)溶于甲醇(50mL)，置于滴液漏斗，0℃下，缓慢滴加至甲醇钠(11.9g，0.22mol)与甲醇(55mL)的混合液中，搅拌28分钟，得到混合液；将此混合液置于滴液漏斗，0℃下，缓慢滴加至预先配置好的硫酸甲醇溶液中(浓硫酸(34.3g，0.35mol)+甲醇(155mL))，搅拌35分钟。反应结束后，依次加入300mL二氯甲烷、800mL水，充分搅拌，分液。水相再用二氯甲烷(200mL)萃取一次。合并有机相，用饱和NaHCO3洗一次，干燥，旋干，过柱得到2-(呋喃-2-基亚甲基)-4,4-二甲氧基丁酸异丙酯化合物D3(13.1g，收率49％)。
结构鉴定：MS(ESI+):269.2；
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ1.35(d,J＝6.0Hz,6H),3.15(d,J＝5.6Hz,2H),3.39(s,6H),4.66(t,J＝5.6Hz,1H),5.16(septet,J＝6.0Hz,1H),6.52(q,J＝1.6Hz,1H),6.76(d,J＝3.2Hz,1H),7.49(s,1H),7.57(d,J＝1.6Hz,1H)。
(2)将化合物D3(26.8g，0.1mol)溶于异丙醇(24mL)中，滴加磷酸(85wt％,92.2g,0.8mol)，滴完后室温搅拌26h，加水240mL、乙酸乙酯120mL，搅拌分液。水相再用乙酸乙酯(100mL)萃取一次。有机相合并，用水(100mL)、饱和碳酸氢钠(200mL)各洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩，过柱得到苯并呋喃-6-羧酸异丙酯化合物E3(16.3g，收率80％)；
结构鉴定：MS(ESI+):205.1；
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ1.44(d,J＝6.4Hz,6H),5.08-5.15(m,1H),,6.86(dd,J1＝2.0Hz,J2＝0.8Hz,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.80(d,J＝2.0Hz,1H),8.00(dd,J1＝8.0Hz,J2＝1.2Hz,1H),8.25(s,1H)。
随后将化合物E3(20.4g，0.1mol)溶于乙醇中，加入氢氧化钾(11.2g，0.2mol)水解，即得到用于制备干眼病药物的中间体苯并呋喃-6-羧酸。
应用例8
本应用例提供一种立菲斯特中间体苯并呋喃-6-羧酸，所述立菲斯特中间体苯并呋喃-6-羧酸的制备方法包括以下步骤：
(1)将化合物C3(25.3g，0.1mol)溶于乙醇(30mL)，置于滴液漏斗，0℃下，缓慢滴加至乙醇钠(15.0g，0.22mol)与乙醇(60mL)的混合液中，搅拌35分钟，得到混合液；将此混合液置于滴液漏斗，0℃下，缓慢滴加至预先配置好的硫酸乙醇溶液中(浓硫酸(34.3g，0.35mol)+乙醇(155mL))，搅拌35分钟。反应结束后，依次加入300mL二氯甲烷、800mL水，充分搅拌，分液。水相再用二氯甲烷(200mL)萃取一次。合并有机相，用饱和NaHCO3洗一次，干燥，旋干，过柱得到2-(呋喃-2-基亚甲基)-4,4-二乙氧基丁酸异丙酯化合物化合物D3a(13.6g，收率46％)。
结构鉴定：MS(ESI+):297.2；
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ1.17(t,J＝7.2Hz,6H),1.33(d,J＝6.4Hz,6H),3.13(d,J＝6.0Hz,2H),3.53(m,2H),3.73(m,2H),4.74(t,6.0Hz,1H),5.14(m,1H),6.50(q,J＝1.6Hz,1H),6.78(d,3.2Hz,1H),7.48(s,1H),7.54(d,J＝1.2Hz,1H)。
(2)将化合物D3a(29.6g，0.1mol)溶于异丙醇(24mL)中，滴加磷酸(85wt％,92.2g,0.8mol)，滴完后室温搅拌26h，加水240mL、乙酸乙酯120mL，搅拌分液。水相再用乙酸乙酯(100mL)萃取一次。有机相合并，用水(100mL)、饱和碳酸氢钠(200mL)各洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩，过柱得到苯并呋喃-6-羧酸异丙酯化合物E3(15.9g，收率78％)；
随后将化合物E3(20.4g，0.1mol)溶于乙醇中，加入氢氧化钾(11.2g，0.2mol)水解，即得到用于制备干眼病药物的中间体苯并呋喃-6-羧酸。
应用例9
本应用例提供一种立菲斯特中间体苯并呋喃-6-羧酸，所述立菲斯特中间体苯并呋喃-6-羧酸的制备方法包括以下步骤：
(1)加入乙二醇(80mL)，冰水浴下，分批加入氢化钠(8g，0.2mol，60％分散矿物油)，控温0-10℃，30分钟加完。化合物C3(25.3g，0.1mol)溶于乙二醇(50mL)，置于滴液漏斗，0℃下，缓慢滴加至以上溶液中，搅拌30分钟，得到混合液。然后将此混合液置于滴液漏斗，0℃下，缓慢滴加至预先配置好的硫酸乙二醇溶液中(浓硫酸(29.4g，0.3mol)+乙二醇(150mL))，搅拌30分钟。反应结束后，依次加入300mL二氯甲烷、600mL水，充分搅拌，分液。水相再用二氯甲烷(200mL)萃取一次。合并有机相，用饱和NaHCO3洗一次，干燥，旋干，过柱得到2-(呋喃-2-基亚甲基)-3-(1,3-二氧戊环-2-基)-丙酸异丙酯化合物D3b(9.3g，收率35％)。
结构鉴定：MS(ESI+):267.2；
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ1.35(d,J＝6.4Hz,6H),3.18(d,J＝5.6Hz,2H),3.89(m,2H),4.05(m,2H),5.17(m,1H),5.23(t,J＝5.2Hz,1H),6.52(q,J＝1.6Hz,1H),6.76(d,J＝3.2Hz,1H),7.53(s,1H),7.57(d,J＝1.2Hz,1H)。
(2)将2-(呋喃-2-基亚甲基)-3-(1,3-二氧戊环-2-基)-丙酸异丙酯化合物D3b(26.6g，0.1mol)溶于异丙醇(30mL)中，滴加磷酸(85wt％,92.2g,0.8mol)，滴完后室温搅拌26h，加水240mL、乙酸乙酯120mL，搅拌分液。水相再用乙酸乙酯(100mL)萃取一次。有机相合并，用水(100mL)、饱和碳酸氢钠(200mL)各洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩，过柱得到苯并呋喃-6-羧酸异丙酯化合物E3(15.7g，收率77％)；
随后将化合物E3(20.4g，0.1mol)溶于乙醇中，加入氢氧化钾(11.2g，0.2mol)水解，即得到用于制备干眼病药物的中间体苯并呋喃-6-羧酸。
测试例1
收率测试
实施例1-17中每一步反应收率的计算结果如下表1所示：
表1
通过实施例1和实施例4-10的对比可知，步骤(1)中，催化剂种类、反应温度、催化剂用量、溶剂的类型、丙烯酸甲酯的摩尔量均会影响反应的收率。通过实施例11-17的对比可知，步骤(3)中，反应的温度、溶剂的类型、硝基甲烷的摩尔量、碱的摩尔量均会影响反应的收率。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的一种2-(呋喃-2-基亚甲基)-4-硝基丁酸酯化合物及其制备方法和应用，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (10)
1.一种2-(呋喃-2-基亚甲基)-4-硝基丁酸酯化合物，其特征在于，所述2-(呋喃-2-基亚甲基)-4-硝基丁酸酯化合物具有如下式I所示结构：
其中，R1选自C1-C6直链烷基或C1-C6支链烷基。
2.一种根据权利要求1所述的2-(呋喃-2-基亚甲基)-4-硝基丁酸酯化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
(1)将式II所示化合物与糠醛在催化剂存在下反应，生成式III所示化合物，反应式如下所示：
(2)将式III所示化合物与Boc酸酐在催化剂存在下反应，生成式IV所示化合物，反应式如下所示：
(3)将式IV所示化合物与硝基甲烷在碱存在下反应，生成式I所示化合物，反应式如下所示：
其中，以上各步骤结构式中的R1选自C1-C6直链烷基或C1-C6支链烷基。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述式II所示化合物与糠醛的摩尔比为(1-4):1；
优选地，步骤(1)中，所述催化剂与糠醛的摩尔比为(0.5-1.8):1；
优选地，步骤(1)中，所述催化剂包括叔胺和/或三烷基膦；
优选地，所述叔胺包括DABCO、喹啉环或如下式V所示结构中的任意一种或至少两种的组合：
其中，Ra、Rb各自独立地选自氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C12烷基芳基、取代或未取代的C6-C12芳基羰基中的任意一种；
Rc选自氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基或卤素中的任意一种；n选自1-5之间的整数；
优选地，所述三烷基膦包括三乙基膦、三丁基膦、三环己基膦或三苯基膦中任意一种。
4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述反应在溶剂存在下进行，所述溶剂包括非质子溶剂；
优选地，所述非质子溶剂包括二氯甲烷、氯仿、甲基叔丁基醚、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、甲苯、石油醚、正己烷、正庚烷、乙腈、乙二醇二甲醚、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，步骤(1)中，所述反应的温度为10-30℃，反应的时间为40-60h。
5.根据权利要求2-4任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述式III所示化合物与Boc酸酐的摩尔比为(0.8-1.2):1；
优选地，步骤(2)中，所述式III所示化合物与催化剂的摩尔比为(8-20):1；
优选地，步骤(2)中，所述催化剂包括DMAP或如下式VI所示化合物中的任意一种：
其中，Rd选自氢、氨基、硝基、羟基、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基中的任意一种，m选自1-5之间的整数。
6.根据权利要求2-5任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述反应在溶剂存在下进行，所述溶剂包括非质子溶剂；
优选地，所述非质子溶剂包括二氯甲烷、氯仿、甲基叔丁基醚、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、甲苯、石油醚、正己烷、正庚烷、乙腈、乙二醇二甲醚、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，步骤(2)中，所述反应的温度为0-30℃，反应的时间为6-15h。
7.根据权利要求2-6任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述式IV所示化合物与硝基甲烷的摩尔比为1:(4-6)；
优选地，步骤(3)中，所述式IV所示化合物与碱的摩尔比为(8-12):1；
优选地，步骤(3)中，所述碱包括碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾中的任意一种或至少两种的组合。
8.根据权利要求2-7任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述反应在溶剂存在下进行，所述溶剂包括非亲电性溶剂；
优选地，所述非亲电性溶剂包括1,4-二氧六环、二氯甲烷、氯仿、甲基叔丁基醚、1,2-二氯乙烷、甲苯、石油醚、正己烷、正庚烷或乙二醇二甲醚中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，步骤(3)中，所述反应的温度为40-60℃，反应的时间为6-15h。
9.一种根据权利要求1所述的2-(呋喃-2-基亚甲基)-4-硝基丁酸酯化合物在制备治疗干眼病药物立菲斯特中的应用。
10.一种根据权利要求1所述的2-(呋喃-2-基亚甲基)-4-硝基丁酸酯化合物在制备治疗干眼病药物立菲斯特中间体苯并呋喃-6-羧酸中的应用；
优选地，所述2-(呋喃-2-基亚甲基)-4-硝基丁酸酯化合物先制备得到2-(呋喃-2-基亚甲基)-4,4-二烷氧基丁酸酯化合物，然后在制备得到苯并呋喃-6-羧酸；
优选地，所述2-(呋喃-2-基亚甲基)-4,4-二烷氧基丁酸酯化合物的结构如式a-1所示：
式中，R1具有和权利要求1相同的限定范围，R2选自C1-C6直链烷基或C1-C6支链烷基；
优选地，所述苯并呋喃-6-羧酸的制备方法具体为：
将式I所示化合物和碱在醇溶剂中反应，得到混合物，之后将混合物和酸在醇溶剂中反应，得到所述2-(呋喃-2-基亚甲基)-4,4-二烷氧基丁酸酯化合物；
接着将2-(呋喃-2-基亚甲基)-4,4-二烷氧基丁酸酯化合物在酸催化剂存在下反应，生成式a-2所示化合物；
将式a-2所示化合物在碱性条件下水解，得到苯并呋喃-6-羧酸；
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