CN116462202A - 一种羧酸修饰二氧化硅气凝胶及其制备方法和应用、药物递送体系 - Google Patents

一种羧酸修饰二氧化硅气凝胶及其制备方法和应用、药物递送体系 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种羧酸修饰二氧化硅气凝胶及其制备方法和应用、药物递送体系，涉及气凝胶技术领域。本发明将二氧化硅凝胶进行表面疏水改性引入疏水基团，然后经焙烧引入亲水基团羟基，经氨基化反应引入氨基，然后再与酸酐反应引入羧基，得到羧基修饰二氧化硅气凝胶。本发明制备的羧酸修饰二氧化硅气凝胶中含有大量的亲水性基团—羧基，大大提高了对药物(尤其是对极性药物活性化合物)的吸附量，克服了表面疏水改性气凝胶载药量低的难题。而且，羧基能与药物形成稳定的化学键，显著降低了药物的释放速度，避免了药物的流失，进一步提高了药物(尤其是低水溶性药物)的溶出度和生物利用度，作为药物载体具有很好的应用前景。

Description

一种羧酸修饰二氧化硅气凝胶及其制备方法和应用、药物递 送体系
技术领域
本发明涉及气凝胶技术领域，具体涉及一种羧酸修饰二氧化硅气凝胶及其制备方法和应用、药物递送体系。
背景技术
二氧化硅气凝胶是一种具有较低密度、高孔隙率的无机介孔材料，作为药物递送系统具有很好的应用前景。负载药物的受控释放是药物输送系统的基本特性，对二氧化硅气凝胶进行表面改性可以调整其负载的药物的缓释速率。现有的二氧化硅凝胶的表面改性通常是凝胶表面烷基化，以达到不同的疏水效果，使药物通过气凝胶的孔道的释放速度变慢。然而，通过疏水性调节药物的释放速率存在着载药量低的弊端，尤其是对极性药物活性化合物而言，这些药物在疏水表面上的吸附量明显减少。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种羧酸修饰二氧化硅气凝胶及其制备方法和应用、药物递送体系，本发明制备的羧酸修饰二氧化硅气凝胶的缓释效果好、载药量高，能够显著提高低水溶性药物的溶出度和生物利用度。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种羧酸修饰二氧化硅气凝胶的制备方法，包括以下步骤：
将二氧化硅凝胶、疏水剂和第一有机溶剂混合，进行表面疏水改性后干燥，得到疏水性二氧化硅气凝胶；
将所述疏水二氧化硅气凝胶进行焙烧，得到亲水性二氧化硅气凝胶；
将所述亲水性二氧化硅气凝胶与氨基源和乙醇混合，进行氨基化反应，得到氨基改性二氧化硅气凝胶；
将所述氨基改性二氧化硅气凝胶与酸酐和第二有机溶剂混合，进行表面羧基改性后干燥，得到羧基修饰二氧化硅气凝胶。
优选地，所述疏水剂包括三甲基氯硅烷、六甲基二硅氮烷和六甲基二硅氧烷中的一种或几种；
所述二氧化硅凝胶与疏水剂的质量比为1：1～5；
所述第一有机溶剂包括正己烷、环己烷和无水乙醇中的一种或几种；
所述表面疏水改性的温度为25～55℃，时间为12～24h。
优选地，所述焙烧的温度为300～1000℃，保温时间为2～6h，温度由室温升至所述焙烧的温度的升温速率为3～6℃/min。
优选地，所述氨基源包括N-(2-氨乙基)-3-氨丙基三甲氧基硅烷、十六烷基三甲基溴化铵和3-氨丙基三乙氧基硅烷中的一种或几种；
所述亲水性二氧化硅气凝胶与氨基源的质量比为1：2～3；
所述氨基化反应的温度为25～37℃，时间为18～24h；
优选地，所述酸酐包括琥珀酸酐或戊二酸酐；
所述酸酐与氨基改性二氧化硅气凝胶的质量比为1：1～10；
所述第二有机溶剂包括无水甲苯、丙酮、丁酮、乙醇、四氯化碳和三氯甲烷中的一种或几种；
所述表面羧基改性的温度为50～72℃，时间为20～36h。
本发明提供了上述技术方案所述制备方法制备得到的羧酸修饰二氧化硅气凝胶。
本发明提供了上述技术方案所述的羧酸修饰二氧化硅气凝胶作为药物载体的应用。
本发明提供了一种药物递送体系，包括上述技术方案所述的羧酸修饰二氧化硅气凝胶和通过化学键与所述羧酸修饰二氧化硅气凝胶连接的药物。
优选地，所述药物包括塞来昔布、白芦藜醇和酮洛芬中的一种或几种。
本发明还提供了上述技术方案所述药物递送体系的制备方法，包括以下步骤：
将药物溶解于溶剂中，将得到的药物溶液与羧酸修饰二氧化硅气凝胶混合，进行药物负载，得到药物递送体系。
本发明提供了一种羧酸修饰二氧化硅气凝胶的制备方法，包括以下步骤：将二氧化硅凝胶、疏水剂和第一有机溶剂混合，进行表面疏水改性后干燥，得到疏水性二氧化硅气凝胶；将所述疏水二氧化硅气凝胶进行焙烧，得到亲水性二氧化硅气凝胶；将所述亲水性二氧化硅气凝胶与氨基源和乙醇混合，进行氨基化反应，得到氨基改性二氧化硅气凝胶；将所述氨基改性二氧化硅气凝胶与酸酐和第二有机溶剂混合，进行表面羧基改性后干燥，得到羧基修饰二氧化硅气凝胶。本发明先对二氧化硅凝胶进行疏水改性，使药物通过气凝胶的孔道的释放速度减慢，提高了药物的溶出度和生物利用度。通过对疏水性二氧化硅气凝胶进行焙烧，在气凝胶中引入亲水性基团——羟基，解决了现有的疏水性调节释放速率的工艺引起的气凝胶透射率下降以及载药量低的问题，大大提高了对极性药物的吸附量，克服了表面疏水改性气凝胶载药量低的难题。通过进一步的氨基改性和羧基改性，大大减少了气凝胶的比表面积、孔径和总孔隙体积，使得药物通过气凝胶的孔道的释放速度更加缓慢。羧基为亲水性基团，对极性药物活性化合物的吸附量高，且羧基能够与药物之间形成稳定的化学键，在显著降低药物的释放速度的同时，还最大程度地避免了用于制备药物递送系统过程中溶剂洗涤以及干燥阶段中药物的流失，进一步提高了药物(尤其是低水溶性药物)的溶出度和生物利用度。而且，本发明提供的制备方法，原料来源广且价格低，操作简单，成本低，适宜工业化生产。
本发明提供了上述技术方案所述制备方法制备得到的羧酸修饰二氧化硅气凝胶。本发明提供的羧酸修饰二氧化硅气凝胶中含有大量的亲水性基团(羧基)，使得羧酸修饰二氧化硅气凝胶对药物(尤其是对极性药物活性化合物)的吸附量高，克服表面疏水改性气凝胶载药量低的难题。而且，羧基与药物之间形成的化学键稳定，能够显著降低药物的释放速度，还能最大程度地避免用于制备药物递送系统过程中溶剂洗涤以及干燥阶段中药物的流失，进一步提高了药物(尤其是低水溶性药物)的溶出度和生物利用度，作为药物载体具有很好的应用前景。
附图说明
图1为实施例1制备的SA-COOH的实物图；
图2为CCB、实施例1制备的CCB/SA-COOH和CCB/SA-OH在肠液中的药物释放度图；
图3为Res、实施例1制备的Res/SA-COOH和Res/SA-OH在肠液中的药物释放度图；
图4为KP、实施例1制备的KP/SA-COOH和KP/SA-OH在肠液中的药物释放度图。
具体实施方式
本发明提供了一种羧酸修饰二氧化硅气凝胶的制备方法，包括以下步骤：
将二氧化硅凝胶、疏水剂和第一有机溶剂混合，进行表面疏水改性后干燥，得到疏水性二氧化硅气凝胶；
将所述疏水二氧化硅气凝胶进行焙烧，得到亲水性二氧化硅气凝胶；
将所述亲水性二氧化硅气凝胶与氨基源和乙醇混合，进行氨基化反应，得到氨基改性二氧化硅气凝胶；
将所述氨基改性二氧化硅气凝胶与酸酐和第二有机溶剂混合，进行表面羧基改性后干燥，得到羧基修饰二氧化硅气凝胶。
如无特殊说明，本发明采用的原料均为市售商品。
本发明将二氧化硅凝胶、疏水剂和第一有机溶剂混合，进行表面疏水改性后分级干燥，得到疏水性二氧化硅气凝胶。
本发明对于所述二氧化硅凝胶的制备方法没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的制备方法即可。在本发明的具体实施例中，所述二氧化硅凝胶的制备方法优选包括以下步骤：将硅酸钠、酒石酸和水混合，依次进行老化、水洗和溶剂置换，得到二氧化硅凝胶。
在本发明中，所述硅酸钠优选以硅酸钠水溶液形式使用，所述硅酸钠水溶液的质量浓度优选为25～50％，更优选为30～40％。在本发明中，所述酒石酸的质量分数优选为95～99.8％。在本发明中，所述水与硅酸钠水溶液的体积比优选为1：3～5，更优选为1:4。
本发明对于所述酒石酸的浓度没有特殊限定，能够将所述混合得到的混合液的pH值调节至4～5即可，所述混合液的pH值更优选为4.5。在本发明中，所述将硅酸钠、酒石酸和水混合优选为：将水与硅酸钠第一混合后滴加酒石酸进行第二混合。本发明对于所述第一混合没有特殊限定，能够将原料混合均匀即可；所述第一混合的温度优选为室温。在本发明中，所述第二混合的温度优选为室温，以酒石酸滴加完毕开始计时，所述第二混合的时间优选为3～7min，更优选为5～6min。本发明对于所述滴加的速度没有特殊限定，匀速逐滴加入即可。
在本发明中，所述老化的温度优选为50～60℃，更优选为55℃；所述老化的时间优选为2～4h，更优选为3h；所述老化优选在密闭条件下进行。
在本发明中，所述水洗的次数优选为4～5次。
在本发明中，所述溶剂置换用有机溶剂优选包括正己烷、环己烷和无水乙醇中的一种或几种，更优选包括正己烷、环己烷或无水乙醇；本发明对于所述有机溶剂的用量没有特殊限定，能够将水洗后的凝胶淹没即可。所述溶剂置换的次数优选为2～3次，单次溶剂置换的时间优选为24～36h，更优选为24～30h；所述溶剂置换的目的是将凝胶中的水置换出来。
得到二氧化硅凝胶后，本发明将所述二氧化硅凝胶、疏水剂和第一有机溶剂混合，进行表面疏水改性后分级干燥，得到疏水性二氧化硅气凝胶。
在本发明中，所述疏水剂优选包括三甲基氯硅烷、六甲基二硅氮烷和六甲基二硅氧烷中的一种或几种。在本发明中，所述二氧化硅凝胶与疏水剂的质量比优选为1：1～5，更优选为1：2～3。在本发明中，所述第一有机溶剂优选包括正己烷、环己烷和无水乙醇中的一种或几种。
在本发明中，所述混合优选为：将疏水剂与第一有机溶剂混合，得到疏水剂液；将所述疏水剂液与二氧化硅凝胶混合；所述疏水剂液的质量浓度优选为20～50％，更优选为20～30％；所述混合的温度优选为室温，本发明对于所述混合的时间没有特殊限定，能够将原料混合均匀即可。
在本发明中，所述表面疏水改性的温度优选为25～55℃，更优选为25～40℃；所述表面疏水改性的时间优选为12～24h，更优选为15～20h。
在本发明中，所述干燥优选为常压分级干燥，所述常压分级干燥优选包括依次进行第一干燥、第二干燥、第三干燥、第四干燥和第五干燥。在本发明中，所述第一干燥的温度优选为20～25℃，更优选为23～25℃；所述第一干燥的时间优选为12～24h，更优选为15～24h。在本发明中，所述第二干燥的温度优选为45～55℃，更优选为45～50℃；所述第二干燥的时间优选为2～3h，更优选为2～2.5h。在本发明中，所述第三干燥的温度优选为70～75℃，更优选为70～72℃；所述第三干燥的时间优选为1～3h，更优选为1～2h。在本发明中，所述第四干燥的温度优选为90～100℃，更优选为90～95℃；所述第四干燥的时间优选为1～3h，更优选为1～2h。在本发明中，所述第五干燥的温度优选为120～150℃，更优选为120～130℃；所述第五干燥的时间优选为1～3h，更优选为1～2h。
得到疏水性二氧化硅气凝胶后，本发明将所述疏水二氧化硅气凝胶进行焙烧，得到亲水性二氧化硅气凝胶(记为SA-OH)。
在本发明中，所述焙烧的温度优选为300～1000℃，更优选为400～800℃，进一步优选为500～600℃；温度由室温升至所述焙烧的温度的升温速率优选为3～6℃/min，更优选为4～5℃/min；所述焙烧的保温时间优选为2～6h，更优选为2.5～5h，进一步优选为3～4h。
得到亲水性二氧化硅气凝胶后，本发明将所述亲水性二氧化硅气凝胶与氨基源和乙醇混合，进行氨基化反应，得到氨基改性二氧化硅气凝胶(记为SA-NH2)。
在本发明中，所述氨基源优选包括N-(2-氨乙基)-3-氨丙基三甲氧基硅烷、十六烷基三甲基溴化铵和3-氨丙基三乙氧基硅烷中的一种或几种。在本发明中，所述亲水性二氧化硅气凝胶与氨基源的质量比优选为1：2～3，更优选为1：2.2～2.5。
在本发明中，所述乙醇的体积分数优选为95～99.9％。在本发明中，所述亲水性二氧化硅气凝胶的质量与乙醇的体积之比优选为1g：5～200mL，更优选为1g：50～100mL。
在本发明中，所述混合优选为：将乙醇加热至45～55℃(更优选为50℃)后与亲水性二氧化硅气凝胶和氨基源混合。本发明对于所述混合的方式没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的混合方式将原料混合均匀即可。
在本发明中，所述氨基化反应的温度优选为25～37℃，更优选为25～30℃；所述氨基化反应的时间优选为18～24h，更优选为20～24h。
所述氨基化反应完成后，本发明优选还包括将所得氨基化反应液进行过滤，将所得固体组分进行洗涤后干燥，得到氨基改性二氧化硅气凝胶。在本发明中，所述过滤优选为烧结玻璃过滤器过滤。在本发明中，所述洗涤优选为水洗和/或无水乙醇洗；所述洗涤的次数优选为2～3次。在本发明中，所述干燥的温度优选为室温，所述干燥的时间优选为24～48h，更优选为24～30h。
得到氨基改性二氧化硅气凝胶后，本发明将所述氨基改性二氧化硅气凝胶与酸酐和第二有机溶剂混合，进行表面羧基改性后干燥，得到羧基修饰二氧化硅气凝胶(记为SA-COOH)。
在本发明中，所述酸酐包括琥珀酸酐或戊二酸酐。在本发明中，所述酸酐与氨基改性二氧化硅气凝胶的质量比优选为1：1～10，更优选为1：3～9，进一步优选为1：5～8。
在本发明中，所述第二有机溶剂优选包括无水甲苯、丙酮、丁酮、乙醇、四氯化碳和三氯甲烷中的一种或几种。
在本发明中，所述混合优选为：将酸酐溶解于第二有机溶剂中，将所得酸酐溶液与氨基改性二氧化硅气凝胶混合。在本发明中，所述酸酐溶液的浓度优选为0.1～0.5g/mL，更优选为0.2～0.3g/mL。
在本发明中，所述表面羧基改性的温度优选为50～72℃，更优选为55～70℃，进一步优选为60～655℃；所述表面羧基改性的时间优选为20～36h，更优选为22～30h，进一步优选为24～28h。
所述表面羧基改性完成后，本发明优选还包括将所得羧基改性液进行过滤，将所得固体组分进行洗涤后干燥，得到羧酸修饰二氧化硅气凝胶。在本发明中，所述过滤优选为烧结玻璃过滤器过滤。在本发明中，所述洗涤用溶剂优选包括丙酮、乙醚和甲醇中的一种或几种；所述洗涤的次数优选为2～3次；所述洗涤的目的是除去游离的酸酐。在本发明中，所述干燥的温度优选为60～80℃，更优选为60～70℃；所述干燥的时间优选为20～36h，更优选为24～30h。
本发明提供了上述技术方案所述制备方法制备得到的羧酸修饰二氧化硅气凝胶。
本发明提供了上述技术方案所述的羧酸修饰二氧化硅气凝胶作为药物载体的应用。本发明提供的羧酸修饰二氧化硅气凝胶的药物缓释效果好、载药量高，能够提高药物(尤其是低水溶性药物)的溶解度和生物利用度，作为药物载体具有很好的应用前景。
本发明提供了一种药物递送体系，包括上述技术方案所述的羧酸修饰二氧化硅气凝胶和通过化学键与所述羧酸修饰二氧化硅气凝胶连接的药物。在本发明中，所述药物优选包括塞来昔布(CCB)、白芦藜醇(Res)和酮洛芬(KP)中的一种或几种。在本发明中，所述药物的负载量优选为15～28wt％；所述塞来昔布的负载量优选为7～20wt％，更优选为7～10wt％；所述白芦藜醇的负载量优选为8～16wt％，更优选为8～12wt％；所述酮洛芬的负载量优选为8～14wt％，更优选为8～10wt％。
本发明还提供了上述技术方案所述药物递送体系的制备方法，包括以下步骤：
将药物溶解于溶剂(记为第三有机溶剂)中，将得到的药物溶液与羧酸修饰二氧化硅气凝胶混合，进行药物负载，得到药物递送体系。
在本发明中，所述药物与羧酸修饰二氧化硅气凝胶的质量比优选为1：0.5～20，更优选为1：5～10。本发明对于所述第三有机溶剂没有特殊限定，能够将药物溶解即可，具体如醇类溶剂、砜类溶剂、卤代烷烃类溶剂、醚类溶剂和酮类溶剂中的一种或几种；所述醇类溶剂优选包括甲醇和/或乙醇；所述砜类溶剂优选包括二甲基亚砜；所述卤代烷烃类溶剂优选包括二氯甲烷和/或氯仿；所述醚类溶剂优选包括乙醚；所述酮类溶剂优选包括丙酮。在本发明中，所述药物溶液的浓度优选为18～50mg/mL。在本发明中，当所述药物为塞来昔布时，所述溶剂优选包括乙醇、二甲基亚砜和二氯甲烷中的一种或几种；所述塞来昔布溶解于溶剂中所得塞来昔布溶液的浓度优选为18～24mg/mL，更优选为20～24mg/mL。在本发明中，当所述药物为白芦藜醇时，所述溶剂优选包括乙醇、甲醇、乙醚、丙酮和氯仿中的一种或几种；所述白芦藜醇溶解于溶剂中所得白芦藜醇溶液的浓度优选为45～50mg/mL，更优选为48～50mg/mL。在本发明中，当所述药物为酮洛芬时，所述溶剂包括乙醇、甲醇、乙醚和丙酮中的一种或几种；所述酮洛芬溶解于溶剂中所得酮洛芬溶液的浓度优选为38～42mg/mL，更优选为40～42mg/mL。
在本发明中，所述药物负载的温度优选为室温，所述药物负载的时间优选为12～24h，更优选为20～24h。
所述药物负载完成后，本发明优选还包括将所得药物负载液进行离心分离，将所得固体组分进行干燥，得到药物递送体系。在本发明中，所述离心分离的转速优选为10000～13000rpm，更优选为10000～12000rpm；所述离心分离的的时间优选为15～20min，更优选为18～20min。在本发明中，所述干燥的温度优选为室温，所述干燥的时间优选为24～48h，更优选为36～48h。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
在去离子水中加入硅酸钠溶液(质量浓度为25％)混合均匀，逐滴加入酒石酸溶液(质量浓度为95～99.8％)至体系的pH值为4.2，滴加完毕后在室温条件下搅拌5min，然后转移至密闭的容器中，在55℃条件下老化3h，将得到的凝胶用去离子水洗涤4次，正己烷置换凝胶中的水2～3次，单次置换时间为24h，得到二氧化硅凝胶。其中，去离子水与硅酸钠溶液的体积比为1:4。
将所述二氧化硅凝胶与三甲基氯硅烷-正己烷混合液(三甲基氯硅烷质量浓度为20％)混合均匀，在55℃条件下改性12h，然后进行常压分级干燥(25℃条件下干燥24h，50℃条件下干燥2h，70℃条件下干燥1h，90℃条件下干燥1h，120℃条件下干燥1h)，得到疏水性二氧化硅气凝胶。其中，二氧化硅凝胶与三甲基氯硅烷的质量比为1:3。
将所述疏水性二氧化硅气凝胶在500℃条件下焙烧3h，得到亲水性二氧化硅气凝胶(记为SA-OH)；温度由室温升至焙烧温度的升温速率为5℃/min。
将乙醇(体积分数为95～99.9％)的温度保持在50℃，加入SA-OH和N-(2-氨乙基)-3-氨丙基三甲氧基硅烷混合均匀，在25℃条件下氨基化反应24h，用烧结玻璃过滤器过滤，将所得固体组分无水乙醇洗涤3次，在室温条件下干燥凝胶24h，得到氨基改性的二氧化硅气凝胶(记为SA-NH2)。其中，SA-OH与N-(2-氨乙基)-3-氨丙基三甲氧基硅烷的质量比为1:2.3；SA-OH的质量与乙醇的体积之比为1g:100mL。
将琥珀酸酐溶解于无水甲苯中，在所得琥珀酸酐溶液中加入SA-NH2混合均匀，在60℃条件下表面羧基改性24h，用烧结玻璃过滤器过滤，将所得固体组分丙酮洗涤3次，在60℃条件下干燥24h，得到羧基修饰二氧化硅气凝胶(记为SA-COOH)。其中，琥珀酸酐溶液的浓度为0.3g/mL，琥珀酸酐与SA-NH2的质量比为1:2。
实施例1制备的SA-COOH的实物图，由图1可知，SA-COOH以非晶体形式存在。
实施例1制备的SA-OH、SA-NH2和SA-COOH的结构参数如表1所示：
表1实施例1制备的SA-OH、SA-NH2和SA-COOH的结构参数
气凝胶 比表面积(m2/g) 孔径(nm) 总孔隙体积(cm3/g)
SA-OH 857±28 32±0.6 6.9±0.1
SA-NH2 462±21 13.4±0.4 3.4±0.2
SA-COOH 315±17 18±0.4 1.4±0.1
由表1可知，经过羧酸修饰后的二氧化硅气凝胶(SA-COOH)的比表面积、孔径和总孔隙体积最小，使得SA-COOH负载药物后，能够显著减缓药物的释放速率，从而提高低水溶性药物的溶出度和生物利用度。SA-COOH作为药物载体时，以非晶体形式存在，非晶体形式可以有效地提高药物的溶解速率。与SA-OH相比，SA-COOH的释放速率更慢，这是因为SA-COOH与药物之间形成的化学键的稳定性比SA-OH与药物之间形成的氢键更强。此外，SA-COOH的孔径小于SA-OH，孔径越小，药物分子通过孔道释放药物的速率就会越慢。
实施例2
(1)将2.4g塞来昔布(CCB)加入到10mL乙醇中，得到浓度为24mg/mL的CCB药液；将7.2g实施例1制备的SA-COOH加入到所述CCB药液中，在室温条件下搅拌24h，然后在10000rpm条件下离心20min，将所得固体组分在室温条件下干燥，得到药物递送体系(记为CCB/SA-COOH)。
(2)与步骤(1)的区别仅在于：SA-COOH替换为实施例1制备的SA-OH，得到药物递送体系(记为CCB/SA-OH)。
(3)药物负载率
将1g CCB/SA-COOH加入到10mL乙醇中搅拌30min，离心分离，用紫外分光光度计测试所得上清液在253nm处的吸光度，计算上清液中的CCB的浓度。经过计算，CCB/SA-COOH的药物负载率为26.2％，其中，药物负载率为负载到SA-COOH中药物占加入的药物的质量百分含量。
(4)体外释放度
配制pH值＝7.4的磷酸盐缓冲液(释放介质)，模拟CCB/SA-COOH和CCB/SA-OH在肠液中的释放度。具体步骤如下：称取38.2mg的CB/SA-COOH、38.2mgCCB/SA-OH和10mg的CCB纯粉，分别加入装有50mL释放介质的透析袋(截留分子量为10000D)中，用恒温水浴振荡箱(37℃、100rpm/min)模拟人的肠道蠕动，持续120min，每隔20min分别取样5mL释放液，并加入相同体积的新鲜介质以保持50mL的总体积，用紫外分光光度计测量不同时间点的吸光度，计算药物浓度。图2为CCB、CCB/SA-COOH和CCB/SA-OH在肠液中的释放度测试结果图，由图2可知，CCB、CCB/SA-COOH和CCB/SA-OH在模拟肠液中均能释放，释放120min时，CCB的药物释放度已达92％左右，CCB/SA-OH的药物释放度在80％左右，而CCB/SA-COOH的药物释放度仅为61％左右，说明CCB/SA-COOH的缓释效果优于CCB和CCB/SA-OH。
实施例3
(1)将5g白芦藜醇(Res)加入到10mL乙醇中，得到浓度为50mg/mL的Res药液；将10g实施例1制备的SA-COOH加入到所述Res药液中，在室温条件下搅拌24h，然后在10000rpm条件下离心20min，将所得固体组分在室温条件下干燥，得到药物递送体系(记为Res/SA-COOH)。
(2)与步骤(1)的区别仅在于：SA-COOH替换为实施例1制备的SA-OH，得到药物递送体系(记为Res/SA-OH)。
(3)药物负载率
将1g Res/SA-COOH加入到10mL乙醇中搅拌30min，离心分离，用紫外分光光度计测试所得上清液在253nm处的吸光度，计算上清液中的Res的浓度。经过计算，Res/SA-COOH的药物负载率为19％。
(4)体外释放度
配制pH值＝7.4的磷酸盐缓冲液(释放介质)，模拟Res/SA-COOH和Res/SA-OH在肠液中的释放度。具体步骤如下：称取52.6mg Res/SA-COOH、52.6mg Res/SA-OH和10mg的Res纯粉，分别加入装有50mL释放介质的透析袋(截留分子量为10000D)中，用恒温水浴振荡箱(37℃、100rpm/min)模拟人的肠道蠕动，持续120min，每隔20min分别取样5mL释放液，并加入相同体积的新鲜介质以保持50mL的总体积，用紫外分光光度计测量不同时间点的吸光度，计算药物浓度。图3为Res、Res/SA-COOH和Res/SA-OH在肠液中的释放度测试结果图，由图3可知，Res、Res/SA-COOH和Res/SA-OH在模拟肠液中均能释放，释放100min时，Res的药物释放度已达90％左右，而Res/SA-OH和Res/SA-COOH的药物释放度仅在70％左右。释放100min后，Res/SA-COOH缓释曲线的斜率小于Res和Res/SA-OH，说明Res/SA-COOH的缓释效果优于Res和Res/SA-OH。
实施例4
(1)将4.2g酮洛芬(KP)加入到10mL乙醇中，得到浓度为42mg/mL的KP药液；将10g实施例1制备的SA-COOH药物载体加入到所述KP药液中，在室温条件下搅拌24h，然后在10000rpm条件下离心20min，将所得固体组分在室温条件下干燥，得到药物递送体系(记为KP/SA-COOH)。
(2)与步骤(1)的区别仅在于：SA-COOH替换为实施例1制备的SA-OH，得到药物递送体系(记为KP/SA-OH)。
(3)药物负载率
将1g KP/SA-COOH加入到10mL乙醇中搅拌30min，离心分离，用紫外分光光度计测试所得上清液在253nm处的吸光度，计算上清液中的KP的浓度。经过计算，KP/SA-COOH的药物负载率为21.4％。
(4)体外释放度
配制pH值＝7.4的磷酸盐缓冲液(释放介质)，模拟KP/SA-COOH和KP/SA-OH在肠液中的释放度。具体步骤如下：称取46.7mg KP/SA-COOH、46.7mg KP/SA-OH和10mg的KP纯粉，分别加入装有50mL释放介质的透析袋(截留分子量为10000D)中，用恒温水浴振荡箱(37℃、100rpm/min)模拟人的肠道蠕动，持续120min，每隔20min分别取样5mL释放液，并加入相同体积的新鲜介质以保持50mL的总体积，用紫外分光光度计测量不同时间点的吸光度，计算药物浓度。图4为KP、KP/SA-COOH和KP/SA-OH在肠液中的释放度测试结果图，由图4可知，KP、KP/SA-COOH和KP/SA-OH在模拟肠液中均能释放，在前80min释放时间内，KP、KP/SA-COOH的药物释放率已达70％以上，而KP/SA-COOH的药物释放率仅为63％左右。释放80min后，KP/SA-COOH的缓释曲线的斜率明显小于KP和KP/SA-OH的缓释曲线的斜率，说明KP/SA-COOH的缓释效果优于KP和KP/SA-OH。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种羧酸修饰二氧化硅气凝胶的制备方法，包括以下步骤：
将二氧化硅凝胶、疏水剂和第一有机溶剂混合，进行表面疏水改性后干燥，得到疏水性二氧化硅气凝胶；
将所述疏水二氧化硅气凝胶进行焙烧，得到亲水性二氧化硅气凝胶；
将所述亲水性二氧化硅气凝胶与氨基源和乙醇混合，进行氨基化反应，得到氨基改性二氧化硅气凝胶；
将所述氨基改性二氧化硅气凝胶与酸酐和第二有机溶剂混合，进行表面羧基改性后干燥，得到羧基修饰二氧化硅气凝胶。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述疏水剂包括三甲基氯硅烷、六甲基二硅氮烷和六甲基二硅氧烷中的一种或几种；
所述二氧化硅凝胶与疏水剂的质量比为1：1～5；
所述第一有机溶剂包括正己烷、环己烷和无水乙醇中的一种或几种；
所述表面疏水改性的温度为25～55℃，时间为12～24h。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述焙烧的温度为300～1000℃，保温时间为2～6h，温度由室温升至所述焙烧的温度的升温速率为3～6℃/min。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氨基源包括N-(2-氨乙基)-3-氨丙基三甲氧基硅烷、十六烷基三甲基溴化铵和3-氨丙基三乙氧基硅烷中的一种或几种；
所述亲水性二氧化硅气凝胶与氨基源的质量比为1：2～3；
所述氨基化反应的温度为25～37℃，时间为18～24h。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述酸酐包括琥珀酸酐或戊二酸酐；
所述酸酐与氨基改性二氧化硅气凝胶的质量比为1：1～10；
所述第二有机溶剂包括无水甲苯、丙酮、丁酮、乙醇、四氯化碳和三氯甲烷中的一种或几种；
所述表面羧基改性的温度为50～72℃，时间为20～36h。
6.权利要求1～5任一项所述制备方法制备得到的羧酸修饰二氧化硅气凝胶。
7.权利要求6所述的羧酸修饰二氧化硅气凝胶作为药物载体的应用。
8.一种药物递送体系，其特征在于，包括权利要求6所述的羧酸修饰二氧化硅气凝胶和通过化学键与所述羧酸修饰二氧化硅气凝胶连接的药物。
9.根据权利要求8所述的药物递送体系，其特征在于，所述药物包括塞来昔布、白芦藜醇和酮洛芬中的一种或几种。
10.权利要求8或9所述药物递送体系的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将药物溶解于溶剂中，将得到的药物溶液与羧酸修饰二氧化硅气凝胶混合，进行药物负载，得到药物递送体系。
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