CN115028903B - 一种水凝胶及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种水凝胶及其制备方法和应用，涉及医用生物材料技术领域。该水凝胶包括以下重量份比的原料：95‑105份4‑(4‑(羟甲基)‑2‑甲氧基‑5‑硝基苯氧基)丁酰乙二胺修饰的甲基丙烯酰胺化透明质酸、3‑30份聚乙烯亚胺修饰的活性玻璃、0.5‑1.5份光引发剂。该水凝胶具有较好的生物相容性与可降解性，能够为体内的吸收提供良好的生理条件，同时具有良好的机械性能，还可以促进骨修复。

Description

一种水凝胶及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及医用生物材料技术领域，特别是涉及一种水凝胶及其制备方法和应用。
背景技术
组织工程学在修复大体积骨缺损方面具有广阔的应用前景。理想的骨组织工程支架应具有生物相容性、高度多孔性和可生物降解性，并且具有成骨诱导活性好，其力学性能应与宿主骨组织相匹配。水凝胶支架可作为骨再生的模板，同时为细胞支持提供基质。
天然和合成聚合物的水凝胶，已广泛用于组织工程，因为它们易于形成和加工。更重要的是，它们的微观结构与天然细胞外微环境相似，有利于细胞生长和组织再生。然而，缺乏机械强度和骨生成所必需的钙和磷等矿物质离子，限制了这些水凝胶在骨修复领域的应用。因此，增强这些水凝胶的机械性能以满足骨再生的要求，一直是骨组织工程的研究热点之一。
现有技术中通过掺入不同的无机纳米颗粒(如羟基磷灰石、生物活性玻璃和β-磷酸三钙纳米颗粒)对水凝胶进行了改性，以提高水凝胶的骨再生能力。结果表明，这些填料可以在一定程度上改变水凝胶结构，提高其机械强度和骨诱导性。然而，当纳米级颗粒填料以简单的方式添加时，它们对提高材料机械强度的作用是有限的。
发明内容
针对上述技术问题，本发明提供一种水凝胶，采用4-(4-(羟甲基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酰乙二胺修饰的甲基丙烯酰胺化透明质酸、聚乙烯亚胺修饰的活性玻璃作为原料，制备得到的水凝胶具有较好的生物相容性与可降解性，能够为体内的吸收提供良好的生理条件，同时具有良好的机械性能，还可以促进骨修复。
现有技术中的骨组织工程支架，若采用普通的天然高分子水凝胶材料，则存在机械强度较差，缺乏骨生成所必须的钙和磷等矿物质离子；若简单掺杂无机纳米颗粒(如羟基磷灰石、生物活性玻璃和β-磷酸三钙纳米颗粒)等材料，则对水凝胶机械强度的增加有限，因此，本发明人以常规的甲基丙烯酸化透明质酸(HAMA)为水凝胶成胶基材，为增加水凝胶的机械强度，再对HAMA改性接枝4-(4-(羟甲基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酰乙二胺(NB)，NB化合物中的邻硝基羟甲基苯环结构在紫外光照射下可转变为邻亚硝基苯甲醛结构，如图1所示，该醛基可与氨基发生反应形成亚胺(C＝N)。为充分利用NB的这一特性，再通过添加聚乙烯亚胺(PEI)改性的介孔生物活性玻璃(MON-PEI)，既具备逐渐释放钙等矿物质离子的功能，也使得HAMA-NB中的NB结构与MON-PEI上的氨基在紫外光照射下产生第二重交联，增强水凝胶的机械强度。
本发明提供了一种水凝胶，该水凝胶包括活性成分和溶剂，所述活性成分的制备原料包括以下重量份比的成分：95-105份的4-(4-(羟甲基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酰乙二胺修饰的甲基丙烯酰胺化透明质酸；3-30份的聚乙烯亚胺修饰的活性玻璃；
0.5-1.5份的光引发剂。
采用上述重量份比的原料制备得到的水凝胶，具有较好的生物相容性与可降解性，能够为体内的吸收提供良好的生理条件，同时具有良好的机械性能，还可以促进骨修复；HAMA接枝NB，C＝C双键在紫外光照射下通过自由基聚合反应成胶，同时NB生成醛基，该醛基即可与MONs-PEI上的氨基反应进行第二重交联，也可与受损部位组织上的氨基反应，增加水凝胶的粘附性能；生物活性玻璃(MONs)不再是通过简单的掺杂方式添加，而是对其接枝PEI，一方面改善了其分散性，另一方面，因其接枝了PEI，使得MONs-PEI也参与水凝胶的形成过程，增强了水凝胶的机械性能；随着水凝胶的降解，MONs-PEI也可逐渐释放钙离子，促进骨的修复。
在其中一个实施例中，所述活性成分的制备原料包括以下重量份比的成分：
100份的4-(4-(羟甲基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酰乙二胺修饰的甲基丙烯酰胺化透明质酸；5-25份的聚乙烯亚胺修饰的活性玻璃；
0.9-1.1份的光引发剂。
在其中一个实施例中，所述光引发剂包括以下原料中的至少1种：苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸锂盐。
在其中一个实施例中，所述活性成分和所述溶剂的重量份比为(10-13):100。
在其中一个实施例中，所述4-(4-(羟甲基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酰乙二胺修饰的甲基丙烯酰胺化透明质酸的制备方法，包括以下步骤：
制备甲基丙烯酰胺化透明质酸：将透明质酸钠溶解于水，加入甲基丙烯酸缩水甘油酯，水浴，搅拌，透析，冷冻，冻干，得到甲基丙烯酰胺化透明质酸；
制备4-(4-(羟甲基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酰乙二胺：采用4-羟基-3-甲氧基苯甲醛(香草醛)、4-溴丁酸甲酯、碳酸钾制备得到4-(4-甲酰基-2-甲氧基苯氧基)丁酸甲酯；采用4-(4-甲酰基-2-甲氧基苯氧基)丁酸甲酯、硝酸制备得到4-(4-甲酰基-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酸甲酯；采用4-(4-甲酰基-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酸甲酯、硼氢化钠制备得到4-(4-(羟甲基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酸甲酯；采用4-(4-(羟甲基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酸甲酯、乙二胺制备得到4-(4-(羟甲基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酰乙二胺；
制备4-(4-(羟甲基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酰乙二胺修饰的甲基丙烯酰胺化透明质酸：将甲基丙烯酰胺化透明质酸溶解于水，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸和N-羟基琥珀酰亚胺，搅拌，加入4-(4-(羟甲基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酰乙二胺，透析，冻干，得到4-(4-(羟甲基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酰乙二胺修饰的甲基丙烯酰胺化透明质酸；
所述聚乙烯亚胺修饰的活性玻璃的制备方法包括以下步骤：将十六烷基三甲基氯化铵和三乙醇胺溶于水，搅拌，加入正硅酸乙酯、四水合硝酸钙和双[3-(三乙氧基硅基)丙基]四硫化物，搅拌，离心，得到沉淀产物，清洗，回流提取，去除十六烷基三甲基氯化铵，得到活性玻璃，离心分散，加入3-氨基丙基三乙氧基硅烷，回流，离心，清洗，得到氨基化的活性玻璃，离心分散，加入丁二酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸和N-羟基琥珀酰亚胺，得到羧基化的活性玻璃，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺，超声处理，得到羧基化的活性玻璃悬浮液滴，将羧基化的活性玻璃悬浮液滴加入聚乙烯亚胺溶液中，搅拌，离心，清洗，得到聚乙烯亚胺修饰的活性玻璃。
在其中一个实施例中，所述制备4-(4-(羟甲基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酰乙二胺包括以下步骤：将4-羟基-3-甲氧基苯甲醛(香草醛)、4-溴丁酸甲酯、碳酸钾溶于N,N-二甲基甲酰胺，搅拌，沉淀，过滤得到截留物，水洗，溶解截留物，干燥，过滤得到滤液，减压脱除溶剂，得到4-(4-甲酰基-2-甲氧基苯氧基)丁酸甲酯；将4-(4-甲酰基-2-甲氧基苯氧基)丁酸甲酯加入硝酸，搅拌，沉淀，过滤得到截留物，水洗，溶解截留物，干燥，过滤得到滤液，减压脱除溶剂，得到4-(4-甲酰基-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酸甲酯；将4-(4-甲酰基-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酸甲酯溶解，加入硼氢化钠，真空除溶剂，溶于水，得到水层和有机层，萃取水层，干燥有机层，得到滤液，减压脱除溶剂，得到固体产物，将固体产物纯化，旋蒸，得到4-(4-(羟甲基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酸甲酯；将4-(4-(羟甲基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酸甲酯和乙二胺混合，回流反应，取反应液以薄层色谱检测监控到4-(4-(羟甲基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酸甲酯消失，即反应完毕，真空除溶剂，溶解，沉淀，真空干燥，得到4-(4-(羟甲基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酰乙二胺。
本发明还提供了所述水凝胶的制备方法，该制备方法包括以下步骤：将4-(4-(羟甲基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酰乙二胺修饰的甲基丙烯酰胺化透明质酸、聚乙烯亚胺修饰的活性玻璃和光引发剂溶于水，紫外光照射，即得。
在其中一个实施例中，所述紫外光的波长为350nm-360nm，所述紫外光的照射时间为0.5min-1.5min。
本发明还提供了所述水凝胶在制备药物中的应用。
在其中一个实施例中，所述药物包括骨骼修复的药物。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明的一种水凝胶及其制备方法和应用，该水凝胶采用4-(4-(羟甲基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酰乙二胺修饰的甲基丙烯酰胺化透明质酸、聚乙烯亚胺修饰的活性玻璃作为原料，使其具有较好的生物相容性与可降解性，能够为体内的吸收提供良好的生理条件，同时具有良好的机械性能，还可以促进骨修复。
附图说明
图1为发明内容中NB化合物中的邻硝基羟甲基苯环结构在紫外光照射下可转变为邻亚硝基苯甲醛结构的示意图；
图2为实施例1中4-(4-(羟甲基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酰乙二胺(NB)的制备流程示意图；
图3为实验例中电子透射电镜(TEM)检测结果图；
图4为实验例中生物相容性测试结果图，其中1为对比例1，2为对比例2，3为对比例3，4为实施例2，5为实施例3，6为实施例4，7为实施例5，8为实施例6。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将参照相关附图对本发明进行更全面的描述。附图中给出了本发明的较佳实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。
定义：
4-(4-(羟甲基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酰乙二胺修饰的甲基丙烯酰胺化透明质酸：又称为HAMA-NB。
聚乙烯亚胺修饰的活性玻璃：又称为MON-PEI。
苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸锂盐：又称为LAP。
4-(4-(羟甲基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酰乙二胺：又称为NB。
甲基丙烯酰胺化透明质酸：又称为HAMA。
来源：
本实施例所用试剂、材料、设备如无特殊说明，均为市售来源；试验方法如无特殊说明，均为本领域的常规试验方法。
实施例1
制备4-(4-(羟甲基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酰乙二胺修饰的甲基丙烯酰胺化透明质酸(HAMA-NB)、聚乙烯亚胺修饰的活性玻璃(MON-PEI)。
一、甲基丙烯酰胺化透明质酸(HAMA)的制备。
称取5g的透明质酸钠(分子量100000)溶解在100mL的水中，待其溶解后，加入3mL的甲基丙烯酸缩水甘油酯，50℃下水浴搅拌12h，反应完毕，将溶液装入透析袋(截留分子量：12-14kDa)，于纯水中透析3天，-80℃冷冻12h后冻干，即得甲基丙烯酰胺化透明质酸(HAMA)。
二、4-(4-(羟甲基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酰乙二胺(NB)的制备。
该制备过程如图2所示。
1、4-(4-甲酰基-2-甲氧基苯氧基)丁酸甲酯的合成，即图2中的步骤a。
称取4-羟基-3-甲氧基苯甲醛(香草醛)8.90g，4-溴丁酸甲酯9.89g，碳酸钾10.2g溶于40mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。混合物在常温下搅拌16小时，然后将得到的溶液倒入200mL的冷水中，在0℃下沉淀15分钟。固体被过滤掉，用水洗净，用二氯甲烷重新溶解，然后用无水硫酸镁干燥。减压脱除溶剂，得到白色固体，即4-(4-甲酰基-2-甲氧基苯氧基)丁酸甲酯。
2、4-(4-甲酰基-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酸甲酯的合成，即图2中的步骤b。
将9.4g 4-(4-甲酰基-2-甲氧基苯氧基)丁酸甲酯缓慢加入预冷(-2℃)的硝酸(70％，140mL)溶液中，在-2℃下搅拌3小时。将得到的溶液倒入500mL冷水中，在0℃下沉淀15分钟。产品经过过滤，水洗，并在二氯甲烷中溶解，加入无水硫酸镁除水，过滤。滤液在减压下脱除溶剂，得到淡黄色的粉末，即4-(4-甲酰基-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酸甲酯。
3、4-(4-(羟甲基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酸甲酯的合成，即图2中的步骤c。
称取7.7g 4-(4-甲酰基-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酸甲酯溶于100mL的乙醇/四氢呋喃溶液中(体积比1：1)，将1.5g硼氢化钠缓慢加入到上述溶液中，反应过程中保持温度为0℃，3小时后，真空除去所有溶剂。将残余物溶于50mL纯水中。水层用二氯甲烷(3×50mL)萃取3次，合并的有机层用无水硫酸镁干燥。滤液在减压下除去溶剂，得到黄色固体粗产物，粗产物以己烷/乙酸乙酯为流动相(v/v＝1:1)，通过硅胶柱色谱在物质移动相对距离Rf＝0.6处收集纯化产物，旋蒸后最终得到浅黄色粉末，即4-(4-(羟甲基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酸甲酯。
4、4-(4-(羟甲基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酰乙二胺(NB)的合成，即图2中的步骤d。
将0.5g 4-(4-(羟甲基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酸甲酯和1.1mL乙二胺溶解在100mL甲醇中。混合物回流过夜，直到薄层色谱检测到起始物质(即4-(4-(羟甲基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酸甲酯)消失。反应完成后，在真空中蒸发溶剂。将粗产物溶解在少量甲醇中，并在乙酸乙酯中沉淀三次。将滤饼在30℃真空下干燥12小时，得到淡黄色粉末形式的NB。
三、HAMA-NB的制备。
在室温下，将1g HAMA溶解在50mL纯水中，加入0.5g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸(EDC)活化HAMA上的羧基，15min后，加入0.75g N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)，继续搅拌15min，然后将0.4g所制备的NB加入到上述溶液中，反应6h后，将溶液装入透析袋(MWCO＝3500)中，用去离子水透析3天，将溶液冻干，得到HAMA-NB。
四、聚乙烯亚胺修饰的活性玻璃(MON-PEI)的制备。
将十六烷基三甲基氯化铵(CTAC，2g)和三乙醇胺(TEA)在95℃下依次溶于20mL水中，搅拌。20min后加入1g正硅酸乙酯(TEOS)、0.8g四水合硝酸钙和1.3g双[3-(三乙氧基硅基)丙基]四硫化物(BTES)的溶液，再搅拌4h，离心收集产物，用乙醇和水洗几次以去除残留的反应物。然后，收集的产物在78℃下用盐酸(10％，v/v)乙醇溶液回流提取2次12h，去除模板CTAC，得到MON，离心后重新分散于乙醇中。将50mg的MONs分散在100mL乙醇中，然后加入50μL的3-氨基丙基三乙氧基硅烷(APTES)，78℃下回流12h。经过3次离心、水和乙醇洗涤后，将氨基化的活性玻璃(MONS-NH2)重新分散在50mL乙醇中。将30mg丁二酸、30mg EDC和45mgNHS溶解在5mL乙醇中。然后，将30mg的MONs-NH2添加到上述溶液中。搅拌5小时后，离心，用乙醇和水反复洗涤以除去过量的丁二酸、EDC和NHS，得到羧基化的活性玻璃(MON-COOH)。为了在MONs-COOH表面共价接枝聚乙烯亚胺(PEI)，将30mg EDCl和45mg NHS分散在30mg的MONs-COOH溶液中，超声处理30min。然后，将羧基活化的MONs-COOH悬浮液滴加到含有60mgPEI的水溶液中。随后，将混合物搅拌5小时。将得到的MONs-PEI离心，用乙醇和水反复洗涤以去除过量的EDC、NHS和未反应的PEI，并分散在水中。
实施例2
一种水凝胶。
一、该水凝胶包括以下浓度的组分：0.1g/mLHAMA-NB、0.005g/mLMONs-PEI、0.001g/mL LAP(苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸锂盐)的水溶液，上述HAMA-NB、MONs-PEI为实施例1制备得到。
二、该水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
1、将HAMA-NB按与纯水质量比为10％溶于纯水中，得到10％的HAMA-NB溶液；
2、将LAP按与纯水质量比为0.1％溶于本实施例步骤1得到的溶液中；
3、将MONs-PEI按与纯水质量比为0.5％加入本实施例步骤2得到的溶液中；
4、将本实施例步骤3得到的溶液倒入模具中，用356nm紫光灯照射1min，得到光固化的10％HAMA-NB/0.5％MONs-PEI水凝胶。
实施例3
一种水凝胶。
一、该水凝胶包括以下浓度的组分：0.1g/mL HAMA-NB、0.01g/mL MONs-PEI、0.001g/mL LAP(苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸锂盐)的水溶液，上述HAMA-NB、MONs-PEI为实施例1制备得到。
二、该水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
1、将HAMA-NB按与纯水质量比为10％溶于纯水中，得到10％的HAMA-NB溶液；
2、将LAP按与纯水质量比为0.1％溶于本实施例步骤1得到的溶液中；
3、将MONs-PEI按与纯水质量比为1％加入本实施例步骤2得到的溶液中；
4、将本实施例步骤3得到的溶液倒入模具中，用356nm紫光灯照射1min，得到光固化的10％HAMA-NB/1％MONs-PEI水凝胶。
实施例4
一种水凝胶。
一、该水凝胶包括以下浓度的组分：0.1g/mL HAMA-NB、0.015g/mL MONs-PEI、0.001g/mL LAP(苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸锂盐)的水溶液，上述HAMA-NB、MONs-PEI为实施例1制备得到。
二、该水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
1、将HAMA-NB按与纯水质量比为10％溶于纯水中，得到10％的HAMA-NB溶液；
2、将LAP按与纯水质量比为0.1％溶于本实施例步骤1得到的溶液中；
3、将MONs-PEI按与纯水质量比为1.5％加入本实施例步骤2得到的溶液中；
4、将本实施例步骤3得到的溶液倒入模具中，用356nm紫光灯照射1min，得到光固化的10％HAMA-NB/1.5％MONs-PEI水凝胶。
实施例5
一种水凝胶。
一、该水凝胶包括以下浓度的组分：0.1g/mL HAMA-NB、0.02g/mL MONs-PEI、0.001g/mL LAP(苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸锂盐)的水溶液，上述HAMA-NB、MONs-PEI为实施例1制备得到。
二、该水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
1、将HAMA-NB按与纯水质量比为10％溶于纯水中，得到10％的HAMA-NB溶液；
2、将LAP按与纯水质量比为0.1％溶于本实施例步骤1得到的溶液中；
3、将MONs-PEI按与纯水质量比为2％加入本实施例步骤2得到的溶液中；
4、将本实施例步骤3得到的溶液倒入模具中，用356nm紫光灯照射1min，得到光固化的10％HAMA-NB/2％MONs-PEI水凝胶。
实施例6
一种水凝胶。
一、该水凝胶包括以下浓度的组分：0.1g/mL HAMA-NB、0.025g/mL MONs-PEI、0.001g/mL LAP(苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸锂盐)的水溶液，上述HAMA-NB、MONs-PEI为实施例1制备得到。
二、该水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
1、将HAMA-NB按与纯水质量比为10％溶于纯水中，得到10％的HAMA-NB溶液；
2、将LAP按与纯水质量比为0.1％溶于本实施例步骤1得到的溶液中；
3、将MONs-PEI按与纯水质量比为2.5％加入本实施例步骤2得到的溶液中；
4、将本实施例步骤3得到的溶液倒入模具中，用356nm紫光灯照射1min，得到光固化的10％HAMA-NB/2.5％MONs-PEI水凝胶。
对比例1
一种水凝胶。
一、该水凝胶包括以下浓度的组分：0.1g/mL HAMA、0.001g/mL LAP(苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸锂盐)的水溶液，上述HAMA为实施例1制备得到。
二、该水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
1、将HAMA按与纯水质量比为10％溶于纯水中，得到10％的HAMA溶液；
2、将LAP按与纯水质量比为0.1％溶于上述HAMA溶液中；
3、将本实施例中步骤2得到的溶液倒入模具中，用356nm紫光灯照射1min，得到光固化的10％HAMA水凝胶。
对比例2
一种水凝胶。
一、该水凝胶包括以下浓度的组分：0.1g/mL HAMA-NB、0.001LAP(苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸锂盐)的水溶液，上述HAMA-NB为实施例1制备得到。
二、该水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
1、将HAMA-NB按与纯水质量比为10％溶于纯水中，得到10％的HAMA-NB溶液；
2、将LAP按与纯水质量比为0.1％溶于上述HAMA-NB溶液中；
3、将本实施例中步骤2得到的溶液倒入模具中，用356nm紫光灯照射1min，得到光固化的10％HAMA-NB水凝胶。
对比例3
一种水凝胶。
一、该水凝胶包括以下浓度的组分：0.1g/mL HAMA、0.01g/mL MONs-PEI、0.001g/mL LAP(苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸锂盐)的水溶液，上述HAMA-NB、MONs-PEI为实施例1制备得到。
二、该水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
1、将HAMA按与纯水质量比为10％溶于纯水中，得到10％的HAMA溶液；
2、将LAP按与纯水质量比为0.1％溶于上述HAMA溶液中；
3、将MONs-PEI按与纯水质量比为1％加入步骤2得到的溶液中；
4、将本实施例中步骤3得到的溶液倒入模具中，用356nm紫光灯照射1min，得到光固化的10％HAMA/1％MONs-PEI水凝胶。
实验例
一、电子透射电镜(TEM)检测。
将实施例1制备得到的MONs-PEI分散于纯水，溶液滴在铜网的碳支持膜上，空气中自然干燥后，置于高分辨透射电镜中观察纳米粒子的总体形貌和粒径分布。结果如图3所示。
结果分析：图3为实施例1制备得到的MONs-PEI的透射电镜图，从图中可看到，所制得的MONs-PEI树枝状的多孔结构，具有较大的比表面积，有利于其与水凝胶耦合。
二、溶胀性能、降解性能测试。
1、吸取400μL各实施例、对比例未经紫外光照射的水凝胶溶液于模具中，经紫外光照射成胶后将水凝胶于37℃水浴锅中水浴15min后脱模，并测量其初始重量(W0)，然后将样品分别浸泡于37℃PBS缓冲液(pH 7.4)中，待其溶胀饱和后将其取出，用滤纸轻轻擦干表面水分，称取水凝胶以获得其重量(Wt)。根据以下公式得到水凝胶的溶胀率(Q)：Q＝(Wt-W0)/W0×100(％)。
2、将各实施例、对比例的等体积的水凝胶冷冻干燥后称其质量，记为W0，同时将初始的水凝胶浸泡在含1000U/mL溶菌酶的PBS溶液中，置于恒温摇床(37℃，70rpm)，记录水凝胶的完全降解的时间。结果如下表所示。
表1各实施例、对比例体外溶胀及降解测试结果
Figure BDA0003734853710000091
结果分析：关于体外溶胀性能，从上表中可看到，HAMA-NB水凝胶与HAMA水凝胶溶胀度相近，HAMA在添加了MONs-PEI后，其溶胀度略有降低，这应该是PEI上的氨基与透明质酸上的羟基氢键作用的结果；而HAMA-NB在添加了MONs-PEI后，水凝胶溶胀度明显降低，这是因为HAMA-NB在紫外光照射后，在进行双键自由基聚合反应产生第一步交联的同时，NB结构产生了醛基，醛基与MONs-PEI上的氨基通过耦合产生第二步交联，使得水凝胶网络交联度增加，导致水凝胶溶胀度降低。
关于降解性能，从上表中可看到，由于HAMA-NB与MONs-PEI之间的第二层交联网络的存在，添加了MONs-PEI的HAMA-NB水凝胶组体外降解时间明显延长。
三、机械性能测试。
将液体体积为600μL的各实施例、对比例的圆柱形水凝胶样品脱模，测量其初始高度h及底面半径r，将其放于凝胶强度专用探头的正下方，凝胶探头对水凝胶进行挤压，直至破裂，记录下水凝胶在压缩过程中所受的力F及高度变化Δh，根据以下公式计算水凝胶在压缩过程中的压缩模量P(KPa)：P＝F×h/(3.14×r2×Δh×1000)，记录水凝胶在破裂临界点的压缩模量以及应变，应变Strain＝Δh/h×100％。结果如下表所示。
表2各实施例、对比例机械性能测试结果
Figure BDA0003734853710000092
结果分析：从上表中可看到，由于HAMA-NB与MONs-PEI之间的第二层交联网络的存在，添加了MONs-PEI的HAMA-NB水凝胶组破碎应变及临界压缩模量都有所增加，表现出更好的机械强度。
四、生物相容性测试。
将培养的大鼠骨髓间充质干细胞(RBMSCs)用0.25％胰酶消化悬浮后，以每孔密度为2×104个/mL的细胞悬液接种在48孔板上。培养12h后取出原培养液，3D打印水凝胶样品转移到48孔板上，在各实施例、对比例的水凝胶上接种含105/mL的细胞悬液100μL。每组至少设5孔。每隔24h换液一次，实验设置1d、4d、7d三个时间点。具体操作方法如下：
细胞存活率：采用CCK8定量分析细胞的存活率。在指定的时间间隔取出相应的孔板，每孔加100μL CCK8工作液，在37℃恒温二氧化碳培养箱(含5％的CO2)中孵育1～2h后，用酶标仪在450nm波长处测定吸光度(OD)，按照公式计算细胞存活率：细胞存活率(％)＝OD实验组/OD对照组×100％。结果如图4所示。
结果分析：从图中可看到，对比例3相较于其他分组，表现出一定的细胞毒性，这是因为MONs-PEI中较多氨基的存在，对细胞具有一定的损伤，而当MONs-PEI与HAMA-NB结合后，在MONs-PEI适当的浓度范围内，水凝胶的生物相容性有所改善，这是因为HAMA-NB在与MONs-PEI形成第二层交联网络时消耗掉了大部分的氨基，从而降低了大量正电基团对细胞造成的损伤。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种水凝胶，其特征在于，该水凝胶包括活性成分和溶剂，所述活性成分的制备原料包括以下重量份比的成分：
95-105份的4-(4-(羟甲基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酰乙二胺修饰的甲基丙烯酰胺化透明质酸；3-30份的聚乙烯亚胺修饰的活性玻璃；
0.5-1.5份的光引发剂；
所述聚乙烯亚胺修饰的活性玻璃的制备方法包括以下步骤：将十六烷基三甲基氯化铵和三乙醇胺溶于水，搅拌，加入正硅酸乙酯、四水合硝酸钙和双[3-(三乙氧基硅基)丙基]四硫化物，搅拌，离心，得到沉淀产物，清洗，回流提取，去除十六烷基三甲基氯化铵，得到活性玻璃，离心分散，加入3-氨基丙基三乙氧基硅烷，回流，离心，清洗，得到氨基化的活性玻璃，离心分散，加入丁二酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸和N-羟基琥珀酰亚胺，得到羧基化的活性玻璃，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺，超声处理，得到羧基化的活性玻璃悬浮液滴，将羧基化的活性玻璃悬浮液滴加入聚乙烯亚胺溶液中，搅拌，离心，清洗，得到聚乙烯亚胺修饰的活性玻璃。
2.根据权利要求1所述的水凝胶，其特征在于，所述活性成分的制备原料包括以下重量份比的成分：
100份的4-(4-(羟甲基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酰乙二胺修饰的甲基丙烯酰胺化透明质酸；5-25份的聚乙烯亚胺修饰的活性玻璃；
0.9-1.1份的光引发剂。
3.根据权利要求1所述的水凝胶，其特征在于，所述光引发剂包括以下原料中的至少1种：苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)磷酸锂盐。
4.根据权利要求1所述的水凝胶，所述活性成分和所述溶剂的重量份比为(10-13):100。
5.根据权利要求1所述的水凝胶，其特征在于，所述4-(4-(羟甲基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酰乙二胺修饰的甲基丙烯酰胺化透明质酸的制备方法，包括以下步骤：
制备甲基丙烯酰胺化透明质酸：将透明质酸钠溶解于水，加入甲基丙烯酸缩水甘油酯，水浴，搅拌，透析，冷冻，冻干，得到甲基丙烯酰胺化透明质酸；
制备4-(4-(羟甲基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酰乙二胺：采用4-羟基-3-甲氧基苯甲醛(香草醛)、4-溴丁酸甲酯、碳酸钾制备得到4-(4-甲酰基-2-甲氧基苯氧基)丁酸甲酯；采用4-(4-甲酰基-2-甲氧基苯氧基)丁酸甲酯、硝酸制备得到4-(4-甲酰基-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酸甲酯；采用4-(4-甲酰基-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酸甲酯、硼氢化钠制备得到4-(4-(羟甲基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酸甲酯；采用4-(4-(羟甲基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酸甲酯、乙二胺制备得到4-(4-(羟甲基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酰乙二胺；
制备4-(4-(羟甲基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酰乙二胺修饰的甲基丙烯酰胺化透明质酸：将甲基丙烯酰胺化透明质酸溶解于水，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸和N-羟基琥珀酰亚胺，搅拌，加入4-(4-(羟甲基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酰乙二胺，透析，冻干，得到4-(4-(羟甲基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酰乙二胺修饰的甲基丙烯酰胺化透明质酸。
6.根据权利要求5所述的水凝胶，其特征在于，所述制备4-(4-(羟甲基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酰乙二胺包括以下步骤：将4-羟基-3-甲氧基苯甲醛(香草醛)、4-溴丁酸甲酯、碳酸钾溶于N,N-二甲基甲酰胺，搅拌，沉淀，过滤得到截留物，水洗，溶解截留物，干燥，过滤得到滤液，减压脱除溶剂，得到4-(4-甲酰基-2-甲氧基苯氧基)丁酸甲酯；将4-(4-甲酰基-2-甲氧基苯氧基)丁酸甲酯加入硝酸，搅拌，沉淀，过滤得到截留物，水洗，溶解截留物，干燥，过滤得到滤液，减压脱除溶剂，得到4-(4-甲酰基-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酸甲酯；将4-(4-甲酰基-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酸甲酯溶解，加入硼氢化钠，真空除溶剂，溶于水，得到水层和有机层，萃取水层，干燥有机层，得到滤液，减压脱除溶剂，得到固体产物，将固体产物纯化，旋蒸，得到4-(4-(羟甲基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酸甲酯；将4-(4-(羟甲基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酸甲酯和乙二胺混合，回流反应，取反应液以薄层色谱检测监控到4-(4-(羟甲基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酸甲酯消失，即反应完毕，真空除溶剂，溶解，沉淀，真空干燥，得到4-(4-(羟甲基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酰乙二胺。
7.权利要求1-6中任一项所述的水凝胶的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤：将4-(4-(羟甲基)-2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丁酰乙二胺修饰的甲基丙烯酰胺化透明质酸、聚乙烯亚胺修饰的活性玻璃和光引发剂溶于水，紫外光照射，即得。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述紫外光的波长为350nm-360nm，所述紫外光的照射时间为0.5min-1.5min。
9.权利要求1-6中任一项所述的水凝胶在制备药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述药物包括骨骼修复的药物。
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