CN116444697A - 一种羊源肝素钠的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及生物医药技术领域，提出了一种羊源肝素钠的精制方法，包括以下步骤：将羊源肝素粗品用纯化水溶解后依次加入氯化钠、无水氯化钙进行盐解，经离子交换、醇沉后加入高锰酸钾氧化，再用硼氢化钠还原，用无水碳酸钠结合沉淀，再经过滤、醇沉、干燥，得到羊源肝素钠精品。通过上述技术方案，解决了现有技术中羊源肝素钠粗品采用高锰酸钾氧化时副产物处理困难、处理成本高的问题。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体的，涉及一种羊源肝素钠的精制方法。
背景技术
肝素钠是一种从动物内脏组织中提取的硫酸氨基葡聚糖的钠盐，具有比较强的带负电荷的理化特性，能够干扰凝血过程的多个环节，在体内、体外都具有抗凝的效果。临床上可用于预防血栓形成和栓塞，治疗各种原因引起的弥散性血管内凝血。
目前肝素钠的脱色，主要选择双氧水和高锰酸钾为脱色剂。双氧水脱色的优点是引入杂质少，缺点是脱色效果较差；高锰酸钾脱色的优点是脱色效果显著，缺点是生成的二氧化锰副产物极难与药液分离，二氧化锰过滤时会堵塞滤芯或滤板，并有少量二氧化锰会透过滤芯或滤板，需要再用金属离子吸附剂去除。羊源肝素粗品较猪源肝素粗品的杂质更多颜色更深，双氧水氧化的脱色效果难以达标；高锰酸钾氧化的脱色效果可以达标，但是为了去除生成的二氧化锰副产物需要耗费大量的滤芯或滤板以及金属离子吸附剂，造成生产成本的提高，多次更换滤芯或滤板也会造成收率的降低。
发明内容
本发明提出一种羊源肝素钠的精制方法，解决了现有技术中羊源肝素钠粗品采用高锰酸钾氧化时副产物处理困难、处理成本高的问题。
本发明的技术方案如下：
一种羊源肝素钠的精制方法，包括以下步骤：
S1、溶解：将羊源肝素粗品用纯化水溶解后，得到粗品溶液；
S2、盐解：向粗品溶液中加入氯化钠，再加入无水氯化钙，搅拌溶解，进行盐解，得到盐解液；
S3、离子交换：将盐解液用离子交换树脂吸附，用质量浓度为3％～8％的氯化钠溶液洗涤，再用质量浓度为12％～18％的氯化钠溶液洗脱，收集洗脱液；
S4、乙醇沉淀：向洗脱液中加入乙醇，静置沉淀，分离得到沉淀物；
S5、氧化：将沉淀物用纯化水溶解后，得到溶解液，加入高锰酸钾氧化，得到氧化后的溶液；
S6、还原：将氧化后的溶液用盐酸调节pH值至3～7，加入硼氢化钠还原，得到还原后的溶液；
S7、结合沉淀：用氢氧化钠溶液调节还原后的溶液pH值至8～12，加入无水碳酸钠，得到反应液；
S8、过滤、醇沉、干燥：将反应液过滤，收集滤液，依次经乙醇沉淀、干燥，得到羊源肝素钠精品。
作为进一步的技术方案，步骤S1中，每1亿单位的所述羊源肝素粗品溶于12～18L的纯化水中。
作为进一步的技术方案，步骤S2中，所述氯化钠与粗品溶液的质量体积比为5～35g:1L，所述无水氯化钙与粗品溶液的质量体积的比为10～50g:1L。
作为进一步的技术方案，步骤S2中，所述盐解的温度为40～65℃，时间为1～5小时。
作为进一步的技术方案，步骤S3中，所述离子交换树脂与盐解液的体积比为1～2:1。
作为进一步的技术方案，步骤S3具体为：将盐解液用1～2倍体积的离子交换树脂吸附，然后用质量浓度为3％～8％的氯化钠溶液洗涤，洗涤至4～8倍树脂体积时停止，换用质量浓度为12％～18％的氯化钠溶液洗脱，收集2～4倍树脂体积的洗脱液。
作为进一步的技术方案，步骤S4中，静置沉淀的时间为4～8小时。
作为进一步的技术方案，步骤S4中，所述乙醇与洗脱液的体积比为0.6～0.8:1。
作为进一步的技术方案，步骤S5中，所述溶解液体积为粗品溶液体积的1/4～1/2。
作为进一步的技术方案，步骤S5中，所述高锰酸钾与溶解液的质量体积比为5～35g:1L。
作为进一步的技术方案，步骤S5中，所述氧化的反应温度为20～50℃，反应时间为0.5～5小时。
作为进一步的技术方案，步骤S6中，所述硼氢化钠与高锰酸钾的质量比为0.2～3:1。
作为进一步的技术方案，步骤S7中，所述无水碳酸钠与高锰酸钾的质量比为0.7～3.5:1。
作为进一步的技术方案，步骤S8中，乙醇沉淀前，先将滤液用盐酸调节pH值至5.0～9.0，乙醇与滤液的体积比为0.8～2:1，沉淀的时间为6～18h。
本发明的工作原理及有益效果为：
1、本发明中，羊源肝素钠的精制方法中，采用高锰酸钾氧化脱色，脱色效果好，但是氧化脱色后，生成副产物二氧化锰，再用硼氢化钠还原，在酸性条件下硼氢化钠将副产物二氧化锰中的四价锰还原为二价锰，二价锰呈离子状态，在碱性条件下与碳酸根离子生成沉淀物，该沉淀物较二氧化锰的过滤难度低很多，并且不会出现截留不住的现象，降低了滤芯或滤板的使用量，避免了多次更换滤芯或滤板造成收率降低的问题，同时，对沉淀物的处理不需要金属离子吸附剂，使生产成本大幅下降，有效解决了现有技术中羊源肝素钠粗品采用高锰酸钾氧化时副产物处理困难、处理成本高的问题。
2、本发明中，采用高锰酸钾氧化脱色并用硼氢化钠还原，然后用无水碳酸钠结合沉淀，不仅提高了脱色效果，使制得的羊源肝素钠精品收率高，还提高了对副产物的去除效果，使制得的羊源肝素钠精品中杂质少、效价高。
附图说明
图1为本发明羊源肝素钠的精制方法流程图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都涉及本发明保护的范围。
实施例1
如图1所示，一种羊源肝素钠的精制方法，包括以下步骤：
(1)溶解：将0.1亿单位羊源肝素粗品溶于1.6L纯化水中，得到粗品溶液；
(2)盐解：向粗品溶液中加入24g氯化钠，再加入40g无水氯化钙，搅拌溶解，将溶液升温至45℃，保温5小时，进行盐解，得到盐解液；
(3)离子交换：将盐解液用3.2L离子交换树脂吸附，然后用质量浓度为6％的氯化钠溶液洗涤，洗涤至体积为12.8L时停止洗涤，再用质量浓度为18％的氯化钠溶液洗脱，收集8L洗脱液；
(4)乙醇沉淀：向洗脱液中加入6.4L乙醇，静置沉淀4h后，将沉淀物与上清液分离，得到第一沉淀物；
(5)氧化：用纯化水将第一沉淀物溶解至0.4L，加入12g高锰酸钾，保持温度25℃氧化4h，得到氧化后的溶液；
(6)还原：将氧化后的溶液用盐酸调节pH值至6.5，加入18g硼氢化钠还原，得到还原后的溶液；
(7)结合沉淀：用氢氧化钠溶液调还原后的溶液pH值为9.0，加入18g无水碳酸钠，得到反应液；
(8)过滤：将反应液过滤，收集滤液0.5L；
(9)乙醇沉淀：将滤液用盐酸调节pH值至6.5，向滤液中加入0.72L乙醇，静置6h后，将沉淀物与上清液分离，得到第二沉淀物；
(10)干燥：将第二沉淀物干燥后，制得羊源肝素钠精品41.7g。
实施例2
一种羊源肝素钠的精制方法，包括以下步骤：
(1)溶解：将1亿单位羊源肝素粗品溶于15L纯化水中，得到粗品溶液；
(2)盐解：向粗品溶液中加入150g氯化钠，再加入300g无水氯化钙，搅拌溶解，将溶液升温至50℃，保温3小时，进行盐解，得到盐解液；
(3)离子交换：将盐解液用22L离子交换树脂吸附，然后用质量浓度为5％的氯化钠溶液洗涤，洗涤至体积为110L时停止洗涤，再用质量浓度为16％的氯化钠溶液洗脱，收集66L洗脱液；
(4)乙醇沉淀：向洗脱液中加入40L乙醇，静置沉淀6h后，将沉淀物与上清液分离，得到第一沉淀物；
(5)氧化：用纯化水将第一沉淀物溶解至5L，加入100g高锰酸钾，保持温度30℃氧化3h，得到氧化后的溶液；
(6)还原：将氧化后的溶液用盐酸调节pH值至5.5，加入120g硼氢化钠还原，得到还原后的溶液；
(7)结合沉淀：用氢氧化钠溶液调还原后的溶液pH值为10.0，加入120g无水碳酸钠，得到反应液；
(8)过滤：将反应液过滤，收集滤液5.5L；
(9)乙醇沉淀：将滤液用盐酸调节pH值至7.0，向滤液中加入6.6L乙醇，静置沉淀12h后，将沉淀物与上清液分离，得到第二沉淀物；
(10)干燥：将第二沉淀物干燥后，制得羊源肝素钠精品415.3g。
实施例3
一种羊源肝素钠的精制方法，包括以下步骤：
(1)溶解：将10亿单位羊源肝素粗品溶于140L纯化水中，得到粗品溶液；
(2)盐解：向粗品溶液中加入1100g氯化钠，再加入2100g无水氯化钙，搅拌溶解，将溶液升温至60℃，保温1小时，进行盐解，得到盐解液；
(3)离子交换：将盐解液用140L离子交换树脂吸附，然后用质量浓度为4％的氯化钠溶液洗涤，洗涤至体积为840L时停止洗涤，再用质量浓度为14％的氯化钠溶液洗脱，收集490L洗脱液；
(4)乙醇沉淀：向洗脱液中加入343L乙醇，静置沉淀8h后，将沉淀物与上清液分离，得到第一沉淀物；
(5)氧化：用纯化水将第一沉淀物溶解至70L，加入700g高锰酸钾，保持温度40℃氧化2h，得到氧化后的溶液；
(6)还原：将氧化后的溶液用盐酸调节pH值至4.5，加入700g硼氢化钠还原，得到还原后的溶液；
(7)结合沉淀：用氢氧化钠溶液调还原后的溶液pH值为11.0，加入700g无水碳酸钠，得到反应液；
(8)过滤：将反应液过滤，收集滤液75L；
(9)乙醇沉淀：将滤液用盐酸调节pH值至7.5，向滤液中加入75L乙醇，静置18h后，将沉淀物与上清液分离，得到第二沉淀物；
(10)干燥：将第二沉淀物干燥后，制得羊源肝素钠精品4128.9g。
实施例4
一种羊源肝素钠的精制方法，包括以下步骤：
(1)溶解：将0.1亿单位羊源肝素粗品溶于1.2L纯化水中，得到粗品溶液；
(2)盐解：向粗品溶液中加入6g氯化钠，再加入12g无水氯化钙，搅拌溶解，将溶液升温至40℃，保温1小时，进行盐解，得到盐解液；
(3)离子交换：将盐解液用1.2L离子交换树脂吸附，然后用质量浓度为3％的氯化钠溶液洗涤，洗涤至体积为4.8L时停止洗涤，再用质量浓度为12％的氯化钠溶液洗脱，收集2.4L洗脱液；
(4)乙醇沉淀：向洗脱液中加入1.44L乙醇，静置沉淀4h后，将沉淀物与上清液分离，得到第一沉淀物；
(5)氧化：用纯化水将第一沉淀物溶解至0.3L，加入1.5g高锰酸钾，保持温度20℃氧化0.5h，得到氧化后的溶液；
(6)还原：将氧化后的溶液用盐酸调节pH值至3，加入0.3g硼氢化钠还原，得到还原后的溶液；
(7)结合沉淀：用氢氧化钠溶液调还原后的溶液pH值为8，加入1.05g无水碳酸钠，得到反应液；
(8)过滤：将反应液过滤，收集滤液0.4L；
(9)乙醇沉淀：将滤液用盐酸调节pH值至5，向滤液中加入0.32L乙醇，静置6h后，将沉淀物与上清液分离，得到第二沉淀物；
(10)干燥：将第二沉淀物干燥后，制得羊源肝素钠精品41.8g。
实施例5
一种羊源肝素钠的精制方法，包括以下步骤：
(1)溶解：将0.1亿单位羊源肝素粗品溶于1.8L纯化水中，得到粗品溶液；
(2)盐解：向粗品溶液中加入63g氯化钠，再加入90g无水氯化钙，搅拌溶解，将溶液升温至65℃，保温5小时，进行盐解，得到盐解液；
(3)离子交换：将盐解液用3.6L离子交换树脂吸附，然后用质量浓度为8％的氯化钠溶液洗涤，洗涤至体积为28.8L时停止洗涤，再用质量浓度为18％的氯化钠溶液洗脱，收集14.4L洗脱液；
(4)乙醇沉淀：向洗脱液中加入11.52L乙醇，静置沉淀8h后，将沉淀物与上清液分离，得到第一沉淀物；
(5)氧化：用纯化水将第一沉淀物溶解至0.9L，加入31.5g高锰酸钾，保持温度50℃氧化5h，得到氧化后的溶液；
(6)还原：将氧化后的溶液用盐酸调节pH值至7，加入94.5g硼氢化钠还原，得到还原后的溶液；
(7)结合沉淀：用氢氧化钠溶液调还原后的溶液pH值为12，加入110.25g无水碳酸钠，得到反应液；
(8)过滤：将反应液过滤，收集滤液1L；
(9)乙醇沉淀：将滤液用盐酸调节pH值至9，向滤液中加入2L乙醇，静置18h后，将沉淀物与上清液分离，得到第二沉淀物；
(10)干燥：将第二沉淀物干燥后，制得羊源肝素钠精品41.9g。
对比例1
步骤(1)～(5)同实施例1；步骤(6)～(9)如下：
(6)过滤：将氧化后的溶液过滤，收集滤液0.5L；
(7)向滤液中加入占滤液体积0.2％的金属离子吸附剂，进行吸附处理，得到处理后的溶液；
(8)乙醇沉淀：将溶液用盐酸调节pH值至6.5，向滤液中加入0.72L乙醇，静置6h后，将沉淀物与上清液分离，得到第二沉淀物；
(9)干燥：将第二沉淀物干燥后，制得羊源肝素钠精品38.5g。
对比例2
步骤(1)～(4)同实施例1；步骤(5)～(8)如下：
(5)氧化：用纯化水将第一沉淀物溶解至0.4L，加入12mL体积分数为30％的双氧水，保持温度25℃氧化4h，得到氧化后的溶液；
(6)过滤：将反应液过滤，收集滤液0.5L；
(7)乙醇沉淀：将滤液用盐酸调节pH值至6.5，向滤液中加入0.72L乙醇，静置6h后，将沉淀物与上清液分离，得到第二沉淀物；
(8)干燥：将第二沉淀物干燥后，制得羊源肝素钠精品41.9g。
取实施例1～5及对比例1～2制得的羊源肝素钠精品进行检测，检测结果见表1：
表1实施例1～5及对比例1～2制得的羊源肝素钠精品检测结果
从表1中数据可以看出，实施例1～5的精制方法得到的羊源肝素钠的收率高至90.1％～92.9％，锰含量降低至0.6～1.3ppm，干品效价高至222～231IU/mg，说明本发明的精制方法显著提高了羊源肝素钠的收率，且制得的羊源肝素钠精品的杂质少，效价高。
与实施例1相比，对比例1的精制方法得到的羊源肝素钠的收率低、效价低、锰含量高，而对比例1的精制方法与实施例1的区别仅在于未用硼氢化钠还原和无水碳酸钠结合沉淀，并增加了金属离子吸附剂，说明本发明的精制方法中，采用高锰酸钾氧化脱色并用硼氢化钠还原，然后用无水碳酸钠结合沉淀，不仅提高了脱色效果，使制得的羊源肝素钠精品收率高，还提高了对副产物的去除效果，使制得的羊源肝素钠精品中杂质少、效价高，这是因为：高锰酸钾氧化脱色后，生成副产物二氧化锰，在酸性条件下还原剂硼氢化钠与二氧化锰发生还原反应，将二氧化锰中的四价锰还原为二价锰，二价锰呈离子状态，在碱性条件下与碳酸根离子生成沉淀物，该沉淀物较二氧化锰的过滤难度低很多，因此，副产物的去除效果好，得到产品的收率高、杂质少、效价高。
与实施例1相比，对比例2的精制方法得到的羊源肝素钠的效价和收率接近，但是表征颜色的5％水溶液400nm吸收度高很多，而对比例2的精制方法与实施例1的区别仅在于对比例2用的是双氧水氧化，未用高锰酸钾氧化，说明本发明的精制方法中，采用高锰酸钾进行氧化脱色处理，脱色效果更好，得到的羊源肝素钠精品的溶液颜色更浅、更符合标准要求。
以上仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种羊源肝素钠的精制方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、溶解：将羊源肝素粗品用纯化水溶解后，得到粗品溶液；
S2、盐解：向粗品溶液中加入氯化钠，再加入无水氯化钙，搅拌溶解，进行盐解，得到盐解液；
S3、离子交换：将盐解液用离子交换树脂吸附，用质量浓度为3％～8％的氯化钠溶液洗涤，再用质量浓度为12％～18％的氯化钠溶液洗脱，收集洗脱液；
S4、乙醇沉淀：向洗脱液中加入乙醇，静置沉淀，分离得到沉淀物；
S5、氧化：将沉淀物用纯化水溶解后，得到溶解液，加入高锰酸钾氧化，得到氧化后的溶液；
S6、还原：将氧化后的溶液用盐酸调节pH值至3～7，加入硼氢化钠还原，得到还原后的溶液；
S7、结合沉淀：用氢氧化钠溶液调节还原后的溶液pH值至8～12，加入无水碳酸钠，得到反应液；
S8、过滤、醇沉、干燥：将反应液过滤，收集滤液，依次经乙醇沉淀、干燥，得到羊源肝素钠精品。
2.根据权利要求1所述的一种羊源肝素钠的精制方法，其特征在于，步骤S1中，每1亿单位的所述羊源肝素粗品溶于12～18L的纯化水中。
3.根据权利要求1所述的一种羊源肝素钠的精制方法，其特征在于，步骤S2中，所述氯化钠与粗品溶液的质量体积比为5～35g:1L，所述无水氯化钙与粗品溶液的质量体积比为10～50g:1L。
4.根据权利要求1所述的一种羊源肝素钠的精制方法，其特征在于，步骤S2中，所述盐解的温度为40～65℃，时间为1～5小时。
5.根据权利要求1所述的一种羊源肝素钠的精制方法，其特征在于，步骤S4中，所述乙醇与洗脱液的体积比为0.6～0.8:1。
6.根据权利要求1所述的一种羊源肝素钠的精制方法，其特征在于，步骤S5中，所述高锰酸钾与溶解液的质量体积比为5～35g:1L。
7.根据权利要求1所述的一种羊源肝素钠的精制方法，其特征在于，步骤S5中，所述氧化的反应温度为20～50℃，反应时间为0.5～5小时。
8.根据权利要求1所述的一种羊源肝素钠的精制方法，其特征在于，步骤S6中，所述硼氢化钠与高锰酸钾的质量比为0.2～3:1。
9.根据权利要求1所述的一种羊源肝素钠的精制方法，其特征在于，步骤S7中，所述无水碳酸钠与高锰酸钾的质量比为0.7～3.5:1。
10.根据权利要求1所述的一种羊源肝素钠的精制方法，其特征在于，步骤S8中，乙醇沉淀前，先将滤液用盐酸调节pH值至5.0～9.0，乙醇与滤液的体积比为0.8～2:1，沉淀的时间为6～18h。
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